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BHRE (BACTÉRIES HAUTEMENT RÉSISTANTES ÉMERGENTES) : DE LA PAILLASSE DE MICROBIOLOGIE AUX ENJEUX DE SANTÉ PUBLIQUE

Jocelyne CAILLON – CHU NantesPierre-Yves DONNIO – CHU Rennes

1Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015

ACNBH

ODPC N°1495

DECLARATION D’INTERETDANS LE CADRE DE MISSIONS DE FORMATION

REALISEES POUR L’ACNBH

44ème Colloque National des Biologistes des HôpitauxNantes, 23‐25 septembre 2015

Le Pr PY Donnio exerçant au CHU de Rennes déclare sur l’honneur ne pas avoir d'intérêt, direct ou indirect (financier) avec les entreprises pharmaceutiques, du diagnostic ou d’édition de logiciels susceptible de modifier mon jugement ou mes propos, concernant le DMDIV et/ou le sujet présenté.

Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015 2

Jocelyne Caillon exerçant au CHU de Nantes déclare sur l’honneur ne pas avoir non plus d'intérêt, direct ou indirect (financier) avec les entreprises pharmaceutiques, du diagnostic.

Bactéries Hautement Résistantes émergentes

Épidémiologie et contrôle



The Lancet, août 2010 ; Ouest-France, août 2011

...« Finalement, ce ne sont pas 3 mais 5 patients porteurs de la bactérie multirésistante Klebsiellapneumoniae qui sont décédés à Massy (Essonne), depuis qu’une personne en provenance de Grèce porteuse de ce germe a contaminé, début juin, de nombreux malades de l’établissement, comme nous le révélions hier »...

Mondialisation des échanges … de BMR

• Acquisition de BMR lors de voyages touristiques intercontinentaux (Ruppé et coll. Eurosurveillance 2014) :

• 91% au retour d’Inde (essentiellement EBLSE)• 3 voyageurs /57 ( 5%) porteurs d’EPC (OXA-48 like, NDM-1)

• Portage faible en quantité• disparaissant rapidement après le retour (1 ou 2 mois)• sauf si prise d’antibiotiques et/ou diarrhée pendant le séjour


Carbapénèmases d’intérêt majeur chez les entérobactéries en 2014

• GES : Guyana Expended Spectrum β-lactamase• IMP : Imipenemase• IMI : Imipenemase• KHM : Kyorin Health Science metallo-β-lactamase• KPC : Klebsiella pneumoniae carbapenemase• NDM : New Dehli metallo-β-lactamase• OXA : Oxacillinase• VIM : Verona imipenemase• …


Petite géographie sommaire des carbapénèmases

7

KPCNDMOXA-48

KPCKPC

OXA-48 NDM

Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015

Surveillance nationale 2004-2014

• Évènement rare (≠ EBLSE incidence 2013 = 0,72/1000 JH MCO )

• Majorité d’épisodes en lien avec l’étranger

• Augmentation de la proportion des épisodes sans lien avec l’étranger OXA-48 autochtones

PaysOxa-

48 KPC NDM

Maroc 83 2 3Algérie 31 2 1Tunisie 30 1Lybie 14

Égypte 11 1 2

Turquie 10Grèce 20Italie 1 14Israël 1 5Inde 4 1 33


Nombre d’épisodes d’EPC, 2012 – 2014, par départementTaille des épisodes les plus importants (N = 6)Bilan au 04 septembre 2014 (N= 1050 épisodes)

L’analyse par taille présente uniquement les épisodes les plus importants (≥ 15 cas) avec une évolution récente (nouveaux cas < 6 mois)

Résistance de K. pneumoniae vis‐à‐vis des carbapénèmesSouches isolées d’hémocultures ‐ Réseau EARS‐Net 2009‐2013

44%1,3%

49%15%

68%27%

2009 2010 2011

2012

29%60% 9%


2013

<1%

34% 59%

La référence : recommandations HCSP + déclinaison règlementaire

Instruction n°08 du 14 janvier 2014 relative aux recommandations pour la prévention de la transmission croisée des bactéries hautement résistantes aux antibiotiques émergentes (« BHRe »)


Principes généraux de la prévention de la transmission croisée et du risque épidémique


• Précautions à appliquer pour minimiser le risque de diffusion de micro-organismes : pragmatiquesadaptées à la situation - Dépistages

- Personnel dédié- Cohorting

Définition du patients contactPatients contact :

• Tous les patients exposés à un cas, c’est-à-dire tous les patients pris en charge en hospitalisation (hors consultation*) par la même équipe soignante qu’un cas (quels que soient les postes de travail considérés [jour ou nuit], de soignants paramédicaux et/ou médicaux dès lors que des contacts physiques ont pu être générés lors de cette prise en charge).



