Hypertension pulmonaireHypertension pulmonaire

S. Provencher, S. Provencher, MD, M.Sc., FRCPCMD, M.Sc., FRCPC

Institut universitaire de cardiologie et de Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Qupneumologie de Quéébec (Hbec (Hôpital Laval)ôpital Laval)

1212ee CongrCongrèès annuel de ls annuel de l’’ASMIQASMIQ30 mai 201030 mai 2010

INSTITUT UNIVERSITAIREINSTITUT UNIVERSITAIREDE CARDIOLOGIE DE CARDIOLOGIE ET DE PNEUMOLOGIE ET DE PNEUMOLOGIE DE QUDE QUÉÉBECBEC

Déclaration de conflits d’intérêt

Honoraires comme présentateur: - Actelion, Eli Lilly, Glaxo-Smith-Kline, Nycomed et Pfizer

Honoraires comme consultant:- Actelion, Eli Lilly, Glaxo-Smith-Kline et Pfizer

Subventions de recherche:- Actelion, Sanofi-Aventis

Recherche contractuelle:- Actelion, Bayer, Encysive, Eisai Medical Research, Gilead

ObjectifsObjectifs1. Revoir la nouvelle classification internationale de

l’hypertension pulmonaire

2. Rechercher les étiologies de l’hypertension pulmonaire secondaire

3. Identifier les patients à référer pour cathétérisme cardiaque

4. Discuter des principales options thérapeutiques

5. Reconnaître l’évolution vers la défaillance cardiaque droite et d’amorcer le traitement approprié

PrPréé--testtest1. L’investigation devrait être poursuivie lorsque la PAP

systolique à l’échocardiographie est estimée à:

a. > 30 mmHg c. > 60 mmHg

b. > 40-50 mmHg d. ???

2. Les patients avec hypertension pulmonaire associée àune maladie respiratoire devraient être anticoagulés?

a. Vrai b. Faux

3. Les traitements « spécifiques » sont généralement efficaces dans l’HTP associée aux maladies respiratoires?

a. Vrai b. Faux

Cas 1Cas 1Patiente de 58 ansPatiente de 58 ansATCD:ATCD: Fibrose pulmonaire lFibrose pulmonaire lééggèère dre d’’allure allure

«« idiopathiqueidiopathique »» x 16 ansx 16 ansMMéédication: aucune (azathioprine + prednisone tentdication: aucune (azathioprine + prednisone tentéés)s)Histoire:Histoire: DyspnDyspnéée progressive, surtout depuis 6 mois e progressive, surtout depuis 6 mois

(NYHA III(NYHA III--IV)IV)Examen:Examen: CyanosCyanoséé / hypox/ hypoxéémiquemique

Jugulaires distenduesJugulaires distenduesAuscultation pulmonaire: crAuscultation pulmonaire: créépitants ++pitants ++Auscultation cardiaque Auscultation cardiaque ~ ~ normalenormaleStigmates de sclStigmates de scléérodermie systrodermie systéém. limitm. limitéée?e?

55

Cas 1 (suite)Cas 1 (suite)Radiographie: fibroseRadiographie: fibroseCPT 77% CPT 77% -- VEMS 73% VEMS 73% -- DLCO 28%DLCO 28%ÉÉchographie: VG normal chographie: VG normal -- VD dilatVD dilatéé

Gradient VDGradient VD--OD: OD: 55 mmHg55 mmHg

CathCathééttéérisme cardiaque droite:risme cardiaque droite:POD: 15 mmHg POD: 15 mmHg DC: 4.7 DC: 4.7 L.min-1PAP: PAP: 101/36/ 63 mmHg101/36/ 63 mmHg PAPo:PAPo: 12 mmHg12 mmHgRVP: 870 RVP: 870 dyn.s.cm-5

Conclusion: HTAP associConclusion: HTAP associéée e àà sclscléérodermierodermie66

Cas 2Cas 2Patient de 77 ansPatient de 77 ansATCD:ATCD: Infarctus Infarctus àà 73 ans (sans angor r73 ans (sans angor réésiduel)siduel)

HTA de longue dateHTA de longue dateMPOC modMPOC modéérréée e ObObéésitsitéé abdominale, diababdominale, diabèètete

MMéédication: BCC, IECA, hypoglycdication: BCC, IECA, hypoglycéémiant, miant, ßß22--agonisteagoniste

Histoire:Histoire: DyspnDyspnéée mode modéérréée de longue date (NYHA II)e de longue date (NYHA II)

Examen:Examen: Jugulaires normalesJugulaires normales

Auscultation pulmonaire normaleAuscultation pulmonaire normale

Auscultation cardiaque normaleAuscultation cardiaque normale

77

Cas 2 (suite)Cas 2 (suite)

Radiographie pulmonaire: normaleRadiographie pulmonaire: normaleECG: normalECG: normalVEMS: 47% / DLCO 72% de la prVEMS: 47% / DLCO 72% de la prééditediteÉÉchographie cardiaquechographie cardiaque-- FEVG 61% / Dysfonction diastolique modFEVG 61% / Dysfonction diastolique modéérrééee-- Gradient VDGradient VD--OD: OD: 56mmHg (PAPs 56mmHg (PAPs ~ 61mmHg)~ 61mmHg)

Investigation supplInvestigation suppléémentaire?mentaire?-- Scintigraphie ventilationScintigraphie ventilation--perfusion: normaleperfusion: normale-- Gaz artGaz artéériel? Oxymriel? Oxyméétrie nocturne?trie nocturne?

