Dossier de presse 28 septembre 2017

Association Agréée par le Ministère de la Santé

Etude Distilbène 3 générations

Une nouvelle publication : sur l'impact psychologique del'exposition in utero au DES,

Des chercheurs rendus cinglants par la réaction d'UCB Pharma

Sommaire

A propos du Distilbène (DES).....................................................................................................................4

A propos de Réseau D.E.S. France .............................................................................................................5

A propos de l'Etude Distilbène 3 générations..............................................................................................6

Publication d'un nouvel article scientifique, sur l'impact psychologique de l'exposition in utero au DES. 7

Des chercheurs rendus cinglants par la réaction d'UCB Pharma.................................................................9

Risques de cancer chez les « filles DES » : abstract et références ...........................................................10

Conséquences pour les « petits-enfants DES » : abstract et références....................................................11

Nous remercions APMnews de nous avoir autorisés à diffuser leur dépêche du 9 août 2017.

Réseau D.E.S. France - Association loi 1901 à but non lucratif, agréée par le Ministère de la Santé n° N2016AG0069Centre Administratif : 1052 rue de la Ferme de Carboué - 40000 MONT DE MARSAN

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A propos du Distilbène (DES)

Le DES ou diethylstilbestrol est le nom international d'un médicament commercialisé en France sous les noms deDistilbène® et Stilbestrol-Borne®.

Prescrite aux femmes enceintes dans de nombreux pays, cette molécule devait permettre de prévenir les fausses-couches, mais son efficacité a été mise en doute en 1953. En France, entre 1950 et 1977, 200 000 femmes enceintes ontreçu du DES et on estime à 160 000 le nombre de naissances d'enfants exposés in utero.

Cette histoire du DES n’est pas close : au fil des décennies, différentes conséquences sont apparues et les effets decette exposition concernent maintenant trois générations :

1ère génération, les « mères DES » : femmes ayant accouché entre 1950 et 1977, traitées avec du DES durantleur(s) grossesse(s) : augmentation de risque de cancer du sein.

2ème génération, les « filles et fils DES » : femmes et hommes, exposés in utero, nés entre 1950 et 1977, donc âgés40 à 67 ans en 2017. Ils ont été informés par leur mère de leur exposition, ou celle-ci a été découverte à l'occasionde complications évocatrices (« filles DES » : cancer particulier du vagin ou du col utérin (ACC), stérilité,complications de grossesses. Pour les « fils DES » : anomalies génitales).

3ème génération : les « petits-enfants DES » : ce sont les enfants des « filles et fils DES ». Cette génération avaitmoins de 48 ans en 2017. Les naissances de cette génération se poursuivent. Un taux élevé d'hypospadias(malformation génitale masculine) a été mis en évidence. Les questionnements actuels concernent desmalformations extra-génitales : atrésies de l’oesophage, malformations cardiaques, fentes labiales ou palatines. Uneélévation du taux d’infirmes moteurs cérébraux liée à la prématurité est aussi rapportée.

La situation d'UCB Pharma en France.

Cette firme détenait le quasi-monopole de la distribution du DES et a fait l'objet d'une condamnation par la Cour deCassation, en 2006. La Haute cour a estimé que ce laboratoire a manqué à son "obligation de vigilance" (« n'ayant pastenu compte de "la littérature scientifique faisant état dès les années 1953-1954 de la survenance de cancers très diverset compte tenu d'expérimentations animales qui démontraient que le risque carcinogène était connu »). En 2017, des procédures judiciaires sont toujours en cours à l'encontre des deux laboratoires ayant commercialisé lamolécule.

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A propos de Réseau D.E.S. France

Réseau D.E.S. France est une association de patients créée en 1994,agréée par le Ministère de la Santé depuis 2016.

Elle a pour missions :

l'information et le soutien des personnes concernées,

la coopération avec différents organismes, pour améliorerl'information et la prise en charge des personnes subissant les effetsdu DES,

l'information et la sensibilisation de la population et desprofessionnels de santé en matière de pharmacovigilance.

