Les traceurs de perfusionLes services de médecine nucléaire disposent de deuxtraceurs de perfusion en routine clinique. Ces deux moléculessont HMPAO (Hydroxy-méthylène propylène amine oxime,Cerestable1ou Cérétec1 (GE Healthcare)) et l’ECD (Ethylcystéinate dimer, Neurolite1 (BMS)). Ces deux traceurspermettent d’obtenir une image du flux sanguin cérébral, maisils n’ont pas que des caractéristiques communes [1–3].1.1. Caractéristiques communesElles sont toutes les deux des molécules lipophiles de petits poids moléculaires diffusant passivement à travers la barrièrehémato-encéphalique et qui restent ensuite piégées au niveau cérébral en se transformant en substances hydrophiles. Cette conversion en composé hydrophile est liée a` un mécanisme de D-estérification pour l’ECD et à un phénomène d’instabilité de la molécule pour l’HMPAO.Elles ont les avantages des traceurs marqués au technétium (courte période, faible irradiation, disponibilité, cout).Ces deux traceurs se fixent très rapidement au niveauCérébral, dans les dix à 15 secondes qui suivent l’injection intraveineuse de façon proportionnelle au flux sanguin cérébral et demeurent fixés dans les neurones pendant un nombre d’heures

proportionnel au flux sanguin existant au moment de l’injection.Ainsi, la distribution du traceur sur les images acquises est le reflet de la perfusion cerebrale au moment de l’injection.Les caracteristiques pharmacologiques des deux traceurssont schematisees dans le Tableau 1.1.2. Caractéristiques différentesLes principales differences entre les deux traceurs sont :_ L’existence d’un « wash out » pour l’ECD : une etude deIchise en 1999 évalue la stabilité in vivo du traceur sur 30volontaires sains. La clairance du traceur est différente selonles régions cérébrales, plus marquée au niveau occipital dés ladeuxième heure post injection [4] ;_ l’ECD présente un meilleur contraste que l’HMPAO entre lecerveau et les tissus mous et entre la substance grise et lasubstance blanche ;_ Les deux traceurs n’ont pas la même distribution au niveau des différentes régions cérébrales : l’HMPAO se fixe préférentiellement sur les régions temporales internes, cérébelleuses et les sous-corticales, tandis que l’ECD présente une fixation plus intense au niveau cortical, surtout occipital et pariétal [5].

HMPO TC99m : TC99m-L- Héxaméthyl-Propylène-Amine- Oxyme

Il s’agit d’une amine macrocyclique liposoluble. Commercialisé en France sous le nom

de Céretec*, son utilisation en routine clinique remonte à une dizaine d’années.

Cette molécule est extraite à raison d’environ 80% lors du premier passage et son

taux de fixation cérébrale est de l’ordre d’environ 5%. La stabilité in vivo est obtenue

rapidement, deux minutes après l’injection du radio traceur.

Il persiste une activité circulante non négligeable de l’ordre de 10 à 15%.

L’élimination physiologique se fait par voie hépatique 10% et urinaire 33%.

L’irradiation corporelle totale est de l’ordre de 2.25 mSv au corps entier.

Le HMPAO présente la particularité d’être instable in vitro et in vivo par dégradation

de la forme lipophile en forme hydrophile. Ce passage à l’hydrophilicité est d’ailleurs

à la base du mécanisme de rétention intracérébral.

Sur le plan pratique, cela implique la préparation en extemporané du traceur pour

son utilisation dans les 30 minutes suivant sa reconstitution et son marquage. Au delà

en effet, le taux de molécules lipophiles n’est plus suffisant.

99mTc-HMPAO

99mTc-ECD

Extraction au 1er passage

65 a` 80 % 57 a` 85 %

Rétention cérébrale

5 % 6 %

Redistribution non nonSous estimation des hauts débits

oui oui

Dosimétrie – organe cible

6,5 mSv/700 MBq – reins

7,7 mSv/700 MBq – vessie

Stabilité in vitro

6 h : Cerestable130 min :Ceretec1

6 h : Neurolite1

2.1. Imagerie de perfusion cérébrale

2.1.1. Le principeElle permet une étude du débit sanguin cérébral régional (DSCr) qui est corrélé à l’activité

neuronale. L’apport d’oxygène et de glucose est régulé par les nécessités métaboliques de

chaque région cérébrale, qui sont déterminées par l’intensité de l’activité neuronale. Le flux

sanguin, de même que le métabolisme et l’activité des neurones, sont des paramètres

impliqués aussi bien dans des conditions normales que pathologiques. Les images de

scintigraphie de perfusion, par TEMP (Tomographie d’Emission Mono Photonique), reflètent

indirectement l’activité neuronale de chaque région cérébrale [3].