88

IdiopathiqueIdiopathiqueHHéérrééditaire (BMPR2, ALK1, autre)ditaire (BMPR2, ALK1, autre)Drogues et toxinesDrogues et toxinesAssociAssociéée e àà::

-- ConnectiviteConnectivite-- VIHVIH-- Hypertension portalHypertension portal-- Cardiopathies congCardiopathies congéénitalesnitales-- ShistosomiaseShistosomiase-- AnAnéémie hmie héémolytique chronique*molytique chronique*

M. veinoM. veino--occlusive / HCPocclusive / HCPPPHNPPHN

1. Hypertension art1. Hypertension artéérielle pulmonairerielle pulmonaire

3. HTP 3. HTP due àà maladie respiratoiremaladie respiratoire

2. HTP 2. HTP due àà cardiopathie gauche cardiopathie gauche

4. Thrombo4. Thrombo--embolie chroniqueembolie chronique

5. HTP-mécanismes mult./inconnus

Hypertension pulmonaireHypertension pulmonaireClassification Classification –– Dana Point 2008Dana Point 2008

MPOC / Maladie interstitielleMPOC / Maladie interstitielleSynd. dSynd. d’’apnapnéée / hypoventilatione / hypoventilationAutresAutres

99

S. myS. myééloprolifloproliféératif, splratif, spléénectomie nectomie Sarcoidose, LAM, histiocytose, Sarcoidose, LAM, histiocytose, neurofibromatose neurofibromatose Gaucher, glycogGaucher, glycogèène, dysthyroidiene, dysthyroidieObstruction, hObstruction, héémodialysemodialyse

*SCD, sph*SCD, sphéérocytose, thalassrocytose, thalasséémie, etc.mie, etc. Simonneau G Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2009et al. J Am Coll Cardiol 2009

Pulmonary arterial hypertensionHistological findings

Media hypertrophyMedia hypertrophy

Intima/adventitia thickeningIntima/adventitia thickening

Complex LesionsComplex Lesions1.1. Plexiform lesionsPlexiform lesions2.2. Endothelial proliferation (smooth Endothelial proliferation (smooth

muscle cell, myofobroblasts, muscle cell, myofobroblasts, ……))3.3. Vascular dilatations: medial atrophyVascular dilatations: medial atrophy4.4. In situ tIn situ thrombosishrombosis5.5. Arteritis / inflammation: perivascular Arteritis / inflammation: perivascular

infiltrates (lymphocytes, macrophages)infiltrates (lymphocytes, macrophages)6.6. Fibrinoid necrosis Fibrinoid necrosis

Hypertension artHypertension artéérielle pulmonaire rielle pulmonaire Conditions associConditions associéées au diagnostices au diagnostic

Dans prDans prèès de 50% des patients, ls de 50% des patients, l’’HTAP est associHTAP est associéée e ààune condition concomitanteune condition concomitante

ConnectiviteConnectivite

Hypertension portaleHypertension portale

Cardiopathie congCardiopathie congéénitalenitale

Infection VIHInfection VIH

26%26%

24%24%

24%24%

17%17%

10%10%SclScléérodermierodermie AutresAutres

34%34%

SclScléérodermierodermie

LimitLimitééee68%68%

Diffuse Diffuse 32%32%

Humbert Humbert et al.et al. Am J Respr Crit Care MedAm J Respr Crit Care Med 2006;173:10232006;173:1023--103010301111

Population gPopulation géénnééralerale 2020--55 / 1055 / 1066

HTAP familialesHTAP familiales ≈≈ 10 %10 %ConnectivitesConnectivites-- SclScléérodermierodermie ≈≈ 10 %10 %-- AutresAutres ≈≈ 1 %1 %

Hypertension portaleHypertension portale ≈≈ 11--2 %2 %

Infection VIHInfection VIH ≈≈ 0.5 %0.5 %Exposition aux fenfluraminesExposition aux fenfluramines ≈≈ 0.01 %0.01 %

Shunts gaucheShunts gauche--droit congdroit congéénitauxnitaux ≈≈ 66--50 %*50 %*

Hypertension artHypertension artéérielle pulmonairerielle pulmonairePrPréévalencevalence

* Incidence cumulative* Incidence cumulative Humbert Humbert et al.et al. Am J Respr Crit Care MedAm J Respr Crit Care Med 2006;173:10232006;173:1023--10301030Peacock Peacock et al. Eur Respir J 2007; 30: 1390et al. Eur Respir J 2007; 30: 1390––13951395

Humbert et al. Am J Respr Crit Care Med 2006;173:1023-1030Thenappan et al. Eur Respir J 2007; 30: 1103–1110

PrPréésentation cliniquesentation cliniqueÂge au diagnosticÂge au diagnostic

malesfemales

1313

PrPréésentation cliniquesentation cliniqueLes signes Les signes «« classiquesclassiques »» sont tardifssont tardifs

100%100%

I/III/II IIIIII IVIV

22%22%

63%63%

15%15%

NYHA au diagnosticNYHA au diagnostic

Humbert et al. Am J Respr Crit Care Med 2006;173:1023-1030Thenappan et al. Eur Respir J 2007; 30: 1103–11101414

AdaptAdaptéé de McGoon M. de McGoon M. et al. Chestet al. Chest 2004;126:14S2004;126:14S--34S.34S.

