Cours n°1b: Fonction du système hématopoïétique · I° Les éléments du sang A) Composants du...

UE 5: Immunologie Pr Bertrand Arnulf Lundi 25 septembre 2017 de 16h30 à 17h30 Ronéotypeur: Maxime Puès Ronéoficheur: Flavien Baour

Cours n°1b: Fonction du système hématopoïétique

Le Professeur a accepté de relire la Ronéo. Il a précisé que son cours ne pourrait pas donner lieu à des questions types lors du partiel, car c’est un cours sous forme de conclusion qui survole les notions qui vont être abordées tout au long de l’UE. Il a néanmoins précisé que certains points de ce cours étaient importants à comprendre et à maitriser: -Le schéma de l’Hématopoïèse (savoir comment se forment les cellules sanguines); -La Diapositive sur l’hématocrite et l’anémie (comprendre les notions de vraies et de fausses anémies); -Comprendre et connaitre les différences entre Immunités Innée et Adaptative (Il a été précisé pendant le cours que c’était à connaitre par coeur).

Ronéo 1 - Cours n°1b UE 5 Page ! sur !1 16

I° Les éléments du sang

A) Composants du sang B) Examen qualitatif et quantitatif des éléments figurés du sang II° Hématopoïèse: Origine des éléments du sang

A) Définitions B) Facteurs de croissance hématopoïétiques

C) Exploration 1° Le Frottis Sanguin 2° Le Myélogramme 3° La Biopsie Médullaire D) L’Hématopoïèse pathologique

E) Application Thérapeutique des cellules souches hématopoïétiques

F) Conclusion sur l’Hématopoïèse

III° Le Système Immunitaire

A) Réponse Immunitaire et Acteurs

B) Immunités Inée et Adaptative

C) La réponse Immunitaire pathologique

D) Les Immunothérapies


I° Les éléments du sang

A) Composants du sang

Le sang est défini comme une suspension de cellules dans le plasma. Ce plasma est composé de sels minéraux, de glucides, de lipides, de protéines et d’acides aminés. Le sérum correspond en fait au plasma dépourvu de fibrinogène (ou caillot) après la coagulation. Il ne reste donc dans le sérum que les protéines qui ne sont pas celles de la coagulation.

Les différentes cellules ou éléments figurés que l’on retrouve dans le sang sont les suivants:

• Les Globules Blancs (Leucocytes) qui sont divisés en deux grandes familles: -Les Polynucléaires ou Granulocytes:

✓ Neutrophiles (PN) : ont un rôle de défense antibactérienne. (1700-7000/mm³).

✓ Éosinophiles. ✓ Basophiles.

-Les Cellules Mononucléées:

✓ Lymphocytes (1500-4000/mm³): ont un rôle de défense antivirale et sont impliqués dans les réactions immunitaires spécifiques (immunité adaptative).

✓ Monocytes/ Macrophages (100-1000/mm³): ont un rôle de défense antibactérienne et sont impliqués dans les réactions immunitaires non spécifiques.

• Les Globules Rouges (Érythrocytes, Hématies) qui ont pour fonction principale le transport de l’oxygène des poumons vers les tissus. L’oxygène est transporté grâce à l’hémoglobine qui est présente en quantité dans les globules: 13g/dL chez un homme et 12g/dL chez une femme.

• Les Plaquettes (Thrombocytes) qui ont pour fonction principale l’hémostase primaire, la coagulation. (150-450.10³/mm³)

Les Lymphocytes sont des cellules lymphoïdes et tous les autres éléments figurés et cellules (hématies, plaquettes, globules blancs sauf lymphocytes) sont des cellules myéloïdes.

B) Examen qualitatif et quantitatif des éléments figurés du sang L’hémogramme permet de calculer l’hématocrite d’une personne. Il faut bien faire le distinguo entre une vraie anémie et une fausse anémie par hémodilution (augmentation du volume plasmatique). Cette hémodilution peut avoir lieu en cas d’excès de protéines ou encore d’hypersplénisme. La concentration en hémoglobine est alors diminuée, mais ce n’est pas dû à un défaut du nombre d’érythrocytes mais à une augmentation du volume circulant.

L’hématocrite (Ht) c’est le volume des globules rouges divisé par le volume de sang total. Les valeurs normales sont de 40% à 54% chez l’homme et de 35% à 47% chez la femme.


