Cancers bronchiques non à petes cellules...
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Cancers bronchiques non à pe1tes cellules EGFR-mutés Simon Baldacci, Alexis Cortot Service de Pneumologie et Oncologie Thoracique, CHRU Lille Ins1tut de Biologie de Lille Cours du G.O.L.F. Lyon, 20 novembre 2016
Transcript of Cancers bronchiques non à petes cellules...
Cancersbronchiquesnonàpe1tescellulesEGFR-mutés
SimonBaldacci,AlexisCortotServicedePneumologieetOncologieThoracique,CHRULille
Ins1tutdeBiologiedeLille
CoursduG.O.L.F.Lyon,20novembre2016
Liensd’intérêt
• Par1cipa1onàdesboards,honoraires:Roche,Astra-Zeneca,Boehringer-Ingelheim
Plan
• LavoieEGFR• Epidémiologieetdétec1ondesmuta1onsEGFR• Queltraitementen1èreligne?
– Essaisvs.CT– ChoixduTKI– Ges1onpra1que
• Queltraitementàprogression?– Défini1onetpièges– Main1enduTKI– TKIde3èmegénéra1on– Perspec1ves
• Lescaspar1culiers– Lesmuta1onsrares– LesTKIentraitementadjuvant
Lavoiedel’EpidermalGrowthFactorReceptor
4
=>Muta1onEGFRE746_A750del
Akt
mTOR STAT3
RAS
RAF
MEK
ERK
PTEN
EGFR
Ligands:EGF,TGFα,…
PROLIFERATIONCELLULAIRESURVIECELLULAIRE
PI3K
Domaine
tyrosin
ekinase
VoiedesMAPKinases
Lavoiedel’EpidermalGrowthFactorReceptor
Akt
mTOR STAT3
RAS
RAF
MEK
ERK
PTEN
EGFR
Ligands:EGF,TGFα,…
PROLIFERATIONCELLULAIRESURVIECELLULAIRE
PI3K
Domaine
tyrosin
ekinase
VoiedesMAPKinases
Lavoiedel’EpidermalGrowthFactorReceptor
Ac#va#oncons#tu#ved’EGFR,indépendantedelaliaisonduligand
RobertJ.Bulle1nduCancer2006
• Acquisi1onsuccessived’altéra1onsgéné1ques(oncogènesetgènessuppresseursdetumeurs)etépigéné1ques
• Evolu1onprogressived’unecellulenormaleversunecellulecancéreuse
Carcinogenèsemul1-étapesetaddic1onàl’oncogène
Keith et Miller, Nat Rev Clin oncol 2013
Carcinogenèsemul1-étapesetaddic1onàl’oncogène
• Malgrél’accumula1ond’altéra1onsmoléculairesmul1plesetcomplexes,lasurvieetlaproliféraCondelacellulecancéreusesontparfoisdépendantesd’unseuloncogène
• Corollaire:conceptdetalond’Achille
Felsher, Genes Dev 2010
Addic1onàl’oncogène
Akt
mTOR STAT3
RAS
RAF
MEK
ERK
PTEN
EGFR
Ligands:EGF,TGFα,…
PROLIFERATIONCELLULAIRESURVIECELLULAIRE
PI3K
GefiCnibErloCnibAfaCnibOsimerCnib
Domaine
tyrosin
ekinase
VoiedesMAPKinases
an1corpsmonoclonaux
inhibiteursdetyrosinekinase(TKI)
Muta1onsEGFR
Laprésenced’unemuta#onEGFRentraineunesensibilitéauxTKIEGFR
Muta1onsEGFR
NombredetestsEGFRdemandéschaqueannée
RéparCCondestauxdemutaConsEGFRparplateforme
OriginedelademandedetestsEGFR
Lemodèlefrançais
Lemodèlefrançais
Cellularitétropfaible,ADNdemauvaisequalité
Lemodèlefrançais
• EtudeBiomarqueursFrance
Barlesietal.Lancet2016
Muta1onsEGFR• Plusfréquenteschez
– lesnon-fumeurs– lesfemmes– lessujetsd’origineasia1que– Adénocarcinomes
• Nécessitéd’unerecherchesystéma1que– Siseulementlesfemmesnonfumeusesétaienttestées,onraterait
57%desmuta1onsEGFR
• 10-12%desCBNPCenFrance
• 2principalesmuta1onsac1vatrices:– délé1onsdansl’exon19– subs1tu1onL858R
• Modèled’addic#onàl’oncogène
D’Angeloetal.JClinOncol2011
• Oùbiopsier?– Bonneconcordance(>90%)desmuta1onsEGFRentrelesdifférentssitestumorauxC Biopsierlesiteleplusaccessible