Algorithme diagnostique de lAlgorithme diagnostique de l’’HTAPHTAP

Suspecter le diagnosticSuspecter le diagnosticSuspecter le diagnostic

Sympt. compatiblesSympt. compatiblesSympt. compatiblesRisque/prédispositionRisque/prRisque/préédispositiondisposition

Examens suggestifs Examens suggestifs Examens suggestifs

EchocardiographieEchocardiographieEchocardiographie

Sympt. disproportionnésSympt. disproportionnSympt. disproportionnééss

Cathétérisme cardiaque droitCathCathééttéérisme cardiaque droitrisme cardiaque droitPAPs élevéePAPs PAPs éélevlevééee

HTP confirméeHTP confirmHTP confirmééee

Caractérisation (cause/sévérité)CaractCaractéérisation (cause/srisation (cause/séévvééritritéé))

1515

HHéémodynamiquemodynamiqueRôle essentiel dans le diagnosticRôle essentiel dans le diagnostic

Mukerjee D,Mukerjee D, et al. Rheumatologyet al. Rheumatology 2004; 43:4612004; 43:461--66

PAPm au cathPAPm au cathééttéérisme risme (mmHg)(mmHg)

8080

RR22 = 0.45= 0.4590908080707060605050404030302020101000

00 2020 4040 6060

Gra

dien

t IT

Gra

dien

t IT

(mm

Hg)

(mm

Hg)

PAP moyennePAP moyenne

> 25 mm Hg (repos)> 25 mm Hg (repos)

1616

Faux +Faux +

Faux Faux --

Maladiesrespiratoires

MaladiesMaladiesrespiratoiresrespiratoiresCardiopathies

gauchesCardiopathiesCardiopathiesgauchesgauches

Autres Autres Autres MaladiesemboliquesMaladiesMaladies

emboliquesemboliques

Hypertension pulmonaireHTAP et autres types

1717

HTAPHTAPHTAP

Diagnostic de lDiagnostic de l’’HTAPHTAPBilan initialBilan initial

Bilan respiratoire completBilan respiratoire complet+/+/-- oxymoxyméétrie nocturne / polysomnographietrie nocturne / polysomnographie

TDM thoraciqueTDM thoraciqueEchographie cardiaque transthoraciqueEchographie cardiaque transthoracique

+/+/-- transoesophagiennetransoesophagienneCathCathééttéérisme cardiaque droit risme cardiaque droit

+/+/-- gauchegaucheScintigraphie V/QScintigraphie V/Q

+/+/-- angiographie pulmonaire et angioangiographie pulmonaire et angio--TDMTDMBilan immun, VIH, bilan thyroBilan immun, VIH, bilan thyroïïdien (si HTAP suspectdien (si HTAP suspectéée)e)

+/+/-- bilan de cirrhosebilan de cirrhose

Classification diagnostiqueClassification diagnostiqueImplications thImplications théérapeutiquesrapeutiques

HTAP*HTAP*

Cardiopathie gaucheCardiopathie gauche

Maladie Maladie respiratoire/hypoxrespiratoire/hypoxéémiemie

Thromboembolie Thromboembolie chroniquechronique

AutresAutres

Traitements spTraitements spéécifiquescifiques(Prostanoids, ERA, inh(Prostanoids, ERA, inh--PDEPDE--5)5)

IECA, IECA, ββ--bloqueurs, bloqueurs, ……

OxygOxygèène,ne,Bronchodilatateurs, Bronchodilatateurs, ……

ThromboendartThromboendartéérecomie,recomie,traitement sptraitement spéécifique?cifique?

??????* MVO et HCP ?* MVO et HCP ?

1919

Hypertension artHypertension artéérielle pulmonairerielle pulmonairePhysiopathologie et traitementsPhysiopathologie et traitements

VasoconstrictionVasoconstrictionAnnées 80-90’

AnnAnnéées es 8080--9090’’

2020

BaselineBaseline NO 10 ppmNO 10 ppm

mPAP = 58 mm HgmPAP = 58 mm Hg mPAP = 25 mm HgmPAP = 25 mm Hg

Test de vasodilatation en aiguTest de vasodilatation en aigu

2121

warfarine warfarine INR 2INR 2--33

Rich Rich et alet al. N Eng J Med 1992. N Eng J Med 1992Fuster Fuster et alet al. Circulation 1984. Circulation 1984

Traitements conventionnelsTraitements conventionnelsAnticoagulationAnticoagulation

Test de vasodilatation en aiguTest de vasodilatation en aiguPrPréévalence des rvalence des réépondeurspondeurs

PatientsPatients RRéépondeurspondeurs RRéépondeurspondeurstesttestééss aigusaigus** long termelong terme

(n)(n) (n, %)(n, %) (n, %)(n, %)

HTAP idiopathiqueHTAP idiopathique 430430 57 (13 %)57 (13 %) 27 (6.3 %)27 (6.3 %)

AnorexigAnorexigèènesnes 127127 13 (10 %)13 (10 %) 10 (7.9 %)10 (7.9 %)

Connectivite Connectivite 166166 15 (9 %)15 (9 %) 2 (1.2 %)2 (1.2 %)

MVO / HCPMVO / HCP 3434 3 (9 %)3 (9 %) 00

VIHVIH 123123 2 (1.5 %)2 (1.5 %) 1 (0.8 %)1 (0.8 %)

Hypertension portaleHypertension portale 153153 1 (0.6 %)1 (0.6 %) 00

Cardiopathie congCardiopathie congéénitalenitale 4141 00 NANA

HTAP familialeHTAP familiale 3434 00 NANA

* Diminution de PAPm et RVP > 20%* Diminution de PAPm et RVP > 20%

Sitbon O. Sitbon O. et al. Circulationet al. Circulation. 2005;111:3105. 2005;111:3105--3111.3111.2323

Hypertension artHypertension artéérielle pulmonairerielle pulmonairePronostic sous traitement conventionnel

D’Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991

Survie mSurvie méédianediane(mois)(mois)

5959

3232

66

NYHA I/IINYHA I/II

NYHA IIINYHA III

NYHA IVNYHA IV

2424

Hypertension artHypertension artéérielle pulmonairerielle pulmonairePlus quPlus qu’’une simple vasoconstrictionune simple vasoconstriction

Hypertrophie de la mHypertrophie de la méédiadia

ÉÉpaississement Intima/adventitia paississement Intima/adventitia

LLéésions complexessions complexes

Sujet sainSujet sain

Hypertension artHypertension artéérielle pulmonairerielle pulmonairePhysiopathologie et traitementsPhysiopathologie et traitements

VasoconstrictionVasoconstriction

Dysfonction endothDysfonction endothéélialeliale(vasoconstriction (vasoconstriction ⇒⇒ prolifproliféération)ration)

Années 80-90’

AnnAnnéées es 8080--9090’’

200020002000

2626

Facteurs de risqueFacteurs de risque(connectivites, (connectivites, ……))

GGéénnéétiquetique(BMPR2, ALK(BMPR2, ALK--1, ...)1, ...)