Le Volume Globulaire Moyen (VGM) correspond à la taille des globules rouges. Lorsque l’on résonne sur une anémie on s’intéresse avant tout à la taille des Hématies. VGM= Ht / nombre d’hématies

II° Hématopoïèse: Origine des éléments du sang

A) Définitions

La moelle osseuse est le lieu de la fabrication, de la différenciation et de la prolifération des éléments du sang à partir de la naissance, on appelle cela l’Hématopoïèse . Pour ce fa i re , i l ex i s te p lus ieurs compartiments dans la moelle osseuse. Tout d’abord, les Cellules Souches qui vont assurer un renouvellement permanent des lignées Myéloïdes et Lymphoïdes. Elles sont capables de s’auto-renouveler, de donner naissance à elles-mêmes et à des cellules qui vont se différencier (progéniteurs). Il y a plusieurs compartiments de cellules souches immatures en fonction de leur degré d’engagement dans une lignée cellulaire.

Les Cellules Souches Pluripotentes sont les seules cellules capables de s’auto-renouveler et permettent de maintenir l’Hématopoïèse à long terme. Elles peuvent être à l’origine de plusieurs types de cellules. Les Progéniteurs Multipotents qui seront ou bien spécifiques de la lignée lymphoïde (Progéniteur Commun Lymphoïde) ou bien spécifiques de la lignée myéloïde (Progéniteur Commun Myéloïde). Les Précurseurs Engagés ou Déterminés, peuvent encore être multipotents et deviennent par la suite unipotents, c’est-à-dire qu’ils ne peuvent plus donner qu’un seul type de cellule ou d’élément figuré du sang. Les Cellules Myéloïdes à la sortie de la moelle sont des cellules matures qui peuvent assumer leur fonction dès la fin de l’hématopoïèse.

Précisons que ce n’est pas le cas pour les lymphocytes B et les lymphocytes T (Lignée Lymphoïde) qui ont une deuxième vie après l’hématopoïèse. Les Lymphocytes T vont passer dans le Thymus pour une phase de maturation (le Thymus est chargé de la sélection positive et négative des lymphocytes T). Les Lymphocytes B ne sont pas sélectionnés dans le thymus mais passent par les organes lymphoïdes secondaires (Ganglions), où il y aura une rencontre avec l’antigène; ce qui provoquera la formation de Plasmocytes et de Lymphocytes B mémoire.

NB: pour que l’hématopoïèse soit efficace, il faut qu’une étape d’Amplification importante ait lieu. Cette étape se situe entre les Précurseurs engagés et la sortie des Cellules Matures. Avant ce moment, les étapes correspondent plus à de la maturation, c’est-à-dire quelles cellules sont équipées de leurs composants spécifiques.


Quelques chiffres pour avoir un ordre d’idée du nombre d’éléments du sang que l’humain crée chaque jour:

- 100 à 250 milliards de globules rouges; - 70 à 150 milliards de plaquettes; - Plusieurs dizaines de milliards de polynucléaires.

B) Facteurs de croissance hématopoïétiques La période de prolifération lors de l’hématopoïèse est assurée par des facteurs de croissance. Certains facteurs de croissance agissent de façon précoce, comme: -le “Stem Cell Factor” qui aide les cellules à se différencier, -ou encore les Cytokines (Interleukines).

D’autres au contraire agissent à la fin de l’hématopoïèse, c’est-à-dire lors de la phase de différenciation et d’amplification terminale, on parle alors de “Colony Stimulating Factor”:

• M-CSF qui participe à la formation du Macrophage; • GM-CSF qui participe à la formation des Granulocytes et des Macrophages; • G-CSF qui participe à la formation du Granulocyte (il est utilisé en

thérapeutique, on y reviendra juste après); • L’Érythropoïétine (EPO) qui participe à la formation des Érythrocytes; • La Thrombopoïétine (TPO) qui participe à la formation de thrombocytes.

Les facteurs de croissance sont fabriqués par différents organes en dehors de la Moelle Osseuse. Ils passent ensuite dans la circulation sanguine pour atteindre la Moelle Osseuse et ainsi stimuler leurs progéniteurs.

Quelques exemples:

La Régulation de l’Érythropoïèse (Formation des Hématies). La fabrication d’hématies est régulée grâce à un système de sensibilité à l’hypoxie (c’est-à-dire sensibilité au manque d’oxygène) au niveau rénal. Une baisse de la pression partielle en O₂ (PaO₂) va entrainer la stimulation du facteur de transcription de l’EPO dans le rein. L’expression du gène de l’EPO va donc augmenter, l’EPO va être sécrétée dans le sang et va agir au stade tardif de l’Érythropoïèse (sur l’érythroblaste). Cela va conduire à une amplification de la production des Globules Rouges (accompagnée de production d’hémoglobine et de l’énucléation de l’érythroblaste). Cette production d’EPO va être accompagnée d’une cascade de facteurs de transcription qui vont jouer leur rôle tour à tour. La production d’hématies va permettre d’augmenter la quantité d’O₂ transporté ce qui va faire remonter la PaO₂ et donc permettre la diminution de la synthèse d’EPO (Rétrocontrôle).