2.1.2. Les traceursLes traceurs de perfusion utilisés en routine clinique sont l’examétazime (HMPAO : Hexa

Méthyl Propylène Amine Oxyme), commercialisé sous le nom de CERESTAB® ou

CERETEC® par AMERSHAM, et le Bicisate (ECD : Ethyl Cystéinate Dimère), commercialisé

sous le nom de NEUROLITE® par BRISTOL-MYERS-SQUIBB. Tous deux marqués au

Technétium (99mTc), ce sont des produits lipophiles qui, après leur injection intraveineuse,

traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE) et atteignent les neurones en quantité

proportionnelle au débit sanguin cérébral [3] and [4]. Tous deux pénètrent dans les cellules

cérébrales en raison de leur caractère lipophile, et restent piégés dans celles-ci par suite de

leur conversion en composés hydrophiles. Cette conversion de la lipophilie à l’hydrophilie est

liée à un processus métabolique de D-estérification dans le cas de l’ECD, alors que pour

l’HMPAO, il s’agit principalement d’un phénomène d’instabilité de la molécule après son

passage au travers de la membrane cellulaire, qui la rend hydrophile. Par suite, les images

obtenues avec l’ECD reflètent une captation cellulaire de type « métabolique », alors que

celles obtenues avec l’HMPAO sont le reflet du débit sanguin cérébral. Cela explique les

discrètes différences obtenues à l’état normal avec les deux traceurs, comme la moindre

captation cérébelleuse, temporale interne et de la substance blanche avec l’ECD. Ces

différences sont sans effet sur l’interprétation des images, mais il est fortement recommandé

d’utiliser toujours le même traceur au sein d’une même équipe. La majeure partie du

radiotraceur pénètre dans le cerveau au cours du premier passage, son incorporation se

complétant ensuite proportionnellement au débit sanguin cérébral et donc à l’activité

neuronale, dans les deux minutes suivant l’injection. Toute modification du débit sanguin

cérébral après l’injection (en dehors des quelques minutes suivant immédiatement l’injection)

ne modifie pas la distribution initiale du traceur. Cette cinétique permet d’avoir des images

« gelées » de l’état de distribution du débit sanguin cérébral au moment de l’injection, bien

que les images ne soient faites que tardivement.

2.1.3. La préparation du patientIl est recommandé de mettre le patient au repos neuro-sensoriel dans la pénombre 15 à 20

minutes avant l’injection du traceur par voie intraveineuse (925 MBq), puis de procéder à

l’acquisition des images 5 à 10 minutes après l’injection. Si le patient est agité, une sédation

est recommandée pour permettre des conditions optimales d’acquisition. La règle d’or est de

privilégier le confort du patient, car c’est un examen long, durant de 30 à 45 minutes selon

les équipes [5].

1 Préparation du patient

1. Patient non à jeun

2. Nécessité d’une salle calme

3. Mise en place d’une perfusion isotonique glucosée à 5%

4. Laisser le patient au calme et dans l’ombre pendant 10-15 minutes

5. Injection en bolus via le cathéter pour les traceurs de perfusion, jnjection lente

pour les radioligands de la NT dopaminergique, rincer

6. Attendre 5 minutes avant de poursuivre

7. Informer le patient de boire et vider sa vessie dans les 2 h post injection

(dosimétrie)

8. Inutile d’arrêter les médications anti-parkinsoniennes

9. Blocage thyroïde est nécessaire en cas d’administration de molécules marqués

à l’iode123 :

a. 400 mg de perchlorate de potassium P.O, 30 minutes avant l’injection

b. 120 mg d’iodure de potassium P.O, 1 à 4 h avant l’injection et 12 à 24 h

après

NB Sédation possible après l’injection

2.1.4. Paramètres d’acquisitionUne gamma caméra double voire triple tête est nécessaire, avec des collimateurs de très

haute résolution ou des collimateurs en éventail (fan beam). Une acquisition en mode

circulaire est actuellement la règle avec un rayon de rotation inférieur à 16 cm, 120

projections, 20 à 40 secondes par projection et une matrice 128 × 128 [6]. Les acquisitions

en mode contour tête centrée et la matrice 64 × 64 ne doivent en général plus être utilisées.

Actuellement, dans la mesure du possible, il faut tenter de faire une acquisition en plusieurs

volumes, quatre en général, suivie de leur sommation, ce qui permet d’éliminer le dernier

volume si le patient bouge sur les dernières minutes d’acquisition. En raison de la grande

hétérogénéité des gammas caméras, il n’est pas possible de définir une méthode universelle

d’acquisition ; cependant, si un centre possède plusieurs modèles de gamma caméra, il est

fortement recommandé, une fois le choix de caméra établi, de faire tous les examens sur la

même, afin de faciliter la comparaison à court et à long terme des examens provenant d’un

même centre.

2.1.5. Traitement d’imagesLes reconstructions tomographiques par rétroprojection filtrée ou par méthodes itératives

sont actuellement disponibles sur tous les gamma caméras. Le choix du filtre est le problème

clef de la reconstruction, il résulte d’un compromis entre résolution et rapport signal sur bruit.

En effet, les filtres trop lissants ne sont plus recommandés, car parfois responsables d’une

perte importante d’informations subtiles et sources de faux négatifs de la scintigraphie

cérébrale, surtout dans les stades précoces de troubles cognitifs. Le filtre Butterworth (ordre

4 – fréquence de coupure 0,4) est recommandée. La seule correction d’atténuation

facilement réalisable sur les systèmes actuels est la correction de Chang, qui a

l’inconvénient d’être uniforme et ne tient pas compte de l’atténuation liée à la boîte

crânienne. Elle est cependant indispensable pour l’évaluation des structures profondes

