Bases pharmacologiques de antibiotiques

Bases pharmacologiques de l'optimisation des traitements antibiotiquesSylvain GoutelleUV DES – Pharmacologie & ToxicologieAvril 2018

Objectifs pédagogiques• Citer les facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

importants pour l’évaluation des antibiotiques• Définir les termes concentration-dépendance, temps-

dépendance et citer des exemples d’antibiotiques• Expliquer des relations PK/PD pour les classes des bêta-

lactamines, aminosides, glycopeptides, fluoroquinolones• Citer des toxicités d’antibiotiques corrélées à l’exposition• Expliquer le rationnel des schémas posologiques optimaux pour

les classes des bêta-lactamines, aminosides, glycopeptides, fluoroquinolones

• Expliquer le concept de « mutant selection window »• Citer les populations de patients spéciales sur le plan de

l’antibiothérapie et les implications thérapeutiques

Bases pharmacologiques de l'optimisation des traitements antibiotiques

• Notion de sensibilité et de résistance

• Propriétés PK et PD importantes dans l’évaluation des ATB

• Indices PK/PD

• Mode d'administration optimal

• Prise en compte de la toxicité

• Développement de la résistance

• Calcul de la dose optimale

• Importance des dosages sanguins

• Importance des comorbidités: neutropénie, mucoviscidose, brûlés, réa

NOTIONS DE SENSIBILITÉ ET RÉSISTANCE

Interactions bactérie-antibiotique

• Les antibiotiques sont des toxiques pour les bactéries• Les effets biologiques sur les bactéries dépendent directement

de la concentration de l’antibiotique au contact avec la bactérie• L’effet antibactérien et le développement de la résistance sont

concentration-dépendants

• Conséquences in vivo• La guérison est conditionné par l’éradication de la bactérie

pathogène• L’éradication dépend de la capacité de l’antibiotique à exercer un

effet antibactérien (bactériostase ou bactéricidie)• Rôle de la PK: capacité à atteindre des concentrations libres

suffisantes au niveau du site infecté• Rôle de la PD: susceptibilité intrinsèque de la souche à

l’antibiotique (CMI, résistance)

Sensibilité et résistanceNotion de concentration critique

• Valeur permettant de classer une souche comme S, I ou R vis-à-vis d'unATB donné.

• Les C(t) sont calculées pour la posologie normale (concentration critiquebasse, c) et la plus élevée (concentration critique haute, C)

• Modification en fonction des populations résistantes

• Arrondissement à une puissance de 2

• Transformation en diamètre d'inhibition (courbe de concordance)

C C T C T T C h fu ( ) ( ) ( ) .max max /1 2 4

Sensibilité et résistanceNotion de concentration critique

Image CDC Image Indian Journal Medical Microbiology

Sensibilité et résistanceSouches S, I, R

• Souche S = sensible I = intermédiaire R = résistante

• Souche sensible: CMI < c• Souche résistante: CMI > C• Souche intermédiaire: c < CMI < C

• Espèce sensible: CMI90 < c• Espèce résistante: CMI50 > C• Espèce intermédiaire (modérément sensible):90% des souches ont une CMI comprise entre c et C.

Espèces S, I, R

Sensibilité et résistanceNotion de CMI

• Concentration inhibant toute croissance visible en culture• Nombreux facteurs de variabilité

• Type de milieu (solide/liquide)• Conditions physico-chimique (température, pH…)• Souche microbienne• Opérateur

•Variabilité parfois forte• Inter-laboratoire• Intra-laboratoire

• Précision limitée d’une CMI individuelle• Le classement S, I, R d'une souche peut être erroné• Considérer la CMI populationnelle


Concordance entre deux méthodes de détermination de la CMI

Hoogkampe-Korstanje JAC 1997

Sensibilité et résistance


Varabilité analytique de la CMI de la vancomycine par la méthode de référence

Sensibilité et résistance

PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES ET PHARMACODYNAMIQUES IMPORTANTES DANS L’ÉVALUATION DES ANTIBIOTIQUES