Niche Ostéoblastique. Les cellules souches ne sont pas localisées de façon anarchique dans la moelle, il y a une organisation que l’on appelle Niche. Les Niches sont apposées sur les travées osseuses qui sont formées par les ostéoblastes et les ostéoclastes; les Ostéoblastes permettent la nutrition des Cellules Souches Hématopoïétiques. Ces cellules souches sont accrochées au stroma médullaire, qui est constitué de Fibroblastes et d’Adipocytes. Le rôle des Adipocytes n’a été découvert que récemment, ils permettent la nutrition et le maintien à l’abris des cellules souches qui seront ensuite mobilisées pour l’Hématopoïèse (Cellules dormantes). Les cellules souches adhérent aux Fibroblastes par l’intermédiaire des Chimiokines (SDF1 et CXCR4). La Niche Ostéoblastique permet donc la protection et le maintien en vie des cellules souches.

Les Applications Thérapeutiques:

Le G-CSF (Neupogen°, Granocyte°) permet de stimuler la production de Polynucléaires Neutrophiles (PN), on peut l’utiliser:

• Pour traiter l’Aplasie fébrile (=Arrêt de la production de cellules) post chimiothérapie.

• Pour réduire la durée de la Neutropénie (= diminution du nombre de PN) post chimiothérapie.

• Pour traiter l’Agranulocytose (=blocage de la fabrication des granulocytes) médicamenteuse.

• On a découvert récemment que le G-CSF, permet de mobiliser les cellules souches. Le G-CSF diminue l’expression de CXCR4, les cellules souches se décrochent de leur niche, et passent dans la circulation sanguine. Cette propriété est intéressante pour les autogreffes de cellules. La ponction dans la moelle osseuse n’est plus nécessaire, on prélève ces cellules par cytaphérèse directement dans le sang.

L’Érythropoïétine recombinante (Neorecormon°, Aranesp°…) est utilisée dans les cas: - D’Insuffisance Rénale qui est suppléée notamment grâce à la Dialyse; - D’Anémie au cours des cancers due à la Chimiothérapie ou à un Envahissment Médullaire; - De Myélodysplasie qui se traduit par une concentration en EPO basse.


La Thrombopoïétine recombinante (N-Plate°, Revload°) est un agoniste du récepteur à la Thrombopoïétine (MPL) et elle est utilisée en thérapeutique pour traiter les Thrombopénies périphériques Auto-immunes.

C) Exploration

Pour explorer l’Hématopoïèse, il existe plusieurs méthodes:

1° Le Frottis Sanguin: C’est une méthode qui est encore d’actualité car cela informe sur

les anomalies de l’Hématopoïèse. C’est également une méthode très simple à réaliser, il suffit de prendre une goutte de sang, de l’étaler sur une lame, de la colorer au May-Grunwald-Giemsa (MGG) et d’observer le tout au microscope.

On pourra y voir la morphologie des cellules, des noyaux. On pourra également avoir une idée de l’état de différenciation des cellules myéloïdes en fonction de la forme de leur noyau et du

nombre de grain présents dans leur cytoplasme.

2° Le Myélogramme:

C’est une méthode pour “aller plus loin” en allant directement sur le site de fabrication des cellules hématopoïétiques. Le Myélogramme correspond à une ponction au niveau des os plats (prélèvement avec un trocart au niveau du sternum ou de la crête iliaque postérieure) qui sont les plus riches en moelle osseuse. On va compter les cellules médullaires en pourcentage (proportions relatives) et non plus en valeur absolue comme c’était le cas pour la formule sanguine (On obtient une suspension de cellules). 3 éléments importants sont à vérifier: -La Richesse de la Moelle; -Le pourcentage d’Érythroblastes (8-30%), de granuleux (50-70%), d’éléments lymphoïdes (<20%) et la présence ou non de mégacaryocytes (trés peu présents). -L’équilibre dit en “pyramide” de chaque lignée, c’est-à-dire que plus les cellules sont matures plus elles doivent être présentes en nombre dans la moelle.