Humbert M et al. NEJM 2004; 351:1425-36

Hypertension artérielle pulmonaireDysfonction endothéliale

Antagonistes calciques

Antagonistes Antagonistes calciquescalciques

..

TransplantationTransplantationTransplantation

Éviter facteurs aggravants

OxygèneDiurétiques

ÉÉviter facteurs viter facteurs aggravantsaggravants

OxygOxygèèneneDiurDiuréétiquestiques

19801980 19901990 20002000 20102010

Hypertension artérielle pulmonaireApproche thérapeutique

*Dates approximatives d*Dates approximatives d’’approbation par Santapprobation par Santéé CanadaCanada

AnticoagulationAnticoagulationAnticoagulation

....

Treprostinil (Remodulin)Treprostinil Treprostinil (Remodulin)(Remodulin)

Ambrisentan (Volibris)Ambrisentan Ambrisentan (Volibris)(Volibris)

..

Sitaxsentan (Thelin)Sitaxsentan Sitaxsentan (Thelin)(Thelin)

Sildenafil (Revatio/Viagra)Sildenafil Sildenafil (Revatio/Viagra)(Revatio/Viagra)

..

Epoprostenol (Flolan)Epoprostenol Epoprostenol (Flolan)(Flolan)

Bosentan (Tracleer)Bosentan Bosentan (Tracleer)(Tracleer)

.... .. ....

Tadalafil (Adcirca) Tadalafil Tadalafil (Adcirca) (Adcirca)

..

HTAP idiopathique et EisenmengerHTAP idiopathique et EisenmengerPronostic sous traitement conventionnelPronostic sous traitement conventionnel

Survie mSurvie méédiane = 2.8 ansdiane = 2.8 ans

Years

HTAP idiopathique Eisenmenger

YearsDaliento et al, EHJ. 1998 D’Alonzo et al. Ann Intern Med 1991

3030

Cardiopathies congénitales Pronostic et capacité fonctionnelle

Diller et al, Circulation 2005

3131

Dimopoulos K. Dimopoulos K. et al. Circulation 2010et al. Circulation 2010

Cardiopathies congCardiopathies congéénitales nitales Syndrome dSyndrome d’’EisenmengerEisenmenger

Galie et al. Circulation 2006;114;48-54.

***

***

***

•• Pas de changement significatif de la SpOPas de changement significatif de la SpO22Diminution maximale de SpODiminution maximale de SpO22 -- 5,5% (placebo)5,5% (placebo)

-- 3,5% (bosentan)3,5% (bosentan)

T.E.=53.1 mP=0.008

3232

Traitement spTraitement spéécifique et HTAPcifique et HTAP--CHDCHDQui est susceptible dQui est susceptible d’’en ben béénnééficier ?ficier ?

Cardiopathies congCardiopathies congéénitalesnitales

Cardiopathies congCardiopathies congéénitales simplesnitales simples

Physiologie dPhysiologie d’’EisenmengerEisenmenger

NYHA / WHO IIINYHA / WHO III

WHO III WHO III (malgr(malgréé ththéérapie rapie

de soutien optimale)de soutien optimale)

(selon les donn(selon les donnéées actuelles)es actuelles)

3333

Mesures généralesMesures gMesures géénnééralesralesAnticoagulation (IPAH E/B)Diurétiques (E/A), O2 (E/A) Digoxine (E/C)Réadaptation (E/B)

Anticoagulation Anticoagulation (IPAH E/B)(IPAH E/B)DiurDiuréétiques tiques (E/A), (E/A), OO2 2 (E/A) (E/A) Digoxine Digoxine (E/C)(E/C)RRééadaptation adaptation (E/B)(E/B)

Éviter exercice excessif (E/A)Contraception (E/A)Prévention - infections (E/A)Support psychosocial (E/C)

ÉÉviter exercice excessif viter exercice excessif (E/A)(E/A)Contraception Contraception (E/A)(E/A)PrPréévention vention -- infections infections (E/A)(E/A)Support psychosocial Support psychosocial (E/C)(E/C)Référence - centre désigné (E/A)RRééfféérence rence -- centre dcentre déésignsignéé (E/A)(E/A)

BCC oraux (B)

WHO I-IIIBCC oraux BCC oraux (B)(B)

WHO IWHO I--IIIIII

PositifPositif

RéponseSoutenueWHO I-II

RRééponseponseSoutenueSoutenueWHO IWHO I--IIII

Poursuivre BCCPoursuivre BCCPoursuivre BCC

OuiOui NonNon

Test de vasoréactivité IPAH (A) - APAH (E/C)Test de vasorTest de vasorééactivitactivitéé IPAH (A) IPAH (A) -- APAH (E/C)APAH (E/C)

3434

WHO IIWHO IIWHO II WHO IIIWHO IIIWHO III WHO IVWHO IVWHO IVAmbrisentan, Bosentan, Sildenafil

Ambrisentan, Bosentan, SildenafilSitaxsentan, TadalafilSitaxsentan, Tadalafil

AAA

BBB

CCCE/BE/BE/BE/CE/CE/C

Ambris., Bosent., Epoprost. iv, Ilopr. inh, Sildenafil

Ambris., Bosent., Epoprost. iv, Ilopr. inh, SildenafilSitax., Tadalafil, Treprost. scSitax., Tadalafil, Treprost. scBeraprostBeraprost

Ilopr. iv, Treprost. ivIlopr. iv, Treprost. iv

Epoprost. ivEpoprost. iv

Iloprost inh.Iloprost inh.

