Conseils pratiques sur la prise en charge des événements indésirables immuno-médiés affectant le SNCwww.medscape.org/commentary/cns-adverse-events

Conseils pratiques sur la prise en charge des événements indésirables immuno-médiés affectant le SNC

Dr Jeffrey S. Weber MD, PhD : Bonjour, je suis Jeffrey Weber, professeur de médecine et directeur adjoint du Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center de NYU Langone Health, à New York, États-Unis.

Bienvenue dans ce programme intitulé : « Conseils pratiques sur la prise en charge des événements indésirables immuno-médiés affectant le système nerveux central »

Je suis accompagné du Dr Sara Rostanski, professeure adjointe au Department of Neurology de NYU Langone Health, à New York. Bienvenue.

Dr Sara K. Rostanski, MD : Merci.

Causes possibles des EI immuno-médiés[1]

Dr Weber : Nous allons parler aujourd’hui des effets indésirables immuno-médiés (EI immuno-médiés). Ils soulèvent de nombreuses questions générales qui méritent d’être débattues. Qu’est-ce qu’un EI immuno-médié ? Il se produit en cas de perte de tolérance immunitaire aux auto-antigènes. Des lésions des tissus associées à des infiltrats de lymphocytes T inflammatoires peuvent se produire sur n’importe quel système d’organes. Les EI immuno-médiés sont généralement légers à modérés, et presque toujours réversibles. Ils peuvent cependant être mortels et représentent un nouveau type d’urgence oncologique.

La plupart d’entre nous sur le terrain estime que les avantages du traitement l’emportent nettement sur les risques potentiels, en particulier lorsque les EI immuno-médiés sont reconnus tôt et traités rapidement de façon appropriée.

Conseilspratiquessurlapriseenchargedesévénements

indésirablesimmuno-médiésaffectantleSNC

ModérateurDrJeffreyS.Weber,MD,PhDProfesseurdemédecineDirecteuradjointLauraandIsaacPerlmutterCancerCenterNYULangoneHealthNewYork,ÉtatdeNewYork,États-Unis

IntervenantDrSaraRostanskiProfesseureadjointeNewYorkUniversitySchoolofMedicineNewYork,ÉtatdeNewYork,États-Unis

DeNEnglJMed.,PostowM,etal.,Immune-RelatedAdverseEventsAssociatedwithImmuneCheckpointBlockade,378,158-168.Copyright©2018MassachusettsMedicalSociety.Reproduitavecl'autorisationdelaMassachusettsMedicalSociety.

CausespossiblesdesEIimmuno-médiésAugmentationdel'activitédeslymphocytes Tcontrelesantigènesprésentsdanslestumeursetletissusain

LymphocyteTactivé

Tumeuravecantigèneet

lymphocytes Tactivés

Augmenterlaconcentrationdescytokinesinflammatoires

Stimulerl'inflammationdéclenchéeparlecomplémentàlasuitedelaliaisondirected'unanticorpsanti-CTLA-4auCTLA-4exprimédansletissusain

Anticorpsantithyroïdiens

Lymphocyte Tactivé

Cytokines

Anticorpsanti-CTLA-4

Inflammationdéclenchéeparle

complémentCTLA-4surl'hypophyse

Augmentationdelaconcentrationdesauto-anticorpsdéjàprésents

Apparition des EI immuno-médiés[2]

La plupart des EI immuno-médiés survient au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement. Ces événements peuvent cependant se produire plus tard. Par exemple, j’ai vu un épisode au mois 47, soit au bout de 4 ans de traitement pendant la phase d’entretien du traitement par ipilimumab. Chaque EI immuno-médié possède une cinétique d’apparition différente et certains d’entre eux peuvent s’intensifier ou se résorber, en particulier la colite. Vous pouvez également constater plusieurs EI immuno-médiés chez un même patient sur une période particulièrement longue.

Les corticostéroïdes et autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés pour traiter pratiquement tous les EI immuno-médiés. Il faut cependant se rappeler qu’une diminution prolongée de la prise de stéroïdes est généralement requise.

Prise en charge générale des EI immuno-médiés[3-5]

La prise en charge de ces événements est de la responsabilité de tous les prestataires de soins de santé impliqués dans l’équipe prenant soin des patients atteints de cancer qui reçoivent des médicaments tels que des inhibiteurs des points de contrôle. Les cliniciens des services d’urgence sont souvent les premiers intervenants, mais ils n’ont peut-être pas suffisamment d’expérience dans la prise en charge de ces événements. La notification précoce par les patients avec une surveillance étroite et une intervention précoce par l’équipe de soins de santé est essentielle pour un traitement réussi de ces EI immuno-médiés.

Il est important que l’équipe éduque continuellement les patients sur les signes et les symptômes de ces EI immuno-médiés. Encore une fois, un élément critique pour le praticien qui utilise ces immunothérapies est de toujours évaluer les signes et les symptômes des EI immuno-médiés avant d’administrer chaque traitement d’immunothérapie. Il est très important que le praticien qui administre ces médicaments connaisse les algorithmes de traitement spécifiques à chacun de ces EI immuno-médiés.

Il est également important de connaître les profils de sécurité des immunosuppresseurs que nous utilisons pour traiter ces effets secondaires. Il est très important de connaître, surveiller et prendre en compte la toxicité des médicaments que vous utilisez pour supprimer les effets secondaires de nos immunothérapies. Par exemple, avec les stéroïdes, les infections opportunistes, l’hyperglycémie et le diabète peuvent être des complications importantes. Vous devez être à l’affût.

WeberJS,etal.JClinOncol.2012;30:2691-2697.Reproduitavecautorisation.©2012AmericanSocietyofClinicalOncology.Tousdroitsréservés.

ApparitiondesEIimmuno-médiés

Éruption cutanée,prurit

Niveaude

toxicité

Durée(semaines)

Toxicité hépatiqueDiarrhée,coliteHypophysite

HaanenJB,etal.AnnOncol.2017;28:iv119-iv141;PuzanovI,etal.JImmunotherCanc.2017;5:95;BrahmerJ,etal.JClinOncol.2018.[Publicationenligneavantimpression].

PriseenchargegénéraledesEIimmuno-médiés

• LescorticostéroïdesetautresimmunosuppresseurspeuventêtreutiliséspourtraiterlaplupartdesEIimmuno-médiés

– Delonguespériodesderéductionprogressivedeprisedestéroïdessonthabituellementrequises

• Touslesprestatairesdesoinsdesantésontresponsables– LesSUsontsouventlespremiersintervenants

• Lʼéducationdespatientsestvitale– Fourniruneéducationcomplèteetcontinuesurlessignesetlessymptômes– Dessignalementsprécoces,unesurveillanceétroiteetuneinterventionprécoce

permettentdetraiterlesEIimmuno-médiésavantqu'ilsnemettentlavieendanger

• ÉvaluerlessignesetlessymptômesdesEIimmuno-médiésavantchaquetraitementd'immunothérapie

– Connaîtrel'algorithmedetraitementspécifiqueàchaqueEIimmuno-médié– Connaître,surveilleretprendreencomptelatoxicitédesimmunosuppresseurs

EI immuno-médiés neurologiques[4,5]

Parlons des EI immuno-médiés neurologiques. Sara, que pouvez-vous nous dire à propos de ces effets secondaires ?

