Conduite à tenir en cas d’hépatite aiguë

Situation Clinique 1: pourquoi compliquer ?

• Femme 25 ans adressée pour ictère…• Fracture fémur au ski, repas de coquillage

« pour se remettre » il y a 1 mois• Prise de paracétamol depuis un mois et

demi (actuellement 1g/J)

Situation Clinique 1: Hépatite A

• Epidémiologie:Transmission :

Directe : interhumaine, oro-fécale, mains sales

Indirecte : eaux, fruits, légumes, crudités, coquillages souillées

UDVI, Sexuelle

Incidence :En 2006, 1 313 cas ont été notifiés soit

un taux d’incidence de 2,15/100 000 habitants.

Unknown 46%

Contact of day-care

child/employee 6%

Other Contact 8%

Child/employee in day-care 2%

Food- or waterborne

outbreak 4%

Injection drug use 6%

Sexual or Household

Contact 14%

Men who have sex with men

10%

International travel 5%

Clinique: Hépatite aiguë A bénigne• L’expression clinique est d’autant plus marquée que

l’âge est plus avancé– Enfant: souvent inapparente (90%), ou syndrome

pseudogrippal– Adulte: symptomatique dans environ 50-75% des cas:

forme ictérique brutale et asthéniante• Incubation: 2-6 semaines• Prodrômes: anorexie, nausées, douleurs

hypocondre droit, asthénie, syndrome grippal, ...• Phase ictérique:

– Ictère conjonctival puis cutanéo-muqueux– Décoloration selles, urines foncées, oligurie, ± prurit– Cytolyse hépatique (ALAT>ASAT)– ± hyperbilurubinémie mixte

• Guérison sans séquelle en 10-15 j (sur le plan clinique) avec asthénie résiduelle

• « Rechutes »: 10 % des cas, environ 3 mois après l’épisode initial

http://www.wikipedia.org

• Hépatites fulminantes 1/10,000• Sévérité:

– Mortalité: 0.3-0.6% des cas notifiés; 1.8% chez les adultes >50 ans

• Sur 14 dpts -> 5 cas

VHA – Formes cliniques sévères

2,1%0,3%0,1%Mortalité

> 40 ans15-39 ans< 1–14 ansÂge

Attitude pratique

• Bilan biologique:– BH complet, Iono sg– TP, Facteur V– Sérologie HAV (IgG/IgM), HBV, HCV +/- HIV

• Echographie abdominale• Sortie avec Cs dans 10 Jours et bilan tous les 3

jours; arrêt paracétamol• En cas de persistance des troubles pensez à

éliminer une HAI induite (PBH)

VHA – Diagnostic virologique

Huraux J.-M. et al. In Virologie. DCEM1. 2006-2007

Situation clinique 2: restons simples

• Femme 25 ans admise pour ictère…• Sd pseudo-grippal depuis 1 semaine, toux• Biologie:

– cytolyse à 262 UI/L sur ALAT– Ictère à bilirubine conjuguée (70µmol/L)– Lymphocyte hyperbasophile + inversion formule– TP 100 %

• Echographie normale

Hépatite infectieuse

• Bilan étiologique  :Virus:

VHA, VHB, VHDelta, VHE, VHC, EBV, CMVHSV, VZV, HHV6, HHV8

Bactéries :Coxiella burnetti, Rickettsiose, Listériose, Typhoïde,

Leptospirose, Salmonellose (chez l’enfant)Parasites :

Toxoplasmose

Evolution

• Apparition d’une angine, d’ADP et d’une splénomégalie.

• Sérologie EBV positive : Ac antiVCA+ (IgM) / Ac anti EBNA-

• CAT: Cs à 10J avec bilan et NFS de contrôle et sérologie VIH +++

Situation clinique 3: ça se complique

• Femme de 53 ans adressée pour ictère majeur évoluant depuis 1 semaine.

• ATCDs: Hypothyroïdie subsituéeDNID devenu IRSd dépressif traité

• Clinique: ictère, pas d’ascite clinique, pas d‘EH• Biologie: cytolyse à 5 N, bili à 400 µmol/l, TP

40%, FV 0.75• Écho: pas d’obstacle, foie de taille normale.

Situation clinique 3: ça se complique

• Bilan étiologique viral –• Auto-anticorps: AAN + 1/200 moucheté• EPP: Hyper IgG 25 g/l

=> PBHVitamine K 20mg*2/Jmais à J2 : TP 35%, FV 0.52

=> PBH TJ

• Calcul du score d’HAI

Score diagnostique d’hépatite auto-immune : simplifions !

• Score diagnostique de l’IAHG (1993 puis 1999) : 31 items !• Score simplifié IAHG 2008• 221 HAI, 328 autres hépatopathies

Paramètre Discriminateur Score

AAN ou AML +> 1/40 + 1pt> 1/80 + 2 pts

IgG> LS normale + 1 pt

> 1,1 LSN + 2 pts

HistologieCompatible avec HAI + 1 pt

Typique d’ HAI + 2 pts

Hépatite virale Non + 2 pts

• ≥ 6 pts HAI probable, ≥ 7 pts HAI certaineAASLD 2008 – Yeoman AD, Royaume-Uni, Abstract 1751 actualisé

Score diagnostique d’hépatite auto-immune : simplifions !