(noyaux gris centraux et hippocampe) ; en effet, les zones temporales internes paraissent

hypofixantes en absence de correction d’atténuation [7]. Le cerveau doit être ensuite

réorienté de manière symétrique dans les trois plans de l’espace : transverse, sagittal et

coronal. Le caractère symétrique de la réorientation est fondamental, car toute bascule

oblique peut entraîner des erreurs diagnostiques majeures. Le choix de l’axe de réorientation

est dépendant du problème pathologique. Dans la plupart des cas, une réorientation passant

par la ligne commissure antérieure – commissure postérieure (CA–CP) est la plus indiquée,

car elle est facilement repérable sur les coupes sagittales et correspond à l’axe de référence

utilisé dans l’atlas de Talairach. La ligne (CA–CP) peut être définie, sur une coupe médio-

sagittale, à partir de la régression linéaire des quatre points correspondant au pôle frontal, à

la limite antéro-inférieure du corps calleux, à la région sous-thalamique et au pôle occipital

[8]. Cette orientation peut être complétée, le cas échéant (épilepsie temporale, études des

hippocampes) par une réorientation passant par l’axe du lobe temporal (réorientation

hippocampique).

2.1.6. Visualisation des coupesLa fixation correspond à une échelle de couleur graduée qui doit être visualisée à côté des

coupes. Celles-ci doivent être normalisées en intensité de façon à avoir la valeur maximale

des pixels au niveau du cervelet [9] and [10]. En effet, le cervelet n’étant pas concerné par

les atteintes dégénératives cérébrales et présentant la fixation physiologique maximale de

l’HMPAO, est pris comme référence, et toute fixation correspond à un pourcentage par

rapport au cervelet.

2.1.7. Correction d’atrophieLes hypoperfusions sur les images peuvent correspondre à un hypométabolisme ou à une

atrophie. En effet, l’atrophie sur les images de TEMP majore l’hypoperfusion par effet de

volume partiel. Néanmoins, l’apparition de l’hypoperfusion et de l’hypométabolisme précède

très souvent l’atrophie. Dans la maladie d’Alzheimer (MA), 70 % des régions hypoperfusées

ne présentent pas d’atrophie. Des corrections d’atrophie ont été réalisées en tomographie

par émission de positons (TEP) par segmentation des images chez des patients atteints de

MA et elles ont montré l’existence d’un hypométabolisme sous-jacent même en cas

d’atrophie importante [11]. Enfin, les atrophies liées à l’âge sont en général diffuses,

touchant simultanément le cortex et le cervelet, et on peut supposer que la normalisation des

images sur l’activité maximale du cervelet permet de s’affranchir, au moins partiellement, de

la correction d’atrophie. Pour certains auteurs, l’atrophie corticale liée à l’âge n’est pas

linéaire, le cortex préfrontal s’atrophierait plus rapidement que les autres régions [12], et

l’interprétation d’une image de scintigraphie cérébrale ne peut se faire sans une

connaissance des modifications morphologiques complexes liées au vieillissement cérébral

normal

. L’imagerie des récepteursL’imagerie des récepteurs cérébraux est une technique d’imagerie moléculaire pour

laquelle de nombreux efforts ont été fournis afin de développer des radioligands spécifiques

pour chaque système neurochimique. Les implications diagnostiques de cette imagerie

des systèmes cholinergique, dopaminergique, sérotoninergique, des récepteurs des

benzodiazépines centraux et périphériques sont évaluées dans la MA et les autres

démences [13].

Les premiers développements ont été réalisés avec l’étude du système dopaminergique à

l’aide de la 18F-fluoro-L-DOPA. Ils ont ensuite initié au développement de l’imagerie des

autres récepteurs comme cible majeure des troubles neurodégénératifs. Les radiotraceurs

développés permettent des acquisitions en TEMP ou en TEP.

3.1. Étude du système dopaminergiqueL’étude du système dopaminergique a été le premier système étudié avec la TEP dans la

littérature, appliqué à l’étude de la maladie de Parkinson. La synapse dopaminergique

apparaît effectivement comme une cible pour la médecine nucléaire avec l’étude de la

synthèse de la dopamine (18F-fluoro-L-DOPA), des récepteurs présynaptiques,

postsynaptiques (11C-raclopride, 123I-IBZM) et du transporteur de la dopamine (β-CIT, FP-

CIT).

Plus récemment, des études se sont portées sur l’évaluation de l’imagerie du système

dopaminergique, notamment du transporteur de la dopamine, dans les démences à corps

de Lewy. Les images sont réalisées avec le 123I-Ioflupane (DaTSCAN®) : il s’agit d’un

traceur TEMP, marqueur présynaptique de l’intégrité du système dopaminergique nigro strié.

Dans la littérature, quelques études montrent son intérêt potentiel et prometteur dans

l’évaluation des démences et notamment le diagnostic différentiel entre démence à corps

de Lewy et MA.

En 1999, Walker et al. ont publié un cas clinique sur un patient suspect de démence à

corps de Lewy [14]. L’examen à l’123I-Ioflupane a mis en évidence un déficit dopaminergique

nigro strié étendu. Ce cas clinique a l’intérêt de confirmer ensuite de façon post-mortem le

diagnostic de démence à corps de Lewy.

Plusieurs équipes [15] and [16] ont confirmé sur un plus grand nombre de patients l’intérêt

de l’examen au 123I-Ioflupane pour différencier la démence à corps de Lewy où il existe une

anomalie de fixation au niveau du striatum et la MA où il n’existe pas d’atteinte striatale (Fig.

