MOUVEMENT THi=RAPEUTIQUE

Comportement pharmacocin6tique de la p6floxacine chez I'homme

J.B. FOURTILLAN*

RI~SUMI~ Les caract6ristiques pharmacocin6tiques de la p6floxacine constituent un des atouts majeurs de ce nouvel antibiotique de la famille des quinolones. La r6sorption digestive de la p6floxacine est rapide et complete, apr~s administration par voie orale. Les typologies pharmacocin6tiques de la p6floxacine sont identiques pour les deux voles d'administra- tion. La valeur 61ev6e du volume de distribution de la p6floxacine (VAD = 1,7 1.kg -1) refl~te une diffu- sion importante dans les milieux extra-vasculaires de l'organisme. Cette propri6t6 justifie l'utilisation de la p6fioxacine non seulement dans le traitement des infections syst6miques mais aussi des milieux extravasculaires quelque soit le taux de perfusion de l'organe infect6. L'61imination extra-r6nale de la p6floxacine par bio- transformation h6patique pr6domine tr6s nettement. Ce mode d'61imination est responsable de l'allonge- ment de la demi-vie d'61imination chez l'insuffisant h6patique. L'excr6tion r~nale de la forme inchang6e constituant une voie d'61imination secondaire, il n'est pas n6cessaire de modifier la posologie en cas de d6faillance de la r6nale. Si l'61imination s'effec- tue par biotransformation, la cin6tique d'61imination p6floxacine est lente et les taux plasmatiques ou tis- sulaires de la forme inchang6e sont maintenus A des valeurs 61ev6es. Chez l 'homme A fonction h6patique normale, la valeur du temps de demi-vie d'61imina- tion, proche de 12 heures, permet d'instituer une administration biquotidienne de la p6floxacine. Au tours d'un traitement par des doses unitaires 400 mg, les concentrations plasmatiques de p6floxa- cine, fi l'6tat de plateau atteint en 48 h, sont respecti- vement voisines de 10 ~g.ml-1 au pic, et de 4 ~tg.m1-1 ~ la vall6e. Les propri6t6s pharmacocin6ti- ques de la p6floxacine lui conf6rent un avantage incontestable sur les c6phalosporines de 3 e g6n6ra- tion et les aminoglycosides.

Mots cl6s : p6floxacine, quinolones.

S U M M A R Y

Pharmacokinetic behaviour of pefloxacin in man.

The pharmacokinetic profile of pefloxacin is one of the major assets of this new antibiotic of the quino- lone family. Digestive absorption is rapid and com- plete after oral administration. The pharmacokinetic pattern is the same with both routes. The high appa- rent volume of distribution (AVD = 117 + 6 litres) reflects good diffusion in extravascular compart- ments. Pefloxacin can therefore be used not only for the treatment of systemic infections, but also for that of extravascular infections, whatever the perfusion rate of the infected organ. The predominant route of excretion of pefloxacin is extrarenal, after hepatic degradation ; it is responsi- ble for prolonged elimination half-life in patients with hepatic insufficiency. Since renal excretion of the unchanged drug is less important, there is no need to modify the dosage in case of renal impair- ment. When pefloxacin is eliminated by biotransfor- mation, it is excreted slowly, and plasma or tissue levels of its unchanged form remain much higher. In subjects with normal liver function, the mean elimi- nation half-life is almost 12 h, which makes it possi- ble to administer pefloxacin twice a day. During treatment with 400 mg doses, the steady state is rea- ched within 48 h ; mean peak plasma concentrations then are 10 ~tg.m1-1 and mean trough concentrations 4 ~tg.m1-1. The pharmacokinetic properties of pefloxacin give this antibiotic an unquestionable advantage over third-generation cephalosporins and aminosides.