Treprost. scTreprost. sc

Ilopr. iv, Treprost. ivIlopr. iv, Treprost. ivOthersOthers

Barst RJ, Barst RJ, et al J Am Coll Cardiol 2009et al J Am Coll Cardiol 2009

Réponse inadéquateRRééponse inadponse inadééquatequate

AS (E/B) et/ou

Transplant. (E/A)

AS AS ((E/B)E/B) et/ouet/ou

Transplant. Transplant. (E/A)(E/A)

ProstanoidsProstanoids

ERAERA PDEPDE--5i5iCombinaisonCombinaison(B)(B)(B)(B)

(E/B)(E/B)

Prostacycline et ses analoguesProstacycline et ses analogues

PgIPgI22--epoprostenol (IV)epoprostenol (IV)

OO

CCOOOOHH

OO OOHH

TreprostinilTreprostinil (SC, IV)(SC, IV)

OOHH OOHH

OO

CCOOOOHH

3636 Galie N et al. Eur Respir J 2009; 34: 1219Galie N et al. Eur Respir J 2009; 34: 1219––12631263

000

202020

404040

606060

808080

100100100

000 121212 242424 363636 484848 606060MonthsMonthsMonths

Cum

ulat

ive

surv

ival

and

Cum

ulat

ive

surv

ival

and

even

tev

ent -- f

ree

stat

usfre

e st

atus

103103103103

76764949

48482626

20201111

121266

0000

Subjects at riskSubjects at riskof mortality, nof mortality, nof event, nof event, n

SurvivalSurvival

EventEvent--free survivalfree survival

Expected survivalExpected survival

2006; 27(5):589-95

LongLong--term outcome with firstterm outcome with first--line bosentan line bosentan therapy in idiopathic PAHtherapy in idiopathic PAHProvencher S et al. Eur Heart J 2006;Provencher S et al. Eur Heart J 2006;27(5):589-95

3737

StratStratéégies thgies théérapeutiques futuresrapeutiques futures

La survie et la qualitLa survie et la qualitéé de vie demeurent de vie demeurent àà amamééliorer: liorer: •• LL’’algorithme de traitement est appelalgorithme de traitement est appeléé àà se modifierse modifier

CombinaisonCombinaison

Nouvelles molNouvelles molééculesculesThThéérapie grapie géénique?nique?

DDéépistage et pistage et traitement prtraitement préécocescoces

ThThéérapies alternativesrapies alternatives

3838

AmAméélioration du pronosticlioration du pronosticTraitement combinTraitement combinééss

Epoprostenol + BosentanEpoprostenol + Bosentan(BREATHE(BREATHE--2)2)

Bosentan + Iloprost (Bosentan + Iloprost (STEPSTEP))Bosentan + Iloprost Bosentan + Iloprost (COMBI)(COMBI)

Epoprostenol + Sildenafil (Epoprostenol + Sildenafil (PACESPACES))Bosentan/sildenafil + inh Treprostinil Bosentan/sildenafil + inh Treprostinil (TRIUMPH)(TRIUMPH)

ERA/PDE5 + Treprostinil p.o. ERA/PDE5 + Treprostinil p.o. (FREEDOM)(FREEDOM)Bosentan + Sildenafil Bosentan + Sildenafil (COMPASS(COMPASS--1/2)1/2)

Sildenafil + Iloprost Sildenafil + Iloprost (VISION)(VISION)Bosentan + VIPBosentan + VIP

Sitaxsentan + Sildenafil Sitaxsentan + Sildenafil (ATHENA)(ATHENA)Ambrisentan + Tadalafil Ambrisentan + Tadalafil (AMBITION)(AMBITION)

Traitement A+ placebo

TraitementTraitement AA+ placebo+ placebo

Traitement A+ traitement BTraitementTraitement AA

+ + traitementtraitement BBTraitement A+ placebo

TraitementTraitement AA+ placebo+ placebo

Traitement A+ traitement BTraitementTraitement AA

+ t+ traitementraitement BB

RandomisationRandomisationRandomisationTraitement ATraitement ATraitement A

3939

ÉÉtudes positivestudes positives

ÉÉtudes ntudes néégativesgatives

RRéésultats sultats àà venirvenir

Combinaison initialeCombinaison initiale StratStratéégie gie ““addadd--onon””

Hazard ratio = 0.227Hazard ratio = 0.22795% CL: 0.065, 0.79895% CL: 0.065, 0.798pp = 0.0114; log rank = 0.0114; log rank

Patients are censored at the end of the studyPatients are censored at the end of the study

100100

8080

6060

4040

2020

0000 44 88 1212 1616 2020 28282424 3232

9292 9090 8989 8686 8484 8383 18187777 999393 9292 8787 8585 8484 8383 27278080 1515

Weeks from treatment startWeeks from treatment start

Pat

ient

s w

ithou

t the

eve

nt (%

)P

atie

nts

with

out t

he e

vent

(%)

Patients at riskPatients at risk

PlaceboPlaceboBosentanBosentan

4040 Galie N Galie N et al. Lancet 2008;391:2093et al. Lancet 2008;391:2093--21002100*death 1/1, hospitalisation 3/1, PAH progression 9/1*death 1/1, hospitalisation 3/1, PAH progression 9/1

AmAméélioration du pronosticlioration du pronosticDiagnostic et traitement prDiagnostic et traitement préécocecoce