NB: La lignée Granuleuse est celle qui est présente en majorité dans la moelle osseuse. Une donnée importante est de savoir combien il y a de PN dans le myélogramme. Le PN est une cellule mature il doit donc logiquement y en avoir peu dans la moelle car quand il est mature il passe dans le sang. S’il y a plus de 20% de PN dans la moelle c’est que le myélogramme a été dilué par le sang.

3° La Biopsie Médullaire:

Elle consiste à prélever, avec un trocart, une carotte osseuse au niveau de la crête iliaque postérieure. Cela se fait sous anesthésie locale. Le but de la biopsie médullaire est d’étudier l’architecture de la moelle (étude histologique). On observera les travées osseuses et l’espace médullaire. La Biopsie Médullaire peut permettre de diagnostiquer une myélofibrose, un lymphome ponctuel qui ne seraient pas forcément visibles au myélogramme (Ponction “à côté”).

D) L’Hématopoïèse Pathologique

On parle ici des Hémopathies malignes: Elles peuvent avoir pour cause:

• Une Accumulation de cellules: si elles sont matures, alors on parlera d’Hémopathie chronique. Au contraire, si elles sont immatures on parlera d’Hémopathie aigüe. Ce sont le


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plus souvent des maladies clonales, c’est-à-dire que les cellules dérivent toutes d’une même cellule où est survenue la mutation, à un stade de maturation donné. Quelques exemples:

-Leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques: Elles sont caractérisées par l’accumulation dans la moelle osseuse de précurseurs hématopoïétiques peu ou pas différenciés (les Blastes), qui sont incapables d’achever leur maturation et de devenir des cellules sanguines fonctionnelles. Ces cellules incapables de se différencier vont occuper le terrain de la moelle osseuse, ce qui va aboutir à une insuffisance médullaire, qui se caractérise par une Anémie (pâleur, asthénie), une Thrombopénie (hémorragies) et une Neutropénie (fièvre, infection).

Parfois cela peut même conduire à un syndrome tumoral, les Blastes vont s’accumuler dans les organes lymphoïdes secondaires et vont donner lieu à des Splénomégalies, des Adénopathies ainsi qu’à des douleurs osseuses et des tumeurs localisées.

Ces Leucémies peuvent être détectées au myélogramme sur lequel on observera un envahissement massif de la moelle par des Blastes (>20%).

-Syndromes myéloprolifératifs: Ils sont caractérisés par la prolifération d’au moins une des trois lignées myéloïdes (Hématies, Thrombocytes, Granulocytes) mais sans que leur maturation ne soit empêchée. On parle dans ce cas précis d’Hyperplasie (=Augmentation de cellules dans un organe ou un tissu) du tissu Myéloïde. Les cellules matures vont déborder de la moelle osseuse vers le sang et éventuellement dans les organes lymphoïdes secondaires. Elles peuvent évoluer en: -Thromboses, -Fibroses Médullaires, -Transformations “aigües”: l’accumulation d’oncogènes va induire une perte de la différenciation des cellules et va faire dériver le syndrome vers une leucémie aiguë, -Hématopoïèse Extra-Médullaire (Foie, Rate).

Ces Syndromes sont dus à des modifications des gènes codant pour les facteurs de croissance et de transcription. Quelques exemples:

‣Leucémie myéloïde chronique (translocation t(9;22); chr. Philadelphie; BCR-ABL) ‣Polyglobulie primitive (Maladie de Vaquez): Mutation JAK2 >90% ‣Thrombocytémie essentielle: Mutation JAK2 # 50%, CRT #50-70% ‣Splénomégalie myéloïde (Myélofibrose primitive): Mutation JAK2 # 50%

NB: Ces exemples sont donnés à titre indicatif.

Exemple: Les récepteurs de L’EPO et de la TPO ont des structures assez communes avec d e s T y r o s i n e s K i n a s e s ( T K ) intracytoplasmiques. Ces Tyrosines Kinases (JAK2) sont recrutées par les récepteurs à l’EPO et à la TPO. En cas de mutation de ces TK il y a augmentation de la prolifération car la cellule est beaucoup plus sensible à l’EPO et à la TPO. Il existe aujourd’hui un inhibiteur de la TK JAK2 qui est utilisé en thérapeutique afin de rétablir la balance entre prolifération et d i ffé renc ia t ion e t d ’empêcher la p r o l i f é r a t i o n d e c e s c e l l u l e s


hématopoïétiques porteuses de mutation.