Dr Rostanski : Les EI immuno-médiés neurologiques sont relativement rares avec les anticorps dirigés contre l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) ou le récepteur de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) ou le ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) seuls, mais ils sont plus fréquents lorsqu’ils sont utilisés en combinaison. Une sous-estimation des EI immuno-médiés neurologiques est possible en raison d’un manque de reconnaissance ou d’un sous-signalement. Les présentations peuvent varier énormément, car le système nerveux est un organe assez complexe. Vous pouvez constater des symptômes aussi variables qu’engourdissements et picotements, pied tombant, faiblesse musculaire localisée, faiblesse motrice ascendante généralisée et faiblesse diaphragmatique affectant la fonction respiratoire. Vous pouvez également constater des symptômes plus localisés au système nerveux central (SNC), avec maux de tête, convulsions, altération de l’état mental et syncope.

Expérience des EI immuno-médiés neurologiques[6-8]

En ce qui concerne notre expérience des EI immuno-médiés neurologiques, dans une compilation publiée de 59 essais totalisant plus de 9 000 patients, l’incidence globale des EI immuno-médiés neurologiques était d’environ 3 % chez les patients recevant des anticorps anti-CTLA-4, 6,1 % chez les patients recevant des anticorps anti-PD-1, et 12 % chez les patients recevant une combinaison. L’incidence des EI immuno-médiés de grades 3 et 4 était d’environ 1 % avec tous les anticorps. D’après l’hôpital Royal Marsden, le taux d’EI immuno-médiés neurologiques était d’environ 2,8 %. Dans l’essai EORTC, des EI immuno-médiés neurologiques ont été signalés à un taux d’environ 4 % dans le bras adjuvant d’ipilimumab. La plupart des événements neurologiques étaient légers ; neuropathies sensorielles périphériques et maux de tête étaient les plus fréquents.

BrahmerJ,etal. JClinOncol.2018.[Publicationélectroniqueavantimpression] ;PuzanovI,etal.JImmunotherCanc.2017;5:95.

EIimmuno-médiésneurologiques

• LesEIimmuno-médiésneurologiquessontrelativementpeufréquents,bienqu'ilspuissentêtresous-estimés• Lesprésentationspeuventvarierénormément

– Engourdissement– Picotements– Piedtombant– Faiblessemusculairelocalisée– Faiblessemotriceascendante

généralisée– Faiblessediaphragmatique– Mauxdetête– Convulsions– Altérationdel'étatmental– Syncope

a.CuzzubboS,etal.EurJCan.2017;73:1-8;b.SpainL,etal.AnnOncol.2017;28:377-385;c.EggermontAM,etal.LancetOncol. 2015;16:522-530.

ExpériencedesEIimmuno-médiésneurologiques

• Incidencedansunecompilationpubliéede59 essaistotalisant9 208 patients[a]– 3,8 %avecinhibitiondeCTLA-4– 6,1 %avecinhibitiondePD-1– 12 %avecunecombinaisondʼinhibitiondeCTLA-4/PD-1– Grade3/4<1 %avectouslesanticorps

• Examend'unseulinstituttraitant352 patientsavecuninhibiteurdespointsdecontrôleimmunitaire[b]– 2,8 %globalement– 14 %avecunecombinaisondʼinhibitiondeCTLA-4/PD-1

• EssaiEORTC18071dephase3dutraitementadjuvantanti-CTLA-4[c]– ~4 %danslebrasavecinhibitiondeCTLA-4

Variété d’EI immuno-médiés neurologiques[4,5]

Une grande variété d’événements neurologiques a été signalée jusqu’à présent. Nous avons observé des myasthénies graves (MG), des syndromes de Guillain-Barré (SGB), des encéphalites limbiques, des méningites aseptiques, des neuropathies périphériques, des paralysies du nerf facial isolées, des neuropathies entériques, des myélites transverses et des myéloradiculites transverses, ainsi que des syndromes de leucoencéphalopathie réversible postérieure.

Dr Weber : Cela suffit à effrayer tout oncologue médical expérimenté. C’est une liste conséquente.

Principes généraux de traitement des EI immuno-médiés neurologiques[3-5]

Dr Weber : Je pense que, du côté de l’oncologie médicale, nous hospitaliserons pratiquement tout patient présentant un EI immuno-médié neurologique modéré ou sévère. Nous chercherons généralement à obtenir une consultation auprès d’un neurologue et parlerons à des gens de votre secteur d’activité. Quand vous voyez ces patients, que devez-vous exclure ? Qu’est-ce qui fait partie du différentiel ?

Dr Rostanski : Il est vraiment important de conserver un très large différentiel pour traiter toute maladie neurologique. Certains des principaux éléments que nous devons exclure comprennent : des processus tels que l’hypophysite, que nous verrions avec une endocrinopathie aiguë, les AVC, qui peuvent prendre de nombreuses formes différentes qu’il est important de toujours envisager avec de nouvelles apparitions de symptômes neurologiques focaux, les métastases du SNC ainsi que la maladie leptoméningée, qui sont devenus des éléments clés qui doivent être différenciés lorsque l’on pense aux EI immuno-médiés neurologiques, et les syndromes paranéoplasiques, les infections et les dérèglements métaboliques, qui doivent également être pris en compte.

BrahmerJ,etal.JClinOncol.2018.[Publicationélectroniqueavantimpression] ;PuzanovI,etal.JImmunotherCanc.2017;5:95.

Variétéd'EIimmuno-médiésneurologiques

• Laplupartsontlégers,maislesEIimmuno-médiéspeuventinclure :– SyndromedetypeMG– SGB– Encéphalitelimbique– Méningiteaseptique– Neuropathiepériphérique– Paralysiedunerffacial– Neuropathieentérique– Myélitetransverse– Leucoencéphalopathiepostérieureréversible

BrahmerJ,etal.JClinOncol.2018.[Publicationélectroniqueavantimpression] ;PuzanovI,etal.JImmunotherCanc.2017;5:95; HaanenJB,etal.AnnOncol.2017;28:iv119-iv141.

PrincipesgénérauxdepriseenchargedesEIimmuno-médiésneurologiques

• Hospitalisersilepatientprésentedessymptômesmodérésàsévères• Obteniruneconsultationenneurologie• Diagnosticdifférentielétendu ;besoind'exclure :

– Hypophysite– AVC– MétastasesduSNC– Maladieleptoméningée– Syndromesparanéoplasiques– Étiologiesinfectieuses– Troublemétabolique

Diagnostic[3-5]

Dr Weber : Quel est votre diagnostic typique lorsque vous voyez ces patients ? On dirait que vous avez un diagnostic différentiel très vaste. Où cela vous mène-t-il ?