Examens anormauxExamens Examens anormauxanormaux

DépistageDDéépistagepistageSymptômesSymptômesSymptômes

Echographiecardiaque

EchographieEchographiecardiaquecardiaque

Suspicion HTPSuspicion HTPSuspicion HTP

Aucun signe suggestifAucun signe suggestifExamen nExamen néégatifgatif

RVSP<30 ou TR vRVSP<30 ou TR véél<2.5l<2.5

Aucun autre examen

Aucun autre Aucun autre examenexamen

Discordance clinique / paraclinique

RVSP 30-40 / TR vél 2.5-3.0

Discordance Discordance clinique / paracliniqueclinique / paraclinique

RVSP 30RVSP 30--40 / TR v40 / TR véél 2.5l 2.5--3.03.0

RVSP>40 orTR vél>3.0

RVSP>40 orRVSP>40 orTR vTR véél>3.0l>3.0

Cathétérisme cardiaque droitCathCathééttéérisme risme

cardiaque droitcardiaque droit

Adapté de Hachulla E et al. Arthritis Rhumatol 2005;52(12):3792–3800. 4141

AmAméélioration du pronosticlioration du pronosticDiagnostic et traitement prDiagnostic et traitement préécocecoce

VasoconstrictionVasoconstriction

Dysfonction endothDysfonction endothéélialeliale(vasoconstriction (vasoconstriction ⇒⇒ prolifproliféération)ration)

Années 80-90’

AnnAnnéées es 8080--9090’’

200020002000

Prolifération/ anti-apoptotoseProlifProliféération/ ration/

antianti--apoptotoseapoptotoseDégénérescence

vasculaireDDééggéénnéérescencerescence

vasculairevasculaireInflammationInflammationInflammation

Facteurs de risqueFacteurs de risque(connectivites, (connectivites, ……))

GGéénnéétiquetique(BMPR2, ALK(BMPR2, ALK--1, ...)1, ...)

4242

201020102010

AmAméélioration du pronosticlioration du pronosticNouveaux modNouveaux modèèles pathogles pathogééniquesniques

ModModèèles pathogles pathogééniquesniquesTraduction thTraduction théérapeutique rapeutique ééventuelle?ventuelle?

Pro-apoptotose/anti-proliférativeProPro--apoptotose/apoptotose/antianti--prolifproliféérativerative

RégénérativeRRééggéénnéérativerative Anti-inflammatoireAntiAnti--inflammatoireinflammatoire

-- Inhibit. PDEInhibit. PDE--55-- Inhibit. PDGFInhibit. PDGF--R*R*-- Inhibit. EGFInhibit. EGF--R*R*-- Inhibit. dInhibit. d’é’élastaseslastases-- Inhibit. rhoInhibit. rho--kinasekinase-- AntiAnti--survivin*survivin*-- DichloroacDichloroacéétate*tate*-- ISRSISRS-- ……

-- ImmunosuppressionImmunosuppression-- Inhibit. NFATInhibit. NFAT

-- VIVITVIVIT-- Cyclsporine ACyclsporine A

-- AntiAnti--fractalkinefractalkine-- ……

Michelakis ED Michelakis ED et al. Circulation 2008et al. Circulation 2008Zhao YD Zhao YD et al. Cric Res 2005et al. Cric Res 20054343

Maladiesrespiratoires

MaladiesMaladiesrespiratoiresrespiratoiresCardiopathies

gauchesCardiopathiesCardiopathiesgauchesgauches

Autres Autres Autres MaladiesemboliquesMaladiesMaladies

emboliquesemboliques

Hypertension pulmonaireHTAP et autres types

4444

HTAPHTAPHTAP

LL’’embolie pulmonaire embolie pulmonaire aiguaiguëëÉÉpidpidéémiologie et diagnosticmiologie et diagnostic

4545

Incidence Incidence ≈≈ 100 cas/100 000 population100 cas/100 000 population-- > 4000 cas/an au Qu> 4000 cas/an au Quéébecbec

Embolie pulmonaire aiguëIncidence ≈100 cas/100 000Embolie pulmonaire aiguEmbolie pulmonaire aiguëëIncidence Incidence ≈≈100 cas/100 000100 cas/100 000

Déficits perfusionnels persistants30-60% 1

DDééficits perfusionnels persistantsficits perfusionnels persistants3030--60% 60% 11

Dysfonction VD/HTP persistante20-30% 2,3

Dysfonction VD/HTP persistanteDysfonction VD/HTP persistante2020--30% 30% 2,32,3

HTP-PE0-2% 4,5HTPHTP--PEPE00--2% 2% 4,54,5

4646

ÉÉvolution naturelle de lvolution naturelle de l’’EPEPDes Des «« ssééquellesquelles »» chroniques sont frchroniques sont frééquentes*quentes*

1. Nijkeuter M et al. Chest 2006et al. Chest 20062. Ribeiro A 2. Ribeiro A et al. Circulation 1999et al. Circulation 19993. Stevinson BG 3. Stevinson BG et al. Eur Heart J 2007et al. Eur Heart J 20074. Becattini V 4. Becattini V et al. Chest 2006et al. Chest 20065. Klok FA 5. Klok FA et aet al. l. HaematologicaHaematologica 20102010

Signification Signification clinique?clinique?

*Riedel M et al. Chest 1982; 81: 151-8

HTP chroniqueHTP chronique postpost--emboliqueemboliqueSurvie sous traitement conventionnelSurvie sous traitement conventionnel

4747

HTP chroniqueHTP chronique postpost--embolique embolique EndartEndartéérectomie et non embolectomierectomie et non embolectomie

4848

EndartEndartéérectomierectomie EmbolectomieEmbolectomie

HTP chroniqueHTP chronique postpost--emboliqueemboliqueLL’’angioangio--TDM ne permet pas de lTDM ne permet pas de l’’exclureexclure

4949

HTP et les maladies respiratoires Fréquente et généralement légère

Chaouat A Chaouat A et al. Press Med 2005et al. Press Med 20055050

Lettieri CJ Lettieri CJ et al. Chest 2006et al. Chest 2006

COPDCOPD IPFIPF

HTP et les maladies respiratoiresHTP et les maladies respiratoiresFacteur de risque de mortalitFacteur de risque de mortalitéé indindéépendantpendant

