Strategie di anticoagulazione del circuito dialitico: quale scegliere, come monitorare

Giuseppe GernoneU.O.S.V.D. Nefrologia e Dialisi

Ospedale “S. Maria degli AngeliASL – BA. Putignano

TROMBOSITROMBOSIEMORRAGIAEMORRAGIA

↑ Coagulazione

EMOSTASI TENDENZAEMORRAGICA TROMBOFILIA

↓ Attivazione piastrinica

↓ Fibrinolisi↑ sensibilità ad ASA

Paziente uremico Alto Rischio Emorragico e Trombotico

Danno endoteliale

VTE risk of 1.7 for patients with stage 3/4 chronic renal disease

Wattanakit K. Chronic kidney disease increases risk for venous thromboembolism. J Am Soc Nephrol. 2008;19(1):135.

Fibrinolysis is markedly disturbed in ESRD due to a decreased availability of t-PA. Lottermoser K. Eur J Med Res. 2001

Multifactorial impaired platelet function: • Intrinsic defects (decreased platelet aggregation and impaired platelet adhesiveness) • Abnormal platelet-endothelial interaction. • Some patients may have a mild thrombocytopenia• Uremic toxins and anemia also play a role. 

Cyclooxygenase-independent, prolongation of the bleeding time following the use of aspirin in uremic patients is greater than in normal subjects taking aspirinGaspari F. J Clin Invest. 1987

Jeffrey S Berns, Steven Coutre. Platelet dysfunction in uremia. Up to date 2017

↑ Attivazione piastrinica

Thijs A. Clin Nephrol. 2008

Surovikina MS, Urologiia. 2012

Il contatto del sangue con lasuperficie del circuito extracorporeo determina l’attivazione della viaintrinseca della cascata coagulativa  

Di conseguenza, l’attuazione diun’anticoagulazione efficace diventa un requisito necessario per potere effettuare un trattamento emodialitico.

1) Rapido adsorbimento delle proteine plasmatiche all’interno del circuito, seguita dall’adesione e dall’aggregazione piastrinica e dall’attivazione della via intrinseca della coagulazione.

2) Il flusso del sangue all’interno del circuito causa turbolenze ed elevato “shear” stress, che attiva direttamente le piastrine.

L’ Emodialisi  richiede una circolazione extracorporea del sangue.

Kininogeno Pre-Kallicreina

• Efficiente e maneggevole• Con rapida attività ed emivita breve• Facilmente monitorabile• Disponibilita‘ di un antagonista• Minimi effetti collaterali• A basso costo

L’anticoagulante ideale

Correlazione inversa tra coagulazione del circuitoe complicanze emorragiche

Van de Wetering J et al., J Am Soc Nephrol 7:145, 1996

q L’Eparina non frazionata (o eparina standard) è l’anticoagulante più usato nella pratica clinica; q  Originariamente  isolata  da  cellule epatiche,  da  cui  il  suo  nome  ( epar  "ηπαρ“, in Greco “fegato"). q  Miscela  di  glicosaminoglicani  con peso molecolare variabile da 3000 a30000,  presente  nei  granuli  secretori dei mastociti. È  isolata  dal  polmone  di  bue  o dall’intestino di maiale, entrambi ricchi di mastociti.

EPARINA

Nel 1916, quando era studente di medicina al secondo anno, lavorando nel laboratorio di William H. Howell fece la prima fondamentale scoperta che portò all’identificazione dell’eparina

Jay McLean (1890–1957)Johns Hopkins Hospital, Baltimore

Circulation 1959; 19: 75-78

M. Gallieni – Minicorso 2010. Alberobello

• 1916: discovered by Dr. McLean• 1918: named/isolated by Dr. Howell • 1925: used for dialysis in animals studies in by George Haas • 1928 - 1930s: Dr Best led research team achieved relatively    pure, plentiful, inexpensive pharmacological product    (unfractionated heparin, UFH) for human use• 1935: First human trials in complex surgical cases • 1939: Approved by the FDA• 1979: Fractionation of low molecular weight heparin species 

EPARINA

M. Gallieni – Minicorso 2010. Alberobello

Meccanismo d’azioneØ L’Eparina standard altera il processo della coagulazione attraverso una modificazione conformazionale della molecola dell’AT III cui si lega mediante una specifica sequenza pentasaccaridica.   

Ø Ciò determina un’aumentata affinità di AT III (~1000 volte) per  il Fattore Xa e la Trombina. Si forma quindi un complesso Eparina-AT III-Fattore Xa ed Eparina-AT III-Trombina che impedisce a questi fattori di partecipare alla cascata della coagulazione.  L’Eparina viene poi liberata dal complesso e può legarsi ad altre molecole AT III.

q Il Fattore Xa gioca un ruolo chiave nellacascata coagulativa: vengono prodotte 50 molecole di Trombina per ogni molecola di Fattore Xa. L’inattivazione del Fattore Xa previene quindi la generazione di una elevata quantità di Trombina.q *L’Eparina è inefficace contro la Trombina all’interno del trombo.

