Cas cliniqueDr Y. ZAIRDr F. BELGHANEM

Homme, 33 ans, originaire de Soukahras et demeurant à Ouergla, Célibataire, militaire de profession

Admis pour prise en charge d’un Sd d’HTP associé à une maladie cœliaque

• PERSONNELS : Toxiques : - tabac 2 P/année, sevré il y a 1 an - pas de consommation d’alcool Médicaux : RAS Chirurgicaux : AVP en 1994 ( traumatisme de la face , pas

transfusion ) FDR de contage viral : - scarification en 2005 - transfusion il y’a 8 ans pour anémie sévère• FAMILIAUX : RAS

ANTECEDENTS

Régime sans gluten + TRT martialAdressé à notre niveau pour complément d’exploration

et PEC thérapeutique

• Anémie sévère microcytaire hypochrome arégénérative • FOGD : - signes d’HTP : VO grades I, GHTP modérée - valvules conniventes de hauteurs diminuées et à sommet hachuré (Bx)

• Anapath : atrophie villositaire marquée partielle à subtotale

• Sérologie de la maladie cœliaque : AEM ++ type IgA

Histoire de la maladie

Hospitalisation en hématologie ( Fev 2008 )

Clinique :• SF : asymptomatique• SP : poids =73 kg , taille = 1m80 , BMI = 22 kg/m2 , périmètre abdominal = 90 cm.

Pas d’ictére , pas d’EH , pas de signes d’IHC . Examen digestif : sans anomalie .

Biologie : • FNS : Hb: 16 g/dl , VGM : 81 , CCMH : 35,9 GB : 4700/mm3 Plaquettes : 77.000/mm3• TP : 85% • EFH : ALAT : 75 ui/ml (VN :10-40) ; ASAT : 52 ui/ml (VN :10-42); PAL : 108 ui/ml ; GGT : 26 ui/ml ; BT : 13mg/ml• Chol : 2,87 mmol/l ; Ca : 2,31mmol/l• EPP : (Alb 41,5 ; α1 : 1,76 ; α2 : 5,89 ; β : 8 ; δ : 8,77) gr/l• Gly , urée , creat : corrects• Sérologie de la MC : AEM (+)

ADMISSION ( Dec 2008 )

• Hépatomégalie diffuse, hétérogène à contours bosselés• TP dilaté à 18 mm avec un flux complètement inversé • Dilatation de la veine gastrique gauche à 6mm de flux inversé • Dérivations splénorénales multiples• Splénomégalie homogène• Absence de thrombose portale• Absence d’anomalie du flux veineux sus-hépatique

MORPHOLOGIE

É c h o - d o p p l e r h é p a t i q u e

VO grades I ; GHTP modérée ; aspect hachuré duodénal

F O G D

ANAPATH : persistance de l’atrophie villositaire partielle

• Sérologies virales : Ac anti HVC (-) ; PCR (-) Ag Hbs( - ) ; Ac anti Hbc (-) ; PCR (-)• OH : (-)• Bilan d’autoimmunité : AAN , AML , ALKM1 , ACAM (-)• Bilan martial : correct • Bilan cuprique : correct

•α1AT : NL•Sd métabolique : (BMI; PA; glycémie; bilan lipidique; TA) corrects • Prise médicamenteuse au long cours (-)

Bilan étiologique

Patient âgé de 33 ans, sans antécédents particuliers qui présente un Σ HTP par bloc intra-hépatique sur

cirrhose probable compensée classée CHILD A5 d’étiologie indéterminée associée à une maladie

cœliaque avérée sous RSG mal suivi

AU TOTAL

P.B.H

PBH

VP

Nodule

Fibrose

PBH

PBH

Stéatose microvacuolaire

Quel est le diagnostic le plus probable ?

Résumé

Patient âgé de 33 ans, sans antécédents particuliers qui présente un Σ HTP sur cirrhose compensée d’allure cryptogénétique

associée à une maladie cœliaque sous RSG mal suivi

• RSG (Réexpliquer; Consultation Nutritionniste)• Bilan biologique annuel• Echographie hépatique +αfp chaque 6 mois • FOGD chaque 02 ans

MALADIE COELIAQUE &

ATTEINTE HEPATIQUE

?