Dr Rostanski : Le diagnostic nécessite véritablement de réfléchir à tous les différents processus qui doivent être recherchés. En matière de processus métaboliques, nous étudions les tests de laboratoire de base avec des hémogrammes (NFS) et des panels métaboliques. Il est important de vérifier les niveaux d’hormones si une endocrinopathie fait partie du différentiel. Pour les effets secondaires provoqués par des médicaments, nous étudions les tests de toxicité. Les panels paranéoplasiques sont un aspect important du diagnostic. Une ponction lombaire est réalisée pour analyser le liquide céphalorachidien (LCR) afin de rechercher des signes d’infection, tandis que l’imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau et/ou de la colonne vertébrale dépend des symptômes spécifiques, et est toujours effectuée avec et sans contraste. Un électroencéphalographe (EEG) est utilisé pour rechercher à la fois des attaques cliniques et subcliniques, fréquemment présentes. Un électromyogramme (EMG) et des études de conduction nerveuse sont effectués lorsque l’on soupçonne des processus plus périphériques.

Principes généraux de prise en charge des EI immuno-médiés neurologiques[3,5]

Dr Weber : La plupart des oncologues, qui sont bien sûr les personnes qui traitent ces patients, n’ont aucune expérience pour décider quand et comment commander un EEG et un EMG. L’autre message important pour nous, les oncologues, est donc d’obtenir cette consultation de neurologie.

Lorsque nous voyons ces patients et que nous soupçonnons un EI immuno-médié neurologique, surtout modéré à sévère, nous devons stopper les inhibiteurs des points de contrôle. Souvent, nous traiterons empiriquement avec des antibiotiques. Si l’on soupçonne une attaque clinique ou subclinique, un anticonvulsivant sera prescrit. J’ai tendance à prescrire des stéroïdes à forte dose. Nous prescrivons de la méthylprednisolone à 2 mg/kg/j. S’il s’agit effectivement d’un véritable EI immuno-médié neurologique, nous envisagerons une réduction progressive des stéroïdes pendant 6 à 8 semaines. Ce n’est pas une colite de grade 3 qui va disparaître au bout de quelques jours et sera traitée avec des stéroïdes pendant un mois. Nous allons réduire les stéroïdes sur une longue durée.

BrahmerJ,etal.JClinOncol.2018.[Publicationélectroniqueavantimpression] ;PuzanovI,etal.JImmunotherCanc.2017;5:95; HaanenJB,etal.AnnOncol.2017;28:iv119-iv141.

Diagnostic

• Effectuerdesnumérationsglobulairesetdespanelsmétaboliquespourdéterminerlesprocessusmétaboliques• Niveauxhormonauxencasdesuspiciond'endocrinopathie• Évaluationdelatoxicitépourleseffetssecondairesliésauxmédicaments• Panelsparanéoplasiques• Ponctionlombairepourdéterminerlessignesd'infection• IRMducerveauet/oudelacolonnevertébraleavecetsanscontraste• EEGpourrechercherdesattaquescliniquesetsubcliniques• EMGetétudesdeconductionnerveuseliéesauxprocessuspériphériques

BrahmerJ,etal.JClinOncol.2018.[Publicationélectroniqueavantimpression] ;HaanenJB,etal.AnnOncol.2017;28:iv119-iv141.

PrincipesgénérauxdepriseenchargedesEIimmuno-médiésneurologiques

• Consulterlaneurologie• Stopperlaprised'inhibiteursdespointsdecontrôle• Anticonvulsivants± anti-infectieuxempiriques• Stéroïdesàfortedose(parex.méthyprednisolone2 mg/kg/j)avecuneréductionprogressivesurunepériodede6à8 semaines• UneplasmaphérèseoudesIGIVpeuventêtreutiliséespourdescastelsqueleSGBouunecrisemyasthénique• D'autresimmunosuppresseurs(parex.mycophénolate,tacrolimus,azathioprine,rituximab)sontutiliséssilessymptômesdegrade3/4nedisparaissentpasdansles48 heures.

L’autre problème est le suivant : dans de nombreux syndromes comme la MG ou le SGB, les neurologues utilisent souvent les immunoglobulines intraveineuses (IGIV) ou la plasmaphérèse. En tant qu’oncologues, nous avons l’habitude d’utiliser des immunosuppresseurs, mais il n’est pas évident pour nous de savoir quand nous devrions utiliser les IGIV ou la plasmaphérèse. Existe-t-il un moyen de différencier l’un par rapport à l’autre ?

Dr Rostanski : C’est assez difficile et cela devient vraiment plus un art qu’une science dans beaucoup de cas. Les IGIV sont généralement en première ligne pour le SGB. La plasmaphérèse est plutôt utilisée en cas de crise. Surtout avec une crise myasthénique, la plasmaphérèse est votre première option de traitement.

D’autres immunosuppresseurs tels que le mycophénolate, le tacrolimus, l’azathioprine ou le rituximab peuvent également être envisagés pour les EI immuno-médiés de grades 3 et 4 qui ne disparaissent pas dans les 48 heures avec un traitement par stéroïdes.

Dr Weber : Oui, je pense que vous devez traiter immédiatement ces effets secondaires s’ils ne disparaissent pas rapidement.

Équipe multidisciplinaire

Dr Weber : Pour moi, le plus important est d’avoir une bonne équipe multidisciplinaire impliquée avec le patient. Les patients sont souvent à l’hôpital, vous devriez donc avoir accès à une équipe de soulagement de la douleur, qui sera pertinente dans l’un des cas dont nous parlons. L’ergothérapie, la physiothérapie et l’orthophonie devraient être accessibles aux patients qui présentent des effets secondaires sévères, tels que la MG ou le SGB.

Selon moi, vous devez traiter ces EI immuno-médiés neurologiques comme s’ils s’étaient produits indépendamment de l’immunothérapie. Il est choquant de voir à quel point ils récapitulent littéralement les maladies qui se produisent de façon idiopathique ou spontanée.

Vous devez impliquer vos neurologues très tôt. Vous devez disposer d’une équipe multidisciplinaire et la contacter tous les jours, surtout si elle est présente à l’hôpital et que vous ne prenez pas directement soin du patient. Le personnel hospitalier peut ne pas avoir beaucoup d’expérience avec ces effets secondaires. D’après mon expérience dans les hôpitaux où j’ai travaillé, je dois contacter une ou deux fois par jour l’équipe en charge des patients hospitalisés, et le patient doit être tenu informé. À la fin de chaque journée, je parle avec ce patient.

Équipemultidisciplinaire

Lacollaborationpluridisciplinaireestessentielle• Soulagementdeladouleur• Physiothérapie,ergothérapie,orthophoniepourlespatientsprésentantdesEIimmuno-médiéssévères(parex.MG,SGB)

Leneurologuedevraitêtreimpliquétrèstôt• Communiqueravecl'équipedesoinsàl'hôpital• Communiquerentreleséquipes• Communiqueraveclepatient

Cas 1

Dr Weber : Parlons de quelques études de cas. Voici le premier cas. Il s’agit d’une femme de 42 ans qui est traitée avec un adjuvant du nivolumab pour un mélanome à haut risque réséqué. Au bout de 6 doses administrées toutes les 4 semaines conformément aux directives récentes de la FDA (Food and Drug Administration des États-Unis), son mari dit qu’elle n’était pas elle-même, qu’elle présentait de profondes sautes d’humeur et un comportement bizarre. Le mari de la patiente reçoit pour instruction de l’emmener aux urgences. À son arrivée, elle présente une forte fièvre proche de 40 °C, une photophobie, de la confusion et du délire, et elle indique avoir eu de forts maux de tête quelques jours auparavant.

