Pharmacocinétique & biodistribution comparatives des ...

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Pharmacocinétique & biodistribution comparatives des radiopharmaceutiques ostéotropes, interférences médicamenteuses: BP-(99mTc) et FNa-(18F) Docteur Frédéric Paycha Service de Médecine Nucléaire Hôpital Lariboisière Assistance Publique-Hôpitaux de Paris Module optionnel Imagerie hybride ostéo-articulaire DES de Médecine Nucléaire /DES de Radiologie Paris, 16 & 17 mai 2018 Coordinateur: F. Paycha

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Pharmacocinétique & biodistributioncomparatives des radiopharmaceutiques

ostéotropes, interférences médicamenteuses: BP-(99mTc) et FNa-(18F)

Docteur Frédéric Paycha

Service de Médecine Nucléaire

Hôpital Lariboisière

Assistance Publique-Hôpitaux de Paris

Module optionnel Imagerie hybride ostéo-articulaireDES de Médecine Nucléaire /DES de Radiologie

Paris, 16 & 17 mai 2018Coordinateur: F. Paycha

Problématique

• Scintigraphie osseuse

• Depuis 50 ans

• Examen le plus réalisé en MN

• Sensibilité élevée

• Spécificité améliorée par la SPECT/CT• Sémiologie, topographie, bio-distribution et mécanisme de fixation des BP-99mTc

• Mécanisme de fixation des 99mTc-BPs ? Plusieurs théories • Collagène immature, cristaux d’hydroxyapatite, Internalisation cellulaire (ostéoclastes,

ostéoblastes)

• Ce qui est admis• Fixation accrue territoires bien perfusés

• Fixation reflet de l’ostéogenèse active

Perspectives

Meilleure connaissance de la biodistribution et du mécanisme de fixation des 99mTc-BPs sur l’os:

1- Amélioration de l’interprétation des images

2- Précision de la spécificité de l’examen

3- Comparaison fiable de la biodistribution et du mécanisme de fixation d’autres Radiopharmaceutiques ostéotropes (18F-FNa)

L’os et le remodelage osseux

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Cycle de remodelageCycle de remodelage

osseux (2)osseux (2)

Macrophage

Monocyte

Pré-

osteoclaste

Ostéocyte

Ostéoclaste

Pré-osteoblaste

Ostéoblaste Cellules bordantes

Ostéoide

Os

nouvellement

formé

Os vieux

Résorption

Inversion

Formation

Quiescence

• Le tissu osseux compact est composé:

o Matrice Organique (collagène, fibronectine, ostéocalcine)

o Matrice Minérale (cristaux d’hydroxyapatite)

o Populations cellulaires (ostéocyte, ostéoclaste, ostéoblaste)

• Unité fonctionnelle en constant renouvellement

L’OS et le remodelage osseux• Mécanisme cellulaire et moléculaire complexe

• Coopération Ostéoblastes – Ostéoclastes (OB – OC)

• Coopération Cellules Tumorales – Cellules tissu osseux

d’après Logothetis CJ, Nature Review/Cancer, jan 2005)

Goltzman D, Osteolysis and cancer, J Clin Invest, May 2001

Les bisphosphonates• Chimie

C

R2

P P

R1

OH

OH

OH

OH

O O

Bisphosphonate R2

Médronate: H

Etidronate: CH3

Pamidronate: (CH2)2_NH2

Alendronate: (CH2)3_ NH2

Neridronate: (CH2)5_NH2

Incadronate:

Risedronate:

Zoledronate:

2HC

2HC

2HCN

N

O

P P

Si R1 est un OH les ions Ca++ se lient plus facilement

La chaine R2 détermine la puissance inhibitrice du produit

P - C - P augmente l'affinité pour les ions Ca++

Pyrophosphate

Structure chimique des Bisphosphonates

Les bisphosphonates• Pharmacocinétique

• Biodisponibilité: 1 à 5 % par voie orale

• 20 à 50 % (m/m) reste fixé sur OS

• 40 à 80 % (m/m) par voie IV éliminé en 24 heures dans urines

• Non métabolisés « Hard Drugs »