Critères d'évaluation spécifiques aux ATB

• Spectre antibactérien: espèces S, I, R

• Mécanismes de résistance

• Facteurs contribuant à la sélection de mutants résistants

• Caractéristiques de l'activité bactéricide

• Liaison aux protéines

• Pénétration intracellulaire et tissulaire

• Corrélation PK-PD (relation entre exposition et bactéricidie)

• Associations possibles

Quatre propriétés PD importantes pour l'optimisation du mode d'administration

Définitions

• Effet temps ou concentration-dépendant

• Effet post-antibiotique

• Effet inoculum et effet Eagle

• Résistance adaptative

Propriétés pharmacodynamiques importantes1. Type de bactéricidie

Vitesse de bactéricie temps- ou concentration-dépendante

Vitesse de bactéricidie de la tobramycine sur une souche de P. aeruginosa et de l’amoxicilline sur une souche de E. coli en fonction de la concentration

Maire et al. Précis de bactériologie clinique 2000

Propriétés pharmacodynamiques importantes1. Type de bactéricidie

Propriétés pharmacodynamiques importantes2. Effet post-antibiotique

• Absence de recroissance bactérienne alors que l’ATB n’est plus ouquasiment plus présent dans le milieu (in vitro) ou à concentration < auseuil d’efficacité (in vitro)• S’explique par des dommages durables sur la biologie des bactéries

L'EPA concerne :• La majorité des ATB actifs sur les streptocoques et les staphylocoques,aminosides et fosfomycine exceptés

• Les aminosides, les quinolones, parfois l'imipénème, éventuellement lafosfomycine, sur les BGN, dont P. aeruginosa


• EPA est une propriété favorable, augmentant l’effetantibactérien pour un schéma posologique donné

• Dépend de la souche, de l'inoculum

• Dépend de l'AUC de l'antibiotique

• Plus prolongé in vivo qu'in vitro

• Plus court en cas d'immunodépression (rôle de l’immunité dans l’EPA in vivo)


4

5

6

7

8

9

10

0 4 8 12 16 20 24

J

CRAIG, J. Chemotherapy, 1995Temps (h)

Log

CFU

/Cui

sse

EPA = 7.1 h

EPA = 13.4 h

ContrôleAnimal neutropénique

Animalimmunocompétent

Influence de l'immunodépression sur la durée de l'EPA

Propriétés pharmacodynamiques importantes3. Effet inoculum

• Effet inoculum: baisse de l'activité ATB en présence d'un inoculumélevé: élévation de CMI

• Concerne les bêta-lactamines et les glycopeptides

• Justifie l'association bêta-lactamine + aminoside

Propriétés pharmacodynamiques importantes4. Résistance adaptative

Evolution de la CMI du germe après une exposition à l'ATB

ATB concernés : aminosides

CMI

Temps0 24 h

Propriétés pharmacocinétiques importantes1. Liaison aux protéines

Type de liaison

restrictive permissive peu lié

bétalactamines* aminosides

vancomycine* et + téicoplanine* fluoroquinolones

* albumine + IgA

• In vitro, en culture, la CMI est déterminé en l’absence de protéine plasmatique de liaison: 100% de la concentration est libre et active

• In vivo, la liaison aux protéines réduit la fraction libre • Seule la forme non-liée diffuse librement dans les tissus et est active• Forte liaison au protéine => restriction de l’activité

Propriétés pharmacocinétiques importantesImportance de la liaison aux protéines sur la CMI

Lié / Non lié dans alb. 50 g/lS. aureusE. coliP. aeruginosa

rapport de CMI dans Alb 50 g/l / CMI dans bouillon

14

11

18

11

Ceftriaxone (LP = 93%)

2.8 1.93.0 2.9

Moxalactam (LP = 64%)

La liaison des ß lactamines à l'albumine est restrictiveCMI augmentée en présence de protéine si forte LP

Legett, 1989

Propriétés pharmacocinétiques importantesEffet synergique du sérum

Legett, 1989

Ceftriaxone(93 %)

Céfopérazone(90 %)

Moxalactam(64 %)

Ceftizoxime(27 %)

CMI Alb 50 g/l / CMI bouillonCMI Sérum / CMI bouillon

Souches : E. coli, K. pneumoniae

LP :

La CMI est moins abaissé par la LP en présence de sérum

Rôle des composés antibactériens du sérum (complément)

