Apprêtement et présentation de l'antigène

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Apprêtement et présentation de l'antigène 1 1 Immunologie L2 2011-12 Pr M. ABBAL

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Apprêtement et présentation de l'antigène. Immunologie L2 2011-12 Pr M. ABBAL. 1. Définitions Pourquoi un apprêtement Deux sortes d’antigènes protéiques Les cellules présentatrices Les molécules présentatrices (HLA & …) la restriction au CMH conséquences. L'apprêtement : - PowerPoint PPT Presentation

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  • Apprtement et prsentation de l'antigne**

    Immunologie L22011-12

    Pr M. ABBAL

    M.Abbal P2 2010-11

  • DfinitionsPourquoi un apprtementDeux sortes dantignes protiquesLes cellules prsentatricesLes molcules prsentatrices (HLA & )la restriction au CMHconsquences

  • L'apprtement :est l'tape de dgradation obligatoire dun exoantigne (une glycoprotine par exemple) pralable sa prsentation au lymphocyte T.La prsentation :est la phase au cours de laquelle des fragments d'antignes porteurs d'pitopes issus de l'apprtement, sont exposs la surface des CPA pour que les lymphocytes quips du rcepteur spcifique (de lpitope) puissent les reconnaitre.

    Mais tous nos propres constituants (dont les protines) doivent eux aussi tre prsents notre systme immunitaire.

    M.Abbal P2 2010-11

  • DfinitionsPourquoi un apprtementDeux sortes dantignes protiquesLes cellules prsentatricesLes molcules prsentatrices (HLA & )la restriction au CMHconsquences

  • Pourquoi un apprtement ?

    Parce que l'antigne ne peut tre reconnu directement (sous forme native) par un lymphocyte T.

    Il faut donc le prparer avant de pouvoir le prsenter :apprtement (ou processing)

    M.Abbal P2 2010-11

  • La prsentation dunantigne protiqueCertains antignes sont prsentsPour ne pas induire une rponseDautres Pour induire une rponseA votre avislesquels ?

    Quoi ?Qui ?Comment ?Endoantignes(pitopes)Toutes les cellules nuclesAvec HLA classe I

    Exoantignes(pitopes)Les CPAAvec HLA classe II(mais aussi pour certaines CPA avec classe I)

    M.Abbal P2 2010-11

  • *

    DfinitionsPourquoi un apprtementDeux sortes dantignes protiquesLes cellules prsentatricesLes molcules prsentatrices (HLA & )la restriction au CMHconsquences

  • Quoi ?

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  • DfinitionsPourquoi un apprtementDeux sortes dantignes protiquesLes cellules prsentatricesLes molcules prsentatrices (HLA & )la restriction au CMHconsquences

  • QuiLes CPA :Pour les antignes exognes contre lesquels il faut rpondre

    Mais aussi toutes les cellules nucles :(autrement dit pas les Globules rouge)Prsentent leurs propres production (endogne) avec leurs molcules HLA de classe I, mais avec plus ou moins defficacit :NeuronesCellules musculairescellules pithliales

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  • Qui ?Les CPA (Cellules Prsentatrices dAntigne) :Prsentent mais aussiActivent leur partenaire lymphocyte qui est "intress" par cette prsentation.

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  • Il y a CPA & CPALes cellules dendritiques

    Les macrophages

    Les lymphocytes BProfessionnellesLes mastocytes

    Les fibroblastes, cellules pithliales et endothliales actives.

    Non Professionnelles

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  • Prix Nobel 2011Jules HoffmannFrance :Bruce BeutlerUSA :

    Ralph SteinmanCanada : " for their discoveries concerning the activation of innate immunity Les Toll rcepteurs"for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity"

  • Cellule dendritiqueP.N.050100Capacit dephagocytoseCapacit dePrsentation de lAgPhagocytose nest pas forcment prsentationmacrophage

  • Cellules dendritiques (CD ou Dc)Rappels :Cellules issues de la moelle : ligne - mylode - lymphodeLocalises dans :- peau et muqueuses = Langerhans- organes : cur rein poumon Etc...- Sang et lymphe = ne sont que de passage- Organes lymphodes ( interdigites)- Thymus (particulires rle de slection)Fonction : - capture de lAg en priphrie- transport de lAg vers ganglions- prsentation au lymphocyte T

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  • Particularit des Cellules Dendritiques par rapport aux autres CPACapables dactiver elles seules les T nafs

    Rle capital dans la slection ngative thymique

    Rle dans linduction dune tolrance priphrique

    Diffrentes sortes de DC :DC1 => Th1DC2 => Th2DC tolrognes ?

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  • Activation des CDCytokinesTissusGanglionCD immatureCD matureLymphatique

  • Fc gRCD14CD11cTLRsCollectinesB7CD40ImmatureEn attente de lantigneOutils de captationMaturePrsente lantigneet active le lympho T dans le ganglionDiffrents tats des cellules dendritiquesHLAclasse IHLAclasse II

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  • DfinitionsPourquoi un apprtementDeux sortes dantignes protiquesLes cellules prsentatricesLes molcules prsentatrices (HLA & )la restriction au CMHconsquences

  • Comment ?Avec .HLA classe IA, B, C : (Classiques ou Ia)E, F, G, H : (Non classiques ou Ib)et d'autresHLA classe IIDR, DQ, DP (et d'autres)Des peptidesDes glycolipidesMolcules CD1Aux lymphocytesTAux lymphocytesTgd

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  • La rgion du CMHsur le bras court du chromosome 6 code HLAHLA classe I (A, B, C)Complment classe IIIHLA classe II (DR DQ DP)CMH

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  • *UE Immunopath M Abbal***M Abbal*

    UE Immunopath M Abbal

  • Une molcule HLA de classe IVue suprieureSection sagittaleDomaine aDomaine bfeuillet

  • PeptideMolcule HLA charge en peptide

  • Un peptide prsent dans sa molcules HLA Peptide mage (antigne dun mlanome)Isol dans sa conformation tridimensionnelle dune molcule HLAFace antrieureFace postrieureAcide amin n2Acide amin n9

  • Origine du peptidePositions cl dancrage 2 (L)9 (V ou L)Quelques peptides extraits dune molcule HLAPubli en 1993

    Flu M56-68GILGFVFTLHTLV1Tax11-19SLFGYPVYVHCMV gB619-628IAGNSAYEYVHBV Ncp18-27FLPSDFFPSVHIV-1 pol476-484ILKEPVHGVHIV-1 gag77-85SLYNTVATL?EluSiPSGGiGV?EluLLDVPTAAV?EluGiVPFiVSV?EluSLLPAIVEL?EluYLLPAIVHL

  • les molcules HLAde classe I et IIClasse IClasse IIPeptideantignique

  • Les antignes endognes empruntentla voie cytosoliqueprotasomeTAPCytoplasmeARNMembranecellulaire MembranenuclaireRibosomeTAPTapazineADN codant la chanea de HLA-IpeptidesADN codant lab2 micro-globuline Calreticuline(1%)

  • UbiquitinePeptides de 3 22 AA, en moyenne 9Les peptides de trop grande taille sont ventuellement repris par des enzymes protolytiques erap ou trim pour rduction la bonne taille de 8 10 AA "logeable" dans le CMH1

  • Proteasome natifImmuno-proteasomeIFNL'Immuno-proteasome a une activit de gnration de peptides augmente / au protasome non immun.La cellule va ainsi augmenter les chances dexposer au lymphocyte des protines viralesMais, les virus utilisent le protasome leurs fins :soit en l'inhibant (la cellule qui prsente moins bien, donc peu ou pas le virus).soit en lui faisant dgrader des protines cellulaires utiles pour les dfenses anti infectieuses.

  • Mais dun individu lautre les molcules HLA sont diffrentes (sauf jumeaux monozygotes)

  • Les morceaux dantignes sont alors logs dans la molcule HLA de la membrane de la CPA pour tre prsents aux lymphocytesUn antigneHLA B51(Dupont)HLA B8(untel)HLA B27(Durand)PrsentationouinonouiRponse immune possible pas possible possibleCPAHLADgradation en peptides

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  • Mais de nombreux peptides diffrents peuvent tre prsents par une mme molcule HLA, condition quils aient des points communs dancrageConsquences pratiques .

  • Une molcule HLA ne peut prsenter qu'un peptide la fois qui la structure tridimensionnelle adapte a la forme du prsentoir.

    Mais une mme molcule HLA peut prsenter des centaines ou plus de peptides diffrents (mais avec certaines contraintes en particulier points dencrage respects)

    Consquences : ..

    M.Abbal P2 2010-11

  • TapasineTAPQuelques exemples de dtournement de la prsentationpar les virus US3ICP 47US6

  • M. Abbal P2 2007-8

  • M.Abbal P2 2010-11*M. Abbal P2 2007-8*

    M.Abbal P2 2010-11

  • Apprtement et prsentation des peptides antigniquesClasse II peptide exogneClasse I peptide endogne

  • La cellule dendritique charge classe I et II avec des peptides exogne!ReticulumendoplasmiqueClasse I peptide endogneet exogne(cross prsentation)Classe II peptide exogneNoyauPhagolysosome

  • La prsentation au niveau de l'interaction membranaire CPA/T lymphocyte T CD4TCRHLA IIPeptide antigniqueCDT CD8TCRHLA IPeptide antigniqueCD

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  • Les diffrentes interactions cellulaires et molculaires.

  • Zynkernagel : Le dogme de la restriction au CMH(consquence : thrapeutique cellulaire impossible entre individus de groupe HLA diffrentCellule HLA A2+Peptide de l'HmaglutinineLymphocyte T HLA A2 dot dunTCR spcifique de l'hmaglutinineActivation

    HLA A1+Peptide de l'HmaglutininePasD'activation

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  • Consquences du "dialogue" CPA lymphocyte TT CD8T CD4Prolifration ActivationMigrationProlifration ActivationMigration

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  • Consquences de la restriction au CMHUn Lymphocyte T ne peut dialoguer quavec une cellule qui lui prsente des pitopes dans des molcules HLA codes par son propre organisme. Il a appris les reconnaitre dans le thymus.

    Il est donc impossible quil sinforme coopre ou dtruise ou tolre un antigne prsent par un HLA tranger. Ce qui en thrapeutique rend impossible la thrapie cellulaire partir dun donneur qui a toutes les chances dtre HLA diffrent.

    M.Abbal P2 2010-11

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