• Demi-vie sanguine de quelques heures

• Demi-vie osseuse de quelques semaines à plusieurs mois• Dépendante du renouvellement osseux

• Tropisme accru pour les territoires bien perfusés

Les bisphosphonates

• Pharmacocinétique et Pharmacologie

Bisphosphonate Voie

d’administration

Biodisponibilité % liaison

protéines

plasmatiques

% fixation sur Os

dans les 24h

Métabolisation Demi-vie

sanguine

Demi-vie

osseuse

Puissance

inhibitrice

Medronate* IV 100 % ? 30 % Non 1 h

Très

longue de

qq

semaines à

plusieurs

mois

1

Oxidronate* IV 100 % ? 36 % Non 1 h 1

Etidronate* Per os / IV 3.5 % / 100 % ? 20 % Non 6 h / 1 h 1

Clodronate Per os 2 % < 10 % 20 % Non 2 h 10

Tiludronate Per os 6 % 91 % 50 % Non 2 h 10

Pamidronate IV 100 % 54 % 60 % Non 0,5 h 100

Alendronate Per os 0.7 % 78 % 50 % Non 2 h 500

Risedronate Per os 0.6 % 24 % 50 % Non 2 h 5000

Ibandronate IV 100 % 99 % 40 % Non 14 h 5000

Zoledronate IV 100 % 56 % 60 % Non 2 h 10000

* BPs utilisés en imagerie

Les bisphosphonates

• Indications thérapeutiques en cancérologie

• Hypercalcémies malignes

• Prévention des hypercalcémies

• Ostéolyse dans myélome de stade III

• Prévention des événements osseux induits par les métastases ostéolytiques (cancer du sein, bronchique, rein…)

Les 99mTc-bisphosphonates

• Radiochimie• Chimie de coordination du technétium 99m

• 6 liaisons covalentes ou datives avec P, N, S, O

• 9 potentiels Redox (-I à +VII)

• DO 99mTc = +IV

• Liaison 99mTc-BPs• Formation d’un complexe

• Stabilité du complexe• Effet chélate

• Inertie cinétique de décomplexation

• si NH2 sur la chaîne R2 (Kumar et coll, Nucl. Méd. Com, 2006)

Tc

OH

O O

OH

OO

P

P P

P

HO

HO OH

OH

R

H

R

H

O

O O

O

99mTc-MDP (R=H)99mTc-HMDP (R=OH)99mTc-EHDP (R=CH2)

Les 99mTc-Bisphosphonates• Bisphosphonates thérapeutiques marqués

• Études pharmacocinétiques et pharmacologiques indispensables

Interférence EHDP–99mTc-MDP (Watt L. et coll, Brit. J. Radiol., 1981, 54, 592) Cas clinique d’interférence EHDP–99mTc-MDP

Analogie de structure Analogie de bio-distribution

Fixation des 99mTc-bisphosphonates

• Matrice organique, minérale ou cellulaire ?• Revue de la littérature

• Partie organique• Prockop D.J. et coll, New Engl. J. Méd., 1979, 301, 13• Guillemart A. et coll, J. Nucl. Méd, 1980,21, 466• Shani J. et coll, J. Nucl. Méd, 1990, 31, 2011• Schwartz Z. et coll, J. Nucl. Méd, 1993, 34, 104

• Partie minérale• Mc Killop J.H. et coll, J. Nucl. Med., 1977, 18, 1039• Einhorn T. et coll, J. Orthop. Res., 1986, 4, 180• Budd R.S. et coll, Br. J. Radiol., 1989, 62, 318 • Toegel S. et coll, Eur. J. Nucl. Med., 2005

• Internalisation cellulaire osteoclastique• Gligorov J., La lettre du Cancérologue 2000, vol 9, 1, 36-44• Rogers M.J., Calcif. Tissue Int., 2004, 75, 451

Fixation des 99mTc-bisphosphonates

• Matrice organique OUI…..MAIS

• Aucune analogie chimique de structure avec collagène immature

• Utilisation de PYP dans la majorité des études• Hydrolyse du 99mTc-BP par phosphatases acides, 99mTc se

fixant sur partie organiqueSchwartz Z. et coll, J. Nucl. Méd, 1993, 34, 104 (99mTcMD32P)

• Étude sur allogreffes d’os décalcifié montre une fixation faible et inconstante des 99mTc-BPsKaye M, et coll, J Nucl Med, 1975, 16(1), 40-45.