Propriétés pharmacocinétiques importantes2.a Pénétration intracellulaire

ATB Pénétration intra cellulaire

Activité ATB intracellulaire

Bétalactamines 0 0

Aminosides 0 sauf rein et oreille interne 0

Glycopeptides + à ++ +

Macrolides + à +++ ++

Fluoroquinolones ++ ++

Tetracyclines ++ ++

Propriétés pharmacocinétiques importantes2.b Pénétration tissulaire

I. Théorie classique: Les dosages tissulaires sont inutiles carH1. A l'équilibre, les concentrations libres dans le plasma et les liquides interstitiels sont égales.H2. Seule la concentration libre est active.

la concentration plasmatique libre permet de prévoir l'activité dans les tissus.

Réfutation:- L'équilibre n'est atteint qu'au bout de 5 demi-vies.- Egalité des concentrations libres suppose diffusion passive.- Suppose que la LP est restrictive et non saturable.- Ne concerne pas les organes d'élimination.- Ne concerne pas les infections intracellulaires.- N'explique pas que l'efficacité dépende de la localisation.


II. Les dosages tissulaires sont trompeurs car:1. Les -lactamines et les aminosides ne pénètrent pas dans les cellulesdonc les dosages tissulaires sous-estiment la concentration interstitielle.2. Les fluoroquinolones, macrolides et glycopeptides se concentrent dansles cellules donc les dosages tissulaires sur-estiment la concentrationinterstitielle.

Bon usage des concentrations tissulaires:

- Tissus liquides: LCR, humeur aqueuse, liquide synovial... : comparaison à une CMI- Tissus solides : comparaison de 2 modes d'administration.


Localisation Poumon(8/42)

Bactériémie(17/33)

Rectum(16/27)

Pharynx(13/19)

Urine(11/13)

% succès

19

5260 68

85

Influence de la localisation tissulaire sur le pourcentage de succès dans les infections à P. aeruginosa chez le neutropénique

Bustamante, ICAAC 1984


Il est possible d'étudier la cinétique tissulaire chez l'homme : PETscan


Pharmacocinétique pulmonaire de l'azithromycine chez la souris :

la cinétique tissulaire dépend de la pathologie

0

10

15

0 24 48 72 96

5

Poumon infectéPoumon non infecté

Temps (h)Vallee, AAC, 1992

C (µg/g)

Concentration libres de pipéracilline après une dose unique de 4g dans le plasma et les tissus chez 6 patients en choc septiques et 6 volontaires sains

Joukhadar Crit Care Med 2001

↑ Volontaires sains

↓Patients

Muscle

Tissu adipeux SC


Joukhadar Crit Care Med 2001


INDICES PK/PDSCHÉMAS POSOLOGIQUES OPTIMAUX

Principaux indices PK/PD des antibiotiques

Garraffo et Lavrut. Réanimation 2005

Le profil des concentrations en réponse à une dose varie d’un individu à l’autre => variations des indices PK/PD des ATB

Garraffo et Lavrut. Réanimation 2005

Principaux indices PK/PD des antibiotiques

Relations PK/PD expérimentales

Bactéricidie des bêta-lactamines

Ceftazidime / P. aeruginosa

Bactéricidie des fluoroquinolones

Temafloxacin /S. pneumoniae

Craig. Infect Dis Clin N Am 2003


Bactéricidie de la vancomycine

S. aureus

Rybak, CID 2006


Gatifloxacine, modèle animal, paramètres mesurés sur les concentrations libres

Booker BM, 2005

2 souches de Salmonella enterica serotype Typhi:Carrés, une souche sensible, CMI 0.5 mg/LCercles, une souche résistante, CMI 4 mg/L

Rédu

ctio

n ba

ctér

ienn

e en

log

Relations PK-PD des antibiotiquesPropriétés des prédicteurs d'efficacitéAUC/CMI, Cmax/CMI, T>CMI

• Indépendant de la CMI de la souche: s'appliquent aux souches S et R

• Indépendant de la molécule, dans une classe donnée, si la liaison auxprotéines est prise en compte

