Comment estimer Comment estimer correctement la fonction correctement la fonction

rénale?rénale?

Pierre DELANAYEService de Néphrologie (Pr JM Krzesinski)

CHU-Sart Tilman

Université de Liège

BELGIUM

Néphrologie22 octobre 2011

Plan de l’exposéPlan de l’exposé

Classification de la maladie rénale chronique Intérêts d’une bonne mesure (estimation) Les méthodes de référence La créatinine sérique La clairance de créatinine sur urine de 24H Les formules basées sur la créatinine Intérêt de la Protéinurie

Intérêts d’une bonne mesure Intérêts d’une bonne mesure (estimation) de GFR (estimation) de GFR (glomerular filtration rate)(glomerular filtration rate)

Eviter d’inquiéter trop vite ou de rassurer erronément

Détecter une IR le plus précocement possibleAdapter la dose des médicaments à élimination

rénaleFaire la chasse aux néphrotoxiques non

nécessairesDévelopper une stratégie de prévention de la

progression et du risque CV

Résumé des guidelinesRésumé des guidelines

National Kidney Fondation Am J Kidney Dis, 2002, 39, S1-266

Les méthodes de référenceLes méthodes de référenceClairance d’une substance en ml/min:

volume de plasma épuré de cette substance par unité de temps

Marqueur plasmatique idéal de GFR:

◦ production constante◦ inerte, non toxique◦ non lié aux protéines et librement filtré au niveau glomérulaire◦ absence de sécrétion et de réabsorption au niveau tubulaire◦ absence de clairance extra-rénale◦ « facile » à mesurer

Marqueurs Avantages Inconvénients

Inuline

•Référence historique

•Aucun effet secondaire

•Coût élevé

•Relativement difficile à obtenir

•Dosage complexe, non standardisé

•Clairance plasmatique non recommandée

Iothalamate

•Le plus utilisé aux USA

•Méthode de dosage précise

•Méthode nucléaire ou froide

•Probable sécrétion tubulaire

•Allergie à l’iode

•Peu disponible en Europe

Iohexol •Méthode de dosage précise

•Contrôle externe

•Allergie à l’iode

EDTA •Méthode de dosage précise •Méthode nucléaire uniquement

•Non disponible aux USA

DTPA •Méthode de dosage précise •Méthode nucléaire uniquement

•Liaison aux protéines

Les méthodes de référenceLes méthodes de référence

Les méthodes de référence:Les méthodes de référence:exemple du iohexolexemple du iohexol

Iohexol (clairance plasmatique)Durée 6 heures, 2 ponctions veineusesPrise de sang à 2, 3, 4 et 6 heuresÀ jeun (±)Coût pour le patient: 15 euros (ticket modérateur

d’une bio)◦ pour l’INAMI: 70 euros

pour le labo: 120 minutes (20 minutes de travail pour le technicien)

Les méthodes de référenceLes méthodes de référence

VARIABILITE ou REPRODUCTIBILITE de la méthode :

4-8% si pas IR , 12% si GFR<30

Brochner-Mortensen, Scand J Clin Lab Invest, 1982, 42, 261-4Delanaye P, Nephrol Ther, 2009, 5, 614Delanaye P, Nephrol Dial Transplant, 2008, 23, 4077

ex : GFR=100 ml/min soit 104 soit 96

GFR=30 ml/min soit 33 soit 26

Pour un suivi de la GFR chez même patient: ne pas corriger pour le BSA

Valeurs normales de GFRValeurs normales de GFR

Poggio E, Kidney Int, 2009, 75, 1079

Wetzels JF, Kidney Int, 2008, 73, 657

Indication d’une mesure précise du DFGIndication d’une mesure précise du DFG

Don de reinApplication d’une chimiothérapie

néphrotoxiqueÂges extrêmesPoids extrêmesGreffe d’organesCirrhoseMaladies musculaires, paraplégie, tétraplégieEtude clinique ayant le DFG comme critère de

jugement

Stevens LA, J Am Soc Nephrol, 20(11), 2305

Photograph of Max Jaffe (1841–1911).

Delanghe J R , NDT Plus 2011;4:83-86

Créatinine sériqueCréatinine sérique

Avec l’aimable permission de Marc Froissart

NephroTest Cohort (France)Quelle GFR pour les patients avec une créatinine sérique mesuré à 80 µmol/L (0.9 mg/dL)?

