Bon usage du médicament Iatrogénie médicamenteuse ...

Bon usage du médicament Iatrogénie médicamenteuse

Pharmacovigilance Items 318, 319, 320, 322, 323

UE 10 DFASM 3

Pr Jean-Luc Faillie

Département de Pharmacologie Médicale et Toxicologie

CHU Montpellier

[email protected]

URL : b.socrative.com

Nom de salle: MONTPELLIER

Pas de conflits d’intérêt en rapport avec l’objet du cours

Etapes administratives de la commercialisation d’un médicament (323.1-2)

Bon usage du médicament (318.1, 323.6)

Rapport bénéfice/risque (323.3-4)

Transposabilité clinique (320.5)

Conflits d’intérêt (320.7)

Iatrogénie médicamenteuse (322.2)

Solutions pour limiter la iatrogénie médicamenteuse (319.4, 319.8)

Pharmacovigilance (322.3, 318.4, 322.2)

Rôles des agences réglementaires (323.1)

Méta-analyses (320.3)

Aléa thérapeutique (322.7)

Questions de pharmacologie (326)

Plan

Etapes administratives de la commercialisation

d’un médicament

N° 323.1. Connaître la régulation par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (ANSM), par la Haute Autorité de santé, et par le ministère chargé de la santé.

N° 323.2. Connaître l'évaluation en vue du remboursement d'un médicament et signification des

indices de bénéfice clinique et d'intérêt thérapeutique relatif (service médical rendu - SMR,

amélioration du service médical rendu - ASMR).

1. Identification d'une substance originale : pharmacognosie,

observations cliniques, modélisation informatique….

Brevet : protection des droits maximum 20 ans

2. Phases précliniques (in vitro, in vivo, animal)

3. Essais cliniques chez l’Homme : Phases I, II, III

AMM

4. Post-AMM / « Phase IV » : Etudes post-marketing

études de pharmacovigilance, pharmaco-épidémiologie, essais post-

marketing…

Les étapes de la vie d’un médicament

Les étapes de la vie d’un médicament

• 12 années et 1 milliard d’euros

• Chaque étape est encadrée par les règles de bonnes pratiques

• Si le résultat d'une étape n'est pas satisfaisant, le projet est arrêté

• Brevet : protection des droits maximum 20 ans

L’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) est donnée au niveau

européen (par l’EMA) par la procédure dite centralisée

Dossier d’AMM

• Qualité pharmaceutique

• Efficacité (phases III)

• Sécurité (préclinique et clinique)

European Medicine Agency (EMA) (Amsterdam )

• Dossier évalué par 2 pays rapporteurs

• Vote à majorité simple des 28 pays membres

• Application des résultats à l’ensembles des pays

• Procédure max. 300 j

Industriel :

Nouveau

médicament

AMM européenne

pour tous les

pays membres

Existent aussi :

• Procédure de reconnaissance mutuelle : pour médicaments déjà autorisés dans un pays

membre (1 rapporteur, tous les membres pas forcément concernés)

• Procédure décentralisée : pour une AMM nationale uniquement, dossier adressé à

l’autorité nationale (ex: ANSM)

PGR RCP 5 ans

Agence Nationale de Sécurité de Médicaments

(ANSM)

L’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)

• L’AMM est assortie d’un Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) : « carte d’identité » et règles de bon usage du médicament

• AMM initiale réévalué tous les 5 ans ou en cas de signal de sécurité

• Toute nouvelle AMM est accompagnée d’un Plan de Gestion des Risques (PGR) pour détecter de nouveaux risques et diminuer les risques existants :

– Mesures de pharmacovigilance classiques (notifications)

– Actions de communication autour des risques à destination des professionnels de santé et/ou des patients

– Formation des professionnels de santé

– Planification d’études spécifiques post-AMM (Ex. : essais de sécurité CV pour les antidiabétiques)

– Ajout dans la liste des médicaments sous surveillance renforcée

Black symbol « triangle noir inversé » dans le RCP et notice

L’AMM définit les modalités de prescription :

• Liste

– Médicaments non listés : en vente libre, sans ordonnance, remboursables ou non

– Liste I : prescription obligatoire non renouvelable sauf mention particulière (ex: cortisone)

– Liste II : prescription obligatoire renouvelable (12 mois) (ex: AINS)

– Stupéfiants : ordonnance sécurisée, non renouvelable limitée à 28 j

• Eventuellement, prescription restreinte :

– Médicaments à usage hospitalier : prescription, délivrance et administration hospitalière

– Médicaments à prescription hospitalière (renouvèlement par médecin hospitalier) (ex: voriconazole VFEND)

– Médicaments à prescription initiale hospitalière (ex : methylphénidate)

– Médicaments à prescription spécialiste (ex : peginterféron alfa-2a gastro, infectio, med interne)

– Médicaments à surveillance particulière (ex: clozapine et NFS pour leucopénie)

– Médicaments d’exception : chers et d’indication restreintes par la HAS

Comité de Transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS)

European Medicine Agency (EMA)

Agence Nationale de Sécurité des Médicaments (ANSM)

Service médical Rendu Amélioration du Service Médical Rendu

AMM

Le service médical rendu (SMR) est l’intérêt propre du médicament, prend en

compte: la gravité de la pathologie, l’efficacité et effets indésirables, la place dans la

stratégie thérapeutique, l’existence d’alternatives thérapeutiques, l’intérêt pour la

santé publique.

Ne compare pas les médicaments mais recommande un taux de

remboursement (R)

• SMR majeur ou important (R100%, R65%)

• SMR modéré ou faible, mais justifiant un remboursement (R35%, R15%)

• SMR insuffisant pour justifier une prise en charge par la collectivité (R0%)

L’amélioration du service médical rendu (ASMR) correspond au progrès

thérapeutique du médicament par rapport aux alternatives disponibles. Il peut

être majeur (ASMR I), important (ASMR II), modéré (ASMR III), mineur (ASMR IV),

inexistant (ASMR V).

Le niveau d’ASMR intervient dans la fixation du prix d’un médicament

remboursable.

Il y existe un projet de remplacement de ces critères par un critère d'évaluation

unique : l’index thérapeutique relatif (ITR)

Comité de Transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS)

European Medicine Agency (EMA)

Agence Nationale de Sécurité des Médicaments (ANSM)

Ministères et Union Nationale

des Caisses d’Assurance

Maladie (UNCAM)

Décision de remboursement par

l’Assurance Maladie et fixation du

taux de remboursement

Service médical Rendu Amélioration du Service Médical Rendu

AMM

Comité Economique des Produits

de Santé (CEPS)

+ industriels

Fixation du prix du médicament

13

N° 318. Principe du bon usage du médicament et des thérapeutiques non médicamenteuses

N° 318. 1. Définir et évaluer le bon usage du médicament, selon l'autorisation de mise sur le

marché (AMM) et hors AMM (y compris recommandations temporaires d'utilisation (RTU) ;

autorisations temporaires d'utilisation (ATU)).

N° 323.6. Distinguer les différents cadres juridiques de prescription.