• Largement indépendant de la PK: permet la transposition del'animal à l'homme à condition de respecter le rapport

demi-vie / intervalle posologique

• Dépendant des co-morbidités (immunodépression, …)

• La valeur cible des prédicteurs peut dépendre de l'indication et/oude la localisation tissulaire de l'infection

Craig, Infect Dis Clin N AM 2003

La valeur efficace de T>CMI est pratiquement constante pour une bactérie donnée, quelle que soit sa sensibilité

Beta-lactamines et pneumocoque

Relations PK-PD des antibiotiquesPropriétés des prédicteurs d'efficacitéAUC/CMI, Cmax/CMI, T>CMI

Relations PK-PD des antibiotiques

Ambrose PG, 2007

ATB Type de bactéricidie Prédicteur d'efficacité

AminosidesFluoroquinolonesDaptomycineMétronidazoleTélithromycine

Concentration-dep AUC/CMI, Pic/CMI

Bétalactamines Temps-dep T>CMI

VancomycineClindamycineMacrolidesLinézolideTétracyclines

Mixte AUC/CMI

Relations PK-PD des antibiotiquesValeurs cibles des prédicteurs établies dans des études cliniques

ATB Indication Prédicteur d'efficacité

Aminosides Pneumonie noso. Pic/CMI, 5 à 10 (bid)

FluoroquinolonesPneumonie noso.Pneumonie com.

fAUC/CMI, 62-75fAUC/CMI, 34

Télithromycine Pneumonie com. fAUC/CMI, 3.4

Bétalactamines Pneumonie com. T>CMI, 40%

LinézolideCutané et tissus mousBactériémie

AUC/CMI, 110AUC/CMI, 85

Tigécycline Cutané et tissus mous AUC/CMI, 18

Vancomycine Pneumonie, bactériémie AUC/CMI, 400

Relations PK-PD en clinique

Eradication bactérienne

22

8186 82

30

% d

'éra

dica

tion

AUC/CMI62.5 250125 500 >500

n=74 patients avec une pneumonie nosocomiale

Forrest, 1993

Emax = 86.4% pour AUC/CMI de 350

Corrélation entre T > CMI et l’éradication bactérienne (S. pneumoniae ● et H. influenzae o) chez des enfants avec une otite bactérienne traités par bêta-lactamines

Craig et al. Pediatr Infect Dis J 1996Rodvold. Pharmacother 2001

Probabilité de succès clinique dans des infections pulmonaires et de la peau/tissus mous (pointillés) traités par lévofloxacine en fonction de Cmax/CMI


Relation entre AUC/CMI et mortalité à 30 jours dans des bactériémies à S. aureus


Holmes, AAC 2013

Impact des relations PK/PD sur le mode d'administration optimal

1. ATB Temps-dépendant => perfusion continue ou doses fractionnées

ATB Conc.-dépendant => perfusion courte, forte dose unitaire

2. EPA longue durée => allongement de l'intervalle posologique

3. Résistance adaptative = perfusion courte, forte dose unitaire

4. Tenir compte de la relation concentration-toxicité éventuelle

Relations PK/PD et schéma posologique

Indice PK/PD corrélé à l’effet

Classe d’antibiotique Schéma posologiqued’efficacité optimum

T > CMIToutes les bêta-lactamines: pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes, aztréonam

Maintenir les concentrations > CMIDoses répétées et/ou perfusions longues

Cmax/CMI

AminosidesFluoroquinolonesDaptomycineMétronidazole

Obtenir un fort pic (Cmax)Fortes doses, espacées si effet post-antibiotique

AUC/CMI

Aminosides, FluoroquinolonesDaptomycineMacrolidesGlycopeptidesTetracycline

Augmenter la concentration moyenne (dose et/ou intervalle posologique)

Relation exposition-toxicité des ATB

Antibiotique Toxicité Grandeur PK corrélé à la toxicité

Aminosides NéphrotoxicitéOtotoxicité

Cmin, AUCAUC cumulative

Vancomycine Néphrotoxicité CminBêta-lactamines Neurotoxicité NDDaptomycine Toxicité musculaire CminDivers fluoroquinolones et macrolides