Maladie obstructive chroniqueMaladie obstructive chronique Fibrose pulmonaireFibrose pulmonaire

5151

Chaouat A , Chaouat A , et al. Presse Met al. Presse Méédicale 2005dicale 2005Weitzenblum E, et al. Thorax 1981Oswald-Mammosser M, et al. Chest 1995Kessler R, et al. AJRCCM 1999Leuchte HH, Leuchte HH, et al.et al. AJRCCM 2006AJRCCM 2006

Hamada K, Hamada K, et al. Chest et al. Chest 20072007Nadrous HF, Nadrous HF, et al. Chest et al. Chest 20052005Nathan SD, Nathan SD, et al. Chest 2007et al. Chest 2007Lettieri CJ, Lettieri CJ, et al. Chest 2006et al. Chest 2006Whelan TP, Whelan TP, et al. J Heart Lung Transplant 2005et al. J Heart Lung Transplant 2005Lederer DJ,Lederer DJ, et al. Am J Transplant 2006et al. Am J Transplant 2006

PH and chronic lung diseases PH and chronic lung diseases More than alveolar hypoxiaMore than alveolar hypoxia

Alveolar hypoxiaAlveolar hypoxiaAlveolar hypoxia

HypercapniaHypercapniaHypercapnia

Blood hyperviscosityBlood Blood hyperviscosityhyperviscosity

Reduced vascular bed

Reduced Reduced vascular vascular bedbed

PHPH

Vascular remodellingVascular remodellingVascular remodelling

Thrombosis in situ?

Thrombosis Thrombosis in situ?in situ?

InflammationInflammationInflammation

Genetic predispositionGenetic Genetic predispositionpredisposition

Endothelial dysfunctionEndothelial Endothelial dysfunctiondysfunction

Elevated PCWPElevated PCWPElevated PCWP

5252

Antagonistes calciques

Antagonistes Antagonistes calciquescalciques

..

TransplantationTransplantationTransplantation

Éviter facteurs aggravants

OxygèneDiurétiques

ÉÉviter facteurs viter facteurs aggravantsaggravants

OxygOxygèèneneDiurDiuréétiquestiques

19801980 19901990 20002000 20102010

Hypertension artérielle pulmonaireApproche thérapeutique

*Dates approximatives d*Dates approximatives d’’approbation par Santapprobation par Santéé CanadaCanada

AnticoagulationAnticoagulationAnticoagulation

....

Treprostinil (Remodulin)Treprostinil Treprostinil (Remodulin)(Remodulin)

Ambrisentan (Volibris)Ambrisentan Ambrisentan (Volibris)(Volibris)

..

Sitaxsentan (Thelin)Sitaxsentan Sitaxsentan (Thelin)(Thelin)

Sildenafil (Revatio/Viagra)Sildenafil Sildenafil (Revatio/Viagra)(Revatio/Viagra)

..

Epoprostenol (Flolan)Epoprostenol Epoprostenol (Flolan)(Flolan)

Bosentan (Tracleer)Bosentan Bosentan (Tracleer)(Tracleer)

.... .. ....

Tadalafil (Adcirca) Tadalafil Tadalafil (Adcirca) (Adcirca)

..

PAHPAH--specific therapies in CLDspecific therapies in CLDReferenceReference

GhofraniGhofrani, 2002, 2002

````CollardCollard, 2007, 2007

MaddenMadden, 2006, 2006

MilmanMilman, 2008, 2008

RietemaRietema, 2008, 2008

Blanco, Blanco, 20102010

ZismanZisman, 2010, 2010

BarnettBarnett, 2009, 2009

StolzStolz, 2008, 2008

ValerioValerio, 2009, 2009

Olchew.Olchew.,1999,1999

````FisherFisher, 2006, 2006

DrugDrug

SildenafilSildenafilEpoprost.Epoprost.SildenafilSildenafilSildenafilSildenafilSildenafilSildenafilSildenafilSildenafilSildenafilSildenafilSildenafilSildenafilBosen/SildBosen/SildBosentanBosentanBosentanBosentanIloprostIloprostEpoprost.Epoprost.Epoprost.Epoprost.

NN

8888141477252515152020

180180212130303232888855

DesignDesign

OLOL

OLOLOLOLOLOLOLOL

RCTRCTRCTRCTOLOL

RCTRCTOLOLOLOL

OLOL

HDHD

++++

NANA++++--++

NANA++--++++++++

ExerciseExercise

NANANANA++++--------++--++

NANANANANANA

ShuntShunt

UnchangedUnchangedIncreasedIncreased

NANANANANANANANA

IncreasedIncreasedUnchangedUnchanged

NANAIncreasedIncreased

NANAUnchangedUnchangedIncreasedIncreased

NANA

PopulationPopulation

FibrosisFibrosis````

FibrosisFibrosisCOPD/IPFCOPD/IPFSarcoid.Sarcoid.COPDCOPDCOPDCOPD

FibrosisFibrosisSarcoid.Sarcoid.COPDCOPDCOPDCOPD

FibrosisFibrosis````

Sarcoid.Sarcoid.OL = open label; NA = not assessed; + = positive results; OL = open label; NA = not assessed; + = positive results; -- = negative results= negative results5454

HTP et insuffisance cardiaque Avec fraction d’éjection abaissée

Cappola TP, Cappola TP, et al. Circulation 2002et al. Circulation 2002

HTP et dysfonction VD HTP et dysfonction VD -- Facteurs pronostiques Facteurs pronostiques puissantspuissants et et indindéépendantspendants

Meyer P, Meyer P, et al. Circulation 2010et al. Circulation 2010Kjaergaard,J, Kjaergaard,J, et al. Eur J Heart Fail 2007et al. Eur J Heart Fail 2007