Rev. Mdd. Interne, 1986, 7, 185-195

* Centre de Recherche CEPHAC 4, rue des Gaillards, 86000 Poitiers

Tirds h part: J.B. Fourtillan, adresse ci-dessus

Les r6sultats des nombreuses 6tudes pharma- cocin6tiques qui ont 6t6 r6alis6es, chez l 'homme, avec la p6f loxacine (Figure 1) mon- trent que cet ant ib io t ique b6n6ficie, darts la farnille des quinolones , d ' un profi l pha rmaco- cin6tique par t icul i~rement privil6gi6.

Re~u le : 24-10-1985. Renvoi pour correction le: 24-12-1985. Acceptation d6finitive le : 30-1-1986.

186 £ B. Fourtillan La Revue de Mddecine interne Mars 1986

O

/____ F ~ C O O H

CH3-N N ~ N , ~

\ / I C17H20N303 F C2H5

,CH 3SO3H, 2H20

Figure 1 : p6floxacine m6sylate dihydrate.

BIODISPONIBILIT# DE LA PI~FLOXACINE ADMINISTRI~E PAR VOlE ORALE

La r6sorption digestive de la p6floxacine, administr6e par voie orale, est compl&e (1, 2, 3) ainsi qu'en t6moigne la valeur du coefficient de biodisponibilit6 F, 6gale & 1 (Tableau I). La comparaison des valeurs des aires soustendues par les courbes d'6volutions des concentrations plasmatiques de p6floxacine au cours du temps, apr6s administrations par voie orale et intraveineuse de 400 rag, d6montre que la tota- lit6 de la dose administr6e par voie orale, est absorb6e.

Par ailleurs, le processus de r6sorption gas- tro-intestinale est rapide puisque les concentra- tions plasmatiques maximales, de valeur

moyenne (+ esm) Cmax = 4,3 (+__ 0,2) ~tg.ml 1 sont observ6es au temps Tma x 6gal, en moyenne (+ esm), h 1,3 (+ 0,3) h.

Les cin6tiques de distrisbution et d'61imina- tion de la p6floxacine sont identiques pour les voies d'administration orale et intraveineuse; les valeurs des param6tres caract6ristiques de la pharmacocin6tique de la p6floxacine, chez l 'homme, jeune adulte sain, sont pr6sent6es dans le Tableau I.

DISTRIBUTION DE LA PI~FLOXACINE DANS L'ORGANISME

La p6floxacine est assez peu li6e aux pro- t6ines plasmatiques (20 & 30 p. 100). (10)

VOlE ORALE " (400 mg. D.U., JB Fourtillan et Coll.)

BIODISPONIBILITE

PIC /

DISTRIBUTION

ELIMINATION

F = 1

C max = 4,3 ± 0,2 jug. ml: -1

T max = 1,3 +-_ 0,3 h.

VAD = 1,7 +___0,1 t. kg. -1

T 1/2 = 12,3+1,1h.

Cltotale = 115 + 10ml min -1

CI r6nale = 6,7 +_ 1,7 ml min_ 1

Tableau I

PROFIL PHARMACOCINI~TIQUE DE LA PI~FLOXACINE CHEZ L'HOMME SAIN

Tome VII Comportement pharmacocindtique de la pdfloxacine chez l'homme 187 Numdro 2

La valeur 61ev6e du volume de distribution, VAD, refl6te une diffusion extravasculaire importante de la p6floxacine, susceptible de d6terminer des concentrations 61ev6es dans dif- f6rents liquides et tissus de l'organisme. Chez des sujets atteints de m6ningites ou sains, trai- t6s exclusivement par la p6floxacine, les concentrations dans le liquide c6phalo-rachi- dien (LCR) repr6sentent environ les 2/3 des concentrations plasmatiques contemporaines (4, 5, 6). Les r6sultats obtenus par diff6rents auteurs, apr~s administration par voie orale ou intraveineuse (perfusion de 60 minutes), sont pr6sent6s dans le Tableau II.

