Les traitements antibiotiques Les traitements antibiotiques empiriquesempiriques

DES Médecine Interne

Samedi 18 nov. 2006, ULB

B. Delaere

M ONT-GODINNE

Ere moderne de l’antibiothérapie ?

• La découverte– 1936 sulfonamides

– 1940 la pénicilline

• La croissance– A partir de 1960, diversification des classes AB

• L’âge d’Or– Les années 80

Evolution de la résistance de S. aureus aux antibiotiques

1940Pénicilline G

1950Macrolides G

1975Fluoroquinolones

1995Glycopeptides

Emergence de la résistance aux

aminosides (1950s)

Emergence de la résistance aux Fluoro-quinolones (‘1980s’)

Emergence of resistance to vancomycin (2000s)

Multirésistance

D’après D. Guillemot, Sem. Resp Crit Care Med

1960Oxacilline

Emergence de la résistance à la

méticilline (1960s)

1945Aminosides

Emergence de la production de

pénicillinase (1944)

Emergence de la résistance à

l’erythromycine (1960s)

Ere moderne de l’antibiothérapie ?

• Actuellement– Pas de nouvelles molécules anti-Gram négatif dans

le pipeline – Multiplication des ‘GMR’: BLSE, MRSA, VRSA ,

VRE…

Les AB ne sont plus un fer de lance des firmes pharmaceutiques ..

La difficulté ?

• Utilisation adéquate des AB pour minimiser l’ émergence résistance et l’ impact global sur l’épidemiologie

• Le retard au traitement d’une infection sévère : impact démontré sur la mortalité, la morbidité, la longueur de l’hospitalisation, le coût global, …

Impact d’un traitement antibiotique approprié sur la mortalité

Author Disease

Appropriate

(%)

Inappropriate

(%) p value

Kollef 1999

Community and nosocomial

infections (169) 17.7 42.0 <0.001

Luna 1997

VAP

(132) 38.0 91 0.01

Alvarez-Lerma 1996

HAP

(430) 16.2 24.7 0.039

Rello 1997

VAP

(113) 41.5 63.0 0.06

Ibrahim 2000

BSI

(147) 28.4 61.9 0.001

Traitement inadéquat plus fréquent dans les infections nosocomiales

0

10

20

30

40

50

60

Nosocomialinfection after

communityacquired infection

Nosocomialinfection

Communityacquired infection

% of inadequate treatment

Medical or surgical ICUInadequate treatment in 25.8%of the infected patients

Kollef Chest 1999; 115, 462-474

P< 0.001

Pathogènes associés à un traitement antibiotique inadéquat

• Germes plus résistants

Adapted from Kollef. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl. 4):S131–S138

Inadequate treatment (%)

0

10

20

30

40

P. aeruginosa S. aureus(MRSA)

Acinetobacter spp Other K. pneumoniae

H. influenzaeE. coliP. mirabilis

Définitions …

• Fièvre nue prolongée ………choc septique ≠ Degré d’urgence d’antibiothérapie …

SIRS

Sepsis

Sepsis sévère

« SIRS »

Réponse physiologique aigue à toute agression , infectieuse ou non (trauma, brûlure, pancréatite …)

= présence ≥ 2 critères suivants:

• T° > 36 ou > 38

• FC > 90/m

• FR > 20/m ou PaCO2 < 32 mmHg

• GB < 4000 ou > 12.000 ou > 10% formes immatures

« SEPSIS »

• SIRS causé par une infection

SIRSSEPSISINFECTION

bactéries

fungi

virus

parasites

Sepsis sévère et choc septique

• SEPSIS Sévère– Sepsis associé à une dysfonction d’organe, des

anomalies de perfusion ou une hypotension Acidose lactique, oligurie, altération du statut

mental

• Choc septique– Sepsis avec hypotension et anomalies de perfusion

malgré un remplissage

Multiples déterminants de l’évolution d’un sepsis sévère

• Avant début sepsis– Sévérité des comorbidités

– 1 ou plus dysfonction organe

– Génétique et physiologique (réponse au stimuli inflammatoire)

– Durée hospitalisation/USI

– immunodépression

– Statut nutritionnel

– Score de severité:• APACHE, SAPS, …

• Après le début du sespis– Traitement antibiotique

adéquat

– Traitement supportif adéquat

– Traitement chirurgical/drainage adéquat = contrôle de la source

– Développement d’une dysfonction d’organe

– Support nutritionnel

– Durée de la ventilation …

Traitement antibiotique empirique

≠ traitement antibiotique de spectre large !