Allongement du QT Cmax

Linézolide Hépatotox, anémie AUC et temps-dépendante

Probabilité de développer une néphrotoxicité en fonction de l’AUC pour un schéma à deux administrations journalières (A) ou une seule administration par jour (B) d’aminoside +/- vancomycine associée

Rybak et al. Antimicrob Agents Chemother 1999

Relation exposition-toxicité des ATB

Influence de la concentration résiduelle initiale de vancomycine sur la néphrotoxicité de la vancomycine

Lodise et al. Clin Infect Dis 2009

Stratégies thérapeutiques optimales

Antibiotique Objectif d’efficacité

Objectif de sécurité

Schéma optimal

Aminosides Maximiser Cmaxet AUC

Minimiser Cmin(nephrotox)

Fortes doses espacées (min 24h)

Daptomycine Maximiser Cmaxet AUC

Minimiser Cmin(toxicité musculaire)

Fortes doses espacées

Glycopeptides Maximiser Cminet AUC

Minimiser Cmin(néphrotox) Perfusion continue

Fluoroquinolones Maximiser Cmaxet AUC

Limiter le pic si allongement QT Fortes doses

Bêta-lactamines Maximiser T > CMI - Doses répétes et/ou

perfusions longues

Linézolide Maximiser AUC Limiter l’AUC cumulative

Limiter la durée de traitement (28j)


Aire sous la courbe des aminosides

Pro

babi

lité

Effet Toxicité rénale

• La toxicité rénale des aminosides est concentration-dépendante• Médicament à marge thérapeutique étroite D’après Drusano et al. Clin Infect Dis 2007


Aminosides• Privilégier les fortes doses espacées (min. 24h) pour maximiser l’effet

bactéricide et réduire le risque de néphrotoxicité

Figure adaptée de Goodman Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics 12th Ed. 2011

Threshold: seuil de toxicité rénale


Les perfusions prolongées optimisent la PK/PD des bêta-lactamines

Felton et al. Diag Microbiol Infect Dis

• Pour certains antibiotiques, les objectifs d’efficacité et de sécurité sont conflictuels:• Marge étroite• Intérêt des dosages plasmatiques +/- adaptation PK individuelle,

surtout si population spéciale• Aminosides, glycopeptides, daptomycine

• Ne pas négliger la variabilité PK inter- et intraindividuelle• Ne pas négliger l’influence de la sensibilité microbienne


Variabilité pharmacocinétique: profils PK possibles chez des patients adultes recevant la même dose d’amikacine et ayant les mêmes caractéristiques (poids, fonction rénale)

ClCr (ml/min) 20 40 60 80 100 120

500 mg IV toutes les 12 h

0,5 mg/l 94% 87% 75% 61% 49% 39%

1,0 mg/l 77% 49% 29% 17% 10% 6%

2,0 mg/l 29% 8% 2% 1% 0,3% 0,2%


0,5 mg/l 98% 97% 95% 92% 86% 80%

1,0 mg/l 94% 87% 75% 61% 49% 39%

2,0 mg/l 77% 49% 29% 17% 10% 6%


0,5 mg/l 99% 98% 98% 97% 96% 93%

1,0 mg/l 97% 95% 90% 82% 74% 66%

2,0 mg/l 89% 75% 57% 42% 30% 22%


0,5 mg/l 99% 99% 99% 99% 98% 97%

1,0 mg/l 98% 97% 95% 92% 87% 81%

2,0 mg/l 94% 87% 75% 61% 49% 39%

Patel et al. Clin Infect Dis 2011

Probabilité d’atteinte un ratio AUC/CMI cible de 400 pour différents régimes posologiques de vancomycine, selon la clairance de la créatinine et la CMI du germe

DÉVELOPPEMENT DE LA RÉSISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES

Canton. FEMS Microbiol Review 2011

Relation entre exposition et résistanceConcept de fenêtre de sélection

Andersson. FEMS Microbiol Review 2011



MPC = Mutant Prevention Concentration MSW = Mutant SelectionWindow

La sélection de mutant ne se produit pas à faible concentration (pas d'effet bactéricide) ou à forte concentration (effet bactéricide sur les mutants)

