Arthrite Rhumatoïde PCE = Douleur « inflammatoire » et gonflement articulaire Distribution...

Arthrite Rhumatoïde

PCE

= Douleur « inflammatoire » et

gonflement articulaire

Distribution mondiale = 0.5-1% population

Femme > homme (2-3:1)

Tous ages , max 25-55 ans

DR 4 = 60-70% (N=20-25%)

Atteintes extra articulaires

Criteria Comment

1. Morning stiffness Duration >1 h lasting >6 weeks

2. Arthritis of at least three areas a Soft tissue swelling or exudation lasting >6 weeks

3. Arthritis of hand joints Wrist, metacarpophalangeal joints or proximal interphalangeal joints lasting >6 weeks

4. Symmetrical arthritis At least one area, lasting >6 weeks

5. Rheumatoid nodules As observed by a physician

6. Serum rheumatoid factor As assessed by a method positive in less than 5% of control subjects

7. Radiographic changes Soft tissue hyper density, periarticular osteoporosis, juxta articular bone erosion, diffuse joint space narrowing

a Possible areas: proximal interphalangeal joints, metacarpophalangeal joints, wrist, elbow, knee, ankle, metatarsophalangeal joints. At least four criteria must be fulfilled. No exclusions.

Sensitivity: 89%Specificity: 74%

Dans AR débutante… surtout 1- 4 et 6, mais pas validés.

Arthrite rhumatoideArthrite rhumatoide Evolution naturelle Evolution naturelle 100 AR: - 15%rémission - 25% évolution modérée - 50% évolution agressive - 10% évolution sévère - (1% décès)

Kirwan JR. Kirwan JR. J Rheumatol.J Rheumatol. 1999;26:720-725. 1999;26:720-725.

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Duration d’évolution (années)Duration d’évolution (années)55 1010 1515 2020 2525 3030

InflammationInflammationHandicapHandicapRadiographieRadiographie

ARTHRITE RHUMATOIDE ARTHRITE RHUMATOIDE EvolutionEvolution

Arthrite Rhumatoïde débutante (early RA)

• Critères diagnostiques =

item ACR cliniques Ac anti CCP (cyclic citrullinated Peptides) sensibilité 30-70%; spécificité 90-99% Facteurs pronostiques Méthodes d’imagerie synovite et érosions

osseuses > à RX: US, IRM

RHEUMATOID ARTHRITISRHEUMATOID ARTHRITIS

Factors Of SeverityFactors Of Severity

Unfavorable prognostic markers Unfavorable prognostic markers

– – Female sexFemale sex

– – Severe onset Severe onset

– – Persistent synovitisPersistent synovitis

– – Systemic signs Systemic signs

– – ErosionsErosions

– – High RF factor titer High RF factor titer

– – Ac against CCP Ac against CCP

– – Elevated ESR or CRP Elevated ESR or CRP

– – Shared epitope (HLA DRB1*04) Shared epitope (HLA DRB1*04)

– – Subcutaneous nodules Subcutaneous nodules

Histology?Histology?

Score composite DAS

• t28: nombre d’articulations douloureuses/28• sw28: nombre d’articulations gonflées/28• ESR: vitesse de sédimentation (mm/h)• GH: global health (EVA 0 – 100mm)

DAS28 = 0.56 • (t28) + 0.28 • (sw28)

+ 0.70•Ln(ESR) + 0.014•GH

> 5,1 : activité élevée de la maladie rhumatoïde> 5,1 : activité élevée de la maladie rhumatoïde3,2 - 5,1 : activité modérée de la maladie rhumatoïde3,2 - 5,1 : activité modérée de la maladie rhumatoïde2,6 - 3,2 : activité faible de la maladie rhumatoïde2,6 - 3,2 : activité faible de la maladie rhumatoïde< 2,6 : rémission< 2,6 : rémission

Prevoo et al.Prevoo et al. Arthritis Rheum Arthritis Rheum 1995; 38: 44-481995; 38: 44-48

Critères de réponse ACR 20, 50,70

Amélioration de 20%, 50% ou 70% du nombre d’articulations gonflées, du nombre d’articulations douloureuses et d’au moins 3 des 5 critères suivants:

• Evaluation globale du patient (EVA)• Evaluation globale du médecin (EVA)• Evaluation de la douleur par le patient (EVA)• Impotence fonctionnelle appréciée par le

patient• VS ou CRP

Traitements de fond (Disease Modifying Anti RHeumatic Drugs)

Traitements symptomatiques: - AINS

- Corticoïdes

- Analgésiques Traitements locaux:

- ponction / infiltration articulaires (corticoïdes, radioisotopes)

- lavages articulaires

- chirurgie curative (synovectomie) / palliative (prothèses) Traitements fonctionnels: réadaptation fonctionnelle /

aménagement de l’environnement

Approches thérapeutiques dans l’AR

Lefluno-mide

Active metabolite inhibits hydroorotate dehydrogenase inhibiting cell cycle of activated cells

Decreased lymphocyte immune functions. Inhibition of antigen processing

active metabolite metabolized and renally excreted

Hypertension, leucopaenia, hepatic, GI impairmenthair loss, rash

MTX Inhibits 5-aminoimidazole-carboxamide-ribonucleotide-transformase increasing adenosine levels. Inhibits dihydrofolate reductase leading to lack of purine nucleotides

Reduced leukocyte trafficking, IInhibition of T-cell / macrophage function Decreased IL-1 and IL-2 production

MTX and its metabolites mainly eliminated via the kidney

Marrow suppression, hepatic impairment, pneumonitis, GI upset, stomatitis, headache, fatigue,

Sulfasa-lazine

Scavenge proinflammatory reactive oxygen species. Lowers prostenoid levels (e.g. leukotriene)

Reduced numbers of activated lymphocytes

Sulfapyridine and 5-aminosalicylic acid liberated from sulfasalazine in the colon. Sulfapyridine is metabolized by N 4

-acetylation, ring hydroxylation and subsequent gluconuration

Rash, GI upset, marrow suppression, hepatotoxicity, reversible decreased spermatogenesis,

DMARDS 1ère ligne

Target Name Construct Efficacy

TNF-α Infliximab

(Remicade®)

Chimeric monoclonal antibody. IV + MTX

ACR 20:62%, ACR50: 46%, ACR70:33%

RX: score Sharp (bone erosion, chondrolysis): ++

Etanercept

(Enbrel®)

TNFR:Fc fusion protein Subcutaneous +/−MTX

ACR20: 71%, ACR 50: 39%, ACR70: 15%

RX: score Sharp: ++

Adalimumab

(Humira®)

Human monoclonal ac Subcutaneous injections

ACR20: 67%, ACR50: 55%, ACR 70: 27%

RX: score Sharp: ++

DMARDs: Traitement biologiques

Effets secondaires des anti-TNF

• Enbrel® : réactions au site d’injection• Remicade® : céphalées, nausées, rash• Infections des voies respiratoires supérieures

• Infections opportunistes / Tuberculose• Anticorps anti-chimériques (HACA) et réactions

perfusionnelles avec infliximab• Anticorps antinucléaires et Ac anti-DNA• Décompensation cardiaque congestive• Atteinte neurologique démyélinisante• Néoplasies / lymphomes ?

Contre-indications aux anti-TNF• Tuberculose active

• Infection active

• Infections chroniques ou récurrentes

• Sclérose en plaques, neurite optique

• Lupus

• Décompensation cardiaque congestive

• Lymphome

• Hépatite B

Critères de remboursement des anti-TNF en Belgique

• PR érosive (clichés radiologiques en date du …)

• Echec à 2 traitements de fond dont le Ledertrexate à la dose d’au moins 15 mg/sem (sauf si intolérance) (et sels d’or, Salazopyrine, ou Arava)

• Au moins 8 synovites• HAQ d’au moins 25/100 (15/60)• Absence de tuberculose active• Enbrel® 2 x 25 mg/sem• Remicade® maximum 3 mg / kg aux semaines

0, 2, 6 puis toutes les 8 semaines

Anti CD 20

Rituximab

(Mabtera ®)

A depleting humanized monoclonal antibody directed against CD20 on B cells

single intravenous infusion given with a pulse of methylprednisolone


•2 perfusions 1 gr (j1 et 15) puis stop

•Utilisation de corticoïdes hautes doses au début du traitement (réduire effets secondaire type allergie)

•Efficacité: 65-51% ACR 20, 73% si + MTX (38% MTX seul) 43-27% ACR 50, ACR 70 12%)

•Effets secondaires: 1% = anaphylaxie, prurit, hypotension,


• Cytokines proinflammatoires:– Anti TNF alpha: effet OK– Anti Il-1 (anakinra): moins efficace – Anti Il-6 et Il-15: prometteurs?

• Anti lymphocyte T– Anti CD 4, CD5, CD50, Il-10: pas d’effet – CTLA4 ligant (abatacept, bloque activation lymphocyte T): effet OK

• Anti lymphocyte B rituximab: effet OK

• Autres en cours d’investiguation. Ex: Anti Rank-l (OPG = osteoprotegerine)-: effet sur

destruction articulaire ?



- Corticoïdes







Traitements symptomatiques: AINS• Efficacité sur douleur et inflammation

• doses antiinflammatoires / ½ vie

• Effets secondaires: TD, OMI, anticoagulant, nephrotoxicité, CV.

• Inhibiteurs COX-2 sélectifs [celecoxib (celebrex) et etoricoxib (arcoxia)]: Aussi efficace.

Effets secondaires = cardiopathie ischémique, pathologies cérébrovasculaires, insuffisance cardiaque congestive.

Traitements symptomatiques: analgésiques

•Paracétamol, tramadol, dextropropoxyphène

•Eviter comme dans toutes les pathologies chroniques les dérivés opiacés

Corticoïdes per os

Kirwan et al, 1995

• Réduction de la riposte surrénalienne chez RA

• Effet symptomatique net (« the reversibility of certain rheumatic and non-rheumatic conditions by use of cortisone » Hench PS and Kendall EC, Prix Nobel 1950)

• Doses en dessous de 8 mg prednisolone/j pour limiter les effets 2aires.

• Prévention des effets 2aires (ostéoporose, …etc).

• Pas de traitement à jour alterné (effet symptomatique!)

• Pulse thérapie (IV ou per os) si crise: 100 à 500mg pred.)



- Corticoïdes







INFILTRATIONS INFILTRATIONS ARTICULAIRESARTICULAIRES

Equivalent Equivalent PrednisonePrednisone

• Hydrocortisone suspensionHydrocortisone suspension : acétate d’hydrocortisone: acétate d’hydrocortisone 25 mg/ml25 mg/ml 1 1

• DepomedrolDepomedrol : acétate de méthyl-prednisolone: acétate de méthyl-prednisolone 20 mg/ml20 mg/ml 55

40 mg/ml40 mg/ml 1010

80 mg/ml80 mg/ml 2020

• DiprophosDiprophos : : - dipropionate de betamethasone- dipropionate de betamethasone 7 mg/ml 7 mg/ml 1212

- phosphate disodique de betamethasone- phosphate disodique de betamethasone

• AlbicortAlbicort : acétonide de triamcinolone: acétonide de triamcinolone 10 mg/ml10 mg/ml 2.52.5

40 mg/ml40 mg/ml 1010• hexacétonide de triamcinolonehexacétonide de triamcinolone 20 mg/ml20 mg/ml 55

HEXACETONIDE DE HEXACETONIDE DE TRIAMCINOLONETRIAMCINOLONE

• Effet contrôle « intra articulaire »Effet contrôle « intra articulaire »• Dans PR, JRA Dans PR, JRA - douleur- douleur

- inflammation- inflammation - protection érosion ?- protection érosion ?

• Effet Effet et plus long // autres suspensions et plus long // autres suspensions corticoïdescorticoïdes (2-4 x) (2-4 x) 6 mois et plus 6 mois et plus

- - solubilité solubilité ( x 10 // acétonide T( x 10 // acétonide T( x 150 // OH cortisone( x 150 // OH cortisone

- effet “hexacétonide” ?- effet “hexacétonide” ?• Risques Risques atrophie collagène atrophie collagène - peau- peau

- tendon- tendon

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