Que pensez-vous d’une telle patiente qui a été sous immunothérapie. Comment procédez-vous ?

Débat concernant le cas

Dr Rostanski : C’est un différentiel très étendu. Il y a plusieurs considérations importantes ici. Nous avons une femme qui a de la fièvre et qui est confuse, plus précisément, l’un des points clés qui m’interpelle est le mal de tête. Lorsque nous considérons un patient comme celui-ci, les différences qui viennent à l’esprit sont : pourrait-il s’agir d’une nouvelle métastase cérébrale ? Y a-t-il une infection ? Chaque fois qu’une fièvre avec un état mental altéré est présente, l’infection est peut-être la chose la plus importante à exclure. En outre, avec un mal de tête, il faut toujours garder à l’esprit l’hypophysite immuno-médiée.

La démarche diagnostique qui serait envisagée dans ce cas : il est absolument essentiel de vérifier un panel d’hormones pour exclure l’hypophysite. Il est également important de vérifier les cultures de sang et d’urine et d’effectuer une IRM, en particulier une IRM du cerveau avec des coupes hypophysaires lorsque l’hypophysite fait partie du diagnostic différentiel.

Dr Weber : La question dans ce cas : est-ce neurologique ou endocrinopathique ?

Cas 1

• Unefemmede42 ansesttraitéeavecuninhibiteurdePD-1pourunmélanomeàhautrisqueréséqué

• Auboutde6 dosesà4 semainesd'intervalle,lemaridelapatientesignalequ'ellenesesentpas« elle-même »,qu'elleadessautesd'humeuretuncomportementbizarre• Ilestchargédel'amenerauxurgences,oùelleprésenteunefortefièvre,unephotophobie,delaconfusionetdudélire.Elleaégalementsouffertdesévèresmauxdetêtequelquesjoursauparavant

Débatconcernantlecas

• Diagnosticdifférentiel– Métastasecérébrale– InfectionduSNC– Hypophysiteimmuno-médiée

• Diagnostic– Paneld'hormonespourexclurel'hypophysite– Culturesdesangetd'urine– IRMducerveauaveccoupehypophysaire(hypophysite)

Hypophysite

Dr Weber : L’équipe du SU a rapidement demandé un panel d’hormones ; elle a vraiment agi rapidement. Elle a découvert la présence d’une thyréostimuline (TSH) clairement réprimée, d’une hormone adrénocorticotrope (ACTH) réprimée, et que les niveaux d’hormone folliculostimulante (FSH), d’hormone lutéinisante (LH) étaient faibles, le niveau de thyroxine libre (FT4) était un peu faible, et il a fallu du temps pour que le cortisol, la prolactine et l’estradiol soient déterminés, mais leurs niveaux étaient finalement tous faibles.

L’équipe a rapidement prescrit une IRM du cerveau. Dans ce cas, une tomodensitométrie (TDM) n’aurait pas été utile. Une IRM du cerveau avec des coupes hypophysaires a été demandée et a montré une hypophyse agrandie.

Que concluez-vous, Sara, de ces résultats ?

Dr Rostanski : C’est un cas d’hypophysite en tant qu’EI immuno-médié neurologique. Le traitement dans ce cas est certainement l’admission à l’hôpital. Il s’agit d’une véritable urgence médicale, suivie d’un traitement par stéroïdes, avec méthylprednisolone à 1-2 mg/kg/j en IV pour les symptômes du SNC avec une réduction progressive sur 4 semaines. Il est essentiel d’impliquer les collègues endocrinologues dans la prise en charge de cette patiente, pour guider toute supplémentation hormonale pouvant s’avérer nécessaire.

Dr Weber : Oui, celle-ci devient complexe. Il est essentiel de demander une consultation endocrinienne pour vous aider à traiter ces patients, qui peuvent présenter des problèmes de remplacement très complexes. Souvent, cela soulève le point suivant : est-ce neuropathique ou neurologique, ou s’agit-il d’une endocrinopathie ? C’est une question difficile. Dans ce cas, c’était clair, mais ce n’est pas toujours le cas.

Cas 2

Dr Weber : Passons au cas suivant. Une femme de 75 ans ayant des antécédents de cancer du poumon de stade 4 est traitée par nivolumab toutes les 2 semaines, et elle reçoit également de l’ipilimumab toutes les 6 semaines à raison de 1 mg/kg. Elle reçoit un traitement combiné.

À la 12e semaine, elle présente une réponse partielle et se sent bien, mais elle dit au médecin et à l›équipe de soins qu›elle a des difficultés à marcher sur de longues distances, qu›elle est un peu plus fatiguée et qu›elle se repose davantage lorsqu›elle marche. L›équipe n›en fait pas grand cas : elle semble présenter des résultats normaux. On la rassure en lui disant que ses fonctions endocriniennes sont normales parce que c›était l›une des premières constatations de l›équipe. Les niveaux de thyroxine (T4), de TSH et de cortisol semblaient bons, et les médicaments qu›elle reçoit peuvent causer de la fatigue.

Hypophysite

• Lesrésultatsdupaneld'hormonesmontrentuneTSHetuneACTHrépriméesainsiquedefaiblesniveauxdeFSH,LH,FT4,cortisol,estradioletprolactine• L'IRMducerveaumontreunehypophyseagrandieLapatienteprésenteunehypophysitesévère• Elleestadmiseàl'hôpital• Methylprednisoloneà1-2 mg/kg/jenIVpourlessymptômesduSNCavecréductionprogressive≥ 4 semaines• L'endocrinologueestconsultéetprescritunehormonothérapiesubstitutive

Cas 2

• Unefemmede75 ansatteinted'uncancerdupoumondestade4soustraitementparnivolumabetipilimumabindiqueavoirdesdifficultésàparcourirdelonguesdistances

• Safatigueestattribuéeauxmédicamentsqu'ellereçoit• Unesemaineaprèsl'évaluation,elleéprouvedesdifficultésàsortirdu

litlematinEllevientàlaclinique• L'IPnoteunefaiblessedanslesmembresinférieurs,etlapatiente

sembleàcourtdesouffle ;l'oxymétriedepoulsestde90 %àl'airambiant

• IlsembleyavoirunaffaissementdelapaupièredroiteetuneparalysiefacialepotentielleUneIRMcérébraleesteffectuéeets'avèrenégative

• Àsonretouràlaclinique,lapatienteesthypoxique,elleestplacéesousoxygèneetadmiseàl'hôpital

Une semaine après l’évaluation, elle se réveille un matin et éprouve des difficultés à sortir du lit. Elle appelle l’équipe de soins très inquiète, et reçoit l’instruction d’essayer de s’habiller et de venir à la clinique. Elle est accompagnée d’un ami qui l’aide à monter dans la voiture et la conduit à la clinique. L’infirmière praticienne la voit et constate une faiblesse des membres inférieurs lors de l’examen neurologique, et remarque que la patiente semble un peu essoufflée. L’oxymétrie de pouls est de 90 % dans l’air ambiant et se détériore avec l’exercice, qui était un peu difficile dans ce cas.