Relation entre exposition et résistanceExemple des fluoroquinolonessur S. aureus

Données combinées pour moxiflo-, levoflo-, gatiflo- et ciprofloxacine

TMSW = Temps passé dans la MSW

La sélection de mutant se produit lorsque TMSW est supérieur à 20 % de l'intervalle posologique Firsov A, 2003

Relation entre exposition et résistanceExemple des fluoroquinolonessur S. aureus

Posologie nécessaire pour atteindre une AUC/CMI de 200 à 240

pour une CMI = 0. 25 mg/L

Firsov A, 2003

ATBPosologie usuelle

mg/jPosologie protectrice*

en % de la poso usuelle

Moxifloxacine 400 186

Levofloxacine 500 92

Ciprofloxacine 500 x 2 200

Une AUC/CMI > à 200-240 protège contre l'émergence de mutants R

+++ Concentration critique basse : 0,5 ou 1 mg/L +++

Relation entre exposition et résistance

Chez un patient donné, l'émergence de mutant R est fonction:

• De la nature du germe : vitesse de croissance, taux de mutations, variation de la CMI de la souche mutée

• De la nature de l'antibiotique : mécanisme de résistance

• De l'exposition à l'ATB: exposition faible = risque fort

• De l'observance : faible observance = risque fort

• De l'inoculum : inoculum fort = risque fort

• Des traitements ATB antérieurs : problèmes des résistances croisées

• Des associations éventuelles : association = risque plus faible

CALCUL DE LA POSOLOGIE OPTIMALE

Calcul de la dose optimale des ATB dont le prédicteur est AUC/CMI

Dose = AUIC x CMI x CLT(mg/j) (h) (mg/l) (l/h)

où AUIC = valeur cible de AUC 0-24h / CMICMI = CMI mesurée ou distribution des CMICLT = clairance totale de l'ATB ou sa distribution

Calcul de la dose optimale exemple: ciprofloxacine dans les infections à P. aeruginosa

CL c

ipro

Distribution de CL

CLcreat CMI cipro

Fréq

uenc

e

Distribution de CMI

AUC / CMI

Prob

. suc

cès

Modèle d'effet Simulation de la probabilité de succès

(POC) selon la posologie

+

+ =

Forrest A, 2005

IMPORTANCE DES DOSAGES D’ANTIBIOTIQUES

Etude DALI: dosage Beta-lactamines en ICU (n=361)Concentrations à 50% (A) et 100% (B) de l’intervalle posologique

Roberts et al. CID 2014

Doser les antibiotiques: pourquoi ?One (dose) size does not fit all…

Méta-analyse TDM de la vancomycineImpact sur la réponse au traitement Ye PlosOne 2013

Doser les antibiotiques: pourquoi ?Doser améliore la réponse clinique

Méta-analyse TDM de la vancomycineImpact sur la néphrotoxicité Ye PlosOne 2013

Doser les antibiotiques: pourquoi ?Doser améliore la réponse clinique

Classe Cible efficacité Cible de toxicité Prélèvement Délai

Aminosides Cmax/CMI > 8-10AUC/CMI > 70

Cmin < 5 mg/L (amik)Cmin < 1mg/L (genta, tobra)

Pic 30-60 min Résiduel Dès 1ère dose

VancomycineAUC/CMI > 400Cmin > 10 mg/L (II)Css > 20 mg/L (CI)

Cmin < 15-20 mg/L (II)Css > 25 mg/L (CI)AUC < 700

Résiduel ou Css24-48h après dose de charge

Teicoplanine Cmin > 10 mg/L Cmin < 60 mg/L Résiduel Après dose de charge (48h)

Fluoro-quinolones

AUC/CMI = 125-250Cmax/CMI > 10-12 ND Pic 30-60 min 24h

Linézolide AUC/CMI = 80-120T>CMI > 85% Cmin = 2-6 mg/L Résiduel 72h

Daptomycine AUC/CMI > 200Cmax/CMI > 100 Cmin < 25 (↑CPK) Pic 30-60 min

Résiduel Dès 1ère dose

CI = continuous infusion (perfusion continue) II = intermittent infusion (IV discontinue)Cible avec preuves cliniques

Roberts, Lancet ID 2014Jager, Expert Rev Clin Pharmacol 2016

Doser les antibiotiques: comment ?

