De l’imagerie préclinique (petit animal) aux

applications chez l’homme

Pierre-Olivier KOTZKI

40e ANNIVERSAIRE & 71e REUNION SCIENTIFIQUE DE

L’ACOMEN

Montpellier, 28 - 29 mars 2014

Imagerie préclinique du petit animal: développement de modèles

animaux pour la recherche :

• Physiopathologiques

• Mise au point de médicaments et de biothérapies

• Mise au point de radiopharmaceutiques diagnostiques et

thérapeutiques

• Exploration de la transgénèse

Sans sacrifier les animaux

Imagerie préclinique du petit animal: apport croissant de l’imagerie

TEMP et TEP

• Imagerie in vivo

• Sensibilité

• Suivi

• Appareillage dédié

IMAGERIE NUCLÉAIRE PRÉCLINIQUE DU PETIT ANIMAL : ASPECTS

TECHNOLOGIQUES

-12

-9

-6

-3

0

-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0

Log (résolution) (m)

Log (s

ensib

ilité) (m

ole

) X-ray

IRM

TEP

S-RMN

Fluorescence

TEMP

Anesthésie

Injection IV

Animalerie

TEMP : résolution spatiale x10

Amélioration de la résolution spatiale Collimation spécifique

~ 5 mm ~ 0,5 mm

TEMP : multipinhole

MicroSPECT II

(MILabs, The Netherlands)

75 pinholes

3 -caméras NaI(Tl)

HISPECT II (Bioscan, USA)

9 à 20 pinholes par -caméras

2 à 4 -caméras NaI(Tl)

TEMP : multipinhole

TEMP : Semi-conducteurs

5x5 modules de 16x16 détecteurs

CdZnTe de1,5x1,5 mm

champ de 12,7cm par12,7cm

FLEX Triumph (GE Healthcare,USA)

TEMP-TDM

MicroSPECT-CT II (MILabs, The Netherlands)

MicroSPECT II MicroCT

NanoSPECT-CT (Bioscan, USA)

TEMP-TEP

Vector (MILabs, The Netherlands)

NRI (République de Corée)

TEP-CT

NanoPET-CT (Bioscan, USA)

BioPET-CT (Bioscan, USA) Inveon (Siemens, Germany)

TEP-CT

Perfusion myocardique

IMAGERIE NUCLÉAIRE PRÉCLINIQUE DU PETIT ANIMAL :

PHYSIOPATHOLOGIE

Explorations fonctionnelles et métaboliques

Perfusion cérébrale

Cat brain perfusion with a multi-pinhole SPECT imaging system

A. Dobbeleir et al

Explorations fonctionnelles et métaboliques

Quantitative Imaging of Mouse Thyroi with 99mTc and 123,131I using nanoSPECT-CT

Mathé et al.

Explorations fonctionnelles et métaboliques

Thyroïde

Explorations fonctionnelles et métaboliques

Métabolisme osseux

99mTc-MDP

Explorations fonctionnelles et métaboliques

Fonction rénale

IMAGERIE NUCLÉAIRE PRÉCLINIQUE DU PETIT ANIMAL : MISE AU

POINT DE MÉDICAMENTS ET BIOTHERAPIES

Mise au point de médicaments

• Pharmacocinétique tissulaire

• Mécanisme d’action

• Définir la Posologie

• Suivre une pathologie

• Déterminer l’efficacité et la toxicité

Imagerie pré-clinique et clinique par l’accès à la cible du

médicament (récepteur, enzyme, transporteur, gène …)

Pas de sacrifice

Xenogreffe J12 et J17. Nécrose péri tumorale visible en TEP et pas sur le scanner X

Mise au point de médicaments : modèle de croissance tumorale

Mise au point de médicaments : efficacité du traitement

Fulvestrant (Faslodex®) : antagoniste des récepteurs des estrogènes

Fowler AM JNM

2012

18F-FluoroEStradiol (18F-FES), 18F-FluorofuraNylnorProgesterone (18F-FFNP),

Métastases osseuse sous

traitement

Suivi sous ®Tamoxifen

et anti-estrogène

Patiente 1

Patiente 2

Récepteur +

Favorable

Récepteur -

Défavorable

Mise au point de médicaments : biothérapies

18Fluorotyrosine sur Modèle de singe Parkinsonien

Baukiewicz K

IMAGERIE NUCLÉAIRE PRÉCLINIQUE DU PETIT ANIMAL : MISE AU

POINT DE RADIOPHARMACEUTIQUES

Radiopharmaceutiques diagnostiques

• Imagerie pré-clinique par l’accès à la cible du radiopharmaceutique

(récepteur, enzyme, transporteur, …)

• Biodistribution

Kun-Ju Lin et al 75 MBq 123I ADAM : transporteur serotonine

Radiopharmaceutiques diagnostiques

123I-FPCIT (®Datscan)

Ciblage de l’intégrine :

- récepteur d’adhésion des cellules épithéliales

capillaires

- néoangiogénèse : augmentation des

récepteurs

- 18F-Galacto-RGB …

Radiopharmaceutiques diagnostiques

Carcinome pulmonaire : localisations osseuses et hépatiques

Dijkgraaf I, 2009

Radiopharmaceutiques thérapeutiques

• Modèle tumoral

• Biodistribution

• Courbes de survie

• Relation dose effet

125I-111In-AC monoclonal

Carcinose péritonéale

Boudousq et al JNM 2010

125I-mAbs Radioimmunothérapie intra péritonéale

Radiopharmaceutiques thérapeutiques

111In-mAbs

Carcinose péritonéale

Boudousq et al JNM 2010

Radiopharmaceutiques thérapeutiques

D’après Marion de Jong

Müller C 2011 Xénogreffe ovaire

M = (111In, 177Lu)

→ Diagnostic et thérapie

DOTA-Click-folate

- Conjugués de l’acide folique : fixation sur les récepteurs folates

Tumeurs épithéliales …

- 177Lu-EC0800 :

- Pemetrexed (PMX) : diminue la fixation rénale

Müller C 2013

IMAGERIE NUCLÉAIRE PRÉCLINIQUE DU PETIT ANIMAL :

ÉVALUATION DE LA TRANSGÉNÈSE

Incorporation d’un plasmide porteur

- gène d’intérêt

- gène rapporteur (imagerie) Fluorescence : protéine fluorescente

Bioluminescence : luciférase + luciférine

TEMP et TEP :

• Thymidine kinase +Prodrogue phosphorylée

(18F-Fluoroganciclovir, …)

• d’un récepteur cellulaire + Ligand

(Dopamine D2, …)

Gène luciférase Gène HSV1-tk

TEP Bioluminescence

Prodrogue phosphorylée

Ligand récepteur D2

- Greffe et croissance tumorale

- Thérapie génique

Transplantation intracardiaque de cardiomyoblastes

embryonnaires exprimant HSV1-tk

- Thérapie cellulaire

C’est pas bientôt fini ….