Comment maitriser le risque

hémorragique?

Guillaume Cayla

Unité INSERM 937

Hôpital La Pitié Salpêtrière

Service cardiologie Nîmes Pr Messner

Conflits d’intérêt: Lilly -Daishi, Abbott, Astra Zeneca, Servier, CLS Behring

Risque hémorragique sous AAP

Plaquettes VWF Hémostase II et

fibrine

Hémorragie II•Angioplastie

•Geste chirurgical

•Pontage

Hémorragie Spontanée:

•Gastrointestinal

•Urologique

•Cutanéomuqueux

•Epistaxis

•Cérébral

Traitement AAP (niveau d’inhibition)

Vasculaire

TRITON PLATO-PCI CURE-PCI CURRENT-PCIPrasugrel Ticagrelor Clopidogrel Clopidogrel X2Inévitable? (Saignement TIMI non CABG)

+36%

+32*%

+13%

+23%

1.8% 2.4% 2.2% 1,6% 1.4% 0.7% 1.9%2.8%

2.8%2.2% 2.7% 3.7% 1,3% 1,7%

+26*%

+36*%+25*%

PLATO CURE CURRENT

PLATO-PCI CURE-PCI CURRENT-PCITRITON

Prasugrel Ticagrelor Clopidogrel ClopidogrelX2

* p<0.05

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.81

(0.73-0.90)

P=0.0004

Prasugrel

Clopidogrel

Days

En

dp

oin

t (%

)

12.1

9.9

HR 1.32

(1.03-1.68)

P=0.03

Prasugrel

Clopidogrel1.8

2.4

CV Death / MI / StrokeCV Death / MI / Stroke

TIMI Major NonCABG BleedsTIMI Major NonCABG Bleeds

NNT = 46

NNH = 167

Triton TIMI 38:Efficacité/Sécurité

OVERALL

>=60 kg

< 60 kg

< 75

>=75

No

Yes

0.5 1 2

PriorStroke / TIA

Age

Wgt

Risk (%)

+ 37

-16

-1

-16

+3

-14

-13

Prasugrel Better Clopidogrel BetterHR

Pint = 0.006

Pint = 0.18

Pint = 0.36

Risque hémorragique: Analyse en sous groupe (bénéfice clinique net)

TIMI Major Non-CABG Bleeding

After 3 Day for Prasugrel by Age

≤55 yr >55 yr >60 yr >65 yr >70 yr > 75 yr

TIM

I M

ajo

r N

on

-CA

BG

Ble

ed

ing

(%

)

4377 3334 2386 1482 748# of Subjects

Age

2307

0

1

2

3

4

FDA Public Advisory Board Meeting, Silver Spring, MD, USA February 3, 20096

TIMI Major Non-CABG Bleeding

After 3 Day for Prasugrel by Weight

TIM

I M

ajo

rNo

n-C

AB

G

Ble

ed

ing

(%

)

3800 2797 1937 1170 683# of Subjects

Weight

2840

≥85 kg <85 kg <80 kg <75 kg <70 kg <65 kg <60 kg

304

0

1

2

3

4

FDA Public Advisory Board Meeting, Silver Spring, MD, USA February 3, 20097

Patients Age<75 and Weight ≥60 and

no history of TIA/stroke

CI=confidence interval

Days From Randomization

0 30 90 180 270 360 4500

2

4

6

8

1 0

1 2

1 4

1 6

En

dp

oin

t (%

)

Hazard Ratio, 1.240

(95% CI, 0.911-1.687)

P=0.170

Hazard Ratio, 0.745

(95% CI, 0.657-0.84)

P<0.001

Clopidogrel

Prasugrel

Clopidogrel

Prasugrel1.95%1.50%

11%

8.4%

Comment diminuer les complications

hémorragiques

Période hospitalière Sortie

•Voie Radiale+++++++++++

•Traitement antithrombotique(type/durée)

•AntiGPII/IIIa (Upstream)

•Aspirine dose faible

•Inhibiteur pompe à protons

Complications de la procédure Hémorragie spontanée (GI+++)

score de risque hémorragique

1) Evaluation du risque hémorragique individuel

2) Eviter cross over HBPM/ HNF

4) Utiliser voie radiale chez les patients à haut risque

3) Ajuster le traitement antithrombotique au poids et à l’I Rénale

5) Arrêt traitement anticoagulant après angioplastie

6) Utilisation sélective d’antiGPIIb/IIIa

ESC guidelines 2010

Période hospitalière

1-Evaluation risque hémorragique?Hématocrite baselineHématocrite baseline

Clairance de la créatinineClairance de la créatinine

Fréquence cardiaqueFréquence cardiaque

Sexe fémininSexe féminin

Classe KillipClasse Killip

ATCD de maladie vasculaireATCD de maladie vasculaire

Signes d’insuffisance cardiaqueSignes d’insuffisance cardiaque

DiabèteDiabète

Pression artérielle (courbe en U)Pression artérielle (courbe en U)