MECANISME PEU PROBABLE et/ou ROLE MINEUR

Fixation des 99mTc-bisphosphonates• Matrice minérale

OUI…• Hydroxyapatite

• Analogie de structure chimique• cristal Ca10(PO4)6(OH)2

• Échange phosphates / bisphosphonates

• Effets des BPs thérapeutiques• Inhibition cristallisation phosphate de Ca++ de l’hydroxyapatite

• Inhibition de la dissolution des cristaux hydroxyapatites

• Calcifications ectopiques ou métastatiquesFoie, estomac, poumons, reins (Loutfi. I et coll, J. Nucl. Med. Technol, 2003)

MECANISME PREPONDERANT

HPO4-

OH

OH

HO

P

P

P

PP

P

OH

OH

HO OH

HO

OH

OH

HO

OH

OH

HO

OHHO

HO

HO

Ca++

Ca++ Ca++

Ca++

Ca++ Ca++

• Partie minérale

…MAIS• Scintigraphie de l’ostéomalacie

• Pseudo-fractures de Looser-Milkmann

• Fissures radiotransparentes

• vascularisation ?• remodelage sur fissure avec front de

minéralisation incomplet ?

Fixation des 99mTc-bisphosphonates

Fixation des 99mTc-bisphosphonates• Matrice cellulaire

OUI …• Effet des BPs thérapeutiques

• Inhibition de l’activité ostéoclastique(Traitement préventif des ostéolyses malignes, ex: Myélome Multiple)• Inhibition de la pompe à protons ATPase-dépendante• Blocage des métallo-protéases

• Internalisation Oostéoclastes des BPs thérapeutiques(Rogers M.J., Calcif. Tissue Int., 2004, 75, 451)

• Action directe : Apoptose Cellulaire• Substitution ATP et Accumulation sous forme non métabolisée• Inhibition FPP synthétase et phénylation GTPases, voie du mévalonate

• Action indirecte : Via les ostéoblastes• Sécrétion par les ostéoblastes d’un facteur inhibant la résorption osseuse• Inhibition de sécrétion de facteurs stimulant les ostéoclastes (Prostaglandines, IL6…)

• Hyperfixation diffuse des 99mTc-BPs après administration de G-CSF (Salgia & Kaplan, Cancer oct 2004)

• Stimulation de l’ostéoclastogénèse par G-CSF(Hirbe & Weilbaecher, Blood, 2006)

• Résistances classe indépendantes, acquises• Interaction cellules osseuses, environnement et BPs

(Joshua F, Arthritis and Rheumatism, 2003, Vol 48, n°8, 2321-2323)

Fixation 99mTc-bisphosphonates• Partie cellulaire…MAIS

-Scintigraphies d’atteintes purement ostéolytiques:

Myélome Multiple

Normofixation ou Hypofixation Maladie de Paget de phase I

Hyperfixation

Internalisation ostéoclastes pathologiques ?Réaction en périphérie de l’atteinte

(augmentation du remodelage osseux)

Scintigraphie osseuseaux bisphosphonates-(99mTc)

Mécanismes de fixation du modèle métastatique

• Méthodologie

Patients (n=7) atteints de MO

de la mandibule de carcinome ORL

Injection de MDP-(99mTc)

puis résection osseuse

Autoradiographie

et macroradiographie de contact

RésultatsAccumulation péritumorale(= os immature) et périostéede la radioactivité liée au 99mTc

M Tsuchimochi, J Oral Maxillofac Surg 1999

Caractéristiques des métastases osseuses conditionnant la sensibilité de la scintigraphie osseuse aux BP-(99mTc)

Facteurs favorables :

Condensante

Corticales

Hypervascularisée

Croissance lente

Taille > 1-2 cm

Loc. multifocales

Loc. os longs

Squel. indemne d’arthrose

Facteurs défavorables :

Lytique pure

Intra-médullaire

Peu vascularisée

Agressivité

Taille < 1-2 cm

Loc. solitaire/oligofocale

Loc. rachis, juxta-art.,…

Arthrose rachidienne

F Paycha, Méd Nucl 2010

Hypothèques presque touteslevées par la TEP au FNa !