• Quandbiopsier?– Bonneconcordance(~100%)desmuta1onsEGFRentrepièceopératoireetbiopsieàlarechute
– Pasd’influencedelachimiothérapieC Pasbesoinderebiopsiersimatérieltumoraldéjàdisponible
• Commentbiopsier?– fibroscopie>ponc1onsousscanner>EBUS– Biopsiesliquides
Muta1onsEGFR
Biopsiesliquides
• IndicaConsdesbiopsiesliquides– Pourlesmuta1onsEGFRprincipalement
• Audiagnos1c,encasdematérieltumoralinsuffisantpourl’analysemoléculaire
• Alaprogressionpourrecherchedelamuta1onT790M– Unrésultatnéga1fnesignifiepasquelamuta1onn’estpasprésente(sensibilitéde~65%)
Biopsiesliquides
• LesTyrosineKinaseInhibitors(TKI)sontdesinhibiteursATP-compé11fsspécifiquesd’uneouplusieurskinases
• Lesmuta1onsEGFRontétédécouverteschezlespa1entssensiblesauxTKIdirigéscontreEGFR
Inhibiteursdetyrosinekinase
• Différentesgénéra1onsdeTKI
Inhibiteursdetyrosinekinase
Drogue Noyau LiaisonEfficacitésurT790Minvitro
EfficacitésurT790MpaCents
ToxicitécutanéeetdigesCve
1èregénéra1on
gefi1nib,erlo1nib quinazoline réversible Non Non ++
2èmegénéra1on afa1nib quinazoline irréversible Oui Non +++
3èmegénéra1on osimer1nib pyrymidine irréversible Oui Oui +
• Etudeprinceps:essaiIPASS• EssaidephaseIII,randomisé,ouvert,enpopula1onasia1que
Mok et al. N Engl J Med 2009
Inhibiteursdetyrosinekinase
Muté
Nonmuté
Mok et al. N Engl J Med 2009
Inhibiteursdetyrosinekinase
• Laprésenced’unemuta1onEGFRestassociéeàuneefficacitédesTKIEGFR
Etudes Zonegéographique TKI Txde
réponse(%)
SSPmédianeTKI(mois)
SGmédianeTKI(mois)
Mok Asie G 71 9,5 21,6
Mistudomi Asie G 62 9,2 36
Maemondo Asie G 74 10,4 30,5
Zhou Asie E 83 13,1 22,7
Rosell Europe E 58 9,7 22,9
Yang Asie/Europe A 56 11,1 31,6
Wu Asie A 66,9 11 23,6
Inhibiteursdetyrosinekinase
• Pasdebénéficedesurvieglobale• Dûaucross-over:lespa1entstraitésparchimioreçoiventunTKIplustard
TKI
Chimio TKI
Chimio
1èreligne
1èreligne 2èmeligne
2èmeligne
Inhibiteursdetyrosinekinase
• Profildetoxicitétrèsfavorable…
Inhibiteursdetyrosinekinase
• Profildetoxicitétrèsfavorable…maisnonnégligeable– Toxicitécutanée
• Rashacnéiforme• Xérosecutanée• Fissures,crevasses• Paronychies
Inhibiteursdetyrosinekinase
• Profildetoxicitétrèsfavorable…maisnonnégligeable– Toxicitécutanée– Toxicitédiges1ve
• Mucite(afa1nib)• Diarrhées
Inhibiteursdetyrosinekinase
• Profildetoxicitétrèsfavorable…maisnonnégligeable– Toxicitécutanée– Toxicitédiges1ve
• Mucite(afa1nib)• Diarrhées
– Toxicitéhépa1que:éléva1ontransaminases(surveillancehebdomadairedurant2moispuismensuelle)
– Toxicitépulmonaire:PID
Inhibiteursdetyrosinekinase
• Ordonnancetype– Diprosone:1applica1on/jsurzonesinflammatoires(+/-lo1on)– Dexeryl:3applica1ons/jsurzonessèches+talonetpulpe
• Siinsuffisant(ouu1liséd’emblée)– Doxycycline100mg/jpendantles6à8premièressemaines– Risquephotosensibilité,folliculites
• Siinsuffisant– RéduiredoseTKIouchangerdeTKI
• Paronychies:Bainsan1sep1ques,Diprosone• Fissures:Super-Glu• Mucites:bainsdebouchecor1coïdesouaspirine
Inhibiteursdetyrosinekinase
• Bénéficeentermesdequalitédevie
Inhibiteursdetyrosinekinase
CBNPCEGFR-mutés
• 1èreligne:TKIouchimio?
