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UE9 Agents Infectieux

Dr. J. LE GOFF

Jeudi 1er Février 2018 16H30-17H30

Ronéotypeur : Clélia COMTE

Ronéoficheur : Hannah BURTIN

COURS n°14 : Les infections respiratoires

virales dont la grippe

Ce cours est de type « inversé » c’est-à-dire qu’il a été présenté par des binômes d’étudiants à l’aide

des diapositives mises à disposition sur Moodle. C’est un cours interactif basé sur les échanges entre

enseignants et étudiants. Le référentiel de Virologie et ce cours sont complémentaires. La ronéo sera

relue par le prof, je vous ferai part des éventuels errata. Enfin, pour toutes questions, voici le mail du

prof jerome.le-goff@aphp.fr

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SOMMAIRE

I. Généralités

II. Virus Influenza

III. Autres virus respiratoires

IV. Traitements, Prévention, Diagnostic

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I. GENERALITES

Les virus respiratoires ont pour organe-cible principal l’arbre respiratoire, et non pas seulement les

poumons.

Dans le cadre des infections respiratoires les portes d’entrée des virus sont les organes cibles ainsi

le temps d’incubation est très court. Lorsque le virus entre dans l’organisme, il se multiplie

rapidement au sein de l’organe-cible, ses particules virales sont excrétées dans les sécrétions

respiratoires (lors de la toux, des éternuements…). La transmission se fait par inhalation de ces

sécrétions respiratoires.

Les virus respiratoires sont des virus très contagieux, en effet des individus asymptomatiques porteurs

du virus peuvent transmettre les particules virales, c’est ce qu’on appelle le portage asymptomatique.

De façon moins fréquente, la transmission virale pour être indirecte par contact avec les surfaces ou

les mains.

Les virus respiratoires sont soit des virus à ADN, soit des virus à ARN (plus fragiles). Chacun d’eux

possède un ou plusieurs organes cibles associés à de nombreux symptômes non spécifiques, ce qui

rend le diagnostic étiologique clinique difficile.

Voici un tableau qui résume la symptomatologie en fonction des principaux virus. Ce qu’il faut retenir

ici c’est qu’un symptôme peut évoquer différents virus. Il faut donc utiliser les données :

Epidémiologiques (saison, région)

Populationnelles (enfant, adulte)

Comorbidités (maladie respiratoire type BPCO ou asthme, l’immunodépression)

Infections de l’arbre respiratoire haut -Rhinite

-Pharyngite

-Rhinopharyngite

- Laryngite

Infections de l’arbre respiratoire bas -Bronchite

-Bronchiolite

- Pneumonie

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En effet, la symptomatologie et l’étiologie dépendent de ces paramètres.

II. VIRUS INFLUENZA = virus de la grippe

Le virus influenza fait parti de la famille des Orthomyxoviridae. C’est un virus à ARN enveloppé, son

ARN est segmenté en 8 fragments pour le virus influenza de type A. Les deux protéines majeures à

retenir dans la structure de ce virus sont l’Hémagglutinine HA et la Neuraminidase NA. Ces deux

protéines sont les cibles des antiviraux, de plus plusieurs variations génétiques sont à l’origine des

différents sous-types de la grippe.

Le virus se lie à la membrane plasmique de la cellule à infecter par la liaison entre l’Hémagglutinine

et les acides sialiques. Ensuite la Neuraminidase détruit les acides sialiques tout en libérant les

virions. L’infection déclenche la production d’anticorps anti-HA et anti-NA, ce sont des anticorps

neutralisants utilisés dans la production de vaccins. Il y a des spécificités d’espèce par exemple entre

les aviaires et les humains, certains virus influenza vont se fixer préférentiellement sur les acides

sialiques aviaires (SA-2,3-Gal) ou les acides sialiques humains (SA- 2,6-Gal).

Il existe 3 types de virus grippaux

Type A : retrouvé chez l’Homme et d’autres mammifères terrestres et marins mais aussi

chez les oiseaux, qui sont le réservoir naturel du virus. Ce type du virus influenza fait

l’objet de nombreuses mutations et favorise les transmissions entre les espèces.