1). Donnemiller et al. [17] et Ceravolo et al. [18] ont réalisé de façon concomitante une

scintigraphie au 123I-Ioflupane et une scintigraphie de perfusion (99mTc-ECD). La première

confirme la diminution significative de la fixation du transporteur chez les patients suspects

de démence à corps de Lewy par rapport aux sujets suspects de MA, la seconde met en

évidence une hypoperfusion occipitale significativement plus marquée dans le premier

groupe de patients. Colloby et al., sur soixante-dix-sept patients bénéficiant de deux

examens réalisés à un an d’intervalle, montrent l’intérêt de l’examen dans le monitoring de

la maladie avec l’évaluation de la progression [19].

Full-size image (30K)

Fig. 1. Fixation du DaTSCAN® chez un sujet témoin sain (A), chez un patient porteur d’une

maladie à corps de Lewy (B) et chez un patient porteur d’une maladie d’Alzheimer (C)

(Walker 2002).

Fig. 1. FP-CIT scans of a healthy control (A) and patients with dementia with Lewy bodies (B)

or Alzheimer's disease (C) (Walker 2002).

View Within Article

En 2004, O’Brien et al. [16] montrent qu’il existe également une fixation effondrée du

transporteur de la dopamine dans les démences parkinsoniennes sans différence

significative avec la diminution observée dans la suspicion de démence à corps de Léwy.

Le 123I-Ioflupane (DaTSCAN®) a bénéficié en juin 2006 d’une extension de son AMM initiale

qui concernait jusqu’alors l’utilisation de ce traceur dans l’exploration des mouvements

anormaux et l’étude du diagnostic différentiel entre le tremblement essentiel et le

tremblement des syndromes parkinsoniens. La nouvelle AMM autorise l’utilisation de cette

molécule comme une « aide au diagnostic différentiel entre une démence à corps de Lewy

probable et une MA. Ne permet pas la différentiation entre démence à corps de Lewy et

démence parkinsonienne ».

3.2. Étude des récepteurs des benzodiazépines de type centrauxLe Gaba est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central,

modulateur des autres neurotransmetteurs (acétylcholine, dopamine et sérotonine). Les

récepteurs GABAA/BZD sont des récepteurs complexes, formés de plusieurs sous-unités,

pré- et postsynaptiques, exprimés sur la quasi-totalité des neurones corticaux. Deux traceurs

in vivo sont utilisés : le 11C-Flumazénil en TEP et le 123I-iomazénil en TEMP.

Dans la MA, les études post-mortem retrouvent une diminution de la fixation de ces

récepteurs dans des régions cérébrales spécifiques : au niveau entorhinal, temporal,

pariétal, frontal et de l’amygdale. In vivo, les études sont très peu nombreuses et les

résultats sont controversés.

Meyer et al., dans une étude avec la TEP et le 11C-Flumazénil, montrent l’absence de

modification de fixation du traceur chez les patients porteurs de MA [20]. En TEMP, la

fixation du 123I-iomazémil est réduite chez huit patients atteints de MA modérée à sévère par

rapport à huit sujets contrôlés avec des anomalies de fixation visibles dans la région

cingulaire postérieure et dans le cortex temporal médial.

Ces résultats sont en accord avec les données post-mortem. La diminution de l’expression

neuronale des récepteurs GABAA/BZD serait liée à la sévérité de la démence  : relativement

épargnée au stage de prédémence et largement réduite à un stade plus tardif. Cependant,

ces modifications semblent modestes dans la MA.

3.3. Étude des récepteurs des benzodiazépines de type périphériqueLa microglie est formée de cellules immunocompétentes et constitue 20 % des cellules non

neuronales du cerveau. Dans un cerveau sain, la microglie est au repos. Son activation fait

suite à une ischémie, un traumatisme, à l’inflammation ou à des lésions dégénératives. Les

récepteurs des benzodiazépines de type périphérique sont exprimés sur les cellules de la

microglie activée. Le radiotraceur 11C-PK11195 se fixe sélectivement sur les récepteurs des

benzodiazépines de type périphérique, la microglie activée peut donc être détectée par une

étude TEP.

Les observations post-mortem ont montré la présence de la microglie activée sur des

cerveaux de patients décédés de MA. Une étude initiale en TEP utilisant le 11C-PK11195 ne

montre aucune altération détectable chez les patients avec une MA modérée [21]. En

revanche, la diminution de la fixation est significative dans le cortex entorhinal,

temporopariétal et cingulaire postérieur chez les patients porteurs de MA évoluée [22] (Fig.

2).

Full-size image (65K)

Fig. 2. Fixation du 11C-PK11195 chez un témoin sain et chez un patient Alzheimer. Absence

d’augmentation significative chez le témoin sain (B). Augmentation plus diffuse de la fixation

du 11C-PK11195 avec un signal plus marqué au niveau du lobe temporal gauche (F) (Cagnin

2001).

Fig. 2. 11C-PK11195 binding in healthy elderly control and patient with Alzheimer disease. No

significant binding is seen in healthy cortex (B); widespread cortical 11C-PK11195 binding is

seen in the patient with Alzheimer's disease, with a prominent signal in the left temporal lobe

(F) (Cagnin 2001).