L’infirmière praticienne note ce qui semble être un affaissement de la paupière droite et note qu’il pourrait y avoir une paralysie faciale droite. Une IRM du cerveau est effectuée très rapidement et s’avère complètement négative. À son retour à la clinique, la patiente se sent à bout de souffle, est assez hypoxique à l’oxymétrie de pouls, reçoit de l’oxygène et est admise à l’hôpital.

Débat concernant le cas

Dr Weber : Sara, que pensez-vous de ce cas, et comment procéderiez-vous ?

Dr Rostanski : Il y a une foule de symptômes assez effrayants auxquels nous devons faire face dans ce cas. Cette femme a commencé par éprouver des difficultés à marcher, ce qui n’est pas spécifique, mais cela nous fait vraiment réfléchir à la question de savoir s’il s’agit d’un problème nerveux ou musculaire. Sinon, pourrait-il s’agir d’un accident vasculaire cérébral ? Un AVC semble moins probable ici, car l’initiation a été progressive. Quant à la faiblesse associée à la difficulté à respirer, la myasthénie est l’un des éléments clés à prendre en compte. De plus, nous observons une variation diurne de ces symptômes, sa faiblesse empire le matin, ce qui est un autre facteur clé pour considérer que la myasthénie est une étiologie possible. Je mentionnerai que chaque fois que nous constatons une baisse rapide de la fonction respiratoire associée à une faiblesse plus diffuse, il s’agit d’une véritable urgence médicale.

Dr Weber : Cette patiente est admise à l’hôpital, l’oncologue clinique appelle le SU. L’ambulance arrive, elle est emmenée aux urgences, et elle est vue par l’équipe d’admission, qui soupçonne de façon appropriée une complication neurologique de son traitement, puisqu’elle sait que l’association ipilimumab et nivolumab peut, et ce n’est pas rare, provoquer des EI immuno-médiés neurologiques.

Débatconcernantlecas

• Difficultéàmarcher :symptômenonspécifique,maissuggèreunproblèmemusculaireounerveux• L'AVCdevraitêtreconsidéré,maislefaitquel'apparitionsoitprogressivelerendmoinsprobable• LafaiblesseavecdifficultérespiratoireetlesvariationsdiurnessuggèrentuneMG• Ledéclindelafonctionrespiratoireassociéàunefaiblessediffuseestuneurgencemédicaleetlapatienteestadmiseàl'hôpital

Cas (suite)

Dr Weber : Les médecins savaient que les paramètres endocriniens de la patiente avaient été mesurés il y a une semaine et qu’ils étaient normaux. Il semble donc improbable qu’ils soient la cause de ces symptômes. Ils les ont revérifiés à la clinique et ont constaté que, ce jour-là au moins, les niveaux de T4 et de TSH étaient normaux.

La patiente est placée sous un masque à oxygène à haut débit pour maintenir sa pression partielle d’oxygène (pO2) au-dessus de 95 % mais elle est encore un peu tachypnéique. Des hémocultures et une ponction lombaire sont demandées. Dans notre établissement, une consultation neurologique doit être demandée si vous souhaitez effectuer une ponction lombaire. La consultation neurologique survient rapidement et découvre des antécédents de difficulté à avaler, ce que l’équipe d’admission n’avait pu déterminer. La patiente effectue finalement cette ponction lombaire ce soir-là, et elle n’est pas révélatrice sauf d’un niveau de protéines élevé. Un test de Tensilon est effectué à la demande de la consultation neurologique et s’avère positif.

Myasthénie grave[5]

Dr Weber : Qu’est-ce que cela vous apprend maintenant, et pourquoi la consultation a-t-elle prescrit ce test ?

Dr Rostanski : C’est un cas de syndrome de type MG. En voyant la faiblesse que présentait cette patiente, avec le déclin respiratoire, le diagnostic est confirmé cliniquement, et le test de Tensilon le valide. En termes de comment cette patiente devrait être traitée : il est essentiel de considérer la protection des voies respiratoires comme étant la chose la plus importante, puis de traiter la myasthénie sous-jacente avec des stéroïdes. C’est ce qui a été fait dans ce cas.

Dr Weber : C’était un cas effrayant : j’étais présent pour ce cas. Ce sont tous des cas réels. L’hypoxie était très effrayante car, avant que les stéroïdes ne soient administrés, l’oxymétrie de pouls s’est détériorée et la patiente s’est retrouvée sous un masque à très haut débit. Nous craignions qu’elle ne doive être intubée. La patiente a en effet reçu rapidement des stéroïdes à forte dose avec de la méthylprednisolone à 500 mg, répartie en 2 doses le premier jour, et a commencé la prise de pyridostigmine. Une procédure de plasmaphérèse a été demandée par le consultant et a été effectuée le lendemain matin.

24 heures après l’admission, ce qui correspond à la fin de l’après-midi suivante, la patiente a commencé à se sentir beaucoup mieux. Même si la nuit a été difficile et que nous croisions les doigts, elle n’a pas été intubée et son état s’est nettement amélioré le lendemain. Quand je suis arrivé le matin pour la voir, j’ai été très soulagé

Cas(suite)

• L'équiped'admissionsoupçonneunEIimmuno-médiéneurologiquepuisquelesparamètresendocriniensétaientnormauxilyaunesemaine,etunnouveautestleconfirme• LapatienteestplacéesousunmasqueàoxygèneàhautdébitpourmaintenirlapO2 au-dessusde95 %,maiselleesttachypnéiqueàl'effort• Unecultureetuneponctionlombairesontdemandées• Unneurologueestconsultépoureffectuerlaponctionlombaire• Leneurologuedécouvreunhistoriquesupplémentairededifficultéàavaler• Laponctionlombairen'estpasrévélatricesaufpourunniveaudeprotéinesélevé• LeneurologuepréconiseuntestdeTensilon,quiesteffectuéets'avèrepositif

a.BrahmerJ,etal.JClinOncol.2018.[Publicationenligneavantimpression].