Type B : retrouvé chez l’Homme et le phoque

Type C : retrouvé chez l’Homme, le chien et le porc. Il est rarement observé en pathologie

chez l’Homme c’est pour cela qu’on ne le recherche pas.

Comme vu précédemment, le virus influenza est un virus à ARN. L’ARN est plus instable que l’ADN

et les erreurs de l’ARN polymérase sont plus nombreuses entraînant des mutations ponctuelles. De

plus l’ARN viral est segmenté ce qui favorise les échanges de fragments d’ARN entre les différents

virus influenza. Donc les virus grippaux sont sujets à une grande variabilité génétique. C’est donc

pour cela que l’on observe pour le virus influenza A, 17 sous-types différents de l’Hémagglutinine HA

(de H1à H17) et 10 sous-types différents de la Neuraminidase NA (de N1à N10).

Les deux phénomènes à l’origine de cette variabilité génétique sont :

Les glissements antigéniques : ce sont des mutations ponctuelles donnant des souches

épidémiques (nouveaux variants)

Les épidémies saisonnières sont dû à un variant du virus déjà existant ayant muté

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Les échanges de fragments ou « cassure » antigéniques : ce sont des échanges entre les

fragments de différents virus influenza avec l’apparition de nouvelles protéines HA et NA. Ce

phénomène est à l’origine des pandémies mondiales.

Les pandémies mondiales correspondent à une forte augmentation dans l’espace et le temps

des cas de grippe, suite à la circulation d’un virus de composition antigénique nouvelle sans

immunité préexistante de la population. (Rappelez-vous de la pandémie A H1N1 de 2009.Cette

pandémie avait touché une population jeune car les personnes plus âgées avaient déjà au cours de

leur vie rencontré un virus similaire c’était un facteur protecteur).

Exemple :

H2N2 aviaire + H1N1

humainréassortimentH2N2 humain

H2N2 humain + H3 aviaire réassortiment H3N2

humain

Il existe 3 types de transmission du virus de la grippe entre espèces à l’origine de grande pandémie

mondiale :

L’espèce aviaire est l’espèce réservoir naturel de la grippe, dans le phénomène de réassortiment le

canard (sauvage) transmet le virus au coq (domestiqué) qui lui-même le transmet au porc.

Parallèlement l’Homme transmet le virus au porc. Le porc est une espèce ayant la capacité de

s’infecter et répliquer les virus des types aviaire et humain, des réassortiments entre les virus des types

aviaire et humain vont apparaître donnant naissance à un nouveau type de virus transmis à l’Homme.

La transmission directe est un cas assez rare car il y a une limite d’adaptation du virus aviaire pour

infecter l’Homme.

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Dans l’adaptation on observe la même chose que pour la transmission directe à la différence que le

porc est une espèce intermédiaire qui permet l’adaptation des souches virales lors des infections

successives entre les porcs avant d’atteindre l’espèce humaine.

Pour ce qui est des données épidémiologiques, on observe les pics d’infection de la grippe, souvent fin

janvier/début février. D’une année sur l’autre les sous-types du virus ne sont pas les mêmes par

exemple, l’année dernière (saison 2016/2017) le sous-type principal était A H3N2, cette année (saison

2017/2018) on observe trois sous-types A H1N1, B beaucoup plus fréquents que le sous-type A H3N2.

Un réseau de surveillance de médecine générale est mis en place afin de suivre l’évolution de la

fréquence des symptômes grippaux et des infections grippales en médecine de ville. C’est le réseau

Sentinelles basé sur le volontariat des médecins généralistes et certains pédiatres.

Les syndromes grippaux qui motivent une consultation chez le médecin généraliste sont :

- Fièvre >39°C d’apparition brutale

- Myalgies et arthralgies

- Signes respiratoires

Pendant 6 semaines d’épidémie il a été dénombré 1 270 000 consultations chez le médecin généraliste

contre 1 339 000 en 2017 à la même période.