View Within Article

Ce type de traceur pourrait être une opportunité prometteuse pour évaluer l’évolutivité des

maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la chorée de Huntington et

les maladies neuroinflammatoires comme la sclérose en plaques et pour suivre les

éventuelles réponses au traitement.

3.4. Étude du système sérotoninergiqueLa MA se caractérise par une diminution de la densité des récepteurs sérotoninergiques

5HT1A au niveau du noyau Raphé dorsal et de l’hippocampe. L’imagerie du système

sérotoninergique avec un antagoniste sélectif des récepteurs 5HT1A marqué au fluor 18 : le

18F-(4-2’(méthoxyphényl)-1-[2′-(N-2′-pyridinyl)-p fluobenzamido] éthylpiperazine (MPPF) met

en évidence cette diminution de la densité des récepteurs qui aurait un intérêt dans le

diagnostic précoce de la MA.

L’affinité de cette molécule pour les récepteurs est proche de la sérotonine, sa fixation

cérébrale est corrélée à la localisation anatomique des récepteurs 5HT1A [23], le marquage

est stable, après injection la molécule traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique.

Kepe et al., en 2006, confirment la diminution significative de la densité des récepteurs dans

les deux hippocampes et le noyau Raphé, la corrélation entre cette diminution, la sévérité

des symptômes cliniques (MMS) et l’importance de la perte volumique hippocampique en

IRM [24].

3.5. Étude du système cholinergiqueL’étude du système cholinergique représente une perspective majeure dans l’étude de la

MA. L’acétylcholine est probablement le principal neuromédiateur impliqué dans cette

pathologie. Il interagit avec de nombreux sous-types de récepteurs regroupés en récepteurs

muscariniques et nicotiniques. De multiples possibilités ont été explorées pour visualiser le

système cholinergique dans le système nerveux central. On peut par exemple visualiser en

TEP le sous-type α4β2 à l’aide d’un ligand fluoré, le 18F-fluoro-A85380. Des études chez

l’homme sont en cours dans les troubles cognitifs légers et la MA.

Dopamine Récepteur D2 TEMP 123I-IBZM

TDA TEMP 123I-PE2I

123I-FP-CIT

Système Cibles Caméra Traceurs

Dopamine Récepteur D2 TEMP 123I-IBZMTDA TEMP 123I-PE2I

123I-FP-CIT

L’ioflupane est un analogue de la cocaïne. l'ioflupane présente une affinité élevée pour le transporteur présynaptique de la dopamine etdonc l’ioflupane (123 I) radiomarqué peut être utilisé comme un marqueur de substitution pourexaminer l’intégrité des neurones dopaminergiques nigrostriataux. L’ioflupane se lieégalement au transporteur de la sérotonine sur les neurones 5-HT mais avec une affinité plusfaible (environ 10 fois moindre).

Après l’injection intraveineuse, seulement 5 % de l’activité administrée reste dans le sang total cinq minutes après injection.La fixation cérébrale correspond à 7 % de l’activité injectée dix minutes après l’injection et est de 3 % cinq heures après l’injection.L’élimination est essentiellement urinaire.L’iode 123 a une période de 13,2 heures et une émission principale de photons gamma d’énergie 159 keV et des rayonsX (27 keV).

IndicationsDifférenciation entre un tremblement essentiel et un syndrome extrapyramidal typique ou non (maladie de Parkinson idiopathique, atrophie multisystématisée, paralysie supranucléaire) Différenciation entre une démence à corps de Lewy probable et une démence de type Alzheimer.

Les ligands du transporteur présynaptique : FP-CIT, PE2I et -CIT· Le 123I-CIT [11] est un marqueurdu transporteur de la dopamine (DaT)au niveau du striatum ; il permet

d’évaluer l’intégrité pré synaptique dela voie nigrostriée mais présentedeux inconvénients majeurs que sontsa lente cinétique de clairance cérébrale,l’équilibre étant atteint au-delàde 8h post IV [12], et sa faible spécificitépour le DaT.· Le 123I-FP-CIT ou DATSCAN, plusspécifique et de cinétique plus rapide[13], permet une acquisition dès la3ème heure post IV et reste peu irradiant(Dose Effective, ED, de 23,5 mSv/MBq). Signalons qu’il est le seul ligandà disposer actuellement d’une AMM,avec pour indication "la différenciationentre syndromes parkinsonienset tremblement essentiel [14,15,16]".· Plus récemment, a été développéeune molécule iodée dérivée dutropane [17], le PE2I ou 2-carbomethoxy-3-(4'-methylphenyl)8-3-iodopropenyl-nor-tropane, plus spécifiquedu DaT [18] mais dont la cinétique,très rapide, impose une acquisitioncinétique [19].Ligands des récepteurs D2 post synaptiques : Iodo-Lisuride, IBZMCes ligands, spécifiques des récepteurs

D2, permettent d’étudier le système dopaminergique nigro strié post synaptique.Le radioligand le plus utilisé est le 123I- IBZM (iodobenzamide), antagoniste spécifique des RD2 qui appartient à la famille des benzamides.