Myasthéniegrave

• Lapatienteaeneffetreçudesstéroïdesàfortedose,delaméthylprednisoloneà500 mg,répartieen2 dosespar24 heuressur2 jours,etacommencélaprisedepyridostigmineUneprocéduredeplasmaphérèseestdemandéeeteffectuéelelendemaindel'admission

• Lapatientecommenceàsesentirmieuxdansles24 heuressuivantl'administrationdesstéroïdes,quidevrontêtreprogressivementréduitssur60 jours

Grade Traitement[a]

Grade3/4

• Arrêtdéfinitifdel'inhibitiondespointsdecontrôle• Admettrelapatiente,peutnécessiterunesurveillanceensoins

intensifs• Consulterlaneurologie• Commencerlescorticostéroïdesetinitierl'IGIVà2 g/kgpendant

5 joursoulaplasmaphérèsependant5 jours• Évaluerfréquemmentlafonctionpulmonaire• Effectueruneévaluationneurologiquequotidienne

de voir qu’elle avait l’air beaucoup plus stable. La prise décroissante de stéroïdes s’est étalée sur 60 jours. Elle est restée à l’hôpital pendant cinq jours et a fait un séjour supplémentaire de sept jours dans le service de réadaptation en soins actifs de notre hôpital parce qu’elle présentait beaucoup de faiblesse dans le bas du corps. Elle a complètement récupéré. Cela lui a pris 6 mois, mais elle avait 75 ans.

Fait intéressant, elle a eu une réaction partielle soutenue au traitement et est maintenant complètement de retour à la normale, bien que je ne sois pas sûr que l’équipe d’oncologie se soit complètement rétablie de l’expérience. D’autres enseignements, Sara ?

Dr Rostanski : Je pense qu’il faut regarder de près la faiblesse et l’affection respiratoire dans le cas d’un patient qui est traité avec l’un de ces inhibiteurs des points de contrôle immunitaire, et il est essentiel de considérer un syndrome de type MG. Il était également important d’identifier cela comme étant une urgence médicale et d’impliquer l’équipe de neurologie le plus tôt possible.

Dr Weber : Nous avons vu un abaissement unilatéral de la paupière et n’y avons pas suffisamment prêté attention. Nous avons estimé que c’était peut-être un accident vasculaire cérébral, que peut-être il y avait une paralysie nerveuse. Souvent, avec la myasthénie, vous constatez un affaissement bilatéral de la paupière et, pour une raison quelconque, dans ce cas-ci, c’était unilatéral et cela nous a trompé. Encore une fois, nous avons fait ce qu’il fallait et avons fait intervenir les neurologues très tôt.

Cas 3

Dr Weber : Passons au cas suivant, un homme de 56 ans qui est traité par ipilimumab et nivolumab pour un mélanome de stade 4. C’est un traitement approuvé. Il a développé de la diarrhée et une colite de niveau 3 qui ont nécessité des stéroïdes en hospitalisation au bout de quelques doses de traitement. À son deuxième jour d’hospitalisation, le patient s’était amélioré avec la prise de stéroïdes intraveineux (IV) et sa diarrhée a disparu le jour suivant. Il a ensuite été libéré quelques jours après cet épisode, avec une prescription en prise décroissante de 100 mg de prednisone par voie orale. 4 jours après l’admission, il mangeait bien et se portait bien. C’était un épisode aigu qui s’est amélioré rapidement. Il a été vu 1 semaine plus tard à la clinique et son état continuait de s’améliorer puis, 2 semaines plus tard, il se sentait bien. Au bout d’une période de 40 jours sous stéroïdes, il a repris son travail, en prenant toujours des stéroïdes, mais à dose déjà réduite.

Deux semaines plus tard, il termine la prise de stéroïdes mais, selon son épouse lorsqu’elle appelle la clinique, il semble un peu confus. Le médecin traitant était à l’extérieur et le patient a été vu par son infirmière

Cas3

• Unhommede56 ans quisubit une inhibitiondeCTLA-4/PD-1pourunmélanome destade 4adéveloppé une diarrhée etune colite degrade 3quiont nécessité l'administration destéroïdes àl'hôpital Ilaété traité pardesstéroïdes avecréduction progressivesur40 jours

• Deuxsemaines aprèslafindelaprise destéroïdes,sonépouse signalequ'il semble confus

• L'IPàlaclinique aestimé quel'examen neurologique etpsychiqueétait normalmais,deuxjours plustard,il adelafièvre etcontacte lemédecin degarde,quilui dit devenir sefaireexamineràl'hôpital

• Ilaune fièvre de39 °Cetsemble confus• L'examen neurologique indique une perte demémoire àcourtterme

etune légère confusion,quiest niée parlepatient

praticienne à ce moment-là, qui a considéré que les résultats de son examen neurologique et psychiatrique étaient normaux. Son épouse et lui ont été rassurés. Il est ensuite rentré à la maison mais, quelques jours plus tard, il a eu une fièvre de 38,6 ⁰C et son épouse a contacté le médecin de garde, qui leur a demandé de se rendre à la clinique.

À ce moment-là, il a été noté que le patient présentait une fièvre de 39 °C et qu’il semblait véritablement confus. Cette fois, ses examens neurologiques et psychiatriques ont montré une perte de mémoire à court terme, et qu’il y avait certainement une légère confusion. J›étais là, et le patient niait la confusion avec beaucoup d›affabilité.

Que soupçonnez-vous dans un cas comme celui-ci ?

Débat concernant le cas

Dr Rostanski : C’est un autre cas effrayant, Jeff. Chez ce patient présentant de la fièvre et une confusion claire, nous devons penser à plusieurs choses : la plus importante, est-ce une infection ? Est-ce une méningite ou une encéphalite ? Pourrait-il s’agir potentiellement d’un processus paranéoplasique ? S’agit-il d’une nouvelle maladie leptoméningée ? S’agit-il d’une nouvelle maladie métastatique ? Nous avons clairement des signes d’implication diffuse du SNC, pas vraiment de focalisation sur l’examen. Un accident vasculaire cérébral, par exemple, serait un diagnostic beaucoup moins probable.

Dr Weber : Le patient a été admis et traité avec des antibiotiques empiriques à cause de la fièvre, mais il n’y avait pas de diagnostic clair pour l’équipe d’admission. Une IRM du cerveau a été effectuée le soir de l’admission, qui était complètement dans les limites de la normale, ce qui était surprenant parce que beaucoup de gens pensaient qu’il pouvait s’agir d’une métastase dans le lobe frontal, qui peut bien sûr affecter le comportement. Cette nuit-là, le patient a subi une ponction lombaire parce que nous avons appelé l’équipe d’intervention, et il présentait des pressions d’ouverture normales, une légère diminution du glucose, des protéines normales, mais il avait 80 lymphocytes atypiques par millimètre cube. La coloration de Gram était normale. Les titres viraux et infectieux du LCR ont tous été effectués. Il leur a fallu environ un jour pour est analysés mais ils étaient tous normaux. Toutes les cultures, virales, fongiques, bactériennes, étaient négatives.

Que pensez-vous qu’il se passe ici, étant donné ce nombre assez élevé de lymphocytes atypiques, avec une cytologie négative ?

Débatconcernantlecas

• Lafièvreetlaconfusionsuggèrent– Infection :méningiteouencéphalite ?– Processusparanéoplasique ?– Nouvellemaladieleptoméningée ?– Nouvellemaladiemétastatique ?

