La Lettre du Cancérologue

Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (1)

• CBNPC mutés EGFR ou avec bénéfice clinique selon Jackman et al.– Maladie mesurable en progression ; métastases cérébrales asymptomatiques– Pas de limite dans le nombre et la nature des traitements antérieurs– Phase de recherche de dose/tolérance : pas de présélection sur la présence

de la mutation T790M– Phase d’extension : biopsie pour recherche de la mutation T790M

(test local, confirmation centralisée)

ASCO® 2014 - D’après Janne PA et al., abstr. 8009, actualisé

Phase d’escalade (bloc de 6)/extension

Cohorte 120 mg

Cohorte 240 mg

Cohorte 380 mg

Cohorte 4160 mg

Cohorte 5240 mg

T790M+ T790M+ T790M+ T790M+ T790M+

T790M+ T790M+ T790M+

1re ligne EGFRm+

Biopsie

1re ligne EGFRm+

Biopsie

Escalade de dose :pas de préselectionsur le statut T790M

Cohorte d’extension :inclusion sur testing localConfirmation en centralisédu statut T790M

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Caractéristiques des malades

Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (2)

ASCO® 2014 - D’après Janne PA et al., abstr. 8009, actualisé

Caractéristiques Escalade (n = 31) Extension (n = 201)Sexe, n (%) Hommes/femmes 11/20 (35-65) 76/125 (38/62)

Âge, ans (médiane) 61 (39-81) 60 (28-88)

Origine ethnique, n (%)Caucasienne/asiatique/autre/inconnue 8/22/1/0 (26/71/3/0) 70/126/4/1 (90/1/3/6)

Histologie, n (%)Adéno/épidermoïde/autre/inconnue 29/1/1/0 (94/3/3/0) 180/2/6/13 (90/1/3/6)

Statut T790M (laboratoire centralisé), n (%)Positif/négatif/inconnu Pas de nécessité de testing 120/56/25 (60/28/12)

ITK EGFR précédents, n(médiane)Régimes, n (%)Géfitinib ou erlotinibAfatinib ou dacomitinibAfatinib + cetuximabAutres

1 (1-4)

31 (100)00

2 (6)

1 (1-5)

190 (95)49 (24)

8 (4)6 (3)

Dernier traitement à base d’ITK, n (%)oui/non/inconnu 14/17/0 (45/55/0) 122/74/5 (61/37/2)

Mutations de sensibilité (%)Ex19del/L858R/autres/aucune/inconnue Pas de nécessité de testing 92/60/10/13/26 (46/30/5/6/13)

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Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (3)

• Profil type “EGFR“ (peau, tube digestif); 6 pneumopathies interstitielles (?)• Pas de toxicités limitantes, pas de différence en fonction de l’ethnie

ASCO® 2014 - D’après Janne PA et al., abstr. 8009, actualisé

Profil de tolérance20 mg (n = 21) 40 mg (n = 57) 80 mg (n = 74) 160 mg (n = 60) 240 mg (n = 20)

Tous grades

Grade > 3

Tous grades

Grade > 3

Tous grades

Grade > 3

Tous grades

Grade > 3

Tous grades

Grade > 3

Événements indésirables survenant chez plus de 10 % des malades

Diarrhées 14 0 35 0 20 1 63 2 75 5

Rash 24 0 23 0 27 0 58 2 50 5

Nausées 14 0 18 0 14 0 25 0 20 0

Sécheresse de la peau 10 0 12 0 11 0 32 0 10 0

Prurit 10 0 16 0 18 0 17 0 20 0

Anorexie 24 0 12 0 11 0 18 0 30 0

Fatigue 19 5 16 0 7 0 13 0 15 5

Constipation 0 0 18 0 12 0 13 0 5 0

Paronychies 10 0 2 0 10 0 22 2 15 0

Toux 10 0 9 0 10 0 17 0 0 0

Événements indésirables ‘’ particuliers ’’

Hyperglycémie (n = 3) 0 0 0 0 1 0 3 0 0 0

Prolongation du QT (n = 4) 0 0 0 0 1 0 5 0 0 0

Pn interstitielle diffuse (n = 6) 0 0 0 0 3 1 7 3 0 0

Doses n = 232

Patients avec Événements indésirables

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Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (4)

• Premier patient en mars 2013• Plus longue réponse > 9 mois persistante à la date de point• ORR = 53 % (109/205 ; IC95 : 46-60) ; pas de différence de ORR entre les ethnies• DCR (RC + RP + stabilisation) = 83 % (171/205 ; IC95 : 78-88)

ASCO® 2014 - D’après Janne PA et al., abstr. 8009, actualisé

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-100

Réponse complète

Réponse partielle

Non-réponse

20 mg 40 mg 80 mg 160 mg 240 mg

n = 205 20 57 61 55 12

ORR 55 % 44 % 54 % 58 % 67 %

Meilleure réponse comparativement à la valeur de baseTous les patients évaluables, escalade et extension (n = 205)

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Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (5)

ASCO® 2014 - D’après Janne PA et al., abstr. 8009, actualisé

Series10

10

20

30

40

50

60

70

Series10

10

20

30

40

50

60

70Total

Ligne précédente ITK : oui

Ligne précédente ITK : non

% %

6562

69

68/105 43/69 25/36 11/50 3/28 8/22

22

11

36

T790M+ T790M-

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Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (6)

ASCO® 2014 - D’après Janne PA et al., abstr. 8009, actualisé

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 6 12 18 24 30 36 42

11555

9633

7821

5615

217

60

10

42

Semaines

Prob

abili

té d

e su

rvie

san

s pr

ogre

ssio

n T790M+ (IC95)

T790M- (IC95)

T790M+T790M-

Patients à risque

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ASCO® 2014 - D’après Janne PA et al., abstr. 8009, actualisé

• Efficacité remarquable dans la population des malades porteurs d’une mutation EGFR classique en progression sous ITK (ORR = 53 %), dès la phase I

– Efficacité essentiellement chez les malades présentant la mutation de résistance T790M

– Alternative pour les malades T790M négatif/statut inconnu (?)– Efficacité plus importante après vacance thérapeutique (?)

• Excellent profil de tolérance– Tolérance de type EGFR : peau, tube digestif ; pas d’hyperglycémie– Alerte sur une éventuelle toxicité pulmonaire (?)– Pas de toxicité limitante, MTD non définie

• Essais à venir– Dose choisie 80 mg/j (efficacité/tolérance)– Phase II débutée (hors France…) ; phase III attendue en France– Dossier déposé à la FDA, pour la population T790M mutée