Classe Cible efficacité Cible de toxicité Prélèvement Délai

Pénicillines fT>CMI = 100% ND Résiduel 24-48h

Céphalosporines fT>CMI = 100% ND Résiduel 24-48h

CarbapénèmesT>CMI > 75%Cmin/CMI > 5fT>CMI = 100%

ND Résiduel 24-48h

fT>CMI: temps passé au-dessus de la CMI en concentration libre (non-liée aux protéines)Cible avec preuves cliniques

Roberts, Lancet ID 2014Jager, Expert Rev Clin Pharmacol 2016

Doser les antibiotiques: comment ?

POPULATIONS SPÉCIALES &CO-MORBIDITÉS

Influence des co-morbiditésLa neutropénie (cancer, greffe de moelle)

Concentration au pic (mg/l)

020 40 60 80 100 120

0.2

0.4

0.6

0.8

Prob

abili

té d

e su

ccès

clin

ique

100

300200

500

1000

Valeur du pic d'isépamicine à atteindre en fonction de la neutropénie

Tod, 1996

Influence des co-morbiditésLa mucoviscidose

• Absorption ralentie, F inchangée

• Vd en L/kg de LBW est similaire au patient non-mucoviscidosique

• CL rénale augmentée (DFG)

• CL métabolique augmentée pour :

CYP1A2, 2C8, UGT, NAT1, sulfotransférase

• Germes spécifiques (souche mucoïde P. aeruginosa), infections récidivantes, terrain fragile: ne pas sous-doser

• Augmenter les doses de bêta-lactamines : x 1.3

aminosides : x 2

Influence des co-morbiditésLes brûlures étendues

• Phase aigüe (48 h) : hypovolémie, hypoperfusion, baisse de GFR

• Phase tardive (> 48 h) : hypermétabolique, augmentation de GFR, baisse de la secrétion tubulaire.

• Hypoalbuminémie, augmentation de 1-glycoprotéine.

• Pertes transcutanées : augmentation de clairance des médicaments.

• Les modifications PK sont corrélées à la surface et à la profondeur des brûlures

• Modifications posologiques : aminosides x 2 ou x 3

vancomycine x 1.5 (45 mg/kg/j)

teicoplanine x 2 ou x 3

-lactamines x 2

Blanchet, 2008

Influence des co-morbiditésRéanimation

• Population très hétérogène

• Modifications PK

• Sepsis, remplissage, hypoalbuminémie => fuite capillaire, augmentation du Vd des molécules hydrophiles

• Vasopresseurs, remplissage => clairance rénale augmentée

• Etat de choc => insuffisance rénale aigue

• Epuration extra-rénale

• Modification PD: germes hospitaliers, CMI augmenté

• Risque infectieux augmenté: ventilation mécanique, voies veineuses

• Posologies d’antibiotiques augmentées, à moduler selon IRA et EER

Jager et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2016


Marik. Anaest Intensive Care 1993

VdAm

ikac

ine

Gonçalves-Pereira, Critical Care 2011

En noir: moyenne et variabilité du Vd en ICU

Cercle blanc: valeur moyenne volontaires sains

Blot et al. Adv Drug Deliv Rev 2014


Influence des co-morbiditésComparaison des doses d'amikacine

ComorbiditéDose journalière d'amikacine en

mg/kg/j

Patient "standard"

Neutropénique fébrile

Mucoviscidose

Brûlure étendue

Réanimation (hors IRA/EER)

15

20

30

30

30

Points-clés• La PK/PD = fondement des schémas posologiques des ATB• L’effet antibactérien in vivo dépend du profil PK, de la sensibilité

bactérienne et du terrain

• Les indices PK/PD corrélées à l’effet antibactérien sont caractéristiques des classes d’antibiotiques

• Pour certains ATB: toxicité liée à l’exposition

• Attention aux populations spéciales• Pour certaines molécules et certaines populations: faire des

dosages +++• Le pharmacien peut participer à l’optimisation thérapeutique et

éviter les erreurs de sous-dosage / surdosage

Bases pharmacologiques de antibiotiques

Documents

Transcript of Bases pharmacologiques de antibiotiques