La diffusion de la p6floxacine dans le mucus bronchique a 6t6 6tudi6e chez 35 malades hos- pitalis6s pour une surinfection aigue de bron- chopneumopathie chronique (7, 8). La p6floxa- cine a 6t6 administr6e par voie orale, en mono- th6rapie, ~ raison de 1 comprim6 dos6 ~t 400 mg toutes les 12 heures, apr6s une dose de charge de 800 rag, pendant une dur6e moyenne de 10 jours.

Des pr616vements de sang et de mucus bron- chique ont 6t6 recueillis, h diff6rents temps apr6s la prise du matin, les 1 er et 3 e jours du traitement. Quelques r6sultats sont pr6sent6s dans le Tableau III.

Concentrations moyennes (6cart-types) de p6floxacine (~tg.m1-1)

Temps apr6s derni6re administration

S6rum

LCR

LCR ;6ru-'-'--m × 100

30 min 120 min 450 min T6moins M6ningites

8,4 (6,5)

3,2 (2,6)

38

7,3 (2)

3,3 (0,4)

46

T6moins

7,7 (5,9)

4,4 (3,3)

57

[ M6ningites

4,5 (4,4)

3,8 (1,4)

84

T6moins

6,3 (4,5)

4,1 (1,9)

65

,[ M6ningites

1,8 (1,1)

2,0 (1,6)

110

Tableau II

MOYENNE (ET I~CART-TYPES) DES TAUX SI~RIQUES ET RACHIDIENS DE PI~FLOXACINE CHEZ DES SUJETS SAINS OU ATTEINTS DE MI~NINGITES (4, 5, 6)

Temps du pr6,1~vement apr6s'la prise du matin (h)

S6rum (ug.ml - 1)

Mucus bronchique (ttg.g - 1)

mucus Rappor t -~u m x 100

l h

8,6

9,0

105

JOUR J1

2h 3h

10,0 12,7

11,0 8,1

110 64

4h

13,7

14,1

101

JOUR J3

l h 2h 3h 4h

9,8

11,8

120

11,7

11,2

96

9,1

8,6

95

18,7

22,6

121

Tableau III

DIFFUSION DE LA P]~FLOXACINE DANS LE MUCUS BRONCHIQUE (7,8)

188 J. B. Fourtillan La Revue de M~decine interne Mars 1986

Pendant toute la dur6e du traitement, les concentrations dans le mucus bronchique sont du m6me ordre de grandeur que les taux s6ri- ques; la diffusion bronchique de la p6floxa- cine est excellente.

La bonne diffusion de la p6floxacine dans diff6rentes structures anatomiques de la sphere ORL a 6t6 mise en 6vidence chez 40 malades atteints d'une tumeur maligne de la sphere ORL et hospitalis6s en vue d'une intervention chirurgicale (9) ; il est possible de distinguer 3 groupes (Tableau IV):

veineuse de 60 minutes. Les 6chantillons san- guins et osseux (os compact et os spongieux) ont 6t6 pr61ev6s 30 minutes apr~s la fin de la perfusion. Les r6sultats ont montr6 que pour un taux s6rique moyen de 3,6 lxg.ml-1 les concentrations moyennes dans l'os spongieux et dans l'os compact 6taient respectivement 6gales ~ 2,3 et 1,4 ~tg-g-t correspondant h 65 et 40 p. 100 des taux s6riques. Une 6tude de Witt- mann (12), portant sur 30 malades b6n6ficiant de la m6me intervention, a montr6 que les concentrations osseuses bact6ricides persis-

Pr61~vements t

~lande salivaire (12 cas) Muqueuse oro-pharyng6e (19 cas) !Amygdale (3 cas) Glanglion (1 cas) Thyroide (5 cas) Graisse (27 cas) Muscle (30 cas) Cartilage (1 cas) Os (5 cas) Peau (11 cas)

Concentrations moyennes _ 6cart type

(Ixg.ml -l) ou (~g.g-l)

6,8 + 6,5 5,5 _+ 4,1 9,0

14,1 10,7 + 6,9

1,7 6,3 _ 4,6

12,8 I 0,7 6,9 _+ 3,4

Conc. tissulaire Conc. plasmatique

(moyennes ___ 6cart type)