A la semaine 3 on a recensé les informations suivantes :

- Incidence : 270 cas pour 100 000 habitants (seuil épidémique = 175)

- Age médian : 27 ans (le plus jeune : 1 mois, le plus âgé : 92 ans)

- Hospitalisation : 0,6% (0,2% en 2017)

Les données du réseau Sentinelles sont en libre accès sur le site :

https://websenti.u707.jussieu.fr/sentiweb/

L’histoire naturelle de l’infection grippale :

Le virus pénètre dans le corps au niveau des VAS (Voies Aériennes Supérieures). Il se réplique à la

fois dans les VAS et dans les voies respiratoires inférieures. La durée d’incubation du virus est de 2

jours (c’est-à-dire qu’il faut attendre 2 jours avant l’apparition des symptômes). Le portage viral

(période durant laquelle un individu infecté peut transmettre le virus) a lieu 1 à 2 jours avant les

symptômes jusqu’à 4 à 5 jours après le début des symptômes. La contagiosité est maximale pendant

la période de portage.

/!\ Le portage viral est plus important chez l’enfant (environ 10 jours) et de façon encore plus

prolongée chez les patients immunodéprimés (environ 60 jours, peut varier). Cela est dû au fait que

les défenses immunitaires mettent plus de temps à éradiquer le virus.

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Voici la symptomatologie du syndrome grippal :

Les troubles digestifs peuvent être l’unique

symptôme chez l’enfant, le diagnostic peut être

alors très difficile à poser.

/!\ Le syndrome grippal peut être la

conséquence d’une infection au virus de la

grippe mais pas seulement d’où l’importance

du test direct (c.f cours 13). Réciproquement

une infection par le virus de la grippe peut

exister en l’absence de syndrome grippal.

Les complications de la grippe sont :

Chez les patients à risque +++ c’est-à-dire les femmes enceintes, personnes âgées, personnes

obèses…

Les pneumonies virales

Les pneumonies bactériennes (S Pneumoniae, H influenzae, S aureus_ 1 à 10% des infections

symptomatiques)

Les bronchiolites

Les cas d’exacerbation d’asthme ou BPCO

Les cas de pneumothorax, emphysème

l’Encéphalopathie, Syndrome de Reye

- Atteintes hépatique et cérébrale non inflammatoire

- Aspirine non recommandée âge < 16 ans

III. Autres virus respiratoires

PARAMYXOVIRIDAE

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Le Paramyxoviridae est une famille de virus enveloppés. Cette famille se décompose en deux grandes

branches les Paramyxovirinae et les Pneumovirinae à l’origine de nombreux autres virus comme le

VRS, hMPV, la rougeole …

Leur génome est plus stable comparé aux Orthomyxovirus (famille virale de la grippe). Ce sont des

glycoprotéines à leur surface qui leur permettent d’adhérer et de fusionner avec la cellule cible à

infecter.

VRS = Virus Respiratoire Syncitial

La période d’incubation est de 2 à 4 jours en moyenne

Des symptômes de rhinite surviennent durant 1 à 3 jours et peuvent évoluer vers une bronchiolite. La

destruction des cellules ciliées et la réponse inflammatoire risquent de provoquer une obstruction

bronchiolaire.

Les symptômes sont plus sévères chez les enfants de moins de 2 ans :

- Rhume

- Fièvre (modérée)

- Toux sèche

- Dyspnée obstructive, polypnée, tirage, sifflements (signe de gravité)

- Perte d’appétit (signe de gravité)

- Otite, troubles digestifs

Globalement l’infection évolue favorablement en 10 jours

Données épidémiologiques : La bronchiolite est une complication de la rhinite à VRS, on dénombre

environ 450 à 500 000 nouveaux cas/an en France.

La transmission est plus souvent aérienne mais elle peut être indirecte :

Survie de 20 min du virus sur la peau

Survie de 60 min sur les vêtements

Survie de 6h sur les surfaces non poreuses

Au cours d’une infection nosocomiale

Les formes graves de la bronchiolite :

- Représentent 0,5-2% des hospitalisations pour insuffisance respiratoire grave et concernent

essentiellement les prématurés, les enfants de moins de 2-3 ans, les personnes présentant des

co-morbidités (cardiaques, respiratoires, immunodépression)

- La mortalité : 0,005 à 0,2% et 1 à 3% des patients hospitalisés

- Les formes graves sont présentent chez les adultes immunodéprimés ou les personnes atteintes

de pneumonies

- En cas d’exacerbations d’asthme ou de BPCO

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L’épidémie de VRS s’étend de Novembre à Janvier et commence donc plus tôt que celle de la grippe.