= traitement antibiotique raisonné en fonction• du suspecté site de l’infection , • de la probabilité des pathogènes en cause et de leur sensibilité attendue• des FR risque du patient,• de la toxicité médicamenteuse potentielle (IR, IH, …)• du coût (forfaitarisation des médicaments)

– Indication antibiothérapie empirique rapiderapide dans sepsis sévère/choc septique

• Dans les autres situations, au cas par cas selon:– Type d’ infection suspectée– Facteurs de l’hôte

Evaluation du patient

• Antécédents pertinents:– Origine patient: domicile, MR/MRS, ..– Valvulopathies, manipulations urologiques, prothèses,

chirurgie récente, hospitalisation récente …– Immunosuppression: neutropénie, corticoides,

immunosuppresseurs, splénectomie– Voyages …

• Antibiotherapies actuelles et précédentes– Durée et type de molécules– Allergies (vraies !)

• Si réhospitalisation: – rechercher la notion de colonisation/infection préalable

Evaluation du patient

• Site suspecté d’infection– Anamnèse, ex. clinique minutieux– Répétition de examen clinique

• Ex. complémentaires

Infection « Communautaire ou  Nosocomiale  » ?

Infection « Communautaire ou  Nosocomiale  »?

Community-acquired infections

– Patients venant du domicile• Sans hospitalisation récente• Sans histoire de antibiothérapies multiples ou prolongées, non

immunodéprimé• Sans plaies chroniques … (soins à domicile)

Infection « Communautaire ou  Nosocomiale  »?

Hospital acquired infections (> 48h)

– Moins de 5-7 jours d’hospitalisation sans FR de germes R• = community acquired infection

– Plus de 5-7 jours d’hospitalisation et/ou FR de germes R• Procédures invasives (séjour USI > 48h)

• Antibiothérapies préalables

• Hospitalisations récentes (ou MRS)

• BPCO stade 3-4

• Immunosuppression, dialyse

• Plaies chroniques

• Colonisation connue GMR…

MR/MRS acquired infection

• Maison de Repos:– Sans FR = community-acquired

– Avec FR = « hospital-acquired »

• Maison de repos et soins:– Le plus souvent dans décours hospi. prolongée =

« hospital acquired »

Epidémiologie Communautaire et Nosocomiale

• Community-acquired  Poumon: S. pneumoniae

Moraxella catarrhalisH. InfluenzaS. aureus (Oxa-S)

Abdomen: Flore mixteE. coli ampi-R , Anaerobies, Strepto

sp., autres entérobactéries Diarrhées Salmonella,Campylobacter

Urinaire: E. coli ampi-R (FQ -R !)autres entérobacteries

Cutané: S. aureus, Strepto ß hémolytiques…

(plaies chroniques ! Flore mixte et GMR )

•  Hospital acquired Enterobactéries plus diversifiées et

moins sensibles (E. coli, Proteus sp, Klebsiella sp, Enterobacter sp.)

– BLSE +, céphalosporinases

Gram - non-fermentants

Pseudomonas aeruginosa• AB multiples, séjour USI,

corticoides, ID, BPCO sévère

Stenotrophomonas, …

Gram +

MRSA (VISA), Entérocoques (VRE), SCN oxa-R

Profil de résistance hospitalière spécifique …

Rôle de l ’antibiothérapie préalable

% de pneumopathies à P. aeruginosa (USI)

antibiothérapie pas d’antibiothérapie préalable préalable

Fagon et al. 65% 19% p<0.001

(Am J Respir Dis 1989)

Rello et al. 40.3% 4.9% p<0.01

(Chest 1993)

Distribution of Gram – bacilli Belgian Multicentric NPRS6 study

(2000-2001)

20%

12%

22%3%8%

4%

3% 8%

23%

Enterobacter spp Klebsiella spp. E. coli

M. morganii Proteus spp. Serratia spp.

P. aeruginosa S. maltophilia Others

(N=1703 isolates; 25 ICU)

MSD, Unpublished data

Pseu

dom

onas

spp

.0%

5%

10%

15%

20%

25%

Stap

hyloco

ccus

aur

eus

Ente

roba

cter

spp

.