2,0 ___ 2,0 2,4

0,6

0,3 3,7 _+ 3,1

Tableau IV

CONCENTRATIONS TISSULAIRES DE PI~FLOXAC1NE LORS D'INTERVENTIONS CERVICO-FACIALES APRILS

3 JOURS DE TRAITEMENT (400 mg DE PI~FLOXACINE, PAR VOIE ORALE, TOUTES LES 12 HEURES) (9).

- - dans la graisse, les concentrations de p6floxacine sont plus basses que dans le plasma ;

- - dans les glandes salivaires, la muqueuse oro-pharyng6e et le muscle, les concentrations sont 2/~ 4 fois sup6rieures ~t celles du plasma ;

- - les concentrations cutan6es sont de 3 /t 6 lois sup6rieures h celles retrouv6es dans le plasma.

Une 6tude de J. Sirot et Coll. (11) a port6 sur des malades devant b6n6ficier d'une proth~se totale de hanche. La p6floxacine a 6t6 adminis- tr¢e ~ une dose unique de 400 mg en perfusion

taient au-delh de la 8e heure (sup6rieures ~t 4 ~tg.g-t h la 8e heure). Ces rCsultats confirment l'excellente diffusion ~ la p6floxacine dans les tissus osseux bien vascularis6s et la persistance prolong6e de taux bact6ricides sur les esp~ces sensibles.

La diffusion de la p6floxacine dans le tissu prostatique a 6t6 6tudi6e par E. Echter et Coll. ; elle a port6 sur 15 malades recevant 400 mg de p6floxacine, par voie orale, routes les 12 heures, durant 1 h 4 jours en p¢riode pr6op6ra- toire. Les dosages de la p6floxacine dans le plasma et le tissu prostatique ont 6t6 r6alis6s, 6 heures aprbs la derni~re prise, au moment de l 'intervention chirurgicale, le tableau V.

Tome VII Comportement pharmacocindtique de la pdfloxaeine chez l'homme 189 Numdro 2

P l a s m a (~tg .ml- l )

P r o s t a t e (i.tg.g - I )

C o n c e n t r a t i o n s de p 6 f l o x a c i n e

M o y e n n e s

7,9

10,4

Va l eu r s ex t r6mes

3 , 3 - 14,1

3,5 - - 29,1

T a b l e a u V

VALEURS MOYENNES ET EXTREMES DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES

DE PI~FLOXACINE (400 mg DE PI~FLOXACINE, PAR VOIE ORALE, TOUTES LES 12 HEURES,

DURANT UNE PERIODE DE 1 A 4 JOURS 6 HEURES APRILS LA DERNII~RE PRISE)

Ces r6sultats montrent que les concentra- tions prostatiques de p6floxacine sont 61ev6es avec un rapport de la concentration prostati- que & la concentration plasmatique sup6rieure / l l .

L'importante diffusion de la p6floxacine dans les milieux extravasculaires, traduite par un volume de distribution 61ev6 (1,7 1.kg-1, Cf. Tableau I) et mise en 6vidence dans les 6tudes pr6cit6es, justifie l'utilisation de la p6floxacine non seulement dans le traitement des infections syst6miques, mais aussi des milieux extravascu- laires quelque soit le taux de perfusion de l 'organe infe6t6.

¢:LIMINATION DE LA P#FLOXACINE

L'61imination extrar6nale de la p6floxacine, par biotransformation h6patique en 2 m6tabo- lites majeurs -- d6riv6s N-d6m6thyl6 et N- oxyd6 de la p6floxacine -- pr6domine tr~s net- tement (figure 2). Le m6tabolisme de la p6floxacine chez l 'homme affecte l'h&6rocycle pip6razine (10).