-Syndromes lymphoprolifératifs: C’est une accumulation de lymphocytes qui débute souvent dans la moelle osseuse.

• Un Défaut d’Hématopoïèse: La moelle fabrique moins de cellules. Quelques exemples: -Myélodysplasies: Ce sont des maladies où l’on observe un asynchronisme entre la prolifération et la maturation. Il y a un défaut de production des cellules myéloïdes, une Mort Intramédullaire. Dans ces maladies on peut observer comme un avortement d’un type de lignée cellulaire, car il n’y a pas eu les signaux de survie nécessaires. Il y aura une Insuffisance Médullaire Qualitative, on parlera alors “d’Anémies Réfractaires” qui marqueront les prémices de la maladie. La Myélodysplasie évolue ensuite vers une Cytopénie (=défaut d’un type cellulaire) profonde ou une Leucémie aiguë en cas d’accumulation des éléments oncogènes. Quelques exemples:

‣Anémie sideroblastique acquise ‣Anémie réfractaire simple ‣Anémie réfractaire avec excès de blastes (5-20% de myéloblastes) ‣Leucémie myélomonocytaire chronique

-Aplasies Médullaires: Ce sont des défauts profonds de la fabrication des cellules, car les cellules hématopoïétiques n’ont pas pu se différencier. Cela conduit souvent à une absence de cellules hématopoïétiques dans les espaces médullaires, la Moelle est alors pauvre ou déserte. On observera des signes d’Anémie (pâleur, asthénie), de Thrombopénie (hémorragies) et de Neutropénie (fièvre, infection). Les causes des Aplasies Médullaires sont diverses:

- Irradiations ionisantes - Chimiothérapies Cytotoxiques - Infections (Hépatites virales, tuberculose) - Génétiques (Fanconi) - Hémoglobinurie toxique nocturne - Idiopathiques: on ne connait pas encore bien le mécanisme, mais on traite l’idiopathie avec des immuno-suppresseurs ce qui laisse penser que le mécanisme est auto-immun.

• Myélémie: Elle se définie par le passage de cellules hématopoïétiques immatures dans le sang. Le compartiment immature de la moelle osseuse déborde dans le sang. Cette hémopathie est due à:

-Une Stimulation excessive de l’Hématopoïèse dans les cas: D’infections sévères avec polynucléoses neutrophiles (La moelle se met à fabriquer énormément de PN pour contrer l’infection ce qui la fait déborder) De Régénération Médullaire après une Aplasie (Stimulation trop importante de la Moelle par du G-CSF endogène) De Régénération au cours d’Anémies hémolytiques massives D’Hémorragies aigües massives (Stimulation excessive de la Moelle) Mobilisation de cellules souches périphériques (G-CSF injecté)

-Des Syndromes Myéloprolifératifs qui entrainent une Hyperplasie qui fait déborder la Moelle dans le sang (LMC, LMMC, SM)

-Un Envahissement Médullaire, cela survient quand la Moelle osseuse est remplacée par la métastase d’un cancer qui la comprime et fait déborder le compartiment.


-Une Myélofibrose qui est souvent observée lors des syndromes myéloprolifératifs. Il y a une fabrication trop importante de tissus conjonctifs et donc les cellules hématopoïétiques seront chassées de la Moelle vers le Sang.

E) Application Thérapeutique des cellules souches hématopoïétiques

Transplantation:

-On peut procéder à une “Greffe” de Cellules Souches Autologues que l’on appelle en pratique “Autogreffe” : Cette application thérapeutique est utilisée par exemple dans le traitement intensif du myélome multiple: C’est une affection maligne incurable au cours de laquelle on observe la prolifération de Plasmocytes Tumoraux dans la Moelle osseuse. Ces Plasmocytes vont conduire à une destruction de l’os et vont entrainer une insuffisance médullaire par envahissement. La destruction de l’os entrainera une hypercalcémie sanguine.

Cette maladie se traite grâce à de très fortes doses de chimiothérapie. Dans le passé, le traitement consistait à injecter au patient les fortes doses de chimiothérapie qui étaient suivies par environ 6 mois d’Aplasie Médullaire. Il s’en suivait des complications notamment infectieuses (bactériennes et fongiques). Aujourd’hui, pour éviter ce long temps d’Aplasie, on prélève des Cellules Souches Hématopoïétiques grâce à l’injection de G-CSF suivie de cytapherèse, avant de procéder au traitement par chimiothérapie. Les cellules sont congelées et sont réinjectées après la chimiothérapie. Cela permet de réduire à 15 jours seulement la période d’Aplasie Médullaire. L’injection de G-CSF permet d’éviter la ponction directement dans la Moelle Osseuse des Cellules Souches Hématopoïétiques.

