CAS CLINIQUE III. Docteur Mouse à lASBMR. La Lettre du RhumatologueASBMR 2011 Saison 1. Traitement...
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CAS CLINIQUE III. Docteur Mouse à l’ASBMR
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CAS CLINIQUE III.Docteur Mouse à l’ASBMR
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011
Saison 1. Traitement de l’ostéogenèse imparfaite (OI)
Dr Mouse est allé à l’ASBMR. Bien entendu, seules les maladies rares l’intéressent. Vous allez le suivre dans son parcours. À vous de répondre à ses questions !
Le traitement de l’OI à l’âge adulte n’est pas codifié. En dehors des bisphosphonates, quelle(s) molécule(s) s’est (se sont) avérée(s) intéressante(s) ?1. La calcitonine2. Le tériparatide3. Le collagène de type I par voie sous-cutanée4. Les anticorps antisclérostine5. Le dénosumab
1Cas clinique III.
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011
Saison 1. Traitement de l’ostéogenèse imparfaite (OI)
Dr Mouse est allé à l’ASBMR. Bien entendu, seules les maladies rares l’intéressent. Vous allez le suivre dans son parcours. À vous de répondre à ses questions !
Le traitement de l’OI à l’âge adulte n’est pas codifié. En dehors des bisphosphonates, quelle(s) molécule(s) s’est (se sont) avérée(s) intéressante(s) ?1. La calcitonine2. Le tériparatide3. Le collagène de type I par voie sous-cutanée4. Les anticorps antisclérostine5. Le dénosumab
2Cas clinique III.
La Lettre du Rhumatologue
Traitement de l’OI de l’adulte par tériparatide
12 patients (7 hommes et 5 femmes) ont été suivis pendant 36 mois (étude observationnelle)– Âge moyen : 45,4 ans– T-score lombaire = -3,9 ; T-score hanche totale = -3– Nombre moyen de fracture par patient dans l’année précédente• Fracture vertébrale (FV) : 1,8• Fracture non vertébrale (FNV) : 0,7
– Traitement : tériparatide (18 mois) puis risédronate hebdomadaire (18 mois)
Résultats à 18 mois– DMO : +11,4 % au rachis lombaire ; +7,1 % à la hanche totale– Nombre total de nouvelles fractures : 1 FV et 2 FNV– Aucune perte de taille– Diminution des douleurs lombaires
ASBMR 2011 - D’après Farahmand P et al., Allemagne, abstr. FR0192, actualisé
Le tériparatide pourrait être utile dans le traitement de l’OI de l’adulte
Cas clinique III - Traitements 3
La Lettre du Rhumatologue
Diminution des fractures après un traitement par Scl-Ab dans un modèle murin d’OI de type III
24 souris OI et 24 souris témoins normales âgées de 7 semaines Traitement : Scl-Ab à 25 mg/kg 2 fois par semaine ou le véhicule de la 7e à la
10e semaine de vie
ASBMR 2011 - D’après Devogelaer JP et al., Belgique, abstr. 1070, actualisé
Fractures/animal Véhicule Scl-Ab
Avant-bras 0,6 0,1
Humérus 3,1 0,9
Bassin 0,9 0,3
Fémur 2,1 0,8
Tibia 1,4 0,4
Scl-Ab réduit l’incidence des fractures (radiographies)
Scl-Ab pourrait être un traitement de l’OI chez l’homme
Toutes fractures (sauf côtes)
0
2
4
6
8
10
À l’inclusion Véh. Scl-Ab
+146 % -62 %
Nom
bre
de
sour
is p < 0,05
4
(10 semaines)(7 semaines)
Cas clinique III - Traitements
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011
Saison 2. Traitement de l’hypoparathyroïdie
Il serait logique de proposer un traitement par parathormone (PTH) dans cette affection… Mais ce n’est pas ma question !
Le traitement qui a été étudié dans cette indication est :
1. La calcitonine par voie orale2. Le tériparatide3. La PTH(1-84)4. L’anticorps antisclérostine5. Le dénosumab
5Cas clinique III.
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011
Saison 2. Traitement de l’hypoparathyroïdie
Il serait logique de proposer un traitement par parathormone (PTH) dans cette affection… Mais ce n’est pas ma question !
Le traitement qui a été étudié dans cette indication est :
1. La calcitonine par voie orale2. Le tériparatide3. La PTH(1-84)4. L’anticorps antisclérostine5. Le dénosumab
6Cas clinique III.