– Pasdedifférencesta1s1quementsignifica1vesurlasurvieglobale,dèslorsquelepa1entreçoitbiensonTKI
– Intérêtdecommencerparlachimiothérapie:• Pasd’a~entedesrésultatsdesmuta1ons• Chimiothérapiepasséeaumomentoùl’étatgénéralestlemeilleur
– IntérêtdecommencerparleTKIJ• Traitementleplusefficace• Pasderisquequelepa1entnepuissepasbénéficierdutraitementparTKI• Effetdélétèrepoten1elpourlespa1entsL858R• PossibilitédereprendreunTKIen3èmeligne
CBNPCEGFR-mutés
• QuelTKI?– Argumentsindirects
géfiCnib erloCnib afaCnib
Iressa®250mg/j Tarceva®150mg/j
Giotrif®40mg/j
MédianeSSP 10-12mois 9-13mois 11-13mois
BénéficeSGvs.chimio
non non oui(del19)
Toxicité + ++ +++
Réduc1ondosepossible
non oui oui
Habitude/recul +++ ++ +
AMM ~eligne ~eligne TKI-naïf
CBNPCEGFR-mutés
• QuelTKI?– Comparaison?LUX-LUNG7,essaidephaseIIrandomisé
Afatinib 40 mg once daily†
Gefitinib 250 mg once daily
Primary endpoints: • PFS (independent) • TTF • OS Secondary endpoints: • ORR • Time to response • Duration of response • Duration of disease
control • Tumor shrinkage • HRQoL • Safety
1:1
• Stage IIIB/IV adenocarcinoma of the lung
• EGFR mutation (Del19 and/or L858R) in the tumor tissue*
• No prior treatment for advanced/ metastatic disease
• ECOG PS 0/1
Stratified by • Mutation type (Del19/L858R) • Brain metastases (present/absent)
CBNPCEGFR-mutés
• QuelTKI?
CBNPCEGFR-mutés
• QuelTKI? Tauxderéponse Duréederéponse
CBNPCEGFR-mutés
• QuelTKI?
CBNPCEGFR-mutés
• Quefaireencasderésistanceprimaire?
– Vérifierl’observance– Vérifierl’absenced’interac1onmédicamenteuse(phytothérapie)– Vérifierl’absencedetabagismeac1f– Peutêtredûàdesaltéra1onsassociées(amplifica1ondeMET,délé1onPTEN,muta1onPIK3CA)
CBNPCEGFR-mutés
• Résistanceacquise– Systéma1que,environ10-12moisaprèsdébutdutraitement
CBNPCEGFR-mutés
• Quefaireencasdeprogression?