La TEMP avec l’IBZM permet de prédire la sensibilité à la L-Dopa ou à l’injection d’apomorphine (agoniste dopaminergique) avec des valeurs prédictives positive et négative, respectivement de 88 et 82 % et une sensibilité de 96 %. De plus, une baisse de fixation de l’IBZM, associée à l’absence ou à une faible réponse au traitement dopaminergique pendant trois mois, éliminerait la possibilité d’une maladie de Parkinson [35]. L’étude de Schwarz et al. [34] a démontré chez 65 patients, ayant un syndrome extrapyramidal et suivis pendant deux à quatre ans, que l’IBZM permettait de prédire l’efficacité d’un traitement par L-Dopa, avec une sensibilité de 100 % et une spécificité de 75 %. L’IBZM permettrait le diagnostic différentiel entre la maladie de Parkinson et d’autres pathologies dégénératives, en fonction de la réponse au traitement et de l’apparition d’autres signes cliniques atypiques, avec une sensibilité de 88,2 % et une spécificité de 88,9 %. Des études effectuées avec des différentes méthodes de segmentation du striatum et avec l’IBZM ou le 123I-Epidepride ont montré une très bonne spécificité, mais une faible sensibilité pour différencier initialement les maladie de Parkinson des Parkinson-plus [16] and [18].

L’IBZM est reconnu comme ayant un intérêt dans le diagnostic précoce de la maladie de Parkinson.

Étude des récepteurs des benzodiazépines de type centraux

Le Gaba est le principal neurotransmetteur inhibiteur du

système nerveux central, modulateur des autres

neurotransmetteurs (acétylcholine, dopamine et sérotonine).

Les récepteurs GABAA/BZD sont des récepteurs complexes,

formés de plusieurs sous-unités, pré- et postsynaptiques,

exprimés sur la quasi-totalité des neurones corticaux. Deux

traceurs in vivo sont utilisés : le 11C-Flumazénil en TEP et le 123I-

iomazénil en TEMP.

Dans la MA, les études post-mortem retrouvent une

diminution de la fixation de ces récepteurs dans des régions

cérébrales spécifiques : au niveau entorhinal, temporal, pariétal,

frontal et de l’amygdale. In vivo, les études sont très peu

nombreuses et les résultats sont controversés.

Meyer et al., dans une étude avec la TEP et le 11C-Flumazénil,

montrent l’absence de modification de fixation du traceur chez

les patients porteurs de MA [20]. En TEMP, la fixation du 123I-

iomazémil est réduite chez huit patients atteints de MA

modérée à sévère par rapport à huit sujets contrôlés avec des

anomalies de fixation visibles dans la région cingulaire

postérieure et dans le cortex temporal médial.

Ces résultats sont en accord avec les données post-mortem.

La diminution de l’expression neuronale des récepteurs

GABAA/BZD serait liée à la sévérité de la démence  :

relativement épargnée au stage de prédémence et largement

réduite à un stade plus tardif. Cependant, ces modifications

semblent modestes dans la MA.

Les radiations caractéristiques du thallium-201 sont :Type de radiation énergie (keV)X 6983γ 135166167

Le thallium, se comporte comme un analogue du potassium, il est transporté par la pompe Na /K ATPase, transporteur actif dont le rôle est de maintenir la différence de potentiel transmembranaire.L’affinité du thallium pour ce transporteur est dix fois supérieure à celle du potassium. Une fois dans la cellule, le thallium est libéré plus lentement que le potassium.Ce traceur ne traverse la barrière hémato-encéphalique qu’en cas de rupture. Le tissu cérébral sain fixe donc peu le thalliumLa fixation du thallium dans les cellules tumorales est due :1 à la rupture de la barrière hémato-encéphalique,2 au flux sanguin tumoral,

3 à la pompe Na /K ATPase sur la membrane des cellules viables.

L’activité de la pompe Na /K ATPase est augmentée au niveau des cellules tumorales du fait de leur métabolisme et de leur index mitotique élevé. Le thallium est donc capté préférentiellement par les cellules tumorales viables et non par les tissus nécrotiques ou les cellules gliales non prolifératives.

une concordance significative entre la fixation et legrade histologique.

Le 201Tl présente une fixation proportionnelle à la croissance cellulaire et au grade histologique.

Il apparaît donc utile pour différencier les tumeurs de haut grade (III et IV del’OMS) des tumeurs de bas grade (I et II)

Intérêt du thallium-201 dans la caractérisation de lésionscérébrales chez les patients atteints du SIDAChez les malades du SIDA, la découverte d’un processus expansif cérébral pose un problème de diagnostic différentiel principalement entre lymphome cérébral et toxoplasmose qui présentent souvent un tableau clinique et un aspect radiologique (IRM ou TDM) similaires. Dans une étuderétrospective portant sur 162 patients, Kessler et al, ont rapporté une sensibilité et une spécificitéde 100 % et 93 % pour la scintigraphie cérébrale au thallium dans le diagnostic de lymphomecérébral, en utilisant une analyse quantitative des images (ROI sur la lésion présentant uneactivité maximale rapporté à une ROI sur une région standard comme le scalp).