LE BON USAGE DU MÉDICAMENT

L'optimisation du rapport bénéfice/risque des médicaments reposent

sur le respect des règles du bon usage du médicament

Le bon usage du médicament, c’est prescrire :

Au bon malade (faire un diagnostic avant toute chose)

Le bon médicament (c’est-à-dire celui qui a les meilleures

efficacité, innocuité, praticité)

À la bonne dose (adapter la posologie au cas à traiter)

Pendant une durée déterminée

Et à un coût abordable (à l’échelle individuelle et collective) Rational Use of medicines, The world Medicines Situation, Geneva, 2004, 75-89

15

Bon Usage du Médicament

• En pratique, le bon usage du médicament c’est l’observation des

référentiels par le prescripteur et le patient :

– le résumé des caractéristiques des produits (RCP) = libellé de

l'AMM (Autorisation de Mise sur le Marché)

– la notice du conditionnement destinée au malade

– les recommandations de bonne pratique de la HAS (Haute

Autorité de Santé)

• Evidence Based Medicine : des données scientifiques solides peuvent

justifier un non-respect des référentiels : « hors AMM »

RCP : BASE DE DONNÉES PUBLIQUE DES MÉDICAMENTS

DFGSM3 - UE Biomédecine quantitative

DFGSM3 - UE Biomédecine quantitative

Base de données publique des médicaments

Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU)

• pour pouvoir utiliser rapidement des médicaments innovants qui n’ont pas encore l’AMM

• dans une pathologie grave à pronostic rapidement défavorable, sans alternative thérapeutique

• s’il existe des preuves sérieuses et concordantes d’un rapport bénéfice/risque favorable

• délivrée par l’ANSM dans l’attente de l’AMM officielle

ATU de cohorte (ATUc)

• sur demande de la firme qui s’engage à demander l’AMM dans un délai fixé

• s'adresse à sous-groupe de patients définis dans un Protocole d’Utilisation Thérapeutique et de

recueil d’informations (PUT)

• recueil de données portant sur l'efficacité, les effets indésirables, les conditions réelles d'utilisation

• Ex. : lorlatinib en cancérologie

ATU nominative (ATUn)

• s'adresse à un seul patient ne pouvant participer à une recherche biomédicale.

• est délivrée à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur

• Ex. : gemtuzumab ozogamicin en hématologie

Cependant, l’ATU ne peut se substituer à un essai clinique et n’a pas d’objectif d’investigation.

ECNi 2017

Réponse : A B

Recommandation Temporaire d’Utilisation (RTU)

• pour pouvoir utiliser rapidement des médicaments qui ont une AMM dans une autre

indication

• s’il existe un besoin et des preuves d’un rapport bénéfice/risque favorable

• délivrée par l’ANSM dans l’attente de l’AMM officielle

• suivi des patients organisé par les laboratoires concernés

• Ex :

– Baclofène pour le traitement de l’alcoolodépendance

– Méthotrexate pour le traitement de la GEU

– Vérapamil dans le traitement prophylactique de l’algie vasculaire de la face

Prescriptions « Hors-AMM »

Hors-AMM officiel • ATU, RTU, (médicament hospitaliers hors-GHS)

Hors-AMM non-officiel justifié • Possible dans des cas particuliers

• En s’appuyant sur des données de la littérature scientifiques solides (Evidence

Based Medicine)

• Patient correctement informé et traçabilité de l’information

• Pas de responsabilité pénale

Hors-AMM imprudent ou ignorant • Engage la responsabilité du prescripteur

36

RAPPORT BENEFICE / RISQUE EN PRE et POST-AMM

• N° 320.5. Expliquer la transposabilité clinique et l'évaluation des médicaments au-delà des

échantillons de population constituant les groupes d'étude.

37

RAPPORT BENEFICE / RISQUE EN PRE et POST-AMM

• L’AMM est donnée à partir d’une évaluation de la balance

bénéfice / risque qui doit être jugée positive (les bénéfices

surpassent les risques)

• Mais, cette évaluation, basée sur les essais cliniques pré-

AMM, peut être inadéquate, incomplète et n’est pas définitive

• La transposabilité de la balance bénéfice/risque vers la vraie

vie n’est pas assurée

Car la population étudiée lors des essais pré-AMM est différente de

celle qui utilisera le médicament en post-AMM

Pourquoi l’évaluation du B/R lors des essais pré-AMM n’est pas

toujours transposable à l’utilisation du médicament en post-AMM ?

Essais cliniques

Les critères de sélection définissent

une population de malades :

• homogène

• volontaire et informée

• avec des comorbidités limitées

« Vraie vie »

Population utilisant le médicament :

• hétérogène

• plus ou moins malade (sévérité

variable)

• plus âgée

• avec des comorbidités diverses

Age des patients

Les patients âgés ne sont pas

assez représentés dans les

essais cliniques.

Hors, l’âge avancé est le

premier facteur de risque

d’iatrogénie médicamenteuse :

les effets indésirables sont plus

fréquents et plus graves chez les

personnes âgées

Cerreta et al. N Engl J Med 2012; 367:1972-1974

Car l’effectif des essais pré-AMM (quelques centaines à quelques

milliers de patients inclus) n’est pas suffisant pour pouvoir détecter les

effets indésirables de faible incidence

- Car le nombre de sujet nécessaire (NSN) des essais cliniques est calculé

sur le critère d’efficacité et non sur les effets indésirables

- Règle : pour avoir 95% de chance d’observer 1 événement indésirable de

fréquence 1/n, il faut un échantillon d’une taille au moins égale à 3n.

Il faut donc 1500 sujets pour observer 1 événement dont l’incidence est

1/500, 3000 pour une incidence de 1/1000, 30 000 pour une incidence de

1/10 000…

Impossible de mettre en évidence (démontrer) un risque d’effet

indésirable rare quand l’effectif de l’essai ne permet parfois d’observer

qu’un seul cas



La fenfluramine (PONDERAL®) est un anorexigène retiré du marché US et

Européen en 1997 pour valvulopathie et hypertension artérielle pulmonaire

après 20 à 30 ans de commercialisation.

Le nombre de patients exposés en pré-AMM était de 340 !

Rem : la fenfluramine est une molécule apparentée au benfluorex (MEDIATOR®)

Car la durée des essais pré-AMM (souvent inférieure à un an) n’est

pas n’est pas suffisante pour détecter les effets à long terme

- Dans le cadre des maladies chroniques, les essais cliniques évaluent

les effets du médicament sur une durée limitée alors que, en situation

réelle, le traitement pourra être administré à vie :

les effets bénéfiques et nocifs (et donc le B/R) à long terme sont

mal connus



Car l’utilisation du médicament dans les essais pré-AMM diffère de

l’utilisation dans la vraie vie



Essais cliniques

Utilisation optimale du médicament :

• posologie contrôlée

• durée contrôlée

• observance contrôlée

• surveillance intensive

• co-traitements / automédication

limités

« Vraie vie »

Utilisation réelle du médicament :

• posologie variable

• durée variable

• observance variable

• surveillance variable

• co-traitements divers et

automédication non encadrée

(risque d’interactions)

Car l’effet bénéfique mis en évidence dans les essais pré-AMM ne se

traduit pas toujours par un bénéfice observé dans la vraie vie



Essais cliniques Bénéfice souvent jugé sur :

• critères de jugement intermédiaires

(non cliniques, par ex. biologiques)

• comparaison à un placebo

• effets à court terme

• utilisation optimale

Efficacité (« Efficacy »)

« Vraie vie » Bénéfice jugé sur :

• critères de jugement cliniques

(morbidité, mortalité)

• comparaison aux traitements de

référence

• effets à long terme

• utilisation réelle

« Effectiveness » (efficacité clinique

réelle)

Effectiveness = efficacité clinique réelle

British Medical Journal 2013. http://clinicalevidence.bmj.com/

1/3 des médicaments auraient

montré une efficacité clinique

réelle lors des essais cliniques

Marcia Angell, rédactrice en chef du New England Journal of Medicine :

“It is simply no longer possible to believe much of the clinical research that is

published.”