NB: Le principe de la cytapherèse repose sur la présence du marqueur CD34 sur les Cellules Souches Hématopoïétiques qui sont présentes dans la circulation sanguine suite à l’injection de G-CSF. Elles sont dites CD34+ et grâce à un marqueur spécifique, elles peuvent ainsi être repérées et triées.


-On peut également procéder à une Greffe de Cellules Souches Allogéniques que l’on appelle “Allogreffe”:

C’est souvent le seul moyen de traiter et de guérir les Hémopathies Malignes (leucémies, LMC, aplasie médullaire). C’est une méthode où le donneur et le receveur ne sont pas la même personne. Il faut donc qu’il y ait une compatibilité entre le donneur et le receveur. Pour établir cette compatibilité, les scientifiques se basent sur l’étude du système du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH), qui constitue la carte d’identité des cellules. Il en existe 2 classes, ceux de classe I sont présents sur toutes les cellules de l’organisme et ceux de classe II uniquement sur les cellules présentatrices d’antigènes. Un autre élément important c’est l’âge, il ne doit pas excéder 60 ans sinon l’Allogreffe entraine un trop grand risque de mortalité. La difficulté principale de l’Allogreffe est d’éviter le rejet, le receveur doit être suffisamment immunodéprimé pour que cela fonctionne. Mais il faut également contrôler la réaction du greffon contre l’hôte; chez un hôte trop immunodéprimé, le greffon pourrait se mettre à attaquer son hôte. Cela présente donc un grand risque d’infections virales, bactériennes et fongiques. Méthode de l’Allogreffe: Le Receveur va être conditionné grâce à un traitement immunosuppresseur afin de préparer son organisme à une future greffe. Le Donneur va lui recevoir des injections de G-CSF et subir plusieurs Cytapherèses et les cellules souches ainsi collectées seront congelées. Les Cellules Souches Allogéniques seront ensuite réinjectées chez le Receveur qui sera encore sous traitement immunosuppresseur. (NB: On peut également procéder à une greffe de Cellules Souches prélevées directement dans le Sang de Cordon Ombilical)

Exemple: Quand on greffe un frère malade avec les Cellules Souches Hématopoïétiques de sa soeur, il va développer une hématopoïèse féminine. Ses cellules Hématopoïétiques deviennent 46,XX alors que le reste des cellules de son organisme est 46,XY. Après cette Allogreffe on aura une Hématopoïèse qui se fera uniquement grâce aux cellules du Donneur. On parle dans ce cas de chimérisme complet. On peut dans certain cas observer un changement de Groupe Sanguin vers celui Donneur.


Thérapie Génique:

L e s C e l l u l e s S o u c h e s Hématopoïétiques peuvent être utilisées dans le traitement des déficits combinés sévères liés à l’X c’est ce que l’on appelle communément la Maladie de l’Enfant Bulle. Les Cellules sont manipulées, on introduit un gène à l’intérieur de leur ADN ce qui permet de soigner la maladie. Cette maladie donne lieu à un défaut de maturation des cellules lors de l’Hématopoïèse. Chez ces malades on observe une mutation du récepteur aux Facteurs de Croissance (Cytokines). Ceci entraine un défaut de maturation des progéniteurs des Lymphocytes B et il n’y a donc pas de Lymphocytes matures chez ces malades. On appelle ce déficit Déficit Combiné sévère, il y a à la fois un déficit

Humoral (=Immunitaire) et un déficit Cellulaire.

Pour traiter la maladie, les Cellules Souches Hématopoïétiques de ces enfants ont été “infectées” par un virus, dans lequel on a introduit le gène normal codant pour le récepteur au facteur de croissance. Ce gène s’intègre ensuite dans l’ADN de la cellule grâce à un rétrovirus. Les ce l lu l e s a ins i i n fec t ées son t réinjectées dans la Moelle Osseuse, ce qui permet au malade de retrouver une Hématopoïèse normale. On a observé un succès relatif de cette méthode. Dans un premier temps, 9 enfants sur 10 ont été guéris. Mais, le rétrovirus, en intégrant le gène normal dans le génome des cellules, active un f a c t e u r d e t r a n s c r i p t i o n responsable des Leucémies (Oncogène). Ce traitement a donc été arrêté à cause du développement de 2 leucémies aiguës. Il reste des progrès à faire afin de perfectionner ce traitement, notamment en choisissant l’endroit du génome où le gène sera intégré, afin de diminuer son potentiel oncogène.