MALADIE COELIAQUE &

ATTEINTE HEPATIQUE

• MC entéropathie inflammatoire chronique provoquée par un Ag alimentaire « gliadine » du gluten

• Fréq 1% de la population générale (la prévalence de la MC parmi les malades avec atteinte hépatique serait plus importante que dans la population générale )

• Dgc : clinique; sérologique et histologique

• MC = «désordre multisystemique » qui peut affecter plusieurs organes tel que

SNC, Os , peau & probablement le FOIE• L’augmentation isolée des transaminases avec les lésions histologiques non

spécifiques du foie reste l’anomalie la plus fréquente • Cependant plusieurs anomalies peuvent coexister avec la MC « CBP, CSP, HAI… »

INTRODUCTION (1)

INTRODUCTION (2)

RUBIO-TAPIA AND MURRAY. HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 5, 2007

• L’ ↑ des transaminases peut accompagner une MC symptomatique • le plus svt elle constitue la seule manifestation de la MC asymptomatique.

Etude suédoise 1964 – 2003 (13818 coeliaques) Risques :

• 2 - 6 X de développer une maladie hépatique Vs population générale• 8 X de Mort avec cirrhose hépatique • Si affection hépatique préexistante 4 - 6 x de risque de développer une MC

Association freq HLA DQ2 DQ8

MC & Hypertransaminasémie (1)

Prévalence l’hyper tansaminasémie en cas de MC

En cas d’Hypertransaminasémie inexpliquée 9% MC (+)

LUDVIGSSON ET AL .CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2007;5:63–69

MC & Hypertransaminasémie (2)

Mécanismes

HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 5, 2007Early effects of gliadin on enterocyte intracellular signaling involved in intestinal barrier function. Gut 2003;52:218-223

MC & Hypertransaminasémie (3)

• ↑ (ASAT-ALAT) < 5x NL • ALAT/ASAT < 1• ↑des PAL 4-20 % (hyper P.T.H II aire )• Bil + δGT svt Nles

Biologie

Histologie

66% des patients lésions non spécifiques HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 5, 2007

MC & Hypertransaminasémie (4) Impact du RSG

• 75-95% des cas normalisation des transaminases après 1 an de RSG bien conduit• les lésions histologiques peu sévères normalisation chez la plus part des malades

Les atteintes hépatiques réversibles sous RSG sont appelées Hépatite Cœliaque

les atteintes hépatiques sévères :• leur réversibilité est controversée• Mais la régression des fibroses sévères s/RSG a été rapportée

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2004;2:107–112

Place de la P.B.HPlace limitée dans l’hypertransaminasémie isolée

• lésions non spécifiques • ↑ du taux de réponse sous RSG

• Non réponse de l’ hypertransaminasémie sous RSG• MC + ↑ PAL d’origine hépatique (en dehors des ictères d’origine obstructive )• La coexistence d’une maladie chronique du foie ou la PBH à un intérêt pronostic ou

thérapeutique (ex. hépatite chronique à VHC)

La décision de réaliser une PBH doit être discutée selon :• Age • Intérêt pronostic • Etat de comorbidité associée • Signification clinique des anomalies des tests hépatiques

MC & Hypertransaminasémie (5)

INDICATIONS

Green RM, Flamm S. Gastroenterology 2002;123:1367-1384. HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 5, 2007

Maladie Cœliaque &

Affections hépatiques dysimmunitaires

• Logan & al 1978 1e description (4 patients)• Prédominance de la MC dans la CBP 0 -11%• Le risque d’avoir une CBP au cours d’une MC est 20 x plus important Vs PG• Quelques cas d’association de MC - CBP séronégative ont été rapportés

MC & CBP

Pathogénie1) la formation de complexes immuns circulants avec un (Ag) commun les dégâts intrahépatiques l’Ag impliqué pourrait provenir de la muqueuse intestinale malade ou d’un produit dérivé du gluten. Certains auteurs ont suggéré que la CBP pourrait être une maladie à complexes immuns, ces complexes pouvant être formés dans la rate, la paroi des voies biliaires ou la paroi de l’intestin, cependant, aucun Ag commun n’a été retrouvé à ce jour .

2) la diminution de la fonction T suppressive dans ces deux maladies permettrait aux cellules lymphocytaires cytotoxiques d’attaquer un Ag modifié (le gluten) et ces cellules effectrices s’attaqueraient aux propres Ag d’histocompatibilité du malade.

