Cancer de Prostate

Bernard Malavaud

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• O1: Incidence, prévalence, risque au cours d ’une vie, espérance de vie et groupes à risque

• O2: Savoir ne pas faire de dépistage systématique du cancer localisé mais une détection précoce sur facteurs de risque

3

4

• Cancer le plus fréquent après 60 ans– souvent infra-clinique: 50% à 80 ans

(prévalence)– Expression clinique chez 8% des hommes– Rechercher et identifier les cancers

« significatifs » cad dont l’évolution viendrait limiter l ’espérance de vie à 10 ans

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Facteurs favorisants

• Âge: après 50 ans• Hérédité, formes familiales

– Augmentation du risque si parents du premier degré

• Alimentation– Cas des cancers des japonais de la 2ème

génération

6

La question du dépistage

• Justifié si et seulement si– Pb de santé publique cad fréquent ou rare et grave,

– Moyen de dépistage efficace et peu agressif

– Moyen de traitement efficace sur l’évolution naturelle et peu morbide

• Controverse– ANAES 1997 « diagnostic individuel »

– AFU 2003 PSA+TR >50 ans

7

O3: Les modalités de dépistage, les tests, les populations cibles, la fréquence,

l’information préalable

• Les moyens du dépistage– TR: peu sensible, peu spécifique peu adapté au

dépistage de masse– Le PSA plus sensible, et plus spécifique mais

• 5-10% des CaP ont un PSA « normal »

• PSA élevé dans Infection, gros volume, traumatisme (Biopsies)

• Donc au mieux TR+PSA

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O4: les éléments du diagnostic positif (TR, PSA, Biopsies)

• Le diagnostic impose un geste agressif « Bx randomisées » (O7)– Voie trans-rectale: risque infectieux– Et biopsie « automatique » saignement dans les

selles, l’urine, le sperme– Le rendement est facteur du volume de la

prostate et du cancer, du lieu du cancer et du nombre de biopsies...

• 4-10 ng/ml: CaP 1/5 ou 1/6 patients

9

• Par ailleurs le diagnostic n’est utile que si il entraîne un geste thérapeutique « utile »– Information sur les risques infectieux et

hémorragiques– Information sur les limites d’une série unique

de biopsies– Information sur les conséquences du diagnostic

de cancer

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O5: les éléments du dépistage (PSA, ratio)

• PSA: kallikréine, enzyme « active »• Complexée dans le sang:

– A2 macroglobuline– A1 antitrypsine– Et une fraction libre minoritaire

• sont évocateurs de CaP– PSA total > « seuil » 4ng/ml– Et si PSAT 4-10, un ratio faible (<15%)

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O6: Savoir interpréter les tests de dépistage, TR, PSA

(diagnostic et pronostic)

• Quand la présence d ’un CaP a été prouvée,

• PSA # volume tumoral + extension– >10 ng/ml: risque de métastase ganglionnaire– > 30 ng/ml: probable extension extracapsulaire– >100 ng/ml: métastase osseuse

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• Le TR définit le stade T– T1c: TR normal, découverte sur PSA– T2a: limité à 1/2 lobe– T2b: limité à 1 lobe– T2c atteignant les deux lobes– T3a débord extra-capsulaire– T3b envahissement VS– T4 organes de voisinage

13

• En intégrant la différenciation tumorale– Gleason <7 ou >7

• Combinatoire PSA, TR, Gleason– Prédiction extension extracapsulaire, métastases

ganglionnaires, échec biologique,…– Nomogrammes de Katan, tables de Partin

14Graefen, JCO 2002

351025

70

15

O8: savoir les éléments péjoratifs de la classification cellulaire, du PSA, des

biopsies

• Classification cellulaire basée sur l’architecture glandulaire – 5 grades– Prend en compte la somme des deux grades les

plus représentés pour définir le Score– Score 7 = 3+4 # 4+3

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• Facteurs péjoratifs sur les biopsies– Nombre de B+/ nbre de biopsies réalisées– Longueur envahie: somme en mm ou %– Franchissement capsulaire (graisse)– Envahissement vésicules (pT3b)

• Et bien sur le score de Gleason

18

19

O9: Savoir les risques évolutifs

• Progression locale• Franchissement capsulaire• Extension métastatique ganglionnaire• Extension osseuse• décès

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• En l’absence de traitement– 20-40% des stades T2 sont M+ en 5 ans– L’hormonodépendance est variable mais,– 50% des M+(clinique) hormonorésistants

décèdent dans les 24 mois, 90% dans les 5 ans

21

O10: Connaître les modalités de prise en charge des traitements d’un stade

localisé... Bilan d’extension

• le Toucher Rectal est suffisant si PSA < 10 ng/ml et pas de grade 4

• Sinon risque ganglionnaire:– TDM médiocre– Curage ilio-obturateur– Mais drainages aberrants

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Traitements des formes localisées

• Surveillance si espérance de vie <10 ans– Surtout si forme bien différenciée GS<6– stade T1 ou T2a– PSA <20 ng/ml– Mais alors pourquoi avoir fait les biopsies ?