F) Conclusion sur l’Hématopoïèse:

L’Hématopoïèse est un processus complexe de fabrication des éléments du sang. La différenciation et la multiplication des Cellules Souches se font selon un Programme Génétique mais également en fonction de l’Environnement Médullaire (Facteurs de Croissance). C’est un système extrêmement performant et finement régulé qui permet la production de plusieurs centaines de milliards de cellules chaque jour. La connaissance de l’Hématopoïèse Physiologique permet une meilleure compréhension des Hémopathies Malignes et des Pathologies Hématopoïétiques. Il existe de nombreuses applications thérapeutiques issues de l’étude de l’Hématopoïèse: facteurs de croissance, greffe, thérapie génique.


III° Le Système Immunitaire

A) Réponse Immunitaire et Acteurs

Le Système Immunitaire fait intervenir plusieurs acteurs:

- Les Lymphocytes T, B et NK; - Les Polynucleaires Neutrophiles, Basophiles et Éosinophiles; - Les Monocytes/Macrophages; - Les Plaquettes et les Hématies dans une moindre mesure, mais des liens existent.

En conditions homéostatiques la plupart des Cellules de l’Immunité sont en veille dans le sang. Alors qu’au contraire en cas d’inflammation, le nombre de Cellules immunitaires augmente et le nombre de Globules rouges diminue. Il y a donc un retentissement des uns sur les autres. On sait aujourd’hui que le nombre d’Hématies diminue lors d’une infection car il y a un blocage de l’utilisation du Fer. Il n’y a plus de matière première pour la fabrication de l’Hème et il n’y a donc plus la possibilité de fabriquer des Érythrocytes.

Schéma de la réponse immunitaire: Le corps est composé de barrières qui correspondent notamment aux tissus épithéliaux: Peau, Tissus digestifs… Elles constituent la première ligne de défense du système immunitaire. Ces barrières peuvent être agressées par des Microbes (bactéries, virus, parasites, champignons) et peuvent aussi présenter des plaies, des lésions ou encore des inflammations, qui vont les fragiliser. Dans ce cas les Microbes pourront passer la barrière et infecter l’organisme. En deuxième ligne de défense, on trouve le Système Immunitaire Inné. L’immunité Innée ne présente pas de spécificité à un antigène (contrairement à l’immunité adaptative). Elle est constituée de Cellules: Macrophages, Polynucléaires Neutrophiles, Monocytes et des Lymphocytes NK, mais aussi de Facteurs Solubles: le Complément. Cette ligne de défense va s’attaquer directement aux bactéries, virus qui sont entrés dans les cellules ou bien ceux circulants.

Un lien va s’établir entre l’Immunité Innée et la dernière ligne de défense: Immunité Adaptative. Ce lien est mis en place par les Cellules Dendritiques qui appartiennent à l’Immunité Innée. Elles phagocytent les antigènes sur le lieu de l’infection et vont ensuite migrer vers les organes lymphoïdes secondaires, via les vaisseaux lymphatiques, où elles vont retrouver les lymphocytes. Elles vont entrer en contact avec les Lymphocytes Helper CD4 et les Lymphocytes Cytotoxiques CD8 (ce sont 2 catégories de lymphocytes T) qui constituent l’Immunité Adaptative Cellulaire. Elles vont également rencontrer les Lymphocytes B, qui se différencieront en Plasmocytes qui fabriquent des Anticorps et qui constituent l’Immunité Adaptative Humorale. La Cellule Dendritique a donc un rôle de Cellule Présentatrice d’Antigène dans les organes lymphoïdes secondaires. Les Cellules Dendritiques ont donc un rôle central dans la Réponse Immunitaire. Il est important de souligner que les Lymphocytes T et B produiront également des Lymphocytes Mémoire, qui seront mobilisés en cas de contact ultérieur avec ce même Antigène Les Cellules Effectrices découlant de l’Immunité Adaptative se rendront ensuite sur les lieux de l’infection par Voie Sanguine.


NB: Les deux schémas suivants montrent tous deux le fonctionnement de la réponse immunitaire. Celui de gauche décrit de manière statique les éléments mis en jeu et celui de droite montre la dynamique de la réponse immunitaire. B) Immunités Inée et Adaptative

Cette partie est essentielle et est donc à connaitre par coeur.