Mais aucun lien ni aggravant ni protecteur ne peut être fait entre l’infection au VRS et l’infection au

virus Influenza.

hMPV = Métapneumovirus humain

Ce virus est beaucoup moins fréquent et moins sévère que le VRS.

Donnée épidémiologique : C’est un virus ubiquitaire, que l’on retrouve au cours des épidémies

automno-hivernales. Ce virus touche plus fréquemment les enfants de moins de 5 ans car la

séroprévalence > 90% s’observe chez les enfants de plus de 5 ans.

La clinique :

- Infections respiratoires hautes et basses du nourrisson et du jeune enfant

- Pneumopathies sévères chez les personnes âgées et les patients immunodéprimés

- 5 à 15% des bronchiolites du nourrisson à hMPV sont hospitalisées

Le hMPV représente moins de 5% des prélèvements respiratoires positifs

PIV = Virus Para-Influenza

Ce virus est divisé en 4 sous-types PIV-1, PIV-2, PIV-3 et PIV-4.

Le PIV-3 représente 50% des infections à PIV de l’enfant. Les épidémies surviennent durant la

période de l’automne jusqu’au printemps. Les symptômes sont : bronchiolite, rhinite, laryngite,

pneumonie.

Le PIV-1 représente 20 à 30% des infections à PIV de l’enfant. Les épidémies de PIV-1 et 2 durent

entre 3 et 4 semaines en automne. Les symptômes sont : laryngites, trachéites, rhinopharyngites,

bronchites, pneumonies. Les patients immunodéprimés sont plus sensibles à ce virus et plus à risque

de contracter une pneumonie.

CORONAVIRUS

C’est un virus à ARN enveloppé, il en existe 4 formes ubiquitaires : OC43, HKU1, 229E et NL63.

Données épidémiologiques : les séroprévalences sont élevées dans la population, ce sont des infections

saisonnières des voies respiratoires hautes et basses, elles touchent toutes les tranches d’âge et

peuvent aller du simple rhume à la pneumonie sévère (chez les immunodéprimés). Les symptômes

digestifs sont fréquemment observés au cours de ces infections.

SRAS-Cov : Syndrome respiratoire aigu sévère

Le SRAS-Cov apparaît en Novembre 2002 dans la province de Guangdong puis il se répand dans le

monde entier à partir de Hong Kong. On estime à 8000 le nombre de cas probables et 800 le nombre

de morts. La transmission interhumaine est interrompue en juillet 2003. L’espèce réservoir est la

Chauvesouris et l’hôte intermédiaire est la Civette palmée.

MERS-Cov : Middle East respiratory syndrome coronavirus

Il apparaît pour la première fois en septembre 2012 en Arabie Saoudite et au Qatar sous forme de

pneumonies sévères. Ce virus est très proche du SRAS-Cov. Les symptômes se caractérisent par des

signes respiratoires et de la fièvre entrainant un SDRA (Syndrome Détresse Respiratoire Aigue). La

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durée d’incubation est inférieure à 14 jours. En décembre 2017, on a dénombré 2103 cas avec une

mortalité de 35%. Les cas étaient autochtones principalement dans la Péninsule Arabique. Les

dromadaires représentent un réservoir probable du virus, la transmission à l’Homme se fait par

l’intermédiaire des gouttelettes, des objets contaminés, le lait. La transmission interhumaine s’est

observée sur un cas entre l’Arabie saoudite et la République de Corée qui a connu une forte épidémie.

PICORNAVIRIDAE

C’est un virus à ARN, résistant sur les surfaces il en existe plusieurs types :

- Rhinovirus : 3 sous-types A, B, C et il existe une centaine de sérotypes

- Entérovirus

- Parechovirus

Il est endémique, l’épidémie atteint un pic en automne, les symptômes sont : la rhinite+++, la sinusite,

l’otite moyenne aiguë, la bronchite, la bronchiolite, l’exacerbation de l’asthme et le BPCO. Il existe

une pathogénicité différente entre les espèces A, B et C. Il n’existe pas d’interférence épidémiologique

avec le virus de la grippe.

ADENOVIRUS

C’est un virus nu à ADN, il en existe 7 espèces de A à G avec plus de 68 types différents.