3) l’IgA des cellules épithéliales participe à la défense immunitaire des muqueuses ; en transitant dans cette cellule épithéliale,

les IgA permettrait l’introduction d’Ag ou même de virus capables d’amorcer la MC grâce à une prédisposition génétiques.

Gastroenterol Clin Biol 2003;27:28-42

• Pas d’ amélioration des tests hépatiques sériques sous RSG (12-24 mois)malgré la (-) des AEM• Selon le degré de l’atteinte hépatique :

- Stade III et IV(sévère) : pas d’ amélioration du prurit et la cholestase S/RSG- Stade I et II : reste à déterminer

Le RSG est recommandé

Il améliore la symptomatologie liée à la MC Diminue le risque de complication :

• Mal absorption• Ostéoporose • Néoplasie maligne

Impact du RSG

MC & CBP

Le dépistage de la CBP ↔MC est recommandéVolta U, Rodrigo L, Granito A, Petrolini N, Muratori P, Muratori L, et al. Am J Gastroenterol 2002;97:2609-2613. HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 5, 2007

• La prédominance de l’association de MC-HAI 4 -6.4%• La MC est retrouvée dans l’HAI type I et II • Le plus SVT asymptomatique

• MC : HLA DQ2,DQ8• HAI : HLA DR3,DR4,DR52• Relation étroite du DR3-DQ2

Reste à déterminer mais nécessaire Permet d’améliorer les symptômes et prévenir les complications

MC & H.A.I

Pathogénie

Impact du RSG

T. Thevenot et al. Gastroenterol Clin Biol 2003;27:28-42

• 1988 1e description ( MC & CSP )• Prévalence de la MC en cas de CSP 1.6%• le risque d’une CSP au cours de la MC4-8 fois Vs la PG

• Prédisposition génétique (possible)• Rôle d’un AG (non identifié) passant une barrière

intestinale fragilisée agression de l’arbre biliaire

L’évolution de la CSP est non modifiée par le RSG

MC & C.S.P

Pathogénie

Impact du RSG

Ludvigsson JF, Elfstrom P, Broome U, Ekbom A, Montgomery SM. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:63-69.

Maladie Cœliaque &

Affections Hépatiques Diverses

Fine & al • Prévalence de la MC dans une population VHC(+) 1.2% Vs 0.4% Population Générale risque 3 x plus important

MC & Hépatite virale

Lien EpidémiologiqueMC VHC

Fine KD, Ogunji F, Saloum Y, Beharry S, Crippin J, Weinstein J.Gastroenterology2001;96:138-145.

la réponse immunitaire vis-à-vis du virus du VHC fait intervenir des lymphocyte T restreints aux Ag HLA-DQ2 , Ag HLA classe II également liée a la MC

Hypothèses

l’infection VHC auto AC : AAN, cryoglobulinémie mixte, lichen plan

VHC:pathologie inflammatoire extra intestinale

une intolérance au gluten MC

MC & Hépatite virale

réveillant des mécanismes immunitaires pathogènes patents chez des Individus génétiquement

prédisposés

Dépistage de la MC chez les patients VHC (+)

T. Thevenot et al. Gastroenterol Clin Biol 2003;27:28-42

Interféron α / Ribavirine développement d’une MC (latente)

Évoqué la MC devant une diarrhée inexpliquée durant et après TRT anti-viral

un dépistage de la MC avant l’introduction du TRT anti viral

MC & TRT anti viral

Certains Auteurs proposent

Cammarota G, Cuoco L, Cianci R, Pandolfi F, Gasbarrini G. Lancet 2000 356:1494-1495.

RUBIO-TAPIA AND MURRAY HEPATOLOGY, November 2007

Les cœliaques peuvent avoir une prédisposition génétique significative à une non réponse au vaccin anti-VHB

• Pas de réponse au régime vaccinal standard du VHB• Cette Réponse vaccinale défectueuse semble liée HLA-DQ2

MC & vaccin anti-VHB

Noh KW, Poland GA, Murray JA. Hepatitis B vaccine nonresponse and celiac disease. Am J Gastroenterol 2003;98:2289-2292.Park S-D, Markowitz J, Pettei M, Weinstein T, Sison CP, Swiss SR, et al.Failure to respond to hepatitis B vaccine in children with celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:431-435.