- Immunité Innée: C’est la première ligne de défense une fois que l’infection a eu lieu. Elle agit donc rapidement, en quelques heures seulement. Sa spécificité est limitée car il n’y a pas eu de maturation, les cellules reconnaissent des groupes de microbes plutôt qu’un microbe en particulier. Sa diversité est également limitée et elle ne comporte pas de mémoire. Cela signifie que s’il y a une infection avec le même microbe 2 fois d’affilée la réponse de l’Immunité Innée sera la même.

- Immunité Adaptative: Elle a un temps de mise en place qui est plus long (1 à 5 jours) à cause du circuit dans les organes lymphoïdes secondaires. Elle est très spécifique, la cellule reconnait généralement un seul Antigène microbien ou non microbien. Elle possède une grande diversité de reconnaissance des antigènes, car les récepteurs aux Antigènes sont produits par recombinaison de l’ADN ce qui permet une reconnaissance extrêmement précise. Le point qui caractérise le plus l’Immunité Adaptative c’est le développement de la Mémoire. C’est à dire que si on est infecté une deuxième fois par un même microbe alors la réponse Immunitaire sera beaucoup plus Intense, beaucoup plus Rapide et beaucoup plus Affinée (Elle sera donc plus Efficace). Elle est également capable d’autorégulation, afin de maintenir une Homéostasie.

Dans les 2 types d’immunité, il n’y a pas de Réactivité contre le “soi”, grâce à un système de Tolérance. L’équilibre de ce Système est très important car, lorsqu’il est rompu, cela va donner lieu à des Maladies Auto-immunes. Il y également dans les deux cas la Reconnaissance du “soi” grâce aux CMH.

Les Chimiokines jouent un rôle dans la Réponse immunitaire. Elles entrainent le Recrutement (Activation) et la Mobilité (Migration) des cellules du système immunitaire.

Les Cytokines sont aussi importantes, car la production de certaines Cytokines va permettre d’orienter la Réponse Immunitaire pour la rendre encore plus efficace. C’est donc le type d’Antigène présenté et le type de Cytokine produite qui vont orienter la réponse vers une immunité plutôt Humorale ou plutôt Cellulaire.

Les Lymphocytes T vont être maturés dans le Thymus afin de se débarrasser de ceux qui sont auto-réactifs pour éviter de faire de l’auto-immunité.


Les Lymphocytes B Naïfs vont être acheminés dans le ganglion qui est le Centre Germinatif, il vont ainsi entrer en contact avec l’Antigène et subir une étape de maturation. C’est au cours de cette maturation que sera acquise la spécificité pour l’Antigéne. Ce processus se solde par la formation de Plasmocytes et de Lymphocytes B Mémoire.(Cela sera vu plus en détail par la suite)

C) La réponse Immunitaire pathologique

Les dérégulations du système immunitaire sont les suivantes: -Syndromes Immunoprolifératifs (Lymphoprolifératifs): Accumulation de cellules dans les ganglions ou dans la rate (Splénomégalie); - Production d’Immunoglobuline Monoclonale: Due à l’accumulation de Plasmocytes et à leur dérèglement. - Déficit Immunitaire: Ils sont souvent causés par un manque de différenciation. Ils peuvent être héréditaires ou bien acquis. Ils touchent l’Immunité Cellulaire et/ou Humorale. -Auto-Immunité: Elle est causée par une rupture de la Tolérance et entraine des maladies auto-immunes systémiques, des cytopénies auto-immunes, des auto-anticorps. -Inflammation: Il n’y a pas forcément d’infection dans ce cas, c’est un dérèglement de production de Cytokines qui va engendrer des maladies inflammatoires qui peuvent être chroniques héréditaires ou acquises (polyarthrite rhumatoïde, Crohn, RCH…)

NB: Dans certaines maladies comme la polyarthrite rhumatoïde il y a une augmentation des cytokines pro-inflammatoires et c’est ce qui provoque la maladie. On traite donc avec des anticorps anti-cytokines.

Les déficits Immunitaires peuvent s'installer à différents moments de différenciation et de la maturation des cellules immunitaires.

D) Les Immunothérapies

- Anticorps Monoclonaux (Rituximab, Anti-TNF…); - Immunoglobulines polyvalentes; - Immunosuppresseurs; - Immunothérapie adoptive, procédé qui est en train de se développer (transfert de lymphocytes

cytotoxiques); - Vaccinations (anti-infectieuse et anti-tumorale); - Greffe d’organe et de moelle osseuse;


Cours n°1b: Fonction du système hématopoïétique · I° Les éléments du sang A) Composants du...

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