Journées DES Hépato-gastroentérologie15 et 16 mars 2013

Besançon

Fredérick MORYOUSSEF

Contexte (1)Cancer colo-rectal

Métastatique dans 50% des cas

Traitements actuels

cytotoxiques : fluoropyrimidines, oxaliplatine, irinotécan

thérapies ciblées: bevacizumab, cetuximab ou panitumumab

selon statut tumoral KRAS

Quid quand chimiorésistance? NCCN Guidelines. Colon cancer. v.2.2012. Van Cutsem E et al. ESMO Guidelines 2010TNCD,2011

Progression sous fluropyrimidines, irinotécan, oxaliplatine, bevacizumab et panitumumab ou cetuximab si KRAS sauvage

TNCD ,2011

Options Réintroduction de l’oxaliplatine Fluoropyrimidines-mytomicine Chimiothérapie intra-artérielle hépatique par LV5FU2-oxaliplatine

Références Soins de support Essai thérapeutique

Contexte (2)Régorafenib

Mécanisme d’action

Cibles moléculaires

Dev. oncogenèse

Dev. stromal

Dev . néoangiogenèse

Mode d’administration : oral

Phase Ib : taux de contrôle de 74% / toxicités tolérables

Contexte (3)

Etude CORRECT

Démontrer l’efficacité et la tolérance du REGORAFENIB chez patients atteints de CCRm après échec des thérapies standards.

Matériels et méthodes (1)

Type d’étude

Phase III

Internationale multicentrique d’avril 2010 à mars 2012 Randomisée par blocs ( 6 par 6 ) Contrôlée vs placebo et double aveugle En intention de traiter Analyse intermédiaire prévue Stratifiée

traitement antérieur par anti-VEGF temps requis pour le diagnostic de métastases zone géographique

Matériels et méthodes (2)

Critères d’inclusion Adénocarcinome colorectal métastatique confirmé

histologiquement

En progression depuis moins de 3 mois après la dernière chimiothérapie ou arrêt pour toxicité

Ayant reçu tous les traitements disponibles incluant obligatoirement :

5FU/oxaliplatine/irinotecan /bevacizumab

cetuximab ou panitumumab si statut KRAS sauvage

En bon état général (OMS 0 ou 1)

Matériels et méthodes (3)

Critère de jugement principal

Survie globale

Critères de jugement secondaires

Survie sans progression

Taux de réponse tumorale

Taux de contrôle de la maladie

Auto-questionnaires de qualité de vie

Matériels et méthodes (4)Hypothèse statistique

Pour amélioration de 33,3% de médiane de survie globale (HR=0,75) soit 4,5 mois sur l’étude globale

690 patients pour 582 évènements Puissance de 90% - test log rank  = 0,025α Deux analyses intermédiaires

Futilité Futilité+efficacité

Analyse de futilité devait être arrêtée si HR>0.9 Analyse d’efficacité devait être arrêtée si HR<0,78

Matériels et méthodes (5)

Matériels et méthodes (4)

N=760

R2:1

N=505

Regorafenib per os

160mg/j3sem/4

+BSC

N=255

Placebo per os

1/j3sem/4

+BSC

Suivi toutes les 2 semainesTDM toutes les 8 semaines

Jusqu’à progression Jusqu’à toxicité inacceptable

Décision patient/soignant de se retirer

Caractéristiques des patients (1)

Caractéristiques des patients (2)

Résultats (critère principal)

Survie globale432 événements(AI)

Régorafenib Placebo

Médiane de survie

6,4 mois 5 mois

HR (0.95) p

0,77(0,64-0,74)

0,0052

Résultats (critère principal)Survie globale (sous groupe)

RésultatsSurvie globale (sous groupe)

Résultats (critère secondaire)

Survie sans progressionRégorafenib Placebo

Médiane desurvie

1,9 mois 1,7 mois

HR (0.95) P

0,49(0,42-0,58)

<0,0001

Résultats (critère secondaire)

Taux de réponse

Taux de contrôle de la maladie

Régorafenib Placebo p

Taux (%) 1 0,4 0,19

Régorafenib Placebo p

Taux (%) 41 15 <0,0001

Résultats (toxicités)

Résultats (toxicités)

Décès toxiques : 3% dans bras regorafenib versus 1% dans bras placebo

Résultats (qualité de vie)

Auto-questionnaire

Comparaison des scores avant et en fin de traitement

Détérioration au cours du traitement identique dans les deux

groupes

EORTC QLQ 30 EQ-5D

Avant tt Après tt Avant tt Après tt

Régorafenib 62,6 48,9 0,73 0,59

Placebo 64,7 51,9 0,74 0,34

Discussion (1)

Validité interne

• Essai randomisé, contrôlé, effectif large,

multicentrique, double aveugle

• Intention de traiter

• Définition claire de la population

• Nombre de sujets nécessaires calculé

• Critère jugement principal pertinent

• Analyses intermédiaires prévues

• Stratification sur le centre

• Significatif : p=0,0052

positif

• Pas de relecture indépendante de la progression à l’inclusion

limites

Discussion (2)

•Profil de patients : similaires dans les deux groupes

•Pertinence clinique/médiane de survie : impasse thérapeutique pour patients en bon état général: 1,4 mois

•Toxicités accessibles à une prise en charge/tolérables sans toxi hématologique significative Echelles de qualité de vie non différents

positif

• Profil de patients : trop sélectionnés ?Etat général (OMS 0 =52/57%)Jeunes : 60 ansProgression lente

• Pertinence clinique/médiane de survie : 1,4 mois pour un cout très élevé

•Toxicités plus importantes( grade 3-4) Pas d’amélioration de qualité de vie/palliatif Echelles de qualité de vie incomplètes(sd pied main/rash)

limites

Pertinence clinique

Conclusion

Amélioration significative de la survie globale chez patients atteints de CCRm après échec des traitements standards

Bénéfice dans la plupart des sous groupes Qualité de vie pas plus altérée avec profil de tolérance

acceptable Régorafenib (Stivarga®) a l’AMM (ATU) comme seule option

thérapeutique après échec des traitements standards

FDA et EMA

Perspectives

Biomarqueurs prédictifs ?

Pharmacocinétique ?

Elargissement des indications ? L1 ou L2 ? en entretien après chimiothérapie ? adjuvant ? monothérapie ou association ?

Merci…