Concordance between histology and bone scintigraphy in prostate cancer bone metastasesRoudier et al. Clinical & Experimental Metastasis 2003; 20: 171–180

(A) Bone scintigraphy of patient #2 with multiple bone metastases of prostate cancer. The scintigraphy is presented as an

anterior and posterior view. (B1) Histology section of an osteoblastic prostate cancer bone metastasis from patient #2. The

typical osteoblastic response consists of numerous and irregular bone trabeculae that are highly anastomotic 10×. (B2) Higher

magnification of B1 metastasis, showing spindle cells laying down on de novo bone trabeculae (long arrows), de novo new bone

formation arising from the tumor stroma (empty arrowheads) and tumor cells filling the space between bone trabeculae (short

arrows) 40×.

Métastases corticales et trabéculaires => Vrai positif de la SO

(C1 and C2) Last two bone scintigraphies of patient #3, performed one year apart. (C1) No obvious increased uptake was

observed. (C2) This scintigraphy was performed less than one month before the autopsy and did not show any increased

uptake although 12 bone metastases were found histologically at autopsy (pelvis, L5 to L1, T12-T11 and T8, sternum); (D): A

H&E histology section of one of the 12 bone metastases found in patient #3. Bone marrow is totally replaced by prostate

cancer cells. Note the absence of reactive bone changes: the number of trabeculae is normal; trabeculae are thin, long,

regular without scalloped area H&E 10×. (E) Prostate cancer metastasis with osteonecrosis observed in areas treated with

palliative radiation. Insert shows necrotic bone trabeculae with empty enlarged osteocyte lacunae (long arrows) H&E 10×.

Concordance between histology and bone scintigraphy in prostate cancer bone metastasesRoudier et al. Clinical & Experimental Metastasis 2003; 20: 171–180

Métastases intra-médullaires inter-trabéculaires => Faux négatif de la SO

Sensibilité lésionnelle rachisde la scintigraphie osseuse

planaire:80%-85% !

Métastases inter-trabéculaires (IRM-imageables)vs réaction ostéoblastique (SPECT-imageables)

Adapté de Messiou, Br J Cancer 2009

Les foyers métastatiquesse développent préférentiellementdans l’os trabéculaireI HoldenPathophysiology of bone metastasesHandbok of Cancer-Related Bone DiseaseEd. RE Coleman, Bioscientifica 2012

IRM+/SPECT-

IRM+/SPECT-

IRM+/SPECT+

TEP + !

TEP au FDG-(18F) vs SO aux BP-(99mTc)

Garcia, Eur J Nuc Med Mol Imaging 2003

Illustration de l’impact des contingents condensant/lytique

sur la sensibilité de détection des MO en imagerie métabolique

• Détection des métastases osseuses: Sensibilité: 60-100%Spécificité: 95-100%

(Even-Sapir, J Nucl Med 2005)

• Moindre accumulation de FDG / scintigraphie osseuse dans les lésions condensantes (50% vs 100%) que dans les lésions lytiques (100% vs 70%)(Nakai et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005)

TEP au FDG-(18F) vs SO aux BP-(99mTc)

PrimitifCondensante

vs

lytique

TEP SO

Prostate 85/15 50 % 95 %

Sein 15/85 80 % 70 %

Poumon 5/95 85 % 65 %

Comparaison de la sensibilité de détection des MO

en fonction des contingents condensant/lytique % MO

CONDENSANTES

% MO LYTIQUES

La SO image les métastases corticales (Hamaoka, JCO 2004)

Modèle: os long

Apport des modalités d’imagerie en fonction du temps et du stade évolutif des métastases osseuses