IC 95% for subjects<65 years oldIC 95% for subjects>65 years old

GFR

Valeurs de référencePour la créatinine

Créatinine sériqueCréatinine sérique

Relation créatinine sérique – GFR exponentielle !

Une augmentation de la concentration de la créatinine sérique de 0,6 à 1,2 mg/dl reflète une diminution de la GFR de 50 %

Alors qu’un accroissement de 5 à 7,5 mg/l reflète une chute de la GFR de 25 % seulement

Différentes techniques de mesure: Jaffe et enzymatique

Plusieurs types de « Jaffe », différentes calibrations

Delanaye P, Ann Biol Clin (Paris), 2010, 68, 531

Créatinine sérique: Créatinine sérique: limitationslimitationsConcentration ne dépend pas que de la GFR:

sexe âge ethnie masse musculaire(créatine)

Créatinine n’augmente pas tant que la GFR n’a pas chuté de 50%

Très mauvaise sensibilité en général(exécrable en particulier)

Delanaye P, Ann Biol Clin (Paris), 2010, 68, 531

Créatinine sérique: limitations Créatinine sérique: limitations (suite)(suite)

Sécrétion tubulaire de créatinine 10 à 40% Interactions médicamenteuses

inhibiteur de le sécrétion tubulaire (cimétidine, triméthoprime, amiloride, triamtérène, spironolactone)

fibrates« hautes concentrations »(acétylcystéine, dobutamine, lidocaine, acise ascorbique)

Excrétion extra-rénalePseudochromogènes

(le glucose, le fructose, l’acide ascorbique, les protéines, l’acide urique, l’acétoacétate, l’acétone, le pyruvate et certaines céphalosporines)

Interaction si bilirubine haute

Delanaye P, Ann Biol Clin (Paris), 2010, 68, 531

Créatinine sérique: à la poubelle?Créatinine sérique: à la poubelle?

Bon marché (0,04€ pour Jaffe)

Très bonne spécificité

Bon CV analytique

Privilégier les techniques enzymatiques

La clairance de créatinine sur La clairance de créatinine sur urine de 24Hurine de 24HN’est plus recommandée par aucune société

savante (sauf peut être si morphotype particulier, USI, IR pré-terminale)

Sécrétion tubulaire de 10 – 40 %(cimetidine et clairance d’urée)

Erreur dans la récolte et variabilité de l’excrétion de créatinine

Intéressant pour la nutrition (sel et protéines)

Variabilité énorme 22 et 27% pour les « entraînés »50 – 70 % pour les autres

Clairance de creatinineClairance de creatinineEtude de Cockcroft originaleEchantillon final n=249MAIS échantillon de départ 505 patients

hospitalisés avec 2 clairances disponibles Exclusion de 49% (!) parce que :

1. Variabilité de la créatinine sérique > 20%: n=292. Creatinine excretion/24 h < 10 mg/d: n=83. Inadéquate (?) data: n=654. Variabilité de l’excrétion de creatinine > 20%: n=173

(34%)

Cockcroft DW, Nephron, 1976, 16, 31

Les formules basées sur la Les formules basées sur la créatininecréatinine

Formule de Cockcroft et Gault (1) :Formule de Cockcroft et Gault (1) :((140-âge) X poids (kg) /(72 X créatinine

(mg/dl)) X (0.85 pour les femmes)

Formule simplifiée du MDRD (2) :Formule simplifiée du MDRD (2) :186 X (créatinine mg/dl)-1.154 X (âge)-0.203

X (0.742 pour les femmes)X 1.212 si noir

Cockcroft, Nephron, 1976,16,31-41Levey, Ann Int Med, 1999, 130, 461-470

Les formules basées sur la créatinineLes formules basées sur la créatinine

Cockcroft MDRDPopulation Canada 1976 USA 1999

N 249 1628

GFR moyenne 73 40

Référence Clairance créatinine Iothalamate

Assay Jaffe Jaffe cinétique

% femme 4 40

% black 0 (?) 12

Age moyen 18-92 51

Poids moyen 72 79.6

Correction par BSA non oui

Accuracy 67% dans 20% 90% dans 30%

MDRD dans une population MDRD dans une population sainesaine

Plusieurs auteurs ont bien montré que MDRD sous estimait la GFR dans une population saine

Poggio ED, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 459Froissart M, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 753Hallan S, Am J Kidney Dis, 2004, 44, 84Rule AD, Ann Intern Med, 2004, 141, 929

Pourquoi ne pas utiliser MDRD Pourquoi ne pas utiliser MDRD pour une population saine (et/ou pour une population saine (et/ou

si la créatinine est normale)?si la créatinine est normale)?