• Les 6 circonstances du dépistage :1. Découverte fortuite d’un portage ou d’une infection à

BHRe chez un patient hospitalisé2. Existence d’une situation épidémique (au moins 2

porteurs déjà connus)3. Admission d’un patient hospitalisé à l’étranger (dans

l’année)4. Admission d’un patient déjà connu comme porteur de

BHRe5. Admission d’un patient contact d’un patient porteur de

BHRe lors d’une situation épidémique 6. Admission d’un patient contact d’un patient porteur de

BHRe en dehors d’une situation épidémique

Recommandations HCSP 2013


+ Rôle du laboratoire :- niveau d’implication - niveau de formation /expertise- disponibilité des milieux ad hoc- sous-traitance ou non des dépistages- accessibilité et proximité d’un labo expert

(CH, CHU, CNR, …) capable de confirmer

Lepelletier et coll. Rev Med Interne 2015

Adapter les mesures à prendre au niveau de risque


CCLINARS ARLIN

InVS

Conseil Expertise

Appui

Tutelle

ContrôleInspection

Signalement

CNR

Etablissement : Unité de soins ; Labo ; EOH ; Direction

Un dispositif à plusieurs niveaux

Quelle efficacité ?


Fournier et coll. Eurosurveillance 2012

PS + PC Précautions BHRe

Quel coût ?


Birgand RICAI 2014

Littérature : 5 études ; 4 x ERV ; 1 x EPCAPHP : 41 épisodes épidémiques

ERV ou EPC

Bactéries productrices de Carbapénémases

Caractéristiques microbiologiques


Résistances aux carbapénèmes ?2 principaux mécanismes :

1. Hors carbapénèmases :

• Céphalosporinase de haut niveau (chromosomique ou plasmidique) + imperméabilité

• BLSE + imperméabilité

1. Carbapénèmases :

• Enzymes hydrolysant les carbapénèmes

NB: la famille des Proteae est naturellement ‘’peu’’ sensible aux

carbapénèmes par moindre affinité des PLP


• BLSE (β-Lactamases à spectre étendu) :SHV mutée, TEM mutée, CTX-M, OXA mutée

• Carbapénèmases : KPC, OXA mutée• Céphalosporinases(faible activité carbapénèmase)

• Carbapénèmases(MBL :métallo β-Lactamases : ion Zn++ )

Classification d’Ambler

OXA mutée ouhyperproduite

Céphalosporinases(faible activité carbapénèmase)

métallo β-Lactamases (MBL)


Carbapénèmases Classe A

KPC : KPC-1 à KPC-10

• Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter

cloacae, ….

• plus ou moins sensibles à l’acide clavulanique

• Sensibles à l’action de l’acide boronique

• endémiques côte Est des USA, en Grèce et en Israël


Carbapénèmases Classe B Métallo ß-lactamases (VIM NDM)

- Spectre large : hydrolyse des C3G, Carbapénèmes

- Mais pas l’aztréonam

- inhibée par l’EDTA et l’acide dipicolinique

- Insensible à l’acide clavulanique

- VIM (Verona imipenemase) en 1999 : VIM-1 à VIM-24

- NDM (New Dehli metallo-β-lactamase) en 2009- IMP en 1988 au Japon : IMP-1 à IMP-26


Carbapénémases de Classe D Oxacillinases

• Pas sensibles à l’action de l’acide clavulanique ni aux autres inhibiteurs

• Nombreux types dont ceux à activité carbapénèmase• chez Klebsiella pneumoniae et Escherichia coli

• OXA-48

• Bas niveau de résistance aux carbapénèmes

• Sensibilité aux C3G mais souvent associée à des BLSE

• Maghreb, Turquie, Egypte, Israël, France


Spectre d’activité des carbapénèmases


RECHERCHE DES EPCEn pratique …


EPC : quels prélèvements ?

• Prélèvements cliniques • Découverte fortuite sur l’antibiogramme

• Dépistage • Selles, Ecouvillon ano-rectal

• sur milieux sélectifs


Détection des EPC : quels tests ? quelle stratégie?


TESTS PHENOTYPIQUES • Antibiogramme et CMI• Milieux sélectifs • Test de Hodge• Tests d’inhibition• CarbaNP test

TESTS GENOTYPIQUES• Test PCR maison• Test PCR multiplex

Cepheid, Biocentric ...

AUTRES: Maldi-Tof

CNR : confirmation et suivi épidémiologique

NÉCESSITE DE COMBINER PLUSIEURS TESTS

Découverte sur antibiogramme


La règle c’est ….