Algra, Radiographics 1991

Modèle de l’os court: vertèbre

(S)PE(C)T

TDM

TEP/TDM au FNa-(18F)

Historique

Le FNa: un « faux nouveau » radiopharmaceutique TEP

HistoriquePremière synthèse: 1962Validation par la FDA: 1972Abandon en 1971, en raison du recours aux bisphosphonates-(99mTc) et à la caméra d’Anger adaptée au 99mTc

AMM du FNa en France : mai 2010Recherche de métastases osseuses dans les cancers de la prostatedu poumondu sein

Scintigraphie osseuseBP-(99mTc) vs FNa-(18F) Version années 70

BP-(99mTc):Métastasesolitairefémur D

FNa-(18F):Métastasesolitairetibia D

PH Shirazi, Radiology 1974; 112: 369-372

TEP FNa (“TEP osseuse”)

vs

TEP FDG

LAPC9 (OB)Corrélation

TDM-FDG-FNa-HIS

PC3 (OC)Hypermétabolisme FDGHypométabolisme FNa

C42B (OB/OC)Dissociation

TDM-FDG-FNaEffet cytokines OC ?

WK Hsu et al. J Nucl Med 2008; 49: 414–421

Fractures simples et compliquéesTEP au FNa vs FDG

Cal fracturaire non compliqué:Foyer hypermétabolique osseux intense du FNa visible aux foyers de fracture à partir de la 2ème semaine se maintenant jusqu’à la 4ème semainereprésentant l’activité ostéoblastique

Pseudarthrose artificiellement induite par un spacer: Hypométabolisme fémur stable au fil des semaines. Anatomo-pathologie: tissu fibreux exclusif.Comparaison frontale des fractures avec grande perte osseuse: Corrélation entre l’anatomie pathologique et métabolisme FNa

Inconsistance de l’imagerie séquentielle obtenue au FDG dans les 2 modèles [Hsu 2007]

Biodistribution : 99mTc-BP vs 18F-FNaCe qu’il faut retenir

1. La fixation osseuse du 18F procède d’un échange d’un groupe hydroxyl dans le cristal d’hydroxyapatite [Ca10(PO4)6OH2] laissant place au 18F-fluorure, formant ainsi un cristal de fluoroapatite [Ca10(PO4)6F2]

2. De manière analogue aux 99mTc-BP, l’accumulation osseuse du 18F-FNa reflète la vascularisation et le remodelage (turn over) osseux

3. Le niveau de la captation osseuse du 18F-FNa est 2 fois plus élevé que celui des 99mTc-BP

4. Une fois le 18F fixé au compartiment osseux, l’efflux est négligeable: Imagerie réalisable de 30 mn à 4 heures après injection

J Czernin. J Nucl Med 2010

TEP/TDM au FNa-(18F)vs

Scintigraphie osseuse planaire aux BP-(99mTc)Méta-analyse

TEP/TDM

Sensibilité : 97,8% (lésion), 97,7% (patient) Spécificité : 97,8% (lésion), 95,9% (patient) Exactitude: 97,5% (lésion), 96,3% (patient)

Scintigraphie osseuse planaire

Sensibilité: 57,9% (lésion), 46,8% (patient) Spécificité: 95,4% (lésion), 88,3% (patient) Exactitude: 71% (lésion), 64,3% (patient)

Tateishi U, Ann Nucl Med 2010

Stratégie diagnostique

Questions stratégiques en imagerie métabolique des métastases osseuses

Imagerie TEP osseuse réactionnelle (FNa-(18F), mixte (tumorale+inflammatoire) (FDG-(18F), ou tumorale directe (FCH-(18F), DOPA-(18F)), ou ciblant les antigènes membranaires de la tumeur |théranostic] (PSMA-(68Ga), FES-(18F))…?

Sensibilité du FDG-(18F) tributaire du phénotype des métastases, de la nature et du degré de différenciation du primitif en cause

Distribution dominante des métastases (os/viscères/système lymphatique/séreuses) fixant le pronostic ?