Aide à la chirurgie et à la biopsie stéréotaxique

Le~Tc-~IBI est un cation li~phile marqui au technttium,utilid quotidiennement en medecine nucleairepour l’btude de la perfusion myocardique [21]. Ce traceur se concentre dans le cytoplasme et les mitochondries, résultat d’une diffusion passive, conséquence des potentiels transmembranaires negatifs [5]. Les etudes expkrimentales ont montrC l’accumulation significativedu MIBI dans plusieurs types de 1ignCes cellulaires,comprenant le cancer du sein, le cancer du poumon, lesm&nomes et les ~rneu~ dr~brales [2,6, 12,201. Cettecaptation s’explique par le fait que les cellules can&-reuses, Zt cause de l’augmentation de leurs besoins m&aboliques,maintiennent un potentiel de membrane mitochondrialt&s negatif [2].Du fait d’une meilleure dkfmition des images scintigraphiquesobtenues avec les traceurs technCtiCs, latomoscintigraphie ckrkbrale au SmTc-MIBI semble plusperformante que la tomoscintigraphie au thallium 201[12, 16, 171, pour diff~~ncier la ticidive tumorale de laradionkcrose. Aucune fixation du 99mTc-MIBI n’esttrouvC dans les structures normales du cerveau, B l’exceptionde l’hypophyse et des plexus chordides, commenoti5 anttrieurement av:c la tomoscintigraphie au thallium201 [2, 12, 171. A partir des donnkes expkrimentaleset cliniques, la prksence d’une tumeur ckrkbrale setraduit par une hyperfixation anormale du wmTc-MIBI, ily a une corrklation entre l’intensitk de la fixation et l’activitCm~tabolique cellulaire de la tumeur. N’ayantaucune raison d’Ctre capt6 par des tissus non viables, leWmTc-MIBI peut &tre utilist comme marqueur de la viabilitktumorale et permettre d’kvaluer la rtSponse thkrapeutique,en tenant compte des m~i~ca~ons engendrkes

par les atteintes oxydatives des mitochondries, causkespar les antimitotiques [ 121. De ce fait, la tomoscintigraphiectrebrale au ~Tc-MIBI semble indressante pourdetecter les rkidives tumorales chez les patients atteintsde gliome malin trait&

Marqueur tumoral non spécifique ; Marqueur de toute population cellulaire à renouvellement accéléré.La concentration du MiBi Tc99m dans les cellules tumorales humaines se fait selon le même mécanisme que dans les myocytes avec un rapport de 5 à 28 % par rapport au milieu extracellulaire.La captation par les lignées cellulaires tumorales est environ 4 à 9 fois plus élevée que celle des cellules normales . Permettant de considérer ce traceur comme une sonde de viabilité tissulaire et de prolifération cellulaire.

Le MiBi Tc 99m est donc un traceur tumoral non spécifique témoin d'une prolifération et d'un métabolisme cellulaires accentué comme le sont le thallium 201 et le 18 fluoro-désoxy-glucose (FDG) traceur du TEP. Le MiBi Tc 99m est facilement disponible dans tout service de médecine nucléaire (protéine froide à marqué au Tc99M contrairement au Thalium201 dont la période est de 3 jours.

Le MiBi Tc 99m est un traceur lipophile qui passe facilement à travers les membranes cellulaires et se concentre au niveau des mitochondries.

Marqueur tumoral non spécifique ; des populations cellulaire à renouvellement accéléré.La captation par les lignées cellulaires tumorales est environ 4 à 9 fois plus élevée que celle des cellules normales

complexe (hexaèdre: 6 sommets où le Tc 99m se trouve au centre). La propriété principale du MIBI est qu'il est lipophile donc et se distribue en fonction du débit circulatoire. Mais, étant chargé positivement et les mitochondries négativement, le MIBI reste bloqué dans les mitochondries des myocytes ("effet aimant") pendant une durée de 6 à 8 heures.

Le MIBI n'est pas spécifique au myocyte mais à toutes les cellules contenant des mitochondries. Donc ce marqueur va se distribuer proportionnellement au débit sanguin. Par exemple 5% du sang va au cœur et c'est ça qui va nous intéresser.

Le 99mTc-MIBI ne se fixe pas sur les structures normales du cerveau, à l’exception de l’hypophyse et des plexus choroïdesLa présence d’une tumeur cérébrale se traduit par une hyperfixation anormale du 99mTc-MIBI et la corrélation entre l’intensité de la fixation et l’activité métabolique cellulaire de la tumeur permet de différencier une récidive tumorale d’une nécrose.De ce fait, la tomoscintigraphie cérébrale au 99m Tc-MIBI semble intéressante pour détecter les récidives tumorales chez les patients atteints de gliome malin traité et d’évaluer la réponse thérapeutique.

Information et préparation du patient4.2.1. InformationLe patient sera informé de l’examen dont il va bénéficier etdu déroulement de celui-ci, notamment en ce qui concerne lesdélais d’attente et le temps de réalisation de l’examen.4.2.2. PréparationEn cas d’injection d’un radiopharmaceutique marqué à l’iode 123, il est indispensable, au titre de la protection thyroïdienne, de réaliser un blocage de cette glande (solution delugol 1 %, perchlorate de potassium, iodure de potassium). Par exemple l’ingestion de 120 mg de iodure de potassium une heure avant l’injection et 12 heures après l’examen.L’élimination urinaire du radiotraceur impose que le patient soit abondamment hydraté (48 heures après l’injection).

4. Paramètres d’acquisitionUne gamma caméra double voire triple tête, avec des collimateurs de très haute résolution

ou des collimateurs en éventail (fan beam).