1) Équation construite à partir d’une population IRC…

et la relation créatinine-GFR n’est pas la même chez le sujet sain et chez le patient IRC

Perrone RD, Clin Chem, 1992, 38, 1933-1953

2) Différences de calibration de la créatinine Pour l’étude MDRD: Cleveland Laboratory, Pr Van Lente):

Jaffe cinétique modifié (Beckman Astra CX3)

Dans l’étude NHANES: Jaffe cinétique modifié (Hitachi 737)

différence de 0.23 mg/dl entre les deux techniques(résultats plus hauts avec Hitachi)

GFR sera différente de 6 ml/min/1.73m² pour une créatinine de 2 mg/dl

GFR sera différente de 21 ml/min/1.73m² pour une créatinine de 1 mg/dlCoresh J, et al. Am J Kidney Dis, 2002, 39, 920-929

Pourquoi ne pas utiliser MDRD Pourquoi ne pas utiliser MDRD pour une population saine (et/ou pour une population saine (et/ou

si la créatinine est normale)?si la créatinine est normale)?

Calibration de la créatinineCalibration de la créatinine

Coresh, J. J Am Soc Nephrol 2002;13:2811

Besoin d’une calibration standard…Nouvelle formule MDRD formula

avec une créatinine “traçable” (versus méthode IDMS)

(Roche Diagnostics, Hitachi P module Creatinase plus)

=175 X (creatinine mg/dl)-1.154 X (age)-0.203

X (0.742 if woman)X 1.212 if black

Levey AS, Ann Intern Med, 2006, 145, 247

DIFFERENCE CRITIQUE = f(CVa, CVi) = 13% (enzymatic)

Male, Caucasian, 60 years:

Creat = 140 µmol/l (1.6 mg/dL)≈ GFRMDRD=45 ml/min/1.73m²

Serum Creat= 122 µmol/l (1.4 mg/dL)GFRMDRD= 53 ml/min/1,73m²

Serum Creat= 158 µmol/l GFRMDRD= 39 ml/min/1,73m²

Différence potentielle de ± 15% en terme d’ eGFR seulement due à l’imprécision de la créatinineLa précison de la GFR estimée dépend de la précison de la créatinine

Delanaye, P. et al. Nephron Clin Pract, 2008;110:c48-c51

113

167

58 37

Pourquoi ne pas utiliser MDRD Pourquoi ne pas utiliser MDRD pour une population saine (et/ou pour une population saine (et/ou

si la créatinine est normale)?si la créatinine est normale)?3) Argument analytique

= 19% (Jaffe)

MDRD: forcesMDRD: forces

Mise au point sur un échantillon largeIothalamateRésultats automatiquesNbr études de validations externes

1999-20111999-2011Lewis J, Agodoa L, Cheek D, Greene T, Middleton J, O'Connor D et al. Comparison of cross-sectional renal function measurements in African Americans with hypertensive nephrosclerosis and of primary formulas to estimate glomerular filtration rate. Am J Kidney Dis 2001;38:744-53.

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StatistiquesStatistiques

True GFR

GFR method 1

unbiased/precise

-30% +30%

True GFR

-30% +30%

True GFR

-30% +30%

biased/precise

unbiased/unprecise

GFR method 2

• Bonne corrélation: une condition “sine qua non” mais insuffisante• Biais: moyenne des différences = l’erreur systématique• Précision: ET autour du biais = l’erreur aléatoire• Exactitude 30% = % de eGFR entre ± 30% de la GFR mesurée

CKD-EPI5504 sujets (2874 avec GFR<60)Créatinine calibrée

MDRD: les avantagesMDRD: les avantages

Excellente performance pour les stades 3-4

Meilleurs résultats d’exactitude à 30%: 80-85%

Mieux que Cockcroft surtout en précision, aux stades 3-4, chez les obèses

Adaptée pour les créatinines standardisées (IDMS traceable)

MDRD: les limitesMDRD: les limitesMDRD biaisée et moins précise pour les GFR hautes

Proportion non négligeable de patient avec GFR>60 ml/min classé en stade 3

Sous estime GFR chez jeune femme

Un peu moins performante que Cockcroft pour les stades 1-2

Quid chez les greffés reins?