III

Somministrata per via endovenosa l’eparina ha un effetto anticoagulante immediato ed un’emivita di circa 60’

Solo un terzo dell’ eparina si lega all’ATIII  il restante si lega ad una serie di proteine plasmatiche tra cui il PF4. 

La sua eliminazione dal circolo è legata a diversi meccanismi (endotelio, macrofagi, escrezione urinaria) per cui la velocità di eliminazione dell’eparina è variabile da soggetto a soggetto. 

Perciò l’eparina standard presenta una notevole imprevedibilità nella sua attività anticoagulante. 

ü È quindi consigliabile monitorare l’efficacia del trattamento mediante il tempo di tromboplastina parziale(aPTT)* o, al letto del malato*, il tempo di coagulazione attivato (ACT – v.n. 90-140”).

•Tali test tuttavia sono infrequentemente usati neipz emodializzati se non in caso di episodi di coagulazione del circuito extracorporeo o di sanguinamento prolungato dopo la dialisi.

T)

Effetti collaterali dell’Eparina1. Emorragie Ø Evitabili con adeguato monitoraggio di laboratorio.Ø In caso di emorragia da sovradosaggio si somministra Protamina, che 

neutralizza l’eparina (1 mg di protamina - 100 UI di eparina). Per controllare l’emorragia è sufficiente neutralizzare metà dell’eparina in circolo. 

• La Protamina deve essere infusa lentamente (< 50 mg/10 min), poiché può causare ipotensione, bradicardia, dispnea, vasodilatazione periferica e fenomeni allergici.

2. Osteoporosi  3. Dislipidemia 4. Alopecia 5. Reazioni cutanee da ipersensibilità 

6. Trombocitopenia eparina-indotta di tipo I - II (heparin-induced thrombocytopenia - HIT) HIT II complicanza rara, potenzialmente letale.

Uso in Dialisi – Anticoagulazione StandardUso in Dialisi – Anticoagulazione Standard

² Bolo iniziale pari a 50 UI/kg. 

In molti Centri l’eparina è aggiunta anche al priming del circuito. 

Tuttavia  non  vi  sono differenze nella  coagulazione  del circuito  durante  la  dialisi  fra  priming  con  o  senza eparina in filtri di polisulfone. 

Opatrny K Jr, Bouda M, Kohoutkova L, Vit L, Sefrna F. A clinical study to assess the effect of heparin in dialyzer rinsing. Int J Artif Organs 1997; 20: 112-8.

²Dose di mantenimento 500-1500 IU/ora in infusione continua nella linea arteriosa.

European best practice guidelines for haemodialysis (part 1). Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl. 7): 63-71.

Variabilità della Dose di EparinaLa richiesta di eparina durante dialisi dipende da: 

1. Fattori correlati al paziente: 1. Fattori correlati al paziente: Ø• Alcune proteine leganti l’eparina sono proteine della fase acuta che 

aumentano durante le infezioni o l’infiammazione.  • È quindi consigliabile aumentare la dose di eparina in tali casi.Ø . • Conseguente incremento di emoglobina ed ematocrito        aumentato 

fabbisogno di eparina.

2. 2. TrombogenicitàTrombogenicità delle membrane di dialisi delle membrane di dialisi+ PAN – HEMOPHANE-

Frank RD, et al. Role of contact system activation in haemodialyzer-induced thrombogenicity. Kidney Int 2001; 60: 1972- 81. - Schultze G, et al. Formation of thrombin-antithrombin III complex using polyamide and haemophan dialyzers. Int J Artif Organs 1992; 15: 370-3.

InnovazioniSono state proposte • membrane di dialisi con proprietà trombolitiche (attivatori del plasminogeno) • circuiti extracorporei (aghi, linee e filtri*) rivestiti di eparina a basso peso molecolare. Tutte queste innovazioni però non sono comunemente usate, a causa dei costi e della non completa efficacia.

Evenepoel P, Dejagere T, Verhamme P, et al. Heparin-coated polyacrylonitrile membrane versus regional citrate anticoagulation: a prospective randomized study of 2 anticoagulation strategies in patients at risk of bleeding. Am J Kidney Dis. 2007;49(5):642.

Il processo di graffaggio della membrana

Eparina (3000 IU/m2)

Funzionalizzazione:Polietileneimmina ad alto peso molecolare

Idrogel (acrilonitrile metallil sulfonato di sodio)

L’eparina graffata è stabile sulla membrana (non c’è rilascio)

riduce del 45% la dose di eparina nel 67% della popolazione

InnovazioniSono state proposte •membrane di dialisi con proprietà trombolitiche (attivatori del plasminogeno) •circuiti extracorporei (aghi, linee e filtri*) rivestiti di eparina a basso peso molecolare. Tutte queste innovazioni però non sono comunemente usate, a causa dei costi e della non completa efficacia.

Evenepoel P, Dejagere T, Verhamme P, et al. Heparin-coated polyacrylonitrile membrane versus regional citrate anticoagulation: a prospective randomized study of 2 anticoagulation strategies in patients at risk of bleeding. Am J Kidney Dis. 2007;49(5):642.

Controindicazioni all’uso dell’eparina non frazionata:

ØØ Elevato Elevato rischio rischio emorragicoemorragico• emorragia