Richard Horton, rédacteur en chef du Lancet :

“Much of the scientific literature, perhaps half, may simply be untrue. Afflicted by

studies with small sample sizes, tiny effects, invalid exploratory analyses, and

flagrant conflicts of interest.”

L’évaluation du B/R lors des essais pré-AMM est inadéquate

la transposabilité clinique des effets observés dans les essais

cliniques vers la vraie vie n’est donc pas garantie

L’évaluation de la balance bénéfice/risque après la commercialisation

du médicament est donc cruciale.

C’est le rôle des études post-AMM :

• études de pharmacovigilance : surveillance du risque et détection de

signaux de sécurité par l’analyse des notifications spontanées

d’effets indésirables médicamenteux

• études pharmaco-épidémiologiques : études épidémiologiques observationnelles ayant pour objectif l’évaluation de l’utilisation, des bénéfices, et des risques des médicaments en situation réelle sur de grandes populations

• autres études post-AMM : essais cliniques post-marketing

49

GESTION DES LIENS D'INTÉRÊT

• N° 320.7 Sensibiliser aux liens d'intérêt et à leur impact potentiel sur l'information médicale

Q63 ECNi test 2017

Un expert est sollicité pour intégrer un groupe de travail s’intéressant à un

potentiel effet indésirable grave et rare d’un nouveau traitement anti-

épileptique. Parmi les situations suivantes, laquelle (lesquelles) pourrai(en)t

constituer un lien d’intérêt pour cet expert ?

A. Si son fils est délégué médical pour l’industriel commercialisant ce médicament

B. S’il travaille pour l’industriel commercialisant ce médicament

C. S’il a été le premier médecin à signaler cet effet indésirable aux autorités

D. Si sa femme est épileptique

E. Si sa mère est une neurologue spécialiste de l’épilepsie

Q63 ECNi test 2017 Un expert est sollicité pour intégrer un groupe de travail s’intéressant à un potentiel effet indésirable grave et rare d’un nouveau traitement anti-épileptique. Parmi les situations suivantes, laquelle (lesquelles) pourrai(en)t constituer un lien d’intérêt pour cet expert ?

A. Si son fils est délégué médical pour l’industriel commercialisant ce médicament

B. S’il travaille pour l’industriel commercialisant ce médicament

C. S’il a été le premier médecin à signaler cet effet indésirable aux autorités

D. Si sa femme est épileptique

E. Si sa mère est une neurologue spécialiste de l’épilepsie

Réponse : A, B

A, B : il existe potentiellement un intérêt personnel à minimiser le risque

C, D, E : pas d’intérêt personnel

Lien d’intérêt : situation qui occasionne pour la personne un intérêt

personnel c'est-à-dire « tout avantage pour lui-même ou elle-même ou en faveur

de sa famille, de parents, d’amis ou de personnes proches, ou de personnes ou

organisations avec lesquelles il ou elle a ou a eu des relations d’affaires ou

politiques. »

Il y a conflit d’intérêt quand les liens d’intérêts entrent en conflit avec

l’intérêt général.

Selon Conseils de l’Europe et de l’OCDE , "Un conflit d’intérêts naît d’une situation

dans laquelle une personne employée par un organisme public ou privé possède, à

titre privé, des intérêts qui pourraient influer ou paraître influer sur la manière dont

elle s’acquitte de ses fonctions et des responsabilités qui lui ont été confiées par cet

organisme.

http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/guide_dpi.pdf

http://www.justice.gouv.fr/art_pix/scpc2004-1.pdf



























Q14 ECNi 2017 URL : b.socrative.com Nom de salle: MONTPELLIER

Dans le cadre de la constitution d’un groupe d’expertise avant la mise sur le

marché d’une nouvelle molécule, quelle(s) situation(s) correspond(ent) à une

absence de lien d’intérêt ?

A. S’il a travaillé pendant 30 ans, au sein de l’industrie développant la molécule

jusqu’à ce qu’il parte en retraite, il y a deux ans

B. S’il a été rémunéré par l’industrie pharmaceutique afin de faire des

enseignements auprès des médecins généralistes

C. S’il a déjà publié des résultats mettant en doute l’intérêt de cette nouvelle

molécule, dans le cadre d'un programme de recherche financé par des fonds

publics

D. S’il a été rémunéré par l’industriel pour inclure des patients dans les essais de

phase III ayant évalué cette nouvelle molécule

E. Si le fils de ce médecin est délégué médical pour l’industrie commercialisant la

molécule

Q14 ECNi 2017

Dans le cadre de la constitution d’un groupe d’expertise avant la mise sur le

marché d’une nouvelle molécule, quelle(s) situation(s) correspond(ent) à une

absence de lien d’intérêt ?

A. S’il a travaillé pendant 30 ans, au sein de l’industrie développant la molécule

jusqu’à ce qu’il parte en retraite, il y a deux ans

B. S’il a été rémunéré par l’industrie pharmaceutique afin de faire des

enseignements auprès des médecins généralistes

C. S’il a déjà publié des résultats mettant en doute l’intérêt de cette nouvelle

molécule, dans le cadre d'un programme de recherche financé par des fonds

publics

D. S’il a été rémunéré par l’industriel pour inclure des patients dans les essais de

phase III ayant évalué cette nouvelle molécule

E. Si le fils de ce médecin est délégué médical pour l’industrie commercialisant la

molécule

Réponse : C

RRR = 0,36

RAR=3% -1.9%

~1%

NNT=100

Le sponsor bias dans le lien entre pioglitazone et cancer de la vessie

AMM

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012

Suspension en France

Restrictions d’utilisation en UE

Fin du monopole d’exploitation

Essai PROactive : erreur

sur un cas dans le groupe

placebo : 14 vs 6 (NS) 14 vs. 5,

RR=2,83 (p=0,040) Lancet 2011;378:1543-4

Cancers chez le rat :

expliqués par

« hypothèse

cristallurique » erronée Drug Saf 2013;36:693-707

Erreur sur le profil

pharmacologique

agoniste PPAR

co-agoniste :