Se Sp VPP VPN

Score simplifié

≥ 6 (HAI probable) 90 % 98 % 97 % 92 %

≥ 7 (HAI certaine) 70 % 100 % 100 % 74 %

Score complet

≥ 10 (HAI probable) 100 % 97 % 96 % 100 %

≥ 15 (HAI certaine) 99,5 % 98 % 97 % 99,7 %

AASLD 2008 – Yeoman AD, Royaume-Uni, Abstract 1751 actualisé

Budésonide + azathioprine : le nouveau traitement de référence des hépatites auto-immunes ?

AASLD 2008 – Manns MP, Allemagne, Abstract 159 actualisé

Prednisone40 mg/j 30 mg/j 25 mg/j 20 mg/j 15 mg/j 10 mg/j40 mg/j 30 mg/j 25 mg/j 20 mg/j 15 mg/j 10 mg/j

Azathioprine1-2 mg/kg/j

1 mois

Budesonide3 mg/3x/j 3 mg/3x/j jusqu’à rémission biochimique puis 3 mg/2x/j

Azathioprine1-2 mg/kg/j

2 mois 3-6 mois 7-12 mois

Bras 1(n = 100)

Bras 2(n = 103)

(n = 85)

(n = 88)

Budésonide

Budésonide + azathioprine : le nouveau traitement de référence des hépatites auto-immunes ?

Réponse à 12 mois

Réponse complète à 12 mois(normalisation des transaminaseset absence d’effets secondaires

induits par les corticoïdes)

Diminution des effets secondaires induits par les corticoïdes chez les patients prednisone → budésonide

40,2(n = 35)

18,4(n = 16)

0

10

20

30

40

50

6 mois 12 mois

p < 0,0001

%ITT ITT

54,960,2

49,4

0

12

23

35

46

58

69p = 0,076Tous

(n = 88)(n = 173)

(n = 85)

%

Budesonide

Prédnisone

AASLD 2008 – Manns MP, Allemagne, Abstract 159 actualisé

• À J7, bilan stable, PBH en attente• Mauvaise tolérance hématologique de l’Imurel: anémie,

neutropénie=> switch Cellcept ?

• Interrogatoire poussé: changement de traitement anti-dépresseur il y a 2 mois: Nozinan.

• PBH: Infiltrat polymorphe à prédominance de polynucléaire neutrophile, rare plasmocyte, fibrose F4

=> Hépatite médicamenteuse sur probable HAI

CAT : arrêt du Nozinan, poursuite ttt de l’HAI

Situation clinique 3: ça se complique

Mauvaise journée: partie 1

• Homme, 60 ans, hépatite aiguë

• Lymphome B diffus en cours de CT de consolidation

• Clinique: ictère, ascite, pas d’EH

• Biologie: ALT = 2500; AST = 2 200; Bili 80 µmol/l; TP 65%; FV 85%

• Bilan étiologique – et en particulier sérologie HBV: Ac HBc positif, Ac

HBs 28 U/L

Maladie veino-occlusive ?

• Contexte de poly-chimiothérapie

• Ictère, HM douloureuse

• Signes d’HTP

• Dg par biopsie hépatique avec mesure de pression

• Ttt par thrombolyse (mais thrombopénie fqte) ou Défibrotide (efficace ds 40%)

Caractéristiques des Patients Avec réactivation virale B(n = 7)

Sans réactivation virale B(n= 77)

p

Age 60.3 +/-9.7 63.8 +/-12.2 p=0.464Sexe M/F 7 / 0 43 / 34 p=0.0023

Type de Cancer: Hématologique:

Lymphome Leucémie Aiguë Myélome Multiple Autres

Tumeurs solides:

7

5110

0

63

292563

14

p=0.26

p=0.26

Type de traitement:

Transplantation de cellules souches Polychimiothérapie Monochimiothérapie

Rituximab Fludarabine

3 (42.8 %)4 (57.2%)

0

4 (57.2%)1 (14.3%)

15 (19.5 %)56 (72.7%)

6 (7.8%)

25 (32.5%)4 (5.2%)

p=0.16p=0.31p=0.58

p=0.18p=0.33

Durée moyenne de traitement en mois Plus de 2 lignes de CT

35.6 [5-111]4 (57.2%)

11.1 [1-120]14 (18.1%)

p=0.21p=0.016

Caractéristiques sérologiques:

AntiHBc+ / AntiHBs+ AntiHBc+ isolé

Titre AntiHBs < 100 mUI/ml Anti-HCV+

34

70

5324

405

p=0.22

p=0.016p=0.64

Tableau 1. Caractéristiques cliniques et virologiques des patients

138

124147

145

120114

Y

YS

G

GS

F A169165159 161

143R

IRKAR C

134

101Q

H

Caractéristiques virologiques:mutations de l’AgHBs

*

* **

*

* * ***

* *

** * * *

2 3 4 8 10 24 45 46 47 49 53 55 57 68 86 92 93 94 96 102

103

110

113

114

116

118

119

120

122

125

126

127

129

130

133

134

136

140

142

144

145

149

159

160

161

168

172

174

175

177

183

190

193

194

204

206

207

208

209

210

211

213

216

220

221

226

« a » determinant

Major hydrophilic region C-terminal regionN-terminal region

Var

iabi

lity

Amino acids positions within HBsAg

Réactivation virale B

• PCR: ADN 38600 copies/mL

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

01/03

/2007

01/04

/2007

01/05

/2007

01/06

/2007

01/07

/2007

01/08

/2007

01/09

/2007

01/10

/2007

01/11

/2007

01/12

/2007

01/01

/2008

2

3

4

5

6

7

8

9

10

HBV DNA

ENTECAVIR 1 mg/day

Chemotherapy Chemotherapy

Autologous HSCT

AST

ALT(IU/L)

(logIU/mL)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

01/03

/2007

01/04

/2007

01/05

/2007

01/06

/2007

01/07

/2007

01/08

/2007

01/09

/2007

01/10

/2007

01/11

/2007

01/12

/2007

01/01

/2008

2

3

4

5

6

7

8

9

10

HBV DNA

ENTECAVIR 1 mg/day

Chemotherapy Chemotherapy

Autologous HSCT

AST

ALT(IU/L)

(logIU/mL)

Colson et al. Br J Haematol 2008

• Femme de 25 ans: sérologie VHA –• Clinique: hépatite virale• Transfusion lors de la chirurgie• PCR VHC –• Sérologie VHE +• PCR VHE + (sg et selles)

Mauvaise journée: part 2

Transmission transfusionnelle

Colson P, Coze C, Gallian P, et al. Emerg Infect Dis 2007

Epidémiologie• Transmission féco-orale (pays en voie de développement ++; larges

épidémies), et parentérale• VHE retrouvé dans sang, selles, foie, bile,…• Transmission materno-foetale• Taux de transmission secondaire: 0,7-2,2%

• Dans les pays industrialisés (cas autochtones):– A pu être rarement retrouvé dans les eaux usées– Arguments ++ en faveur de la transmission zoonotique: porcs, sangliers

(+/- rats, chats, chevaux…)• Prévalence élevée chez les porcs (Ac anti-VHE et ARN VHE)• Séquences VHE porcines et humaines proches voire homologues• Prévalence HEV élevée chez les personnels exposés (vétérinaires, éleveurs, abattoirs,

fermiers).• VHE retrouvé dans des foies de porcs vendus pour consommation• Prévalence élevée chez les chasseurs

Buti et al., J Hepatol 2004; Ijaz et al., J Infect Dis 2005; Peron et al., Gastroenterol Clin Biol 2006; Sadler et al., J Med Virol 2006; Teo et al., Curr Opin Infect Dis 2006)

Séroprevalence hépatite E

Worm et al., Microbes Infect 4 (2002) 657-666Pavio et al., Frontiers in Bioscience 2008; 13, 7172-7183

Seroprevalence rates (%)

Évolution de la sérologie et de la positivité de la PCR

Dalton et al., Lancet Infect Dis 2008;8: 698–709

• Homme de 35 ans: marathon, karaté + grosse fête.• Bilan avant compétition:

Cytolyse prédominant sur les ASAT 1500Élévation des LDH 1200TP 40%

• Bilan étiologique viral complet• Ne pas oublier : PCR VHC• Echographie: normale

Mauvaise journée: part 3

• Nécrose hépatocytaire centrolobulaire

• Défaillance hémodynamique essentiellement dans un contexte d’I Cardiaque ( >60%): Turgescence Jugulaire, BNP

• Attention dans ce contexte à l’Hospitalisation en gastro-entérologie

=> Hépatite hypoxique

• IDE descend pour AES, patient source VHC+

• Risque de contamination après AES 3%

• Diagnostic par PCR, Ac anti-VHC pour être sûr du caractère aigu.

Mauvaise journée: part 4

Hépatite C aiguë: traitement

• Si symptomatique, retard de la thérapie de 3 mois ne diminuant pas le taux de réussite

=> surveillance mensuelle

• Si asymptomatique, la date de contamination est souvent difficile à préciser

• Traitement par IFN peg pdt 6 mois en monothérapie 90% de chance de guérison

• Incubation du VHC : 4 à 12 semaines (moyenne 66 j)

• Environ 33% des patients éliminent le virus Ac anti VHC +, PCR -

Rehermann and Nascimbeni, NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY; VOLUME 5 | MARCH 2005 | 215

Evolution des marqueurs VHC

• Incubation du VHC : 4 à 12 semaines (moyenne 66 j)• Environ 33% des patients éliminent le virus Ac anti VHC +, PCR -

En pratique

• Quel bilan:Gravité: TP et bilirubinémieEtiologique: Dépend du contexte; à minima causes infectieuses et si négative cause traitable.

• Qui hospitaliser: Tout patient de plus de 40 ans avec IHTout patient pour lequel la cause n’a as été clarifiée.

• L’interrogatoire est capital +++