Une acquisition en mode circulaire est actuellement la règle avec un rayon de rotation

inférieur à 16 cm, 120 projections, 20 à 40 secondes par projection et une matrice 128 × 128

Zoom d’acquisition peut s’avérer nécessaire pour les détecteurs grand champ

Les acquisitions en mode contour tête centrée et la matrice 64 × 64 ne doivent en général

plus être utilisées.

ACQUISITION TOMOGRAPHIQUE

• Caméra multi-têtes

• Collimateur Fan Beam (en éventail) si disponible ou parallèle haute ou très

haute résolution

• Acquisition 30 minutes (20-45)

• Matrice 128*128

• Echantillonage angulaire 3° minimum

• Pas de mode contour

• Zoom d’acquisition peut s’avérer nécessaire pour les détecteurs grand champ

• Plusieurs acquisitions séquentielles si possible

TRAITEMENT DES DONNEES TEMP

• Méthodes de reconstruction : Rétro projection filtrée ou reconstruction

itérative

. Filtrage pendant la reconstruction : pour des raisons liées au caractère

tridimensionnel des informations, le filtrage doit être de type 3-D. Ceci peut

s’aborder de deux manières : soit en incorporant lors du filtrage des projections un

filtre vertical de même nature, soit en reconstruisant les coupes avec un filtre Rampe

suivi d’un post-filtrage 3D. On peut utiliser un filtre (un peu) plus lissant que pour la

perfusion à l’imagerie de la neurotransmission dopaminergique. (Exemple Datscan*)

Correction d’atténuation : Si (Chang), le contour de l’ellipse doit inclure le scalp et

devrait être définie individuellement pour chaque coupe transversale. Le cerveau est

un organe symétrique et relativement superficiel, notamment en ce qui concerne le

cortex. En pratique courante, la correction d’atténuation ne s’avère donc pas

indispensable.

Réorientation :

Le cerveau doit être réorienté de manière symétrique dans les 3 plans de l’espace :

transverse, sagittal et coronal. Le caractère symétrique de la réorientation est

fondamental, car toute bascule oblique peut entraîner des erreurs diagnostiques

majeures. Ceci est particulièrement vrai en cas de bascule dans le plan frontal.

Le choix de l’axe de réorientation est dépendant du problème pathologique. Dans la

plupart des cas, une réorientation passant par la ligne Commissure Antérieure –

Commissure Postérieure (CA-CP) est la plus indiquée car elle est facilement repérable

sur les coupes sagittales

La ligne CA-CP peut être définie, sur une coupe médio-sagittale, à partir de la

régression linéaire des 4 points correspondant au pôle frontal, à la limite antéro-

inférieure du corps calleux, à la région sous thalamique et au pôle occipital.

Cette orientation peut être complétée par une réorientation passant par l’axe du lobe

temporal adaptée à l’étude des hippocampes et des épilepsies temporales.

. Traitement d’imagesLes reconstructions tomographiques par rétroprojection filtrée ou par méthodes itératives

sont actuellement disponibles sur tous les gamma caméras.

Le choix du filtre est le problème clef de la reconstruction, il résulte d’un compromis entre

résolution et rapport signal sur bruit. En effet, les filtres trop lissants ne sont plus

recommandés, car parfois responsables d’une perte importante d’informations subtiles et

sources de faux négatifs de la scintigraphie cérébrale, surtout dans les stades précoces de

troubles cognitifs. Le filtre Butterworth (ordre 4 – fréquence de coupure 0,4) est

recommandée. La seule correction d’atténuation facilement réalisable sur les systèmes

actuels est la correction de Chang, qui a l’inconvénient d’être uniforme et ne tient pas

compte de l’atténuation liée à la boîte crânienne. Elle est cependant indispensable pour

l’évaluation des structures profondes (noyaux gris centraux et hippocampe) ; en effet, les

zones temporales internes paraissent hypofixantes en absence de correction d’atténuation

[7]. Le cerveau doit être ensuite réorienté de manière symétrique dans les trois plans de

l’espace : transverse, sagittal et coronal. Le caractère symétrique de la réorientation est

fondamental, car toute bascule oblique peut entraîner des erreurs diagnostiques majeures.

Le choix de l’axe de réorientation est dépendant du problème pathologique. Dans la plupart

des cas, une réorientation passant par la ligne commissure antérieure – commissure

postérieure (CA–CP) est la plus indiquée, car elle est facilement repérable sur les coupes

sagittales et correspond à l’axe de référence utilisé dans l’atlas de Talairach. La ligne (CA–

CP) peut être définie, sur une coupe médio-sagittale, à partir de la régression linéaire des

quatre points correspondant au pôle frontal, à la limite antéro-inférieure du corps calleux, à la

région sous-thalamique et au pôle occipital [8]. Cette orientation peut être complétée, le cas

échéant (épilepsie temporale, études des hippocampes) par une réorientation passant par

l’axe du lobe temporal (réorientation hippocampique).

Positionnement du patient pendant l’acquisitionComme tout examen relativement long, il est fondamental d’assurer au patient un confort maximal tout en optimisant le positionnement de la tête : l’utilisation d’une têtière est fortement recommandée. Elle permet à la fois un positionnement optimal et une contention relative du patient ; les dispositifs de repérage à type de laser ou repères externes ne sont pas essentiels dans ce type d’examen, la reconstruction en 3D permettant par la suite de réorienter correctement le volume cérébral ; les jambes du patient pourront être soulevées par des coussins afin d’améliorer le confort.