MC & Hémochromatose

• « Cas rapportés » ont montré une précipitation de la surcharge en fer et le dgc de l’hémochromatose héréditaire après le sucée d’un RSG

• Etude UK augmentation de la freq des mutation du gène HFE

• Etude Italienne n’a pu démontrer l’augmentation de la freq de cette mutation

L’association de la MC – Hémochromatose est un hasard vue la grande prédominance de ces deux pathologie dans la population

caucasienne

Turcu A, Leveque L, Bielefeld P, Besancenot JF, Am J Gastroenterol 2000;95:3661-3662.

Butterworth JR, Cooper BT, Rosenberg WMC, Purkiss M, Jobson S, Hathaway M, et al. Gastroenterology 2002;123:444-449.

MC & NASH

• 10 – 20 % prédominance de la NASH dans la population générale• Facteur de risque majeur Obésité• 27% des patients US avec MC (+) BMI > 25 Kg/m2• Etude sur 54 patients (NASH résistante au régime alimentaire) : Ac ATG 10% Ac AEM 4,3% Dgc histologique de la MC 3,4%

Impact du RSG • Normalisation des anomalies biologiques après 6 mois de RSG• La réversibilité des lésions histologiques s/RSG reste à démontrer

Murray JA, Watson T, Clearman B, Mitros F. Am J Clin Nutr 2004;79:669-673.Loiacono O, Petta S, Venezia G, DiMarco V, Tarantino G, Barbaria F, et al. Am J Gastroenterol 2005;100:2472-2477.

MC & autres causes d’HTP

• MC & budd-chiari 11 cas • MC & thrombose porte 2cas • MC & HTP idiopathique 1cas

Gastroenterol Clin Biol 2004;28:903-905Gastroenterol Clin Biol 2007;31:869-871

• les sérologies de la MC peuvent être altérées chez les patients atteints d’hépatopathie chronique

• Leur interprétation mérite une attention particulière

Ac Anti-Gliadine : taux de faux positifs • 20 % cirrhose alcoolique • 16 % CBP• 24 % CSP• 19 % hépatite chronique • 11% infection VHC

Pièges diagnostiques

Ac Anti-TransGlutaminase • Chez le cirrhotique prudence • Occasionnellement de faux positifs peuvent existé ( Ac dirigé contre les

transglutaminases du foie malade)

Ac Anti-Endomysium par IFI • Très grande spécificité pour la MC • utile comme test diagnostic en cas d’association MC et HC

pas utile pour le diagnostic de la MC au cours des hépatopathies

joberg K, Lindgren S, Eriksson S. J Gastroenterol 1997;32:1162-1167.

Murray JA, Herlein J, Mitros F, Goeken JA. Clin Diagn Lab Immunol 2000;7:584-587.

Villalta D, Crovatto M, Stella S, Tonutti E, Tozzoli R, Bizzaro N. False Clin Chim Acta 2005;356:102-109

CONCLUSION

• la MC touche ~1% de la population générale .

• les anomalies hépatiques manifestations extra-intestinales fréquente au cours de la MC.

• l’atteinte hépatique au cours de la MC occupe un spectre large allant de la simple perturbation du bilan hépatique jusqu’à l’atteinte hépatique sévère.

• L’association Hépatopathies dysimmunitaire & MC est bien établie

• Les mécanismes expliquant l’atteinte hépatique associée à la MC, bien que basés principalement sur l’immunité restent discutés .

• « Etude Algéroise 2006 » : rôle bénéfique du RSG sur l'évolution des hépatopathies chroniques cryptogénétiques associées à la MC .

• Il est donc recommandé de rechercher systématiquement une MC dans le bilan d'une hépatopathie d'étiologie indéterminée.

la plupart des recommandations pour l’évaluation et la prise en charge thérapeutiques sont basées sur des opinions d’experts et non pas sur l’evidence-based medecine.

Approche diagnostiqueSuggérée par la Mayo Clinic

MC

normal anormalsurveillance

hypertransaminasémie PAL anormale

δGT/5nucléotidase• <5 x la normale• ASAT/ALAT <1• Examen physique NL

Oui Non

Bonne réponse S/RSG

Oui Non

surveillance Evaluation de l’adhérence au RSG

anormal normal

Gluten (-) Gluten (+)

Réexpliquer Consultation nutritionniste

Rechercher une pathologie hépatique

• PTH • Ca++• Vit D• TSH• DEXA scan

Pathologie osseuse

• Biologie• Imagerie• PBH

pathologie hépatique coexistente

• TRT spécifique de la maladie hépatique

• Maintenir le RSG

Bilan hépatique