H3C\ N / \

0 N- oxyde

/ - - - k

/ 0 0 II . N F . ~ ~ C--OH

I /

0 II

/C--O--GLUC Glycuronoconjugu~

Pefloxacine

H--N N-- ~ H--N ~-- H3C--N N

N- d6m6t hyJ Oxo - N- d6m6thyl Oxo

Figure 2 : M6tabolisme de la p6floxacine dans diff6rentes esp6ces animales et chez l 'homme

190 J. B. Fourtillan La Revue de Mddecine interne Mars 1986

Le m6tabolite N-d6m6thyl6 poss~de une acti- vit6 voisine de celle de la p6floxacine tandis que le m6tabolite N-oxyd6 est inactif (10). La demi-vie apparente d'61imination de ces m6ta- bolites est identique & eelle de la p6floxacine

(l'Lea bilan m6tabolique de l'excr6tion urinaire montre que les dbriv6s N-d6m6thyl et N-oxyde de la p6floxacine constituent les deux formes d'61imination pr6dominantes chez l 'homme (10, Figure 3). L a pr6dominance de l'61imination extrar6-

nale, illustr6e par les valeurs relatives de, la

clairance r6nale et de la clairance totale de l'antibiotique (Tableau I), est responsable de l 'augmentation du temps de demi-vie d'61imi- nation, T~, en cas de disfonctionnement h6pati- que. Danan et Coll. (13) ont 6tudi6 la pharma- cocin6tique de la p6floxacine chez 16 patients atteints de cirrhose alcoolique prouv6e histolo- giquement. Chaque patient a requ une dose 6gale & 8 mg de p6floxacine par kg, administr6e en perfusion pendant 1 heure. Les r6sultats montrent que, par rapport aux volontaires sains,

X dose

l / - - -x / CH3--N N

\ /

25. P6floxacine

20.

15.

9.3"1 10. T

5.

H --N/----NN / CH3\N/----NN /

\ / 0 / \ N- d6m6thyl

20.2 +- 1 T

/

N- oxyde 23.2 __. 1.6

T

/ - - k / H--N N

o Oxo - N - d6m6thgl

5.4 -* O.5 T

I

Figure 3: Excr6tion urinalre, apr~s 72 heures, de la p6floxacine et de ses m6tabolites chez l'homme, apr~s administration par voie orale d'une dose unique 6gale h

800 mg de p6floxacine.

Tome VII Comportement pharmacocindtique de la pdfloxacine chez l'homme 191 Numdro 2

- - la clairance totale est diminu6e (44,3 + 7,7 ml.min-1 pour 137+ 13,5 ml.min-1 chez les sujets sains) de fa9on tr6s significative ;

- - le temps de demi-vie d'61imination de la p6floxacine est augment6 de fagon tr6s signifi- cative (35 --- 4 ,7h pour t l + 0,8 h chez les sujets sains) ; l 'augmentation est d 'autant plus forte qu'il existe un ict+re e t /ou une ascite ;

-- l'excr6tion urinaire du d6riv6 N-d6m6- thyl6 est diminu6e tandis que l'excr6tion uri- naire de la p6floxacine, sous forme inchang6e, est augment6e; la clairance r6nale de la p6floxacine est normale.

Ces r6sultats sugg6rent que le m6tabolisme de la p6floxacine est diminu6 chez les patients atteints de cirrhose. I1 est propos6 un sch6ma d'adaptation de la posologie de la p6floxacine chez ces patients, avec perfusion, pendant 1 h, de 8 mg.kg-~ :