GRACE

CRUSADE

ACUITY

NIKOLSKY

Circulation 2010; 121; 1960-1970

2-Voie radiale

Jolly et al .AHJ 2009

Study Design

NSTEMIn = 10 500NSTEMI

n = 10 500

Primary Endpoint: 96-hr Death, MI, Recurrent ischemia

requiring urgent revascularization, or Thrombotic bailout

Key Secondary Endpoint: 30-d Death or MI

Primary Endpoint: 96-hr Death, MI, Recurrent ischemia

requiring urgent revascularization, or Thrombotic bailout

Key Secondary Endpoint: 30-d Death or MI

3-AntiGPIIb/IIIa

Routine, early eptifibatideRoutine, early eptifibatide delayed provisional

eptifibatide pre-PCI

delayed provisional

eptifibatide pre-PCI

Giugliano et al. NEJM 2009

Dea

th, M

I, R

IUR

or

TB

O (

%)

Dea

th, M

I, R

IUR

or

TB

O (

%)

00

55

1010

1515

Time Since Randomization (Hours)Time Since Randomization (Hours)

10.0%10.0%

9.3%9.3%

P = 0.23P = 0.23(stratified for intended early

clopidogrel use)(stratified for intended early

clopidogrel use)

Delayed provisional eptifibatideDelayed provisional eptifibatide

Routine early eptifibatideRoutine early eptifibatide

00 88 1616 2424 3232 4040 4848 5656 6464 7272 8080 8888 9696

Critère primaire

Bleeding (all patients, %)

TIMI major 2.6 1.8 1.42 (1.07-1.89) 0.015

TIMI major or minor 5.8 3.4 1.75 (1.43-2.14) <0.001

GUSTO severe 0.8 0.9 0.99 (0.64-1.55) 0.97

GUSTO moderate or severe 7.6 5.1 1.52 (1.28-1.80) <0.001

PRBC transfusion 8.6 6.7 1.31 (1.12-1.53) 0.001

Bleeding (CABG)

Re-operation for bleeding (%) 6.0 8.4 0.70 (0.39-1.27) 0.24

Chest tube output (mL/24 H) 720 770 -- 0.41

Thrombocytopenia (<100K, %) 3.3 2.8 1.19 (0.93-1.51) 0.17

Stroke (total, %) 0.6 0.8 0.79 (0.48-1.30) 0.36

Delayed l Eptifibatide(n=4643)

Delayed l Eptifibatide(n=4643)

Early(n=4686)

Early(n=4686)

OR(95% CI)

OR(95% CI)

PP

Safety

4-Complications digestives: IPP

1.1%

2.9%

HR: 0.34 (95% CI, 0.18, 0.63; P<0.001)

Evénements cardiovasculairesEvénements digestifs

Bhatt D et al. NEJM 2010

Complications digestives

Bhatt D et al. NEJM 2010

IPP et clopidogrel: what’s new?

Angiolillo et al. Clin Pharmacol Ther 2010

OMEPRAZOLE 80 mg et CLOPI 300/75 PANTOPRAZOLE 80 mg et CLOPI 300/75

PK: -40 % à H4

n=71 n=66

IPP et clopidogrel: what’s new?

1) Interaction médicamenteuse entre oméprazole et clopidogrel

2) Réduction de 40% (R) du métabolite actif du clopidogrel

4) Pas d’effet du doublement de la dose de clopidogrel à 150 mg

3) Diminution pharmacodynamique de 20% (VASP)

5) Pas d’effet de l’espacement des prises d’IPP (12H)

6) Pas d’interaction pharmacodynamique avec 80 mg pantoprazole

Angiolillo et al. Clin Pharmacol Ther 2010

0

2

4

6

8

10

12

< 100 mg 101-199 mg 200 mg

Primary Endpoint

0

1

2

3

4

5

< 100 mg 101-199 mg 200 mg

Major Bleeding

No ischemic benefit, Higher rate of bleeding complications

Aspirin + Clopidogrel, NSTE ACS patients, CURE Study

Peters et al, Circulation 2003

5-Aspirine Faible dose

Conclusion

1) Complications hémorragiques plus complexes/ ischémiques

3) Voie radiale modifie la nature des complications

hémorragiques: réduction des complications liées à la procédure

4) Importante des hémorragies GI

2) Stratification du risque hémorragique