L'association s'est dotée dès 1999 d'un Conseil Scientifique, pour diffuserune information médicale fiable, base de toute action de prévention. Quelques exemples de nos actions :

• En cas de grossesse 'DES', le repos est destiné à réduire lesrisques de fausse couche tardive et de prématurité et peut aller de la simple réduction des activitésprofessionnelles ou sportives à un repos strict au lit, voire en hospitalisation. Avec l'aide active de M. leSénateur Jean-Pierre Sueur, l'association a obtenu qu'une loi soit votée en 2004 : des "jeunes femmes DES"enceintes peuvent être indemnisées au taux maternité, dès le 1er jour d'arrêt de travail.

• L'un des combats actuels de l'association est d'obtenir la prise en charge à 100% du suivi médical annuel dontles femmes exposées in utero au DES ont besoin. M. le Sénateur Sueur continue d'accompagner l'associationdans ce sens.

• L'information des conséquences du DES est régulièrement actualisée., diffusée notamment via le site des-france.org. En 2015, l'association a publié une première édition d'un Guide Pratique pour les Professionnels deSanté (référencé par l'Ordre des Médecins), mis à jour en juin 2017.

• Pour sensibiliser le grand public au DES et à la pharmacovigilance, un clip de témoignages a été mis en ligneen janvier 2017, sur la chaîne Youtube de l'association, comme sur le site des-france.org. des-france.org

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A propos de l'Etude Distilbène 3 générations

Modalités

En 2013, l'association Réseau D.E.S. France a reçu une subvention pour réaliser l'étude « Santé publique : quellesconséquences du Distilbène ? » dans le cadre de l'appel à projets compétitif lancé auprès des associations en 2012 parl'Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et produits de santé (ANSM). Ce projet a été soutenu par la MutualitéFrançaise. Son but principal était de faire le point en France sur l'ensemble des effets indésirables du DES pour les troisgénérations concernées (cancers, malformations, effets sur la reproduction).

Cohorte

Pour mener cette étude, desquestionnaires anonymes furentproposés aux trois générations età un « groupe témoin » constituéde femmes non exposées in uteroau DES.

L 'un des cha l lenges é ta i td’obtenir une large mobilisationdes « familles D.E.S.», commedes femmes non concernées parle DES, constituant le groupe deco mp a ra i so n . La MutualitéFrançaise et les médias ont jouéun rôle primordial. Plus de 130articles, sujets et reportages, ontrelayé l'information.

Le résultat est exceptionnel : pour les trois générations, plus de 10.000 questionnaires utilisables ont été recueillis, soitplus de 500.000 réponses à analyser. La force de cette étude est l'obtention d'informations de bonne qualité, quiconstituent une large base de données. Sa faiblesse est dans le recrutement, rétrospectif, sur la base du volontariat, cequi peut créer des biais de sélection.

Publications

Deux articles scientifiques ont été publiés en anglais, dans la revue Thérapie (lire pages 9 et 10) : • en 2015, sur les risques de cancers pour les « filles DES » : « Cancer risk in women exposed to

diethylstilbestrol in utero » • En 2016, sur les effets indésirables chez les « petits-enfants DES » : « Adverse health effects in children of

women exposed in utero to diethylstilbestrol (DES). »

En juin 2017, un troisième article est paru dans la revue américaine Archives of women's Mental Health, sur l'impactpsychologique de l'exposition in utero au DES : « Impact of prenatal exposure to diethylstilbestrol (DES) onpsychological outcome: a national survey of DES daughters and unexposed controls. » (page 6 ).

Les données continuent d'être analysées, en vue d'autres publications.

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Publication d'un nouvel article scientifique, sur l'impact psychologique del'exposition in utero au DES

La question d’une augmentation de la fréquence des troubles psychiques chez les personnes exposées in utero au DESest un sujet débattu. Rappelons qu'en 2011, la revue Prescrire avait réalisé une synthèse de la littérature scientifique (1) : la conclusion étaitque l’exposition au DES in utero s’accompagne d’une vraisemblable augmentation du risque de troubles psychiquestels que dépression et troubles du comportement alimentaire.

En 2013, les items « histoire psychologique oupsychiatrique » de l'étude Distilbène 3 générations,avaient été établis en coopération avec l'associationHhorages.(2)

Les données recueillies ont pu être analysées, par le PrHélène Verdoux, membre du Conseil Scientifique deRéseau D.E.S. France.