+ à risque de KV Eur J Clin Pharmacol 2012;68:1681-3

Etudes et analyses cachées dont une méta-analyse d’essais

avec RR=2,64* Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016;25:212-4

Biais des études

observationnelles industrielles Drug Saf 2013;36:693-707

Mise en évidence de Ghost-

writing destiné à la FDA et la

communauté médicale Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016;25:212-4

Défaut de notification de 28/100

cas de KV (révélé par un ex-

employé)

BMJ 2012;344:e2002

58

Iatrogénie médicamenteuse

N° 322. 2. Iatrogénie médicamenteuse : épidémiologie, imputabilité et conséquences en santé

publique

59

Iatrogénie médicamenteuse

Ensemble des réactions novices et non voulues liées à un médicament prescrit

dans un but thérapeutique ou diagnostic

18 000 décès/an en France

3,6 % des hospitalisations

5% des consultations en ambulatoire

>¼ des EIM seraient évitables

Facteurs de risque de iatrogénie médicamenteuse

Souvent multiples

1. En rapport avec le médicament :

Médicaments à marge thérapeutique étroite (ex. digitaliques, lithium,

aminosides…)

Longue demi-vie d’élimination (ex. certaines BZD) : accumulation (+ si ins.

rénale ou hépatique)

Commercialisation récente

Nombre de médicaments (polymédication), risque d’interactions

médicamenteuses

les patients français de plus de 65 ans consomment en moyenne plus

de 14 médicaments différents prescrits sur une durée de 3 mois.


2. En rapport avec le professionnel de santé :

Non respect du bon usage du médicament (RCP)

Méconnaissance de comorbidités (ins. rénale, état cognitif)

Surveillance insuffisante, absence de réevaluation thérapeutique et

déprescription

Nombre de prescripteurs (polyprescripteurs) non harmonisés


3. En rapport avec le patient :

Age (personnes âgées, enfants) : EIM plus fréquents et plus graves après

65 ans

Grossesse

Polymorbidité

Antécédents d’iatrogénie

Automédication non encadrée (pharmacien) et non déclarée (ex. AINS)

Erreur d’observance (sevrage, surdosage)

EIM les plus fréquents :

allergiques (cutanées), digestifs (n, v, troubles du transit, hépatites),

cardiovasculaire (hypoTA), neuropsy (somnolence, confusion, troubles de

l’équilibre)

EIM les plus graves :

choc anaphylactique, hémorragies, ins. rénale aigue, TdR et de la conduction,

syndrome de Lyell, troubles hémato (leucopénies, thrombopénies),

hypoglycémies, troubles hydroelectrolytiques

Médicaments les plus souvent en cause:

CV (diurétiques, antiHTA, digitaliques, anti-arythmiques), anticoagulants,

psychotropes (anxiolytiques, antidépresseurs, neuroleptiques), antibiotiques,

AINS, antidiabétiques

COMMENT LIMITER LA IATROGÉNIE MÉDICAMENTEUSE ?

N° 319.4. Argumenter une prescription médicamenteuse, les modalités de surveillance et d'arrêt du médicament, en tenant compte des caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques du médicament, des caractéristiques du patient, de ses comorbidités, de la polymédication, des risques potentiels, et des objectifs poursuivis.

N° 319.8. Interactions médicamenteuses : discuter les aspects positifs et négatifs des associations et interactions médicamenteuses. Argumenter les risques liés aux prises médicamenteuses multiples. Identifier les principaux mécanismes d'interactions et connaître les principales associations médicamenteuses responsables d'accidents et leurs modalités de prévention.


Pour éviter / anticiper / reconnaitre une situation à risque

– Connaitre le médicament

– Prescrire correctement

– Connaître le patient

– Eviter les interactions médicamenteuses

– Savoir « déprescrire »

– Evoquer l’hypothèse de l’origine médicamenteuse d’un trouble

– Déclaration de pharmacovigilance

Pour éviter / anticiper / reconnaitre une situation à risque

1. Connaitre le médicament

Mécanisme d’action / pharmacodynamie Exemples :

– Diurétique hypotension

– Dompéridone : neuroleptique « périphérique » allongement du QT

– Tramadol : agoniste µ, ISRSNA syndrome sérotoninergique

Pharmacocinétique Conditionnement, biodisponibilité, distribution, métabolisme, élimination


Segments-clés

Les « segments clés » (appelés parfois « désinences ») peuvent indiquer la

classe pharmacologique, le mécanisme d’action ou la parenté chimique

Le segment clé est généralement un suffixe +++ (ex. : « -mab » pour les

anticorps monoclonaux ou monoclonal-antibodies)

• mais peut aussi être un préfixe (ex. : « nal-» pour les dérivés de la normorphine)

• ou être intermédiaire = placé n’importe où dans le mot (ex. : « -gest-» pour les

stéroïdes progestogènes).

Environ 300 segments-clés

http://www.who.int/medicines/services/inn/StemBook_2013_Final.pdf?ua=1

Horizontal

2. Bêta-bloquants

4. Antihistaminiques H2

6. Inhibiteurs de la pompe à proton

8. Inhibiteurs de la DPP-4

11. Quinolones

12. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

14. Antithrombines

15. Inhibiteurs directs du facteur X

Vertical

1. Inhibiteurs de la COX 2

3. Dihydropyridines anticalciques

5. Inhibiteurs de l’HMG CoA réductase

7. Bêta2 stimulants

9. Agonistes 5HT1D

10. Antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II

13. Antagonistes 5HT3

Connaitre les

segments clés

Horizontal

2. Bêta-bloquants

4. Antihistaminiques H2

6. Inhibiteurs de la pompe à proton

8. Inhibiteurs de la DPP-4

11. Quinolones

12. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

14. Antithrombines

15. Inhibiteurs directs du facteur X

Vertical

1. Inhibiteurs de la COX 2

3. Dihydropyridines anticalciques

5. Inhibiteurs de l’HMG CoA réductase

7. Bêta2 stimulants

9. Agonistes 5HT1D

10. Antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II

13. Antagonistes 5HT3

Connaitre les

segments clés

C

O

X

I

B

L O L

D

I

P

I

N

E

S

T

A

T

I

N

E

T

E

R

O

L

R

I

P

T

A

N

T D N E

P R Z O L

G L P T I N E

S

A

R

T

A

N

X C I N

R I L

S

E

T

R

O

N

G A R A X A B A


2. Prescrire correctement

Pour limiter les erreurs de confusion de nom

• Informatique ou écriture claire et lisible

• Mentionner le dosage et la forme pharmaceutique

• Lors des délivrances, les pharmaciens doivent rester particulièrement vigilants

et vérifier la prescription auprès du prescripteur en cas de doute.

Solutions :

Tétrazépam Kardegic

Efferalgan Norset

Tiorfan 100 Venlafaxine (?)