• Lepatientaétéhydratéettraitéavecdesantibiotiquesempiriques ;iln'yavaitpasdediagnosticclair• L'IRMducerveauétaitdansleslimitesdelanormale• Laponctionlombaireamontrédespressionsd'ouverturenormales,unelégèrediminutionduglucose,desprotéinesnormaleset80 lymphocytesparmm3

• LacolorationdeGramétaitnormale• LestitresvirauxetinfectieuxduLCRétaienttousnormaux,etlesculturesbactériennesetviralesinitialesétaientnégatives

Encéphalopathie limbique[5]

Dr Rostanski : Cette cytologie négative est vraiment la clé pour nous indiquer un diagnostic différent. Soit une encéphalopathie limbique, avec la confusion ou les étiologies multiples, soit des convulsions ou il pourrait s’agir d’une conséquence de l’affection du système limbique. Ce sont des considérations certaines dans ce cas.

Dr Weber : Un neurologue a été contacté ce soir-là et a estimé qu’il s’agissait le plus probablement d’une encéphalopathie limbique. Il a noté que les cytologies du liquide céphalorachidien (LCR) étaient initialement négatives, et a confirmé que le jour de l’admission et pendant quelques jours par la suite, le patient avait conscience de soi, mais pas du lieu ni de la date. Il ne pouvait se souvenir du nom du médecin et de son métier, et ne pouvait même pas reconnaître sa propre épouse.

Le patient a été assez rapidement placé sous IV de méthylprednisolone succinate de sodium à 125 mg deux fois par jour pendant 2 jours et, le lendemain, il a reçu une dose unique de 125 milligrammes par voie intraveineuse. Il lui a fallu quelques jours pour commencer à reprendre conscience de soi, du lieu et de la date. Il a commencé par reconnaître le médecin et a récupéré sa mémoire à court terme, mais il a fallu environ 3 jours après l’admission, et il continuait d’admettre qu’il se sentait confus. Il a ensuite reçu de la prednisone par voie orale, avec réduction progressive de dose sur 48 jours. Il a été renvoyé à la maison 4 jours après son admission, se sentant un peu faible, mais se sentant toutefois bien, la majeure partie de sa confusion ayant été résolue.

Il a repris son travail 45 jours après sa sortie ; cela a pris beaucoup de temps. Il se sentait toujours bien, mais pas en pleine possession de ses moyens. Sa réaction au traitement a été excellente et il a finalement obtenu une réponse complète. Il est complètement guéri. Il a été maintenu 3 ans après le début du traitement et bénéficie de très bons résultats.

Les enseignements à retenir pour moi incluent d’obtenir cette consultation de neurologie très tôt, étudier les symptômes qui étaient des indices et qui ont pu être manqués la première fois que le patient a été évalué, puis administrer des stéroïdes à haute dose rapidement et pour une longue prise décroissante. Encore une fois, il s’agissait d’un second EI immuno-médié, d’un patient qui avait eu une colite. Vous devez toujours rester à l’affût après la première résolution d’EI immuno-médié. Vous pouvez toujours avoir un second événement, donc vous devez être prudent avec ces médicaments.

a.BrahmerJ,etal.JClinOncol.2018.[Publicationenligneavantimpression].

Encéphalopathielimbique• Lacytologienégativeetlaconfusionsuggèrentquelesystèmelimbiquepeutêtre

affecté

• LepatientaétéplacésousIVdeméthylprednisolonesuccinatedesodiumà125 mgdeuxfoisparjourpendant2 jourset,lelendemain,ilareçuunedoseuniquede125 milligrammesparIV

• Ilestpasséà120 mgdeprednisoneparvoieorale,avecréductionprogressivesur48 jours,etaétérenvoyéàlamaison4 joursaprèsl'admissionsesentantbien

• Ilareprissontravail45 joursaprèslasortiedel'hôpital

Traitement[a]

Encéphalopathie detoutgrade

• Interromprel'inhibitiondespointsdecontrôleetdiscuterdelarepriseaveclepatientseulementaprèsavoirprisencomptelesrisquesetlesavantages

• Essaideméthylprednisoloneà1-2 mg/kg• Encasdesymptômessévèresouprogressifsousidesbandesoligoclonales

sontprésentes,envisagerdescorticostéroïdes,méthylprednisoloneà1 genIVquotidiennementpendant3à5 joursplusIGIVà2 g/kgpendant5 jours

Enseignements :obtenirrapidementuneconsultationneurologiqueetprévoirl'apparitiondenouveauxEIimmuno-médiés

Cas 4

Dr Weber : Dernier cas, un homme de 60 ans atteint d’un cancer du rein métastatique reçoit un traitement par ipilimumab et nivolumab toutes les 3 semaines. À la 12e semaine lors de sa première évaluation, sa maladie était stable avec métastases pulmonaires. Quelques-unes étaient plus grandes, quelques-unes plus petites, et il présentait une masse de muscle psoas gauche un peu plus élevée mais stable. Dix jours après sa première dose d’entretien de nivolumab, qui a commencé 2 semaines après la fin de la combinaison, il a commencé à développer une douleur au milieu du dos de plus en plus aiguë qui rayonnait sur le flanc droit. C’était pire lors de mouvements et flexions. Le patient a commencé à se soigner lui-même.

Il a appelé l’équipe de soins un vendredi après-midi et on lui a dit de prendre de l’oxycodone, à 10 mg deux fois par jour. On lui a dit que sa douleur était probablement due à la tumeur qui s’était légèrement développée dans son muscle psoas gauche. La douleur s’est aggravée pendant le week-end, et le patient l’a décrite comme un étau autour de la partie droite de sa poitrine. Il est venu tout seul aux urgences et semblait être dans une détresse importante. Un scanner d’urgence de la poitrine avec contraste a été ordonné. Il montrait la masse du muscle psoas gauche, qui n’avait pas vraiment changé mais, au niveau de T8, il semblait y avoir un peu de rehaussement près de la moelle épinière (mais pas à l’intérieur) à droite.

Sara, que soupçonnez-vous dans ce cas ?

Débat concernant le cas

Dr Rostanski : C’est une autre présentation assez dramatique. Dans ce cas, la clé est que la masse du muscle psoas était sur le côté gauche, mais que la douleur que le patient éprouvait était une description très classique d’un processus dans la moelle épinière ou les racines nerveuses spinales, cette douleur présentée comme un étau le serrant qui se matérialise dans la moelle épinière et les racines spinales. Dans ce cas, constater ce rehaussement subtil à côté de la moelle épinière sur l’IRM nous montre où est le problème.

Dr Weber : J’aurais suspecté une compression de la moelle épinière car, chez ce patient qui avait déjà une maladie dans le muscle psoas, j’aurais pensé que cela provoquerait une compression de la moelle épinière.