La Lettre du Rhumatologue
4 ans de traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie
Suivi à long terme de 24 patients traités par PTH (1-84), 100 µg/j (s.c.)– 6 hommes et 18 femmes (10 non ménopausées), âgés de 50 + 12 ans– Durée de la maladie : 19 + 15 ans– Traitement initial permettant de maintenir une calcémie et une phosphatémie
normales malgré une PTH moyenne à 5 + 4 pg/ml (10-64)• Calcium : 2,9 + 3,7 g/j (0-9) [médiane : 2,2]
• 1,25(OH)2 vitamine D : 0,7 + 1 µg/j (0-3) [médiane : 0,5]
• Vitamine D (n = 15) : 12 000 + 26 000 UI/j (400-100 000) [médiane : 400] Résultats
– Diminution des apports calciques de -38 %– Diminution des apports en 1,25(OH)2 vitamine D de -43 % et 6 arrêts– Maintien de la calcémie, tendance à la diminution de la calciurie– Diminution de la phosphatémie– Hypercalcémie (n = 9) et hypercalciurie (n = 6) transitoires
ASBMR 2011 - D’après Cusano N et al., États-Unis, abstr. 1097, actualisé
Le traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie permet de maintenir la calcémie en diminuant les apports calciques et de calcitriol
7Cas clinique III - Traitements
La Lettre du Rhumatologue
Effets pharmacocinétiques et dynamiques du traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie après 24 semaines
En plus de leur traitement habituel (calcium et vitamine D), les cas de 21 patients du groupe PTH et de 17 patients du groupe placebo ont été évalués
ASBMR 2011 - D’après Sikjaer T et al., Danemark, abstr. 1098, actualisé
Le traitement par PTH(1-84) semble efficace et bien toléré Un contrôle de la calcémie ionisée 7 heures après la prise doit permettre d’ajuster les doses
Heures
PTH Calcium ionisé plasmatique
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0
10
20
30
40
PTH
Placebo
p < 0,001
(pm
ol/l)
(mm
ol/l)
**
*
* *
*
* *
* *
#
#
# p < 0,01 * p < 0,001
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
1,0
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
1,6
Heures
PTH
Placebo
p < 0,001
** ** *
**
** *
* *#
# p < 0,01 * p < 0,001
8Cas clinique III - Traitements
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011
Saison 3. CKIP-1
Ça devient intéressant ! J’attends des réponses… Creusez-vous un peu les méninges !
CKIP-1 est :
1. Un agent secret2. Un modèle de souris transgénique3. Une maladie rare4. Un gène régulant la formation osseuse5. Un gène régulant la résorption osseuse
9Cas clinique III.
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011
Saison 3. CKIP-1
Ça devient intéressant ! J’attends des réponses… Creusez-vous un peu les méninges !
CKIP-1 est :
1. Un agent secret2. Un modèle de souris transgénique3. Une maladie rare4. Un gène régulant la formation osseuse5. Un gène régulant la résorption osseuse
10Cas clinique III.
La Lettre du Rhumatologue
CKIP-1 (1)
Régulateur négatif de la formation osseuse découvert en 2000
Régule négativement la formation osseuse par son interaction avec Smurf-1
Les souris KO pour CKIP-1 développent un phénotype d’hyperdensité osseuse (high bone mass)
Pourrait constituer une cible thérapeutique– Inhibition de CKIP-1– Stimulation de la formation osseuse
ASBMR 2011 - D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisés
Ub
E2
CKIP-1
Smurf-1
Smad1/5
Voie de signalisation de la BMP(formation osseuse)
Cas clinique III - Nouveaux éclairages 11
La Lettre du Rhumatologue
CKIP-1 (2)
ASBMR 2011 - D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisés
Développement d’un inhibiteur d’ARN (siRNA)– Agit en post-transcriptionnel– Système de délivrance in vivo par
liposome [(DSS)6] est spécifique (pour s’accumuler uniquement dans l’os)
Essai chez le rat femelle– 3 groupes de 18 rates : Sham,
OVX + véhicule, OVX + CKIP-1siRNA
– CKIP-1siRNA : 3,75 mg/kg injectés dans la veine caudale toutes les 2 semaines pendant 6 semaines
DMO BV/TV
Tb.N Tb.Th
Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6
Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6
Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6
Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6
Sham OVX + véhicule OVX + siRNA
0
100
200
300
400
500
DM
O (
mg/
mm
²)0
10
20
30
40
50
BV
/TV
( %
)
0,08
0,09
0,10
0,11
0,12
0,13
0
1
2
3
4
5
6
7
Tb.
Th
(mm
)
Tb.
N (
1/m
m)
*# *# *# *#
*#*#
*# *#
*#*#
*# *#
*#*#
*^ ^
^
*p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX #p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX + siRNA ^p < 0,05 pour groupe OVX + siRNA versus groupe OVX
12Cas clinique III - Nouveaux éclairages
La Lettre du Rhumatologue
CKIP-1 (3)
ASBMR 2011 - D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisé
Tests de résistance mécanique à la partie moyenne du fémur
0 2 4 6
80
100
120
140
160
180
Semaines
Cha
rge
max
imal
e (N
)
Sham OVX + véhicule OVX + siRNA
^
#* #* #*#*
0 2 4 6
Semaines
600
800
1 000
1 200
Rig
idité
(N
l/mm
)
^
#* #*#*
#*
*p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX #p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX + siRNA ^p < 0,05 pour groupe OVX + siRNA versus groupe OVX
L’inhibition de CKIP-1 pourrait constituer une nouvelle voie thérapeutique
L’utilisation de siRNA est une approche innovante
13Cas clinique III - Nouveaux éclairages