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• Chirurgie d’ exérèse– Prostato-vésiculectomie

– Anastomose uréthro vésicale

• Morbidité réelle– Sexuelle: lésion des BNV dans 50-90% des cas

• Possibilité de « préservation des BNV »

• Injections intracaverneuses d’Alprostadil EDEX°

– Incontinence urinaire 5-10%, par sphincter strié « fatigable »

24

Radical Prostatectomy

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• Radiothérapie externe– Dose 70,75,…Grays en 6-8 semaines

– Au mieux « conformationnelle »

– intérêt de l’hormonothérapie « Bolla » 3ans-6 mois

• Morbidité– Cystites et rectites radiques

– Peu d’effet immédiat sur la sexualité et la continence

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3D conformal radiotherapy

• Individually « shaped »

• Planned target Volume (PTV)Gross TVMarginsProstate motion

Reducing « friendly fire » on adjacent organs

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Andogen suppression + EBRT

400+ high grade T1-2, T3-4N0

3 years of LHRHa70 gy

Advantage in Overall + DF survival

Bolla NEJM 1997

28

• Curiethérapie

– Formes de relatif bon pronostic– Hautes doses– Moindre morbidité immédiate – Contre-indiquée en cas de signes obstructifs

29Courtesy of Prof Teillac, Paris

30

Pronostic favorable

T1-2 « clinique » et PSA 10 ng/ml et score Gleason 6

Standards• Prostatectomie

• RTE 70 Gy exclusive• CRT exclusive• Surveillance

Options• RTE 78 Gy exclusive

• Hormonothérapie• Ablatherm

• Cryothérapie

Options• Prostatectomie

• RTE 78 Gy + HT courte (4-6 mois)• CRT exclusive (T1-2 « clinique »

et PSA 10 ng/ml et score Gleason = 3+4)

Essais en coursGETUG 14 (Ph. 3) : RTE 80 Gy HT 4 moisPhase 2 : RTE (45 Gy) + CRT BDD (110 Gy)

Esp. de vie 5-10 ans (ph. 2) : RTE 54 Gy / 3 Gy

Standards• RTE > 74 Gy + HT 2-3 ans• Hormonothérapie indéfinie

Options• Prostatectomie RT HT

Pronostic intermédiaire

T1-T2 « clinique » soit 10 ng/ml < PSA 20 ng/ml soit score Gleason = 7

T3a « clinique »et PSA 10 ng/ml et score Gleason 6

et

Pronostic défavorable

T3a « clinique »soit PSA > 10 ng/ml

soit score Gleason = 7 T3b-4 « clinique » PSA > 20 ng/ml score Gleason 8 N1

et

Standards• Prostatectomie

• RTE 70 Gy + HT courte (4-6 mois)• RTE 78 Gy exclusive

• Hormonothérapie

Essais en coursGETUG 12 (Ph. 3) : HT CHM

avant CHR ou PR

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Comment surveiller après traitement à visée curatrice ? Le PSA !

• Chirurgie: Indétectable– 2 situations si redevient détectable

• Tardive, faible valeur, faible croissance: récidive locale

• Précoce, rapidement croissante: métastase,

• Radiothérapie: souvent Détectable, échec si trois ascensions successives

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O10 bis: d ’un stade non localisé...

• Correspond au stade T3– Risque ganglionnaire: évaluation nécessaire

• Si N0: Hormonothérapie de durée variable et Radiothérapie externe– Chirurgie discutée pour contrôler la maladie locale

• Si N1: Hormonothérapie classiquement en monothérapie, intérêt d’un traitement local « agressif » encore discuté

33

O10 ter: ou métastatique.