- - toutes les 12 h sans ict6re ni ascite, - - toutes les 24 h en cas d'ict+re (bilirubin6-

mie sup6rieure ou 6gale fi 30 Ixmole.l-~), - - toutes les 36 h e n pr6sence d'ascite, - - toutes les 48 h e n cas d'ict6re et ascite. L'excr6tion urinaire de la p6floxacine, sous

forme inchang6e, constitue un mode d'61imina- tion secondaire. I1 ne dolt pas y avoir de modi- fication de la cin6tique d'61imination de l'anti- biotique en cas de d6faillance de la fonction r6nale. Ce point a 6t6 clairement d6montr6 par J. Bariety et Coll. (14) chez 16 insuffisants r6naux (8 patients avaient une clairance de la cr6atinine inf6rieure h 10 ml.min-~) apr6s per- fusion intraveineuse unique, en 1 heure, d 'une dose moyenne 6gale fi 7,61 mg de p6floxacine par kg. Les taux plasmatiques de la p6floxacine et de la N-d6m6thyl p6floxacine ont 6t6 mesu- r6s dans cette 6tude. Une accumulation du m6tabolite N-d6m6thyl p6floxacine, au niveau

plasmatique, est observ6e par rapport aux sujets sains, mais il n'y a pas de relation entre cette accumulation et la gravit6 de l'atteinte r6nale (T~ = 27,1 ___ 2 , 9 h ; Cmax = 0,40 _ 0,07 Ixg.ml-1). Ce m6tabolite est m6tabolis6 en oxo d6m6thyl p6floxacine. L'analyse statistique effectu6e h partir des param+tres pharmacoci- n6tiques de la p6floxacine ne fait pas apparai- tre de diff6rence entre les sujets sains, les sujets dont la clairance de la cr6atinine est sup6rieure

10 ml.min-1 et ceux dont la clairance est inf6- rieure fi 10 ml.min-~. Les valeurs moyennes des temps de demi-vies d'61imination de la p6floxa- cine sont pr6sent6es dans le tableau VI.

Cette 6tude permet de conclure ~ l 'absence de modification majeure de la pharmacocin6ti- que de la p6floxacine, au niveau plasmatique. La diminution de l'excr6tion urinaire de la p6floxacine et de ses m6tabolites, observ6s chez l'insuffisant r6nal, pourrait provenir d 'une augmentation de l'61imination biliaire par rap- port fi celle observ6e chez les sujets sains.

Bien que l'61imination de la p6floxacine s'effectue par biotransformation, la cin6tique d'61imination est lente (T~ = 12,3 ___ 1,1 h) (3) de telle sorte que les taux plasmatiques et tissu- laires de ta p6floxacine inchang6e sont mainte- n u s h des valeurs 61ev6es, tr~s sup6rieures fi celles des 2 principaux m6tabolites.

Les valeurs des aires soustendues par les courbes d'6volution des concentrations plas- matiques/temps et des concentrations plasma- tiques maximales des 2 m6tabolites N-d6m6- thyl6 et N-oxyd6 sont tr~s inf6rieures fi celles observ6es pour la p6floxacine (Tableau VII).

T } (b) Valeurs moyennes

(+ esm)

Sujets sains Insuffisants r6naux (R6f. 3) Clcr /> 10 ml.min-1 Clcr < 10 ml.min-~

(8 sujets) (8 sujets)

12,3 (1,1) 15,2 (1,8) 12,1 (1,7)

Tableau VI

DEMI-VIES DE LA Pt~FLOXACINE CHEZ LES SUJETS SAINS ET LES INSUFFISANTS R]3NAUX

DONT LA CLAIRANCE A LA CRI~ATININE EST SUPI~RIEURE OU INFISRIEURE A 10 ml.min -1

192 J. B. Fourtillan La Revue de Mddecine interne Mars 1986

APRES 400 mg D.U.

SSO 0--~ oo

(~g .ml - l .h )

Omax (/.tg.ml-1)

Tmx (h)

EXCRETION URINAIRE (% d0se)