– Seméfierdesfaussesprogressionsosseuses(ostéocondensaConshypermétaboliques)
– ConsidérerlapoursuiteduTKIsimainCend’unbénéficecliniqueetprogressionradiologiquemodérée• Àéviterencasdeprogressioncérébralemêmeasymptoma#que
– Envisageruntraitementlocalsiprogressionlocalisée• Radiothérapiestéréotaxique• Eviterlaradiothérapieencéphaliquetotale(troublescogni#fs)• Chirurgie
Au-delàdelaprogressionRECIST
Parketal.JAMAOncol2016
EssaiASPIRATION
Au-delàdelaprogressionRECIST
Parketal.JAMAOncol2016
EssaiASPIRATION
11mois14,9mois
Traitementlocaldesprogressionsoligométasta1ques
Weickhardtetal.JThoracOncol2012
EtuderétrospecCve65pa1entsEGFR-mutés(n=27)ouALK+(n=38)Progressionlocaliséesouserlo1niboucrizo1nibchez25pa1entsRadiothérapie(24/25)ouchirurgie(1/25)èSSPpost-progressionlocalisée=6,2mois
• Quefaireencasdeprogression?– Iden1fierlemécanismederésistance:intérêtdelabiopsieliquideetdelare-biopsieCssulaire
CortotetJänne,EurRespRev2014
Aprogression
Aprogression
0 0 100 200 300 400
250 500 500
5 000 10 000 15 000
AD
N m
uté
(cop
ies/
ml)
Patient 1
0 0 100 200 300 400
200
400
600
800
AD
N m
uté
(cop
ies/
ml)
Patient 2
Jours
0 0 100 200 300 400
250 100 100
5 000
10 000
AD
N m
uté
(cop
ies/
ml)
Patient 3
Jours
EGFR del19 EGFR T790M L858R
Meldgaard et al. WCLC 2013
• Placedelabiopsie1ssulaire
Aprogression
RésistanceacquiseauxITKEGFR
Testplasma1querecommandéparlaFDApourlarésistanceT790M+
muta1onsd’intérêt
T790Mposi1f
T790Mnéga1f
Pasdebiopsie,instaura1onITKEGFRde3èmegénéra1on
Biopsie1ssulaire
T790Mposi1f
T790Mnéga1f
ITKde3ème
généra1on
CT
• 50-60%descasdeprogressionsousTKI• Survientsurlerésidu“gatekeeper”(accèspochedefixa1ondel’ATP)• Restaurel’affinitédurécepteurpourl’ATP• Restaurel’ac1vitéd’EGFRetdesvoiessous-jacentes
CortotandJänne.EurRespirRev2014
Muta1onT790M
• TKIde3èmegénéra1on– Noyaupyrimidine– Irréversibles,liaisoncovalenteàlacystéineC797– Ac1fscontrelaT790M– EpargnentEGFRnon-muté:moinsdetoxicitécutanéeetdiges1ve– 1ercomposé:WZ4002
Muta1onT790M
TKIde3èmegénéra1on
WZ4002 AZD9291 CO-1686 EGF816 BI1482694 ASP8273
Autrenom osimer1nib(TAGRISSO™) rocile1nib HM61713
olmu1nib
Compagnie GatekeeperPh. Astra-Zeneca Clovis Novar1s Boehringer-
Ingelheim Astellas
1èrepublica1on 2009 2014 2013 2016 2016 NA
développement stoppé AMM stoppé ph.II ph.II/III ph.III
AZD9291,osimerCnib(TAGRISSO™)PhaseI,ptsEGFR+progressantsousTKI,n=253Toxicité:peuderashetdiarrhées,tox.ophtalmo,éléva1ontransaminases,PIDèAMMdepuisdéc2015chezlespa1entsporteursdeT790M
Yang et al. ESMO 2014
Bestpercentagechange
from
baselineinta
rgetlesio
nsiz
e
TKIde3èmegénéra1on
TKIde3èmegénéra1on
• EssaidephaseIIIosimer1nibvs.Chimiothérapiechezlespa1entsT790M-posi1fs
MmeW.
• Femme59ans,nonfumeuse,pasd’ATCD• AdkTTF1+,muta1onEGFR• Géfi1nibpuischimio+géfi1nibpuischimiox2,progressionméningéeet
systémique• Re-biopsie:
TKIde3èmegénéra1on
• Traitementparosimer1nib– Régressiondeslésionsméningées– Régressionpar1ellemasseLIG
CBNPCEGFR-mutés
• Quefaireencasdeprogression?
– SipasdemutaConT790M• Recherched’autresmécanismesderésistance
– CPCèchimioadaptée– Amplifica1onMET:essaisdédiés(associa1onTKIMET+TKIEGFR)
CBNPCEGFR-mutés
• Quefaireencasdeprogression?