Le Pr Hélène Verdoux fait partie de l'équipe ayant publiéen 2007, un travail de comparaison de 1680 hommes etfemmes exposés in utero au DES, à 1447 membres deleur fratrie, non exposés (3). Cette étude n'avait pasretrouvé de différence statistique entre les deux groupes,quant à la fréquence de suicide, d'hospitalisations enpsychiatrie, de consultations auprès de psychologue oude psychiatre.

Résultats

Les données recueillies en 2013 lui ont permis de comparer des informations communiquées par 2566 femmesexposées in utero à celles de 2967 femmes non exposées (groupe « témoin »). Cette comparaison montre qu’une femmesur 4 (26%) exposée in utero au DES a déjà consulté un psychologue ou un psychiatre, cette fréquence estsignificativement plus élevée que retrouvée chez les femmes témoins (16%). .

Au sein même du groupe « filles DES » :

• Ce recours plus fréquent à un professionnel de santé mentale chez les « filles DES » par rapport aux témoinsest mise en évidence même si on prend en compte le fait que les « filles DES » ont eu plus souvent que lestémoins des antécédents d’infertilité, de fausse-couche, de complications de la grossesse ou de cancer. End’autres termes, ce recours à des professionnels de santé mentale n’est pas directement explicable par lasouffrance entrainée par toutes les conséquences physiques du DES.

• Le nombre de questionnaires comportant des informations sur l'ensemble des traitements pris durant lagrossesse, n'a pas permis de comparer la situation des femmes exposées in utero seulement au DES, parrapport à celles exposées aux DES, associé à d'autres hormones.

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Les chercheurs ont rencontré plusieurs freins pour analyser en détail les items « dépression » « anorexie »,« psychose », « boulimie » « autre diagnostic ».

La principale limite fut que les réponses à la question ouverte « autre diagnostic » ont montré que des participantespouvaient avoir effectué un « auto-diagnostic » sans qu'il ait été posé par un professionnel de santé. L'absence dedocuments médicaux permettant de confirmer des pathologies complexes à déterminer, et dont la classification a puévoluer au fil des années, a conduit les chercheurs à la circonspection.

Conclusion

L’interprétation de ces résultats doit se faire avec prudence. Ces résultats ne démontre pas que l’exposition au DESaugmente la vulnérabilité à présenter un trouble psychiatrique par une action directe du DES sur le cerveau. Aucuneinformation n’était disponible sur la chronologie entre, d'une part, connaissance de l'exposition in utero au DES (ou kevécu d'une des conséquences du DES) et d'autre part, la date de première consultation auprès d'un psychologue ou d'unpsychiatre : le fait de se savoir concernée par le DES pouvant être, en soi, anxiogène.

Dans tous les cas, cette étude montre qu’il est important de prendre en compte cette vulnérabilité psychique des femmesayant eu une exposition prénatale au DES, afin de favoriser leur accès à des soins adéquats.

Ces résultats sont parus dans la revue américaine Archives of Women’s Mental Health (4), qui publie surtout desarticles interdisciplinaires, au croisement de la gynécologie, de l'obstétrique, de la psychologie et de la psychiatrie. Les résultats ont été intégrés dans le Guide Pratique pour les professionnels de santé, mis à jour en juin 2017, àtélécharger depuis notre site des-france.org.

Abstract To explore whether prenatal exposure to diethylstilbestrol (DES) is associated with increased risk of poor psychologicaloutcome independently of the occurrence of major somatic complications related to DES exposure.

Data on health outcome were collected in women prenatally exposed to DES (n = 2566) and unexposed women (n = 2967) recruited in a French national survey.

Women prenatally exposed to DES were 1.7 times more likely to have consulted a mental health specialist compared tounexposed women (adjusted odds ratio = 1.69, 95% confidence interval 1.47-1.96), independently of demographic characteristics, poor gynecological or obstetrical outcome, or history of cancer. Frequency of consultation with a mentalhealth specialist in persons with a history of gynecological complications or cancer was comparable in women prenatally exposed to DES and unexposed women. Findings regarding psychological outcome obtained in the high-risk group of women prenatally exposed to DES may contribute to improving identification of psychological needs of all women presenting with gynecological abnormalities.