Les espèces B et C sont responsables d’infections respiratoires localisées et sévères surtout chez les

enfants.

Les sérotypes en fonction des espèces :

B 3, 7, 14, 16, 21, 55

C1, 2, 5, 6, 57

E 4

50% des porteurs du virus sont asymptomatiques

La fièvre en est un symptôme principal :

- Rhinopharyngite

- Association Rhinite-conjonctivite

- Otite moyenne aiguë

- Laryngite

- Bronchiolite

- Pneumonie (1 à 3% pneumonies chez l’enfant dont 8% sont hospitalisés)

Il peut provoquer des infections sévères et disséminées chez les patients immunodéprimés en cas de

greffe de cellules souches hématopoïétiques +++

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IV. TRAITEMENTS, PREVENTION, DIAGNOSTIC

Les traitements :

Grippe VRS

Ce sont des inhibiteurs de la neuraminidase :

- Inhibition de la coupure des acides

sialiques

- Absence de relargage des virions

- Oseltamivir = Tamiflu®

- Zanamivir = Relenza®

Il n’y a pas encore de médicaments utilisés pour

ce virus, toutefois, des inhibiteurs de fusion des

glycoprotéines empêchant l’entrée du virus dans

la cellule sont en cours de développement.

Les indications du traitement antiviral :

Concerne les patients avec un syndrome grippal caractérisé ET une forme de grippe sévère ou

compliquée. La situation clinique doit comporter au moins 1 des facteurs de gravité suivant :

- Température < 35°c ou > 38, 5°c malgré les antipyrétiques

- Pulsations > 120 bpm

- Fréquence respiratoire > 30

- Troubles de la vigilance

- Détresse respiratoire

Dans les 48h suivant le début des symptômes il faut donner du TAMIFLU 75mg 1cp matin et

soir pendant 5 jours

La prévention :

Vaccination :

Pour la grippe Vaccin inactivé trivalent

Culture sur œuf embryonné

Composition modifiée tous les ans (2017/ 2018 : A(H1N1) modifié, A(H3N2) et B)

Prévention de la transmission :

- Masque

- Lavage de mains

- Nettoyage des surfaces

Le diagnostic virologique :

Il est indiqué dans les cas de formes graves ou chez les personnes à risque :

- Grippe

- Bronchiolite à VRS du nourrisson

- Pneumonies virales de l’immunodéprimé

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Le diagnostic permet :

- D’adapter le traitement anti-infectieux

- Donner une étiologie

- Mettre en œuvre des mesures d’isolement

Les méthodes utilisées pour le diagnostic sont :

- Détection d’antigènes

L’immunochromatographie (tests rapides) VRS, Grippe

L’immunofluorescence Grippe, VRS, hMPV, PIV

- PCR

Grippe ou Grippe+ VRS

Tous les virus séparément

Tous les virus simultanément = Multiplex

(Ces techniques seront revues et approfondies en ED.)

Les méthodes de prélèvement :

- Concerne les sécrétions nasales en général :

Ecouvillonnage nasopharyngé

L’écouvillon utilisé est spécifique et le tube contient un milieu de transport viral. Sur l’écouvillon le

nylon floqué permet l’absorption des sécrétions. La qualité du prélèvement est primordiale, ainsi il

faut s’assurer de la qualité et du type de matériel utilisé, former le personnel au prélèvement.

(Une courte vidéo disponible sur Moodle vous montre comment réaliser un écouvillonnage

nasopharyngé)

Aspiration nasopharyngée (plus long que l’écouvillonnage)

Ces deux méthodes permettent de faire le diagnostic viral en première intention.

- Eventuellement s’il y a des difficultés à poser le diagnostic, on peut réaliser :

Lavage bronchoalvéolaire

Prélever les sécrétions trachéobronchiques

Pour finir, voici les objectifs du cours :

• Connaître les différents virus respiratoires

• Comprendre la variabilité des virus grippaux

• Définir un syndrome grippal

• Connaître les manifestations associées au VRS

• Connaître les stratégies de diagnostic des infections respiratoires virales

• Connaître les antiviraux disponibles

• Savoir réaliser un prélèvement respiratoire pour un diagnostic virologique

Ciao