– SipasdemutaConT790M• Recherched’autresmécanismesderésistance
– CPCèchimioadaptée– Amplifica1onMET:essaisdédiés(associa1onTKIMET+TKIEGFR)
• Priseencharge«standard»:chimiothérapie,etc.• Pasd’intérêtàmaintenirleTKIaveclachimiothérapie• PossibilitéderéintroduireleTKIentrelestraitementsdechimiothérapie• RechercherlaT790MàchaqueprogressionsousTKI(peutapparaitreultérieurement)
CBNPCEGFR-mutés
• StratégiederéintroducConduTKI EtuderétrospecCve335pa1entsrépondeurs>6moisauxTKIEGFR
65pa1ents:repriseduTKI270pa1ents:pasderepriseduTKIèSG:41vs25,3mois;HR=0,51,p=0,0002
del19
del19+T790M
TKI Chimio TKI?
Nambaetal.ESMO2012
Perspec1ves
chimiothérapie
TKIEGFR1-2G
TKIEGFR3G
chimiothérapie
? chimiothérapie
TKIEGFR1-2G chimiothérapie
SG=10-12mois
SG=20-30mois
TKIEGFR3GSG=?
Perspec1ves
Perspec1ves
SetoT,LancetOncol2014,15:1236
JO25567 Phase II Trial, erlotinib ± bevacizumab AdvancedNSCLC,commonEGFRmuta#on,n=154 HR0.54,95%CI[0.36-0.79);p=0.0015
CeZeassocia#onn’estpaspriseenchargeparlacollec#vité
PFS
Best objective tumor response*
*byindependantreview
Perspec1ves
• EssaiIFCT1503ACE
• CBNPCavancé
•MutationEGFR
• PS0-1
• Pasdetraitementantinéoplasiqueantérieur
R
Afatinib40mg/j jusqu’àprogression
Afatinib40mg/j jusqu’àprogression
+Cetuximab
500mg/m2 toutes les2semainespendant6mois
Démarrage àJ15à250mg/m2
BrasA
BrasB
30%detauxderéponsechezptsenprogressionsousTKI,avecousansT790M
Jangjijian et al. Cancer Discov 2014
TraitementdelaprogressionsousTKI
• Seméfierdes«faussesprogressions»osseuses
• Envisageruntraitementlocalsiprogressionisolée
• Traitementstandard=chimiothérapieEnvisagerlaréintroduc#onduTKIaprèschimiothérapie
• Rebiopsierdèsquepossible
– SiT790M+:intérêtd’unTKIde3èmegénéra1on(osimer1nib)– Siac1va1onautrevoie(Met,HER2):envisageruneassocia1ondetraitements(essai)– Sitransforma1onenCPC:chimiodeCPC
Caspar1culiers
• Muta1onsrares– Certainesmuta1onsraressontassociéesàunesensibilitéauxTKIEGFR(G719X)– D’autressontassociéesàunerésistance:inser1onsexon20,muta1onT790Mde
novo
YuJY,ClinCancerRes2011,17:381
Exon 18 Exon 21 Complex
Exon 20
EGFR TKI efficacy in rare and complex mutations
Complex
Caspar1culiers
• Muta1onsrares– Certainesmuta1onsraressontassociéesàunesensibilitéauxTKIEGFR(G719X)– D’autressontassociéesàunerésistance:inser1onsexon20,muta1onT790Mde
novo
• Enpra1que,encasd’inser1onexon20:– NepasdébuterparunTKI– EnvisagerleTKIultérieurement,avecréévalua1onprécoce(4-6sem)
Caspar1culiers
• Situa1onsadjuvantesounéo-adjuvantes– Aucunedémonstra1ondubénéficedesTKI– Nonrecommandéendehorsd’unessai
Janjigianetal.JTO2011,Gossetal.JCO2013
Takehomemessages
• Rechercherlesmuta1onsEGFRsystéma1quementdanslesCBNPCnon-épidermoïdesavancés,quelsquesoientlestatuttabagiqueetlesexe
• ProposerunTKIen1èreligne,nepasl’arrêtertroptôt(faussesprogressions,stratégies«au-delàdelaprogression»)
• Aprogression,rechercherunemuta1onT790M,répéterlesprélèvements