MDRD: limitations:MDRD: limitations:les facteurs etniquesles facteurs etniques

Facteur Asiatique: Chinois: 1,233 Japonais: 0,808

How explain this discrepancy?(Delanaye P, Rule AD, Kidney Int, 2011)

Facteur Afro-Américain : 1,21

Facteur trop haut pour les AA “sains”

(Delanaye P, Clin J Am Soc, 2011, 6, 906)

“Epidemiological paradox”

(Peralta CA, NDT, 2010, 25, 3934)

La nouvelle equation CKD-EPI La nouvelle equation CKD-EPI

CKD-EPIDevelopment dataset: n=5504Internal validation: n=2750External validation: n=3896Creatinine calibrée (different ways)Median GFR in the development = 68 mL/min/1.73 m²

CKD-EPI: discussionCKD-EPI: discussion Better bias in eGFR >60 ml/min/1.73m² than MDRD

Confirmed by: Michels, CJASN, 2010Horio, AJKD, 2010

Soares, AJKD, 2010 Orskov, Am J Nephrol; 2010

Tent, CJASN, 2010

Not (fully) confirmed by: Nyman, Scand J Clin Lab Invest, 2011Camargo, Diabet Med, 2010

Van Deventer, NDT, 2011 Kukla, NDT, 2010

Lower CKD prevalence in epidemiological studiesBetter in eGFR >60 ml/min/1.73m² than Cockcroft

(?)Precision: not better !!Ethnicity factor: probably not better

MDRD n’est pas magique !MDRD n’est pas magique !

Dans des populations spécifiques où la créatinine est particulièrement inadéquate (=population avec masse musculaire basse), la formule MDRD ne sera ni exacte ni précise

Extreme BMI (Froissart M, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 753)Cirrhotic (Skluzacek PA, Am J Kidney Dis, 2003, 42, 1169)Renal transplanted (Mariat C, Kidney Int, 2004, 65, 289)Intensive Care (Hoste EAJ, NDT, 2005, 20, 747)Severely ill (Poggio ED, Am J Kidney Dis, 2005, 46, 242)Heart transplanted (Delanaye P, Clin Transplant, 2006, 20, 596)

Faut-il encourager l’utilisation de MDRD Faut-il encourager l’utilisation de MDRD (CKD-EPI)? (CKD-EPI)?

(TAKE HOME MESSAGE)(TAKE HOME MESSAGE)

OUI…car c’est sans doute la meilleure estimation de la GFR basée sur la créatinine…mais:

Ne pas donner un résultat en valeur absolue si GFR est supérieure à 60 ml/min/1.73 m²…Favoriser une créatinine calibrée versus IDMS, enzymatiqueLes résultats du MDRD reste une estimationImportance du contexte clinique !!CKD-EPI: peut-être…

Rainey PM, Clin Chem, 2006, 52, 2184

Levey AS, Clin Chem, 2006, 52, 2188

RECHERCHE DE LA PROTÉINURIERECHERCHE DE LA PROTÉINURIE

TIGETTE

ANALYSE QUANTITATIVE

A 1 OU 2 SEM

D’INTERVALLE

RÉFÉRER AU NÉPHROLOGUE

SI +

SI +

DÉFINITIONS DE LA PROTÉINURIEDÉFINITIONS DE LA PROTÉINURIE

Toujours confirmer!!

PROTÉINURIE : FAUX + OU -PROTÉINURIE : FAUX + OU -

Ranking for

adjusted relative risk for

various outcomes

Kidney International 2011

Levey, Eckardt … Gansevoort; KI 2011Meta-analysis of 45 cohorts

n=1.500.000 with 5 years of follow-up

Merci