Trimébutine 200 Triatec

Liste des confusions entre noms commerciaux rapportées au Guichet Erreurs

Médicamenteuses (2005-2010)

Exemples :

• confusion entre LAMICTAL® et LAMISIL®

syndrome de Lyell par un surdosage en lamotrigine

• erreur de délivrance entre PREVISCAN® et PERMIXON®

syndrome hémorragique sévère


2. Prescrire correctement

En DCI

• OMS 1953 : création des Dénominations Communes Internationales (DCI) =

appellation des principes actifs, unique, distincte du nom chimique et du

nom commercial, reconnue au niveau international

• Près de 8000 DCI aujourd’hui

Depuis le 01/01/2015, la prescrire en DCI est obligatoire mais pas encore

appliqué en pratique (logiciels de prescription non adaptés)

Paracétamol…

- Acétaminophène - N-(4-hydroxyphenyl)acetamide

- 40-hydroxyacetanilide - p-acetamidophenol

- N-acetyl-p-aminophenol - acétoménophène

désignent une seule et même substance le paracétamol (DCI)


Pourquoi prescrire en DCI ?

↘ l'influence du marketing : prescription indépendante des firmes

↘ risque d’erreurs médicamenteuses par prescription redondante

↘ risque de confusion entre les différents noms des substances actives

Langage commun pour la formation des médecins, les guides de bonnes

pratiques et la littérature scientifique

Moindre effort de mémoire : moins de DCI que de noms commerciaux

Informations utiles sur le médicament par le segment-clé : famille

pharmacologique, mécanisme d'action…

↗ sécurité lors des voyages à l'étranger : DCI identique dans tous les pays

↗ acceptation des génériques par le patient et de leur délivrance par le

pharmacien

16% des prescriptions en DCI en France en 2014 (GB: 80%, All.: >35%)


3. Connaître le patient

Caractéristiques individuelles du patient qui déterminent les capacités pour s’administrer,

métaboliser et éliminer le médicament ou qui augmentent le risque iatrogène

Antécédents : iatrogénie, allergie

Capacité cognitive (posologie, observance, automédication…)

Équipement enzymatique (souvent non décelable) (ex : cytochrome P450, glycoprotéine

P, déficit G6PD)…

Fonction rénale (ex. metformine)

Fonction hépatique (ex. anticoagulants)

Dénutrition (hypo-albuminémie et ↓ fixation a l’albumine, ex. AVK)

Insuffisance d’organe ou de fonction sur lesquels agit le médicament :

Pathologies chroniques : insuffisance respiratoire (ex. BZD), cardiovasculaire,

asthme, arterite (βB), dysthyroïdie (ex. amiodarone), etc.

Pathologies aigues : infection, déshydratation (↓Vd)

Quizz

Lors d’un sondage, des patients ont répondu à la question suivante :

« Vous est-il arrivé de ne pas prendre un médicament prescrit par

votre médecin après avoir lu la notice ? »

D’après vous, quelle proportion a répondu « oui » ?

05/11/2018 77


Bien communiquer

05/11/2018 78


4. Eviter les interactions médicamenteuses

Pharmacodynamiques : addition d’effets ou antagonisme d’effets

Ex : AINS + AVK = risque hémorragique

Ex : AINS + antiHTA = risque hyperTA, morphine+buprenorphine (ago partiel)

Pharmacocinétiques :

Absorption, distribution, métabolisme (induction/inhibition enzymatique), transport

cellulaire (glycoprotéine P), élimination (filtration glomérulaire, excrétion tubulaire)

Attention :

Rechercher les autres prescriptions (et l’automédication)

Interactions non médicamenteuses (pamplemousse, tabac, OH)

Parfois association avec interaction justifiée = surveillance accrue

Attention à l’arrêt d’un médicament lors d’une interaction équilibrée (ex: AVK + arrêt

d’un inducteur enz. risque hémorragique)

Cytochromes P450 hépatiques

Substrats Inducteurs Inhibiteurs

https://www.ansm.sante.fr • atazanavir, bocéprévir, indinavir • estroprogestatifs


4. Eviter les interactions médicamenteuses

Impossible de tout savoir !

Mais être toujours vigilant !

Surtout pour les classes pharmacothérapeutiques à risque d’interactions

Anti-arythmiques, anticoagulants, antiépileptiques, antirétroviraux, antidépresseurs,

antidiabétiques (sulfonylurées), bêtabloquants, digitaliques, sympathomimétiques,

antimigraineux, AINS, hypolipémiants, azolés, immunosupresseurs…

Et tous les médicaments récemment commercialisés

Et les situations à risque :

Polymédication, sujet âgés, insuffisance rénale et hépatique

QI 100 ECNi 2018

Quelles sont les conséquences potentielles d’une association

médicamenteuse avec un médicament inducteur du CYP450 3A4 ?

1. rejet de greffe sous ciclosporine

2. grossesse sous oestroprogestatifs

3. ergotisme en présence d'ergotamine

4. rhabdomyolyse en présence de certaines statines

5. échec d’un traitement antirétroviral

A. 3,4

B. 2

C. 1,2,5

D. Aucun

E. Tous

QI 100 ECNi 2018

Quelles sont les conséquences potentielles d’une association

médicamenteuse avec un médicament inducteur du CYP450 3A4 ?

1. rejet de greffe sous ciclosporine

2. grossesse sous oestroprogestatifs

3. ergotisme en présence d'ergotamine

4. rhabdomyolyse en présence de certaines statines

5. échec d’un traitement antirétroviral

A. 3,4

B. 2

C. 1,2,5

D. Aucun

E. Tous

• Induction enz

augm du métabolisme

diminution d’efficacité

• Substrats du CYP3A4 (non exhaustif):

amiodarone

atazanavir, bocéprévir, indinavir…

atorvastatine

carbamazépine

ciclosporine

colchicine

disopyramide

ergotamine,

estroprogestatifs,

tacrolimus, sirolimus

Quizz. Concernant les interactions médicamenteuses avec l’éthanol

A. L’alcoolisme chronique entraine une inhibition enzymatique

Faux. Induction.

B. L’alcoolisation aigue entraine une inhibition enzymatique

Vrai

C. On observe une réaction antabuse avec du sulfaméthoxazole /triméthoprime

Faux. Avec metronidazole

D. L’effet antabuse du disulfirame est expliqué par une inhibition de

l'acétaldéhyde-déshydrogénase

Vrai. Acétaldéhyde : métabolite responsable des effets déplaisants

E. En association avec le zolpidem, il y a une interaction pharmacodynamique

synergique sur les recepteurs GABA-A

Vrai. Zolpidem = BZD apparentée


5. Savoir « déprescrire »

Réévaluer régulièrement la balance bénéfice / risque d’un médicament et

déprescrire les médicaments :

Dont la balance bénéfice/risque est jugée défavorable

Dont la durée dépasse la durée recommandée (BZD, antidépresseurs, etc.)

Arrêt temporaire dans certains situations aigues (infections, déshydratation,…)


6. Evoquer l’hypothèse de l’origine médicamenteuse d’un trouble

Devant tout nouveau symptôme réflexe iatrogénique

c’est se poser la question : « Et si c’était le médicament ? »

Il suffit d’une chronologie compatible pour suspecter le médicament (l’exposition

médicamenteuse précède l’effet)


7. Déclaration de pharmacovigilance

Réflexe de pharmacovigilance : déclarer tout effet indésirable susceptible d’être

du à un médicament

Surtout les effets graves et / ou inattendus

PHARMACOVIGILANCE

• N° 322. 3. Expliquer les objectifs et les principes du fonctionnement de la pharmacovigilance

• N° 318. 4. Détecter, déclarer et prendre en compte un effet indésirable.