Esch

ericia spp

.

Candi

da spp

.

Kleb

siella

spp

.

Haem

ophi

lus sp

p.

Serrat

ia spp

.

Stre

ptoc

occu

s sp

p.

Prot

eus sp

p.

Sten

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phom

onas

spp

.

Acine

toba

cter

spp

.

Mor

gane

lla spp

.

Ente

roco

ccus

spp

.

Asper

gillu

s sp

p.

<D7 >=D7

Most frequently isolated micro-organisms in early and late nosocomial pneumonia

1997-2002 (n=5119)

C. Suetens, IPH Seminar, 22/11/2002Scientific Institute of Public Health

0

5

10

15

20

25

30

35

40

CTAZ CFEP PIP/TAZO IMIP CIPRO AMIK GENTA

Perc

en

tag

e o

f re

sist

an

t is

ola

tes

1994/5 (n=397; 25 hosp.)1996/7 (n=274; 16 hosp.)1998/9 (n=344; 20 hosp.)2000/1 (n=340; 21 hosp.)

Percentage of resistance in P.aeruginosa

isolates in Belgian ICUs: Evolution over time

Belgian NPRS surveys, ’94, ’96, ’98, ‘00

0102030405060708090

100

Tem

ocill

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Cef

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Cef

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Cef

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Cip

roflo

xaci

n

ESBL - (105) ESBL + (204)

Antimicrobials

% s

usce

ptib

le s

trai

ns

Antimicrobial susceptibility according to the production of ESBL (Enterobacter sp.)

Qualité des prélèvements !

• Hémocultures– Au moins deux paires dont au moins une par ponction !

• Urines culture et sédiment

• Expecto/AET si possible – pas la peine d’envoyer un prélèvement salivaire

– Examen direct !

• Polynucléaires, cellules épithéliales, germes

Qualité des prélèvements !

• Frottis• Le moins bon !

• Préférer le liquide de ponction à la seringue !!!– Vésicules, collection, cellulite, …

– Culture aérobie et anaérobie

• Prélèvement tissulaire

• Aucune utilité de ‘frotter des escarres’ en absence de signe locaux d’infection ( en dehors dépistage GMR)

Qualité des prélèvements !

• Autres prélèvements selon site infecté suspect– LBA

– PL, ponction d’ascite , ponction articulaire …

– Coproculture + CD/Tox (si AB récente ou épidémie)

Pas toujours attendre les prélèvements avant de traiter !Méningite bactérienne suspectée = hémoc. de suite mais AB avant le CT et PL !

• Pas de dérapages sérologiques …

Traitement antibiotique empirique

= traitement antibiotique raisonné en fonction• du suspecté site de l’infection

• de la probabilité des pathogènes en cause et de leur sensibilité attendues

• des FR risque du patient

• des antibiothérapies préalables– Changer de classe et élargir le spectre

» Si céphalosporines: infection à entérocoque, MRSA, BLSE, levures» Si méronem: infection à Stenotrophomonas, pyo résistant, levures» Si tazocin: BGN résistant, pyo résistant, levures

• de la toxicité (IR, IH, …)

• du coût

A EVITER• Ne pas administrer une antibiothérapie « de couverture » ou

dans les infections chroniques (attente de documentation bactériologique de qualité)

• Ne pas administrer une antibiothérapie empirique « large » dans les infections communautaires

• Ne pas administrer une antibiothérapie empirique large sans documentation microbiologique complète

• Ne pas retarder administration d’antibiotique en cas de sepsis sévère pour documentation bactériologique.

• Eviter l’escalade « anarchico-émotive » d ’antibiotiques successifs.