5555

HTP et insuffisance cardiaque Avec fraction d’éjection préservée

Lam CSP, Lam CSP, et al. JACC 2009 et al. JACC 2009 –– Kjaergaard J, Kjaergaard J, et al. Am J Cardiol 2007 et al. Am J Cardiol 2007

YearYear

5656

Insuffisance cardiaque gaucheDéterminants de l’hypertension pulmonaire

Les dLes dééterminants de lterminants de l’’HTP demeurent mal connus HTP demeurent mal connus -- Fonction diastolique et rFonction diastolique et réégurgitation mitrale semblent gurgitation mitrale semblent

corrcorrééler davantage que la fraction dler davantage que la fraction d’é’éjection jection

Tumminello G Tumminello G et al. Eur Heart J 2007et al. Eur Heart J 2007Lam CSP, Lam CSP, et al. JACC 2009et al. JACC 2009

5757

Lewis GD et al. Circulation. 2007;116:1555-15626

Guazzi M, et al. JACC 2007; 50(22):2136Guazzi M, et al. JACC 2007; 50(22):2136--21442144

5858

HTP et insuffisance cardiaqueProstanoides

Epoprostenol améliore la fonction cardiaque et la capacité à l’exercice dans les essais cliniques randomisés à court terme

Sueta CS et al. Am J Cardio, 1995Califf RM et al. Am Heart J 1997;134:44-54

5959

HTP et insuffisance cardiaqueAntagonistes - récepteurs de l’endothéline

Kiowski W, Kiowski W, et al. Lancet 1995et al. Lancet 1995 SSüütsch, G,tsch, G, et al. Circulation 1998et al. Circulation 19986060

Traitements spécifiques et insuffisance cardiaque

ÉÉTUDE FIRSTTUDE FIRSTCaliff RM Califf RM et al. Am Heart J 1997;134:44et al. Am Heart J 1997;134:44--5454

ÉÉTUDE REACHTUDE REACH--11Packer M Packer M et al. J Card Fail 2005;11(1)12et al. J Card Fail 2005;11(1)12--2020

6161

Should we treat Should we treat ““secondarysecondary”” PH PH with PAHwith PAH--specific therapies?specific therapies?

EpoprostenolEpoprostenolBosentanBosentanSildenafilSildenafil

XXXXXX

XXXXXX

Case Case reportsreports

Case Case seriesseries

Increases shuntIncreases shuntIncreases shuntIncreases shuntIncreases shuntIncreases shunt

Lung diseasesLung diseases

EpoprostenolEpoprostenolBosentanBosentanSildenafilSildenafil

XXXXXX

XXXXXX

Left heart diseasesLeft heart diseases

““LargeLarge--scalescale”” RCTs*RCTs*

Increases mortality**Increases mortality**Increases fluid retention**Increases fluid retention**

??* These RCTs included patients without * These RCTs included patients without ““disproportionate PHdisproportionate PH””**In systolic LV failure. No data are available in patients wit**In systolic LV failure. No data are available in patients with normal LV systolic functionh normal LV systolic function6262

Maladie Maladie pulmonaire/cardiaquepulmonaire/cardiaque

Vasculopathie Vasculopathie artartéériolaireriolaire

HTP et maladies cardioHTP et maladies cardio--respiratoiresrespiratoiresUne vasculopathie spUne vasculopathie spéécifique?cifique?

Maladie Maladie pulmonaire/cardiaquepulmonaire/cardiaque

Vasculopathie Vasculopathie artartéériolaireriolaire

Fartoukh M, Humbert M, et al. AJRCCM 2000Nunes H, Humbert M, et al. Thorax 20066363

StStéénose mitralenose mitrale

Dysfonction syst. sDysfonction syst. séévvèèrereDysfonction diastolique?Dysfonction diastolique?Autres valvulopathies? Autres valvulopathies?

PrototypesPrototypes SclScléérodermierodermie

Autres Autres Exemples?Exemples?

SarcoSarcoïïdosedoseHistiocytose XHistiocytose XFPI?FPI?MPOC?MPOC?

ÉÉpiloguepilogueCas 1Cas 1

Écho: 55 mmHg + TVC

58 ans

Sclérodermie méconnue

HTP «disproportionnée»: - CVF/VEMS ≈ préservés

- DLCO effondrée

- Pas autre cause évidente

Symptômes «inexpliqués»

Cas 2

Écho: 56 mmHg + TVC

72 ans

Absence de risque HTAP

HTP «proportionnée»:- Age

- MPOC modérée-sévère

- Obésité, HTA, dysf. diastol.

Symptômes «attendus»

PostPost--testtest1. L’investigation devrait être poursuivie lorsque la PAP

systolique à l’échocardiographie est estimée à:

a. > 30 mmHg c. > 60 mmHg

b. > 40-50 mmHg d. ???

2. Les patients avec hypertension pulmonaire associée àune maladie respiratoire devraient être anticoagulés?

a. Vrai b. Faux

3. Les traitements « spécifiques » sont généralement efficaces dans l’HTP associée aux maladies respiratoires?

a. Vrai b. Faux

ConclusionsConclusions

PrPréévalence de lvalence de l’’HTAP demeure sousHTAP demeure sous--estimestimééee

Une caractUne caractéérisation prrisation préécise de lcise de l’’HTAP est essentielHTAP est essentiel

Traitements actuels ont amTraitements actuels ont amééliorlioréé le pronostic de lle pronostic de l’’HTAP HTAP

DDééfis fis àà court/moyen terme: court/moyen terme:

1.1. Diagnostic prDiagnostic préécocecoce-- Nouveaux outils / Nouveaux outils / DDéépistage clinique systpistage clinique systéématiquematique

2.2. Approches thApproches théérapeutiques et cibles nouvellesrapeutiques et cibles nouvelles

3.3. Prise en charge des formes Prise en charge des formes ““secondairessecondaires”” HTP HTP

6666