PEFLOXAOINE

58,0 ___ 5,0

4,3 -q- 0,2

1,3 + 0,3

5,5 -+ 0,7

METABOLITE N. DEMETHYLE

4,6 _ 0,4

0,16 + 0,02

3,0 ± 1,0

20,0 __+ 0,6

METABOLITE N. 0XYDE

6,6 ! 0,8

0,30 _____ 0,02

4,4 +___ 0,5

16,2 q- 0,9

Tab leau VII

]~LIMINAT1ON DE LA PI~FLOXACINE CHEZ L'HOMME SAIN

Chez l 'homme h fonction h6patique normale la valeur du temps de demi-vie d'61imination est proche de 12 heures. Au cours d'une 6tude effectu6e chez 12 sujets sains (1), qui ont requ, par voie orale, une dose unique 6gale ~t 400 mg de p6floxacine, l'analyse pharmacocin6tique

simultan6e, en cin6tique de population (Pro- gramme PHARM 15), des donn6es plasmati- ques conduit h une estimation du temps de demi-vie d'61imination T~ 6gale h 11 heures (Figure 4). Des r6sultats identiques ont 6t6 observ6s pour la voie I.V.

10

1 , 0

0,1

CONCENTRATIONS PLASMATIQUES (Mg.m1-1)

Figure 4: Evolution des concentrations plasmatiques de p6floxacine apr6s administration orale d 'une dose unique

6gale g 400 mg (12 sujets sains)

0

LJ 0

© ©

© 0

o ~-~ © °

8 o 0

0 0

CINETIQUE DE POPULATION

Cp - - 7 ,03e 2'33t

T1/2 = 11 h I

24

O ©

+ 2,04e "1'67t + 5,00e -0'064t

©

O O

O

C ¸

TEMPS ,,Ch)

96 I I I

48 72

Tome VII Comportement pharmacocindtique de la pdfloxaeine ehez l'homme 193 Numdro 2

En pratique, au cours d 'un traitement par la p6floxacine, administr6e par voie orale (ou intraveineuse) ~ des doses unitaires 6gales 400 mg de p6floxacine, toutes les 12 heures, l'6volution des concentrations plasmatiques de p6floxacine correspond ~ une demi-vie d'61imi- nation voisine de 12 h. En effet, l 'analyse de l'6volution des taux plasmatiques de p6floxa- cine observ6s dans le groupe pr6cit6 de 12 sujets sains (qui avaient pr6alablement re~u une dose unique 6gale ~t 400 mg) au cours d 'un

concentrations plasmatiques. A l'6tat de pla- teau pratiquement atteint en 48, h, les valeurs des concentrations plasmatiques et tissulaires sont 2 ~ 3 lois sup6rieures ~t celles observ6es apr6s la 1 re administration. Quelques valeurs moyennes ( + esm) des concentrations plasma- tiques observ6es respectivement apr6s la 1 re et la 17~ administration de 400 mg de p6floxacine par voie orale et intraveineuse (perfusion lente d'une heure) sont pr6sent6es dans le Tableau VHI.

CONCENTRATIONS 100,0 _~ PLASMATIQUES

(btg.m1-1

©

o o 0

[ 0 0 0 ~ 0 O 0

O t ~ 0

i 0

oo o o o

0 0 0 U o C 0

1,0 ~ o o o ~ 0

Figure 5 : Evolut ion des concentrat ions plasrnatiques de la p6floxacine au cours d 'un trai tement par la p6floxacine (400 mg par voie orale, toutes les 12 h, 17 prises cons6cu-

tives 12 sujets sains).

0 0 0

CINETIQUE DE POPULATION SSC16e D o

C p = . 7 , 1 e . 2 , 4 4 t + 2 , 0 8 ~ 2 , 4 4 t d . 5 , 0 0 e _ O , O 5 5 t R = o-- .12 h 2 ~, 3 SSC ler D o o

T 1 / 2 = 12,5 h o--~12 h

I I i i f I I I 24 48 72 96 120 144 168 192

TEMPS 0 , 1 I l ' C h )

0 216 240

traitement comportant des prises orales uni- taires de 400 mg de p6floxacine r6p6t6es toutes les 12 h pendant 8 jours cons6cutifs, permet , / t l 'aide du programme PHARM (15), d'estimer le comportement pharmacocin6tique de la p6floxacine responsable de l'6volution des concentrations observ6es avec le sch6ma poso- logique pr6conis6 (Figure 5). L'estimation de la demi-vie T~ est 6gale ~t 12,5 heures. Cette valeur est voisine de celle qui a 6t6 observ6e apr~s prise unique.