1 : Article à télécharger depuis des-france.org (Le Distilbène / Conséquences / Recherches en cours : effets psychiatriques ? )

2 : Association Hhorages : hhorages.com

3: Verdoux H, Ropers J, Costagliola D, Clavel-Chapelon F, Paoletti X. Serious psychiatric outcome of subjects prenatally exposedto diethylstilboestrol in the E3N cohort study. Psychol Med. 2007;37:1315-22. https://doi.org/10.1017/S0033291707000438

4 : Verdoux H, Devouche E, Tournaire M, Levadou A. Impact of prenatal exposure to diethylstilbestrol (DES) on psychologicaloutcome: a national survey of DES daughters and unexposed controls. Arch Womens Ment Health. 2017;20:389-395https://doi.org/10.1007/s00737-016-0711-8

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Des chercheurs rendus cinglants par la réaction d'UCB Pharma

Ces jours-ci, les laboratoires pharmaceutiques lancent une campagne de communication pour améliorer leur imageauprès du grand public. Alors que la firme UCB Pharma vient de réaffirmer son déni des conséquences du Distilbène,Réseau D.E.S. France ne peut que réagir à ces publicités.

En effet, UCB Pharma a contesté, par des courriers adressés à la revue Thérapie, les études publiées en 2015 et 2016. Ilest d’usage, dans ces situations, que la revue publie en même temps, la critique faite de l’étude, ainsi que la réponseapportée par les auteurs de l’article incriminé. Ainsi, ces échanges sont consultables par les scientifiques du mondeentier, au même titre que les publications auxquelles ils font référence.

Septembre : au sommaire de la revue Thérapie, les premiers échanges entre UCB Pharma et les chercheurs.

Dans la critique du premier article, sur les risques de cancers pour les « filles DES », les arguments avancés par UCBPharma étaient essentiellement d’ordre scientifique, la méthodologie de recueil des données pouvant être source debiais. Cette réaction avait donné l’opportunité de communiquer des informations supplémentaires, défendant la qualitéde la cohorte étudiée, tout en rappelant qu’en France, UCB Pharma détenait le quasi monopole de la distribution duDES.

C'est dans la la critique du deuxième article, portant sur les « petits-enfants DES » que le déni des conséquencesdu DES est à nouveau flagrant.

Par exemple, cette diatribe ne fait référence qu’aux rares études ne relevant pas d’augmentation de risqued’hypospadias, pour les « petits-fils DES ».

L’attitude de mépris vis-à-vis des « familles DES » est tout aussi interpellant, doutant de la capacité des parents àdéclarer des diagnostics posés par des médecins, tels qu’atrésie de l’oesophage ou hypospadias.

UCB Pharma a également développé une argumentation basée sur l'épilepsie, se trompant ainsi quant au sujet traitédans l'article. La firme confond deux termes anglais : « cerebral palsy » (Infirmité Motrice Cérébrale, en français) avec« epilepsy ». Une telle erreur ne pouvait que stupéfier l'équipe scientifique.

Aussi la réponse cinglante apportée par les auteurs de l'étude tranche-t-elle quant au ton habituellement policé desarticles scientifiques.

L’agence de presse médicale APMnews a relaté ceséchanges dans une dépêche qu’elle nous a autorisés àdiffuser (voir fichier joint).

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Risques de cancer chez les « filles DES » : abstract et références

Risque de cancer chez les femmes exposées au diéthylstilbestrol in utero

Abstract

Objectifs. Evaluer le risque de cancers, en priorité du sein,pour les femmes exposées au diéthylstilbestrol (DES) inutero en France.

Méthode. Une cohorte de 3 436 femmes exposées au DESin utero et une cohorte comparable de 3 256 femmes nonexposées ont été recrutées rétrospectivement à partir deréponses de volontaires à des questionnaires. Les cas étaientvalidés à partir de l’histoire médicale lors du recrutement.

Résultats. Cent quatre-vingt quinze cancers ont été observéschez les femmes exposées, 136 cancers du sein, 59concernant d’autres sites, et 141 cancers chez les femmesnon exposées, 90 cancers du sein et 51 autres. Uneaugmentation significative des cancers du sein a été trouvéechez les femmes exposées, avec un rapport de tauxd’incidence de 2,10 (95 % CI 1,60-2,76), par comparaisonavec des femmes non exposées. Lorsque les femmesexposées étaient comparées à la population générale enFrance, le taux d’incidence standardisé était de 2,33, (95 %CI 1,93-2,72). Conclusion. Nos résultats suggèrent uneaugmentation significative des cancers du sein chez lesfemmes exposées au DES in utero par comparaison à desfemmes non exposées et à la population générale. Pour lesautres cancers, adénocarcinomes à cellules claires du col oudu vagin exceptés, il y avait une augmentation globale nonsignificative.