‘’ L’ertapénème est le carbapénème le plus sensible pour la

détection des souches productrices de carbapénèmases. On doit

suspecter la production d’une carbapénèmase lorsque le diamètre

d’inhibition autour du disque d’ertapénème est

< 25 mm ou CMI > 0,5 mg/L

2015


Annexe 2

Et là que fait-on ?

CMI Imi : 1,5

CMI Erta : 0,064

Imi : 20mm

Erta : 30mm

CMI Méro : 0,125

CMI BP

Imipénème : 1,5 ≤2 - >8

S

Ertapénème : 0,06 ≤0,5 >1

S

Méropénème : 0,125 ≤2 - >8 VIM 2


Antibiogramme et CMI

Nordman et coll. Arch. Ped. 2010

Une aide :

Mais :


Découverte sur antibiogramme

Ensuite confirmer


CQ1 et CQ2 : absence de carbapénèmases

CQ3 et CQ4 : K.pneumoniae OXA‐48

Test de Hodge : interprétation

Mais :

Manque de spécificité (faux positifs) :association imperméabilité et

Casedassociation imperméabilité et

BLSE

Manque de sensibilité (faux négatifs) :NDM et VIM


Tests d’inhibition Etude de l’association carbapénème + inhibiteuraugmentation significative du diamètre autour d’un disque combinédiminution significative de la CMI de ces molécules en présence

d’inhibiteurs

InhibiteursAcide boronique pour les enzymes KPC de classe A.EDTA ou acide dipicolinique pour les enzymes classe B (Vim NDM)

pas de test d’inhibition spécifique les OXA-48

Intérêt MH avec et sans cloxacilline ?Détection d ’ une résistance par association de céphalosporinase et

imperméabilité

Disque de témocilline 30µgDépistage des OXA-48 si diamètre inférieur à 12 mm


Disques ROSCO Neosensitabs (Kit Carbapen. KPC,MBL & OXA-48)

MR-BO : méropénème + ac. BoroniqueMR-DPA : méropénème + ac.DipicoliniqueMR-CL : méropénème + CloxacllineTMO : témocilline

Possibilité d’utiliser une triple association : Méropénème + Ac.boronique + Ac.dipicolinique

Détection des souches avec MBL + KPC



AcBoronique

AcDipicoliniqueOu EDTA

Mastdisc


Méthodes des disques : récapitulatif (EUCAST 2015)


Ertapénème < 25 mm ou CMI > 0,5 mg/L

Ticarcilline/clavulanate < 15 mm

Témocilline < 15 mm

EB Groupe III

Céfépime < 26 mm

EB Groupe III

PAS de Carbapénémase

OUI

OUINONMéropénème ou

Imipénème < 22 mm

NON

PAS de Carbapénémase

OUI

Test de confirmation

le Carba NP test

L.Dortet


La version commercialisée …

Est ce si facile de lire ?


Prochainement…..pour les OXA 48


Tests génotypiques• PCR commerciales

• GeneExpert Cepheid (Xpert® Carba-R*) • KPC, VIM, NDM, IMP-1 and OXA-48

• Diagenode• …..

• PCR maison• Méthodes publiées +++• Par ex. CDC http://www.cdc.gov/hai/pdfs/labsettings/kpc-

ndm-protocol-2011.pdf

• Puces à ADN• Biocentric HAIN (Check MDR® CT101 )

• Carbapénémases: KPC, NDM-1BLSE: CTX-M, TEM, SHVAmpC: CMY, DHA, FOX, MOX, ACC, MIR, ACT

• Check-Points


Avantages / Inconvénientsdes tests génotypiques

+• Sensibilité et spécificité ++

• Caractérisation du type • Kits commerciaux

-• Couteux• Ne détecte que les gènes recherchés ( séquencage de contrôle ?)

• Problèmes des variantsnon détectés


Autres méthodes• MALDI-TOF

• Mise en évidence de profils spectraux particuliers liés au clivage du pénème par l’enzyme sur du surnageant de culture après préincubation de la bactérie et des témoins en présence de l’ATB

• Nombreuses publications, posters …• Nécessité de base ouverte• Nécessité de validation de la méthode (Commercialisation

???)• Nécessité de témoin • Applicable en routine au quotidien pour un labo de ville ??


Hrabak et al. JCM 2012;50:2441‐3


Géloses pour EPC


Conclusion• Emergence des entérobactéries productrices de

carbapénèmases (EPC) Identification rapide des patients infectés et porteurs.

• Mise en place rapide des mesures d’hygiène.• Importance de disposer de techniques efficaces de

diagnostic et d’identifier les souches hébergeant ce type de mécanisme

• La meilleure stratégie est celle la plus adaptée à la structure en terme de sensibilité, spécificité, rapidité du diagnostic, impact pour le patient et coût.


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