• 3 étapes consécutives– Métastase biologique, indétectable par imagerie– Métastase détectable par scintigraphie,

cliniquement asymptomatique– Métastase symptomatique

34

La cancer de la prostate est hormono-dépendant…

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Première ligne thérapeutiqueCastration (90% des androgènes sont

testiculaires)

• Chirurgie• Analogue de la LH-RH• Anti-androgènes

– Non stéroidiens: Anandron°– Stéroidiens: Casodex°, androcur°, eulexine°

• Efficacité variable dans son intensité et sa durée

BAC

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Efficacité transitoire

• Par effet agoniste partiel– Effet agoniste « flutamide withdrawal Sd »

• Et parcequ’il existe d ’autres sources d ’androgènes– Surrénales

37

38

Deuxième ligne thérapeutique

• Agents modifiant l’environnement tumoral– Vaisseaux– Stroma péri-tumoral (biphosphonates)

• Irradiation métabolique• Chimiothérapie

– « antalgique »: MTX+Corticoides– Prospective: Taxanes

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B: Docetaxel 30 mg/m2/week for 5 of 6 weeks x 5 cycles + Prednisone 5mg BID

DFS +3 Months

Petrylak SWOG99-16

R

D/E*Docetaxel 60 mg/m2 IV D2 every 21 days

Estramustine 280 mg po TID, D1-5Premedication: Dexamethasone 20 mg PO TID starting evening of D1

M/PMitoxantrone 12 mg/m2 IV every 21 daysPrednisone 5 mg po BID continuously

*Per protocol amendment January 15, 2001: Coumadin 2 mg PO daily +ASA 325 mg PO daily was added

Docetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m2 and14 mg/m2, respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1

40

Troisième - et dernière ligne- thérapeutique

• Préserver la qualité de vie– Traitement antalgique selon les 3 paliers de

l ’OMS– Recherche et prévention des complications

morbides• Compression médullaire

• Fracture pathologique

• Obstruction urétérale

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O11: Savoir expliquer les modalités thérapeutiques au patient

• Savoir présenter la notion de co-morbidité

• Mettre en valeur la finesse du suivi par PSA

• Ne jamais minimiser les effets secondaires des traitements à visée curatrice

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O12: Savoir les éléments évolutifs nécessitant une prise en charge spécialisée

• Echec biologique qui précède toujours (4-6M) les signes cliniques

• Complications– Squelette– Appareil urinaire– Compression médullaire

• En fin de vie ne jamais négliger la douleur ++

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Q13: Fréquence et modalité du suivirecommandations AFU 2002

• Clinique: TR annuel• Biologique: PSA

– Chirurgie 3M pdt 1an, 6M pdt 4 ans puis annuel

– Radiothérapie: 6 mois– Hormonothérapie: 3M pdt 1an puis semestriel

• Scintigraphie si PSA > 1ng/ml (?)• Echo Rénale si T3-T4: semestriel

Cancer de la prostate métastatique

Bernard Malavaud

45

Rappel sur l’histoire naturelle

• Maladie micro-métastatique ou «infra-clinique»

• Métastase avérée mais asymptomatique «maladie biologique»

• Métastases symptomatiques et fin de vie

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Concept de «lignes de traitement»

• Première ligne– Hormonothérapie

• Deuxième ligne– Environnement os et vaisseaux– Irradiation métabolique– Chimiothérapie

• Troisième - et dernière - ligne

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Cas clinique

• 67 ans,• P. Radicale 2000

– T2b ( clinique), G6 (3/6) PSA 13,5 ng/ml– pT3a, G7 (4+3), pN0, R+

• Irradiation complémentaire 70 Gy

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• 2001 PSA indétectable• 2002

– Progression constante du PSA: 1,4 6/2002

– Absence de signes cliniques• Quel stade de la maladie métastatique? • Quel traitement ?

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Et d’abord pourquoi traiter ?

• Sans influence sur la survie spécifique

• Mais altération immédiate de la qualité de vie « mâle »– Os, squelette, cerveau et…le reste– Possibilité de surveillance étroite grâce au PSA

(concept de marqueur tumoral)

• Proposition de Tt intermittent

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Quel stade ?

• Maladie micro-métastatique infra-clinique « maladie biologique »

• Plus délicat: augmentation du PSA après P.Radicale en monothérapie:– Maladie locale ou métastatique ?

51

Quel traitement ?

• Traitement hormonal– Tous les moyens sont -à ce jour-comparables– Cas particulier: formes agressives d’emblée– De manière continue ou intermittente

• Evolution vers autres Tts systémiques: taxanes, biphosphonates

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On choisit de prendre le BAC

• Trois questions:

• Que faut-il dire au patient ?• Comment en surveiller l’efficacité ?• Quels sont les effets secondaires ?

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• Décroissance rapide mais transitoire du PSA

• 11/2002 PSA 23 ng/ml• Patient asymptomatique, bon état

général

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Prise en charge de l’émergence d’une forme hormonorésistante

• Bilan d’extension• Le temps des «manipulations

hormonales» – D’autant plus pertinent que l’on peut utiliser le

PSA comme indicateur d’efficacité– Mais bâtit «l’angoisse du PSA»

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• Arrêt de l’anti-androgène «flutamide withdrawal syndrome»– Efficacité 30%– Durée 4-6 mois

• Prépare la mise en œuvre des autres traitements de deuxième ligne

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• Biphosphonates• Traitement anti-angiogénes• Irradiation métabolique

• Nutrition ? Thé vert, génistéine, lycopene, isoflavones...