Le patient a été admis, de manière appropriée, et une dose de dexaméthasone a été administrée à 10 mg avec la suspicion d’une compression de la moelle épinière. Le patient a reçu des médicaments contre la douleur par voie intraveineuse, et une IRM urgente de la colonne vertébrale cervico-thoracique avec contraste a été ordonnée. L’IRM a été retardée et a été effectuée le lendemain matin. Elle n’a montré étonnamment

Cas4

• Unhommede60 ansavecunCCRmétastatiquetraitéavecunecombinaisond'inhibitiondeCTLA-4/PD-1présenteunemaladiestableavecdesmétastasespulmonairesetunemassedumusclepsoasgauchelégèrementaugmentée

• Dixjoursaprèssapremièredosed'entretiendenivolumab,ilacommencéàdévelopperunedouleuraumilieududosdeplusenplusaiguëquirayonnaitsurleflancdroit

• L'équipedesoinsaprescritdel'oxycodoneHCLà10 mgdeuxfoisparjour,etsupposequeladouleurestdueàunetumeurdanslemusclepsoasgauche

• Ladouleurs'aggraveauboutde2jours ;lepatientladécritcommeétantun« étau »autourdelapartiedroitedesapoitrine

• Auxurgences,unetomodensitométriedelapoitrineaveccontrastemontrelamassedumusclepsoasgauchemais,auniveaudeT8,ilsembleyavoirunrehaussementprèsdelamoelleépinièreàdroite

Débatconcernantlecas

• Lamassedumusclepsoassesituesurlecôtégauchedupatient,maisladouleurqu'ildécritestsursoncôtédroit• Ladouleurestunedescriptionclassiqued'unprocessusdanslamoelleépinièreoulesracinesspinales– Unecompressiondelamoelleépinièreestsuspectée

• Lepatientestadmisetreçoitunedosededexaméthasoneà10 mgetdesanalgésiques• L'IRMdelacolonnevertébralecervicothoraciqueaveccontrastenemontreaucunsignedemaladieoudecompression

aucun signe de maladie ou compression de la colonne vertébrale.

Que soupçonnez-vous ?

Myéloradiculite transverse

Dr Rostanski : À ce stade, nous pensons à un processus nerveux périphérique, un nerf adjacent à la moelle épinière. Il semble s’agir ici de ce que nous appelons une radiculopathie. Il est essentiel d›impliquer le neurologue parce que l›examen clinique est essentiel dans ce cas, en essayant vraiment de localiser les symptômes.

Dr Weber : Une consultation de neurologie a été convoquée le lendemain matin et, à l’examen, il y avait un défaut au niveau de T8 dans la sensation et il y avait une douleur résiduelle qui irradiait exactement à ce niveau. Une certaine faiblesse subtile des membres inférieurs n’a pas été détectée par l’équipe d’admission, mais a été détectée par le neurologue. Un diagnostic de présomption de myéloradiculite transverse T8 a été fait, et une ponction lombaire a été réalisée et s’est avérée négative (aucune cellule tumorale observée).

Que feriez-vous maintenant ?

Dr Rostanski : Comme dans beaucoup de ces cas, le traitement avec des stéroïdes serait la bonne option.

Dr Weber : La dexaméthasone a été remplacée par de la prednisone à forte dose, administrée de manière dégressive par voie orale pendant 45 jours, et la douleur a été très rapidement éliminée, littéralement en quelques heures, et la clairance complète a duré plusieurs semaines. La biopsie de ce muscle psoas gauche a montré des débris nécrotiques. Il n’y avait aucune preuve de tumeur. Le patient a étonamment obtenu une réponse complète et a maintenu cette réponse pour les 2 années suivantes.

Ce fut un cas très dramatique et, encore une fois, les neurologues ont rapidement produit un diagnostic. L’équipe d’admission avait un différentiel, mais les neurologues se sont dirigés vers le bon diagnostic. Les indices, comme vous l’avez souligné Sara : il y avait une masse de muscle psoas gauche, mais la douleur était au côté droit. Quelqu’un aurait dû noter cette contradiction. En ce qui concerne le redémarrage du traitement, étonnamment avec cette résolution rapide, le patient a pu recommencer à prendre du nivolumab avec un an d’entretien et a finalement obtenu une réponse complète.

Myéloradiculitetransverse

• Laconsultationenneurologieestessentielle• Lalocalisationdessymptômesestlaclé• LaconsultationenneurologieapermisdedétecterauniveaudeT8undéfautdesensationetunedouleurrésiduellequirayonnaitàceniveauainsiqu'unefaiblessesubtiledesmembresinférieurs• LediagnosticdemyéloradiculitetransverseT8s'accompagned'unedemandedeponctionlombairequis'estavéréenégative• Unefortedosedeprednisoneestadministréeparvoieoralependant45 jours• Labiopsiedumusclepsoasgaucheamontrédesdébrisnécrotiquesetqu'iln'yavaitaucunepreuvedetumeur• Lepatientapureprendreletraitementetabénéficiéd'excellentsrésultats

Conclusion

En résumé, les EI immuno-médiés d’origine neurologique ne sont pas si rares. Obtenez une consultation de neurologie très tôt. Même s’il existe un large différentiel, vous avez pensé à un EI immuno-médié comme étant l’étiologie et avez pensé à la possibilité d’un traitement avec des stéroïdes.

Sara, je vous remercie d’avoir participé à ce débat.

Dr Rostanski : Merci de m’y avoir conviée.

Merci

Dr Weber : Merci d’avoir participé à cette activité.

Conclusion

• DesEIimmuno-médiésneurologiquespeuventseproduire• Lacléestd'obteniruneconsultationdeneurologiedèsledébut• IlexisteundiagnosticdifférentieltrèsétendupourlesEIimmuno-médiésneurologiques

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Références

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4. Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: Consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017;5:95.

5. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider B, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2018. doi:10.1200/JCO.2017.77.6385. [Epub ahead of print].

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8. Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob J-J, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16:522-530.

Abréviations

ACTH = hormone corticotrope

CBNPC = cancer bronchique non à petites cellules

CTLA-4 = antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (cytoxic T lymphocyte antigen 4)

EEG = électroencéphalogramme

EI = événement indésirable

EI immuno-médié = événement indésirable immuno-médié

EMG = électromyogramme

FDA = Food and Drug Administration américaine (Administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments)

FSC = formule sanguine complète

FSH = hormone folliculo-stimulante

FT4 = thyroxine libre

HCL = acide chlorhydrique

IGIV = immunoglobuline par voie intraveineuse

IP = infirmier(ère) praticien(ne)

IRM = imagerie par résonance magnétique

IV = intraveineuse

LCR = liquide céphalorachidien

LH = hormone lutéinisante

MG = myasthénie grave

OT = ergothérapie (occupational therapy)

PD-1 = récepteur de mort cellulaire programmée 1 (programmed cell death-1)

PD-L1 = ligand 1 de mort programmée (programmed cell death ligand 1)

pO2 = pression partielle d’oxygène

PT = physiothérapie

RCC = carcinome à cellules rénales (renal cell carcinoma)

SGB = syndrome de Guillain-Barré

SLRP = syndromes de leucoencéphalopathie postérieure réversible

SNC = système nerveux central

SU = service des urgences

T4 = thyroxine

TDM = tomodensitométrie

TSH = thyréostimuline (thyroid stimulating hormone)

USI = unité de soins intensifs

Avis de non-responsabilité

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