La valeur 61ev6e du temps de demi-vie d'61i- mination de la p6floxacine permet d'espacer les prises orales ou les injections intraveineuses de 12 heures, au moins. Au cours d 'un tel trai- tement, on observe une augmentation des

En conclusion, le profil pharmacocin6tique de la p6floxacine chez l 'homme peut 6tre carac- t6ris6 de la fa~on suivante :

-- Une absorption digestive et une biodis- ponibilit6 totale apr6s administration par voie orale; les concentrations plasmatiques de p6floxacine observ6es apr~s administration orale ou intraveineuse d'une m6me dose de p6floxacine sont du m6me ordre de grandeur.

- - U n important volume de distribution (VAD = 1,7 1.kg -1) responsable de concentra- tions 61ev6es de l'antibiotique dans les milieux extravasculaires de l 'organisme ;

-- Des typologies pharmacocin6tiques iden- tiques pour les voies d'administrations orale et intraveineuse ;

194 J. B. Fourtillan La Revue de Mddecine interne Mars 1986

Concen t r a t i ons p la smat iques m o y e n n e s ( + esm) de p6f loxacine ( ixg.ml- 0

400 mg 1 r e admin i s t r a t i on Apr~s 175 toutes les 12 h 1 h 6 h 1 h 2 h 12 h

Voie orale

Voie in t rave ineuse (Per fus ion de dur6e

6gale ~ 1 h)

4,59 (0,39)

5,80 * (0,46)

Apr6s [ 2h

3,51 (0,34)

2,99 (0,14)

2,46 (0,29)

1,98 (0,10)

12h

1,82 9,98 (0,26) (1,41)

1,49 (0,15)

9,55 (0,47)

admin i s t r a t i on [ 6 h

9,53 7,44 5,96 (1,47) (1,24) (1,17)

6,85 (0,41)

5,36 (0,45)

4,22 (0,44)

(*) f in de la pe r fu s ion

Tab leau VI I I

]~VOLUTION DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES DE Pt~FLOXACINE AU COURS D'UN TRAITEMENT COMPORTANT DES ADMINISTRATIONS

DE DOSES UNITAIRES DE 400 mg DE P]~FLOXACINE TOUTES LES 12 h (l~tude dans 2 groupes diff6rents de 12 sujets sains, r6f. 1)

- - Une 61imination lente selon un temps de demi-vie d'61imination voisin de 12 h autori- sant unc administration biquotidienne ;

- - U n e 61imination extrar6nale pr6domi- nante par biotransformation h6patique en 2 m6tabolites majeurs N-d6m6thyl6 et N-oxyd6 excr6t6s par voies r6nale et biliaire.

I1 est int6ressant de comparer les propri6t6s pharmacocin6tiques de la p6floxacine ~t celles de deux familles d'antibiotiques susceptibles d'6tre utilis6s dans les m~mes indications que la p6floxacine : les c6phalosporines de 3e g6n6- ration et les aminoglycosides.

Les c6phalosporines de 3~ g6n6ration, tout comme les aminoglycosides, ne sont pas absor-

b6s apr6s administration par voie orale ; leurs faibles volumes de distribution (15 ~ 25 litres) limitent leur distribution dans l 'organisme aux organes h taux de perfusion 61ev6. L'61imina- tion des c6phalosporines de 3 e g6n6ration et des aminoglycosides est, en g6n6ral, tributaire de la fonction r6nale, de telle sorte qu'il est n6cessaire de proc6der/t une adaptation poso- logique en cas de d6faillance de l '6monctoire r6nal.

La p6floxacine pr6sente donc, par rapport ces 2 families d'antibiotiques, des avantages pharmacocin6tiques importants qui facilitent son utilisation en th6rapeutique antiinfec- tieuse.

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