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Les biphosphonates:deux objectifs

• Éviter la perte osseuse• Limiter la croissance métastatique

osseuse: « le sol et la graine »

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Avec une réduction de risque de 30-50%

Ross, BMJ 2003

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Bisphosphonates

• F Saad, Canada: HRPC– Prévention des « évènements osseux » par

perfusions de Zometa (ac zolédronique) 4mg/4S

– Pas d’effet démontré sur la progression• Étude européenne avant

hormonorésistance: ZEUS

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Zometa°

• Perfusion 4mg q 3-4 semaines• Pour un total de 5 ou plus perfusions

(forte rémanence)

• Fièvre, sd grippal, myalgies,douleurs osseuses

• Ostéonécrose de la machoire

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Précautions

• Dosage préalable de la créatininémie• Perfusion de 4 mg dans 100ml de

glucosé ou chloruré isotonique en 15 min au moins

• Calcidose Vit D: 1 sachet 15j avt, 15j après

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• Se sent mieux au début…– Amélioration subjective, même en l’absence de

plaintes

• Mais PSA augmente à 84 ng/ml (4/2003)– Etat général conservé– Quelques douleurs osseuses, bien contrôlées

par Doliprane°

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C’est le moment des chimiothérapies de 2ème ligne

• Mitoxantrone+ Corticoïdes– Effet seulement sur la douleur

• Taxanes– Amélioration de la survie ASCO 2003 ?– Amélioration de la survie ASCO 2005 !

• Théoriquement il est possible d’associer des Tts systémiques de modes d’action distincts.

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Petrylak SWOG99-16

R

D/E*Docetaxel 60 mg/m2 IV D2 every 21 days

Estramustine 280 mg po TID, D1-5Premedication: Dexamethasone 20 mg PO TID starting evening of D1

M/PMitoxantrone 12 mg/m2 IV every 21 daysPrednisone 5 mg po BID continuously

*Per protocol amendment January 15, 2001: Coumadin 2 mg PO daily + ASA 325 mg PO daily was added

Docetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m2 and 14 mg/m2, respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1

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Docetaxel + Prednisone vs. Mitoxantrone + Prednisone

• 1006 patients with metastatic hormone refractory prostate cancer

• Treatment:A: Docetaxel 75mg/m2 q 3weeks x 10 cycles + Prednisone

5mg BIDB: Docetaxel 30 mg/m2/week for 5 of 6 weeks x 5 cycles +

Prednisone 5mg BIDC: Mitoxantrone 12 mg/m2 q 3weeks x 10 cycles +

Prednisone 5mg BID

• Primary end-point: survival

Eisenberger, M.A., et al, ASCO abst. 4, 2004

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Results:

A B C

Median Survival

18.9 months (P=0.009)

17.4 months (P= 0.36)

16.5 months

Pain Response

35% (P=0.01) 31% (P=0.08) 22%

PSA Response

45% (P=0.0005)

48% (P<0.0001)

32%

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Toxicity:

• Neutropenia (grade 3/4)– A: 32%

– B: 1.5%

– C: 21.7%

B: Docetaxel 30 mg/m2/week for 5 of 6 weeks x 5 cycles + Prednisone 5mg BID

DFS +3 Months

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• Mais 6 mois plus tard (10/2003)– Douleurs diffuses «ostécopes»– impression de marcher sur du coton

• Quels examens doit on rapidement réaliser ?

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En fin de vie l’essentiel est de préserver la dignité

• Risque de complications neurologiques– Épidurite métastatique

• Bilan orienté– PSA >100, 1000…– Scintigraphie osseuse «osteoscan»– Examen neurologique (RPT vif, Sd ,…)

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• Irradiation locale «box»• Traitement de la douleur

– Antalgiques selon les 3 paliers OMS– Traitements adjuvants: tégretol, NL

• Et de manière générale tout Tt de soutien…

– Antidépresseurs, corticoïdes, « amphétamine-like » ...

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Les paliers de l’OMS

1. Niveau I: paracetamol, AINS,2. Niveau II: Codéine,

dextroprpoxyphène, tramadolNiveau II bis: agoniste antagoniste:

Temgesic°,Nalbuphine°

3. Niveau III: morphine orale, SC,IV,intrathécale

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Évolution vers le décès…Cinq points essentiels

• Trois stades évolutifs• Efficacité transitoire de

l’hormonothérapie• Diversité des moyens thérapeutiques• Logique des associations• En fin de vie, préserver la dignité