Références de l'article et des échanges

Tournaire M, Devouche E, Espié M et coll. Cancer risk in women exposed to diethylstilbestrol in utero.Therapie. 2015;70:433-441. https://doi.org/10.2515/therapie/2015030

Czarlewski W. Letter to the editor concerning the cancer risk in women exposed to diethylstilbestrol in utero.Therapie. Therapie. 2017;72: 513-514. https://doi.org/10.1016/j.therap.2016.09.002

Tournaire M, Devouche É, Epelboin S. Answer to UCB letter to the editor concerning "cancer risk in womenexposed to diethylstilbestrol in utero". Therapie. 2017;72: 514-515. https://doi.org/10.1016/j.therap.2016.09.003

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Conséquences pour les « petits-enfants DES » : abstract et références

Effets indésirables chez les enfants de femmes exposées au diéthylstilbestrol (DES) in utero

Abstract

Objectif. L’exposition au diéthylstilbestrol (DES) in uteros’accompagne d’effets indésirables, en particulier d’anomalies del’appareil génital chez la femme et chez l’homme, et de cancers chezla femme. Des études chez l’animal ont observé des malformationset des tumeurs chez les descendants de souris exposées au DES inutero, démontrant une transmission transgénérationnelle d’effets duDES. Dans l’espèce humaine, des malformations congénitales, tellesque l’hypospadias ont été observées chez les enfants de femmesexposées in utero. L’objectif de cette recherche était de réévaluer leseffets indésirables chez les enfants des femmes exposées au DES inutero.

Méthodes. Dans une étude de cohorte rétrospective, lesinformations recueillies auprès de femmes exposées au DES in uterosur leurs 4409 enfants ont été comparées avec celles de femmes nonexposées sur leurs 6203 enfants. Les comparaisons ont utilisé lesodds ratios (OR) entre les enfants des femmes exposées et nonexposées, et les taux d’incidence normalisés (SIR) avec lapopulation générale. Ces groupes ont été recrutés sur la base duvolontariat pour répondre à des questionnaires.

Résultats. Il y avait une augmentation globale des malformationscongénitales chez les enfants des femmes exposées comparés à ceux

des femmes non exposées (OR 2,29 ; IC 95 % : 1,80–2,79 ; p < 0,001) et à la population générale (SIR 2,39 ; IC 95 % :2,11–2,68). Une augmentation des malformations a été observée pour l’appareil génital masculin, l’œsophage, lesfentes labiales ou palatines, l’appareil musculo-squelettique et le système circulatoire. Il n’y avait pas d’élévationsignificative d’anomalies de l’appareil génital féminin. Cependant, cette cohorte étant relativement jeune, lasurveillance doit être poursuivie. Une augmentation des infirmités motrices cérébrales a été révélée. L’incidence descancers n’était pas élevée, en particulier pour le sein, l’utérus et l’ovaire.

Conclusion. Nos résultats confirment la transmission transgénérationnelle de malformations de l’appareil génitalmasculin. Avec prudence, en raison de possibles biais liés à cette méthode, nos résultats suggèrent une augmentationdes malformations de l’œsophage, des fentes labiales ou palatines, des anomalies de l’appareil musculo-squelettique etdu système circulatoire chez les enfants de femmes exposées.

Références de l'article et des échanges

Tournaire M, Epelboin S, Devouche E et coll. Adverse health effects in children of women exposed in utero todiethylstilbestrol (DES). Therapie. 2016;71:395-404. https://doi.org/10.1016/j.therap.2016.01.006

Czarlewski W. Letter to the editor concerning the adverse health effects in childrenexposed in utero todiethylstilbestrol Therapie. 2017 Jul 18. https://doi.org/10.1016/j.therap.2017.06.001 [Epub ahead of print]

Tournaire M, Devouche E, Epelboin S. Answer to UCB letter to the editor concerning "Adverse health effects inchildren of women exposed in utero to diethylstilbestrol (DES)". Therapie. 2017 Jul 18.https://doi.org/10.1016/j.therap.2017.07.001

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