Détection des complications des métastases osseuses

Poids diagnostique et enjeu du différentiel ?

Iagaru et al, J Nucl Med 2009

Traceurs

osseux

traceurs

tumoraux

spécifiques

Traceurs

mixtes

Cancer de la prostateImagerie des métastases du rachis

Intercomparaison TEP/TDM:FNa vs FCh vs FDG

• FNa: Imagerie de référence du squelette• FCh: Recherche de lésions viscérales + adénopathies• FDG: Evaluation dédifférenciation/agressivité tumorale• FDHT: Ligand des récepteurs androgéniques (image non montrée)

HA Vargas, Radiology 2014

Comment résoudre les discordances inter-TEP (18F-FNa vs 18F-FDG )? Injection de cocktail 18F-FDG +18F-FNa ?!

HoegerleRadiology1998

BridgesJ Nucl MedTechnol2007

IagaruJ Nucl Med2009

Contexte clinique: Patient âgé de 68 ans, cancer coliqueCartographie plus efficace des MO en FNa-(18F) qu’en FDG-(18F)

Représentations MIPA: FDG B: FNa C: FDG+FNa

Imagerie multi-modalitéExemple

Scintigraphie osseuse planaireaux bisphosphonates-(99mTc)

• Hypofixation solitaire de L2

Contexte clinique

• Patiente âgée de 60 ans• Bilan d’extension d’un ADK rectal

Vertèbre fantôme solitaire ?

TEMP/TDM BP-(99mTc)Rachis entier:

Coupes axiales, sagittales, coronales

MIP (présentation

pseudo-antéro-postérieure)

BassinCoupes axiales

TDM TAPFenêtre osseuse

TEP/TDM au FNa-(18F)

TEP/TDM au FNa-(18F)Rachis total: Coupes sagittales

Imagerie détaillée:

• Squelette sain• Lésions spongieux• Lésions lytiques• Lésions infra-cm• Squelette âgé

• Arthrose• Enthésopathies

• Lésions non-métastatiques

• Iatrogènes• Comorbidités

• Syndromes paranéoplasiques

• Incidentalomes

TEP/TDM au FNa-(18F) vs IRM rachis

T1

STIR

T1 Gado

TDM rachis :RAS !

Concordance TEP FNa – IRMMO ostéolytiques/ostéoclastiques

corps vertébraux (spongieux)

IRM CE vs TEP FCH vs TEP FNa

87 ansADK prostate RTE il y a 10 ansCLR opéré il y a 6 moisPSA = 137 ng/mLPas de douleur osseuse

18F-FCH

18F-FNa

Métastases ostéo-médullaires:T2: IRM+/TDM-/TEP+x2T7: IRM+/TDM+/TEP+x2

TEP FDG vs TEP FNaImpact sur la prise en charge du

patient en Oncologie

Impact de la TEP au FDG sur la prise en chargedu patient en Oncologie (registre NOPR)

www.cancerPETregistry.org BE Hillner, J Clin Oncol 2008

NOPR: PET [FDG] changes care of more than

a third of cancer patients

Impact de la TEP au FNa sur la prise en chargedu patient en Oncologie (registre NOPR)

BE Hillner. J Nucl Med 2014

NOPR: PET [FNa]

changes care for 25%-50% of cancer patients

www.cancerPETregistry.org

Conclusion• Mécanisme de fixation osseuse des 99mTc-BPs complexe,

Incomplètement élucidé• Dépend

• Activité de remodelage osseux • Vascularisation artérielle• Nature des médiateurs cellulaires selon pathologie • (cytologie des ostéoclastes différente)

• Fixation minérale et internalisation cellulaire

• Sémiologie des images dépend de la bio-distribution des 99mTc-BPs, de la topographie et de l’aspect des anomalies et l’aspect local de la TDM

• Meilleure connaissance du mécanisme de fixation → Meilleure approche du potentiel thérapeutique en cancérologie

• Etudes prospectives TEP vs TEMP osseuses et « TEP/TEP » nécessaires respectant les standards méthodologiques (STARD, QUADAS,…)