• N° 322. 2. Iatrogénie médicamenteuse : imputabilité

Thalidomide (1961)

• Sédatif et anti-nauséeux prescrit chez la femme enceinte

• Distribution internationale (pas en France)

• Risque tératogène (syndrome dysmélique) : 12 000 à 20

000 cas

• Lien mis en évidence entre le nombre de cas rapportés et

les ventes de thalidomide

Mise en place de l’AMM et du système de

pharmacovigilance par l’OMS

(2009 réintroduit comme agent anticancéreux : inhibition de la production de TNF-alpha ,

activité antiangiogénique)

DES (Diéthylstilbestrol, DISTILBÈNE®)

• 1948 : Prescrit aux femmes enceintes pour prévenir les avortements spontanés

• 1953 : preuve de l’absence de bénéfice réel dans cette indication, il continua à être largement prescrit.

• À partir de 1971 : malformations génitales, cancer du vagin et stérilité des enfants exposés in utero

• Retiré en France en 1977

• Malformations à la 3ème génération

(1997: indiqué pour le traitement du cancer de la prostate)

2001

Cerivastatine STALTOR

Rhabdomyolyses

2004

Rofécoxib VIOXX

Infarctus du myocarde

2010

Benfluorex MEDIATOR

Valvulopathies

2010

Rosiglitazone AVANDIA

Infarctus du myocarde

2011

Pioglitazone ACTOS

Cancers de la vessie

2008

Rimonabant ACCOMPLIA

Dépression Suicide

1997 Isoméride PONDÉRAL

Hypertension artérielle pulmonaire

2013 Tetrazepam

Réaction cutanées sevères

1997 Terfenadine TELDANE

Troubles du rythme cardiaque

1980 Hormones de croissance

Maladie de Creutzfeldt Jacob

2013 DIANE 35

Risque thromboembolique

2010 Dextropropoxyphène DI-ANTALVIC

Suicide

2013 Pillules OP 3-4e G

Risque thromboembolique

1961

Thalidomide

Dysmélies

1971

Diéthylstilbestrol DISTILBÈNE

Malformations, cancer

(….)

Code de la santé publique article R. 5121-150

La pharmacovigilance a pour objet

la surveillance,

l'évaluation,

la prévention

et la gestion

des risques résultant de l’utilisation de médicaments chez l’homme.

Intervient dés les essais cliniques, après la mise sur le marché (AMM) et dure toute la vie du médicament

Pharmacovigilance en post-AMM

• Surveillance du risque = détecter un signal de pharmacovigilance

analyse des notifications spontanées de PV

• Évaluation du risque :

études pharmaco-épidémiologiques

essais post-marketing, méta-analyses…

• Prévention et gestion des risques

rôle des agences réglementaires

Quizz

Vous suspectez un effet indésirable médicamenteux chez un

de vos patients et vous désirez effectuer une déclaration de

pharmacovigilance.

A qui déclarez-vous cet effet ?

05/11/2018 98

Déclaration de pharmacovigilance

URL : b.socrative.com

Nom de salle: MONTPELLIER

Quizz



pharmacovigilance.


Au centre régional de pharmacovigilance : CRPV

directement ou via la plateforme des vigilances de l’ANSM

05/11/2018 99

Déclaration de pharmacovigilance

Quizz

Mr F, 50 ans vient d'être hospitalisé en urgence à la suite d'une tentative de suicide avec un couteau de cuisine, une semaine après que vous lui ayez prescrit ciprofloxacine 500 mg 2 fois/jour pour une prostatite aigüe.

Il n'a pas d'autre antécédent, le traitement semblait efficace.

Dans le RCP, vous lisez que la ciprofloxacine peut, dans de rares cas, provoquer des idées/pensées suicidaires pouvant aboutir à une tentative de suicide ou à un suicide.

Vrai ou Faux : Vous devez effectuer une déclaration d'effet indésirable médicamenteux.

05/11/2018 100

Quizz

Effet non inattendu (mentionné dans le RCP)

mais grave

donc

Vrai : Vous devez effectuer une déclaration d'effet indésirable

médicamenteux au CRPV

05/11/2018 101

Quizz



pharmacovigilance.


Au centre régional de pharmacovigilance : CRPV

directement ou via la plateforme des vigilances de l’ANSM

05/11/2018 102

ECNi 2017 R1 DP3

Réponse : C D

Notification spontanée des effets indésirables médicamenteux

Tous les professionnels de santé (médecins, dentistes, sages femmes,

pharmaciens) ont l’obligation légale de déclarer immédiatement

au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) dont ils dépendent

tout effet indésirable susceptible d'être du à un médicament,

en particulier les effets :

• graves (décès, mise en jeu du pronostic vital, hospitalisation ou sa prolongation,

séquelles, invalidité, ou anomalie congénitale)

ET / OU

• inattendus (non mentionné dans le RCP)

Que cette susceptibilité soit forte ou faible

Ils peuvent aussi déclarer les effets non graves, attendus, les cas de mésusage (usage hors des

conditions du RCP), d’abus (utilisation excessive et volontaire nocive), d’erreur médicamenteuse ou

d’exposition professionnelle

Les patients et associations de patients peuvent aussi déclarer eux-mêmes (juin 2011)

Sous-déclaration : 5%- 10% des EI graves déclarés en France

Comment déclarer un effet indésirable au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) de Montpellier ?

• Tel : 04-67-33-67-56

• Déclaration en ligne via la plateforme des vigilances du ministère de la santé qui transmet au CRPV concerné: signalement-sante-gouv.fr

• Fiche CERFA de déclaration www.formulaires.modernisation.gouv.fr/gf/cerfa_10011.do

• Email : [email protected]

• Fax : 04-67-33-67-51

• Courrier : Centre Régional de Pharmacovigilance

Hôpital Lapeyronie,

191 av doyen Gaston Giraud,

34295 Montpellier cedex 5

• CHU : via le système d’information hospitalier DxCare

4 Éléments obligatoires d’une notification :

1. Notificateur

2. Patient

3. Médicament(s)

4. Effet indésirable

Notifications spontanées des EIM

signalement-sante-gouv.fr






CRPV-LR 113

L’imputabilité est le résultat de l’évaluation de la relation de cause à effet

entre un médicament et une réaction.

Méthode d’imputabilité française :

• Imputabilité intrinsèque : évalue les critères chronologiques et les critères

sémiologiques

• Imputabilité extrinsèque est basée sur la connaissance bibliographique des

effets indésirables des médicaments (RCP, bases de données de PV,

publications scientifiques..)

Analyse des notifications spontanées : imputabilité

Critères chronologiques Critères sémiologiques

Délai d’apparition

suggestif/compatible/incompatible

Rôle évocateur du médicament

Facteurs favorisants du patient

Évolution suggestive/non suggestive/non concluante

Examen complémentaire positif/négatif

Re-administration positive/négative

Autre explication non médicamenteuse

Score C0 à C3 Score S1 à S3

Score d’imputabilité intrinsèque de I0:incompatible à I6:très vraisemblable

Score d’imputabilité extrinsèque Critères bibliographiques B1 à B4 • B1 Effet non publié • B2 Effet publié une ou deux fois dans un journal scientifique ou dans une base de données • B3 Effet référencé ou largement publié avec ce médicament dans des ouvrages de référence • B4 Effet dont la nature, la gravité, l’intensité et l’évolution correspondent aux informations

décrites dans le RCP

Imputabilité

Réponses : A B D E

ECNi juin 2017

RÔLE DES AGENCES RÉGLEMENTAIRES

PRÉVENTION ET GESTION DES RISQUES

N° 323.1. Connaître la régulation par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits

de santé (ANSM), par la Haute Autorité de santé, et par le ministère chargé de la santé.

QI 113 – ECNi 2016

Parmi les propositions suivantes, laquelle (ou lesquelles) relève(nt) des missions

de la Haute Autorité de Santé (HAS) ?

A. La certification des établissements de santé

B. L’élaboration de recommandations pour la pratique clinique

C. Recueillir et suivre les événements indésirables des médicaments et des produits

de santé

D. Donner l’autorisation pour la mise en place d’un essai thérapeutique randomisé de

phase III

E. La gestion des indicateurs pour l’amélioration de la qualité et de la sécurité des

soins (IPAQSS)

QI 113 – ECNi 2016

Parmi les propositions suivantes, laquelle (ou lesquelles) relève(nt) des missions

de la Haute Autorité de Santé (HAS) ?

A. La certification des établissements de santé

Vrai

B. L’élaboration de recommandations pour la pratique clinique

Vrai

C. Recueillir et suivre les événements indésirables des médicaments et des produits

de santé

Faux. ANSM

D. Donner l’autorisation pour la mise en place d’un essai thérapeutique randomisé de

phase III

Faux. ANSM

E. La gestion des indicateurs pour l’amélioration de la qualité et de la sécurité des

soins (IPAQSS)

Vrai

ANSM (Paris) Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des

produits de santé (ex-AFSSAPS)

BASE DE DONNEES, COORDINATION

Professionnels de sante Patients

EMA (Amsterdam) European Medicine Agency

DECISION

OMS

CRPV (N=31)

Centres Régionaux de PharmacoVigilance

IMPUTABILITÉ , INFORMATION

Notifications spontanées d’effet indésirable médicamenteux (EIM)

Industrie

pharmaceutique

Circuit des notifications spontanées d’EIM

Agence Nationale de Sécurité des Médicaments

et des produits de santé (ANSM, ex-AFSSAPS)

Centralise le système de pharmacovigilance

• Évaluer toutes les déclarations d’effets indésirables

• Informer les professionnels de santé des procédures et des recommandations

établies

• Coordonner l’activité des centres régionaux de pharmacovigilance

• Mettre en place des groupes de réflexion scientifique et méthodologique

Autres missions :

• Evaluation scientifique et médico-économique

• Information des professionnels de santé et du public, contrôle de la publicité

• Inspection sur sites des laboratoires

• Autorisation des essais cliniques portant sur les produits de santé mais aussi

hors produits de santé.

Niveau « outre-atlantique »:

FDA (Food and Drug Administration)

Niveau européen:

EMA (European Medicine Agency)

Agence européenne pour l’évaluation des médicaments

créée le 1er Janvier 1995 (Amsterdam)

128

Niveau Mondial :

OMS Centre de Pharmacovigilance d’Uppsala, situé en

Suède (depuis 1997) : base mondiale de pharmacovigilance (VigiBase)

Pharmacovigilance internationale

Prévention et gestion des risques

Rôle des agences réglementaires

Au moment de l’AMM :

• Plan de Gestion des Risques

• Mesures de « minimisation » du risque

Après confirmation d’un signal de risque médicamenteux et analyse du bénéfice/risque, les agences règlementaires peuvent :

- Suspendre, retirer ou ne pas renouveler l’AMM (le « déremboursement » d’un produit a parfois un effet similaire)

- Mettre en place des mesures de « minimisation » du risque

- Communiquer


Mesures de « minimisation » du risque :

- Modification du RCP et/ou de la notice: restriction d’indication, nouvelle contre-

indication, modification de posologie, recommandation de suivi (clinique,

biologique)

- Modification du conditionnement, du dosage

- Guide d’éducation / carnet de suivi patient

- Formation des professionnels de santé

- Nouvelles modalité de prescription (prescription obligatoire, prescription

hospitalière ou spécialiste)

- Ajout dans la liste des médicaments sous surveillance renforcée

Black symbol « triangle noir inversé » dans le RCP et notice


Communication des actions règlementaires : - Points presse

- Sites web

- Communication directe auprès des professionnels de santé (DHPC ex-DDL)

DHCP : Direct Healthcare Professional Communication

DDL : Dear Doctor Letter

Un exemple : ACCOMPLIA® Rimonabant

• Anorexigène antagoniste des récepteurs cannabinoides CB1

• Essais cliniques : suspicion d’effets psychiatriques (anxiété, dépression)

• Juin 2006 : AMM donnée par l’EMA (refus FDA)

• Juillet 2007 : qq cas de pharmacovigilance

EAM : CI si ATCD de dépression

• Novembre 2007 : méta-analyse d’essais cliniques

Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised

trials. Christensen et al. Lancet 2007

sur-risque de dépression chez patients sans ATCD (OR=2,5 ; p=0,01; NNH=49)

• Janvier 2009 : Retrait d’AMM

• En France : Notifications spontanées: 10 DC dont 4 suicides, 125 troubles

dépressifs graves

Un exemple : ACCOMPLIA® Rimonabant

Risque important non mis en évidence par les essais pré-AMM

Avis divergents des agences

Importance de la déclaration de pharmacovigilance

Méta-analyse prouvant le risque

Délais réglementaires très longs

L’obésité est un problème de santé publique et marché important

pour les firmes pharmaceutiques (medical need oui, mais medicine

need ?)

Méta-analyses

N° 320.3 Argumenter une publication d'essai clinique ou une méta-analyse

Méta-analyse

But : estimer globalement le résultat d’une question de recherche en combinant

les résultats de l’ensemble des essais cliniques (ou études observationnelles

ou études diagnostiques) au sein d’une seule étude (la méta-analyse) avec des

méthodes statistiques spécifiques (ex. pondération par l’inverse de la variance)

Fort niveau de preuve car :

• combinaison d’études réalisée sur des populations hétérogènes augmente

la validité externe

• augmentation de l’effectif donc de la puissance statistique

Méta-analyse

Les méta-analyses doivent être réalisées après une revue systématique de la

littérature pour inclure TOUTES les études de la question de recherche et doit

évaluer la qualité des études incluses.

2 biais principaux :

– Biais de publication (biais de sélection des études) :

ex. les études négatives moins souvent publiées donc non incluses

examiner le funnel plot

– Répercussion des biais des études incluses :

GIGO : « Garbage In, Garbage Out »

Rechercher une hétérogénéité : des études biaisées donnent des

résultats non similaires aux autres et faussent le résultat de la MA

Test statistique d’hétérogénéité (Test Q de Cochrane ou Facteur I² >50%)

Méta-analyse

Un funnel plot (graphique en entonnoir) est une représentation visuelle des

données statistiques en nuage de point permettant de vérifier l'existence

d'un biais de publication

Funnel plot symétrique Funnel plot asymétrique : possible biais

Le rofécoxib (VIOXX®) et a retiré à cause de l’augmentation du risque CV

Risk of cardiovascular events

and rofecoxib: cumulative

meta-analysis.

Jüni P, Nartey L, Reichenbach S,

Sterchi R, Dieppe PA, Egger M.

Lancet. 2004 Dec 4-

10;364(9450):2021-9

Le résultat de la méta-analyse est représenté sous forme de « forest plot »

Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from

Cardiovascular Causes.

Nissen SE, Wolski K.

N Engl J Med 2007; 356:2457-2471

Cette méta-analyse d’essai clinique a démontré l’augmentation du risque d’IDM

avec la rosiglitazone et a entrainé le retrait de son AMM

Méta-analyse d’essais

diagnosiques

Meta-analysis : the value of

clinical assessment in the

diagnosis of

deep vein thrombosis.

Goodacre S, Sutton AJ,

Sampson FC.

Ann Intern Med 2005;143:129-

139

QI 55 – ECNi test 2018

QI 55 – ECNi test 2018

FAUX – Forest plot

FAUX – pas de test

d’hétérogeneité

FAUX – l’inverse

VRAI

FAUX – 29 229

Aléa thérapeutique

N° 322.7. Définir la notion de responsabilité sans faute (aléa thérapeutique) et le rôle de

l'Office national d'indemnisation des accidents médicaux (ONIAM).

Aléa thérapeutique Aléa médical : dommage du à évènement indésirable iatrogène

résultant d’une complication non fautive (« responsabilité sans faute »)

Indemnisation possible :

- prévue depuis la loi Kouchner 2002

- sur demande du patient après expertise de la Commission

Régionale de Conciliation et d’Indemnisation des accidents

médicaux (CRCI)

- par le CRCI si non grave : taux d’atteinte permanente à l’intégrité

physique ou psychique < 24%

- par l’Office National d’Indemnisation des Accidents Médicaux

(ONIAM) si grave

En cas de faute commise par le médecin, la responsabilité de l’hôpital

est engagée sauf en cas de faute personnelle détachable du service

conciliation avec l’assureur du responsable (médecin ou institution

de soin) qui proposera une indemnisation.


QI 5 – ECNi 2016 Dans le cadre de la procédure auprès de la Commission de Conciliation et

d’Indemnisation (CCI), à la suite d’un accident médical, une indemnisation

par l’Office National d’Indemnisation des Accidents Médicaux (ONIAM) peut

être obtenu si une ou plusieurs conditions sont remplies. Laquelle

(lesquelles) ?

A. Un arrêt des activités professionnelles supérieur ou égal à 6 mois sur

une période de 12 mois

B. Un préjudice avec une Atteinte à l’Intégrité Physique ou Psychique

(AIPP) supérieure ou égale à 25 %

C. La mise en jeu préalable de la responsabilité administrative de l hôpital

D. Un préjudice directement lié à la prise en charge médicale

E. L absence de responsabilité fautive


QI 5 – ECNi 2016 Dans le cadre de la procédure auprès de la Commission de Conciliation et

d’Indemnisation (CCI), à la suite d’un accident médical, une indemnisation

par l’Office National d’Indemnisation des Accidents Médicaux (ONIAM) peut

être obtenu si une ou plusieurs conditions sont remplies. Laquelle

(lesquelles) ?

A. Un arrêt des activités professionnelles supérieur ou égal à 6 mois sur

une période de 12 mois

B. Un préjudice avec une Atteinte à l’Intégrité Physique ou Psychique

(AIPP) supérieure ou égale à 25 %

C. La mise en jeu préalable de la responsabilité administrative de l hôpital

D. Un préjudice directement lié à la prise en charge médicale

E. L’absence de responsabilité fautive

Réponse : B D E

QI de pharmacologie = 10% des QI

N° 326. Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et

chez l'enfant. Connaître pour chacune les mécanismes d'action de classe et des produits

individuels, les principes du bon usage, les critères de choix d'un médicament en première intention,

les causes d'échec, les principaux effets indésirables et interactions

Antibiotiques, antiviraux, antifongiques et antiparasitaires

Anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens

Antihypertenseurs

Antithrombotiques

Diurétiques

Psychotropes

Hypolipémiants et médicaments du diabète

Antalgiques

Contraceptifs, traitement de la ménopause et des dysfonctions sexuelles

Anticancéreux

ECNi test 2018

Réponses : A C D

Médicaments ototoxiques :

• Aminosides

• Vancomycine

• Médicaments à base de platine

(p. ex., cisplatine)

• Acide étacrynique

• Furosémide

• Quinine

• Salicylates

ECNi test 2018

Réponses : B C D E

ECNi test 2018

Réponses : C D

ECNi 2018

Réponses : A (B)

• Insuffisance rénale

• hyperK

• Acidose métab

• AINS : IR fonctionelle

• Sartan : insuffisance rénale chez des

patients à risque…suppression de

l'effet vasoconstricteur de

l'angiotensine II sur l'artériole efférente

du glomérule peuvent diminuer la

filtration glomérulaire. Cela explique

que dans certains cas une

insuffisance rénale puisse apparaître

• Amiloride : épargneur de k

uniquement

• Inc calc : non

• Corticoide : Hypokaliémie

ECNi 2018

Réponses : B C D

• Corticoide : HypoK

• Médicaments inhibant le

système rénine-angiotensine-

aldostérone : hyperK (sartan,

spironolactone, IEC)

• Diurétiques de l’anse :

HypoK

ECNi 2018

Réponses : A B E

• Héparine : sulfate de

protamine

• Opiaciés : naloxone

• AVK : concentrés de

complexe prothrombinique

(CCP)) = contient les 4

facteurs vit-k dépendants

(II, VII, IX, X) (appelé

aussi PPSB :Prothrombine

Proconvertine Stuart et

(facteur antihémophilique)

B)

• paracétamol :N-acétyl-

cystéine

• BZD et Z-drugs :

flumazénil

ECNi 2018

Réponses : B D E

Sd de sevrage aux opiacés :

agitation, hyperalgésie,

larmoiements, rhinorrhée,

sueur, diarrhée +/-

vomissements, tachycardie,

HTA, mydriase, anxiété,

irritabilité, insomnie, craving,

état dépressif, bouffées de

chaleur,

Rem.: hallucinations : sevrage

OH

ECNi 2018

Réponses : B D

Bradycardie

• betaB (surtout beta1)

• Amiodarone

• anticholinestérasiques :

effets vagotoniques

Dipine = inhib calc « non

bradycardisant » (possible si

intoxication)

Beta2 (si passage syst et

sélectivité non parfaite) :

tachyC

Bon usage du médicament Iatrogénie médicamenteuse ...

Documents

Transcript of Bon usage du médicament Iatrogénie médicamenteuse ...