Revoir la situation après 48-72 heures …

• Ne pas prolonger l ’antibiothérapie (>72hj) si échec clinique et infection non documentée---> arrêt de l ’antibiothérapie et ré-examens (para-) cliniques et

bactériologiques

• Eviter de maintenir une antibiothérapie large alors que germe identifié et antibiogramme continu

• ! Durée excessive d ’antibiothérapie (par anxiété, oubli d’ arrêt)

Antibiothérapie empirique

• Infection communautaire ou hospitalisé <5-7j sans FR :

– Poumon: ≤ céphalo 2 ou amoxy-clav (+/- aminoside)

– Abdomen: amoxy-clav ou céphalo 2 + métronidazole (+/- aminoside)

– Urinaire : amoxy-clav iv ou céphalo 2 ou FQ po (+/- aminoside)

– Cutané: oxacilline (clindamycine)

Antibiothérapie empirique

• Infection nosocomiales hospitalisé > 5-7j et/ou FRantibiothérapies préalables = changer de classe et élargir le spectre

– Poumon: céphalo 3 ou 4 piperacilline-tazobactam (ou meropenem) +/- aminoside

– Abdomen: piperacilline-tazobactam

céphalo 4 + métronidazole meropenem +/-

aminoside

– Urinaire : céphalo 3 ou 4 +/- aminoside (tazocin si céphalo préalable: entérocoque)

– Sepsis sur KT suspecté: vancocin +/- céphalo 3-4 (sepsis sévère)

• A priori pas de carbapenem en première ligne (sauf épidemio BLSE +)• Vancocin: seulement si colonisation connue MRSA ou contexte épidémique ou sepsis sévère sur KT

Antibiothérapie empirique• Place des aminosides

– Sepsis sévère (48-72h)– Élargissement du spectre en cas de suspicion de germes multi-R (48-72h)– Traitement documenté d’ infection à germes multi-R (selon le site

d’infection): P. aeruginosa, Acinetobacter-R, Enterobacter aerogenes BLSE +

– Endocardite (selon le pathogène)– Amikacine: 15 mg/kg (20-25 mg/kg si choc septique) (sauf endocardite: genta)

• Once daily (excepté endocardite)

• Si insuffisance rénale, la 1ère dose reste inchangée– Dose initiale: sert à remplir le volume de distribution– Doses ultérieures: compense l’élimination

Pas d’équivalence microbiologique et pharmacologique entre aminosides et fluoroquinolones !!!

• résistance BLSE + et Pyo aux FQ• Pas de synergie ß-lactams et FQ (discutable !)

Antibiothérapie empirique

• Posologies adéquates !AB temps dépendant:

• Bactéricidie f° temps au-dessus de la CMI/j (> 50%)

• Importance du nombre d’ administrations journalières (ou AB à longue durée d ’action: p.ex: ceftriaxone)

-lactams, vancomycine, lincosamides

AB concentration dépendant:• Bactéricidie f° pic sérique (Pic > 8-10x CMI)

• Une dose la plus élevée possible

• Aminosides, quinolones, imidazoles

strepto entéro staph BGN Pyo anaérobiesdoré

pen +++ ++ 0 0 0 +ampi +++ ++ 0 +/- 0 +augmentin +++ ++ ++ ++ 0 +++oxa ++ 0 +(+) 0 0 0pip-tazo +++ ++ +(+) +++ +++ +++

Activités comparées des pénicillines

Activités comparées des céphalosporinesGermes 1ère G 2ème G 3ème G 4ème G

(céfazoline) (cefuroxime) (ceftriaxone/ céfépime/ceftazidime)

Strepto ++ +++ +++/++ ++++

Staph. +++ ++ ++/+ ++doré oxa-S

entérocoques 0 0 0 0

E. coli, Klebs, + ++ +++ ++++P. mirabilis, HI

Enterobacter 0 + +(+) ++Citrobacter

P. aeruginosa 0 0 0 (ceftri)/+++ (ceftaz) +++

Anaérobies 0 0 0 0

Aucune de ces céphalosporines n ’a d ’activité sur

Staph. doré oxa-R

entérocoque

Listeria

Anaérobies

Germes Meropenem/Imipenem

Strepto +++

Staph. doré oxa-S ++

MRSA 0

Entérocoques 0/+ (0 faecium, + faecalis)

E. coli, Klebsiella, P. mirabilis, HI +++

Enterobacter, Citrobacter +++

P. aeruginosa +++

Anaérobies +++

Listeria 0

Activité Mero > Imi sur Gram -Activité Imi > Méro sur Gram +Activité Mero = IMI sur anaérobies

Imi et Méro pas d ’activité sur: - Entérococcus faecium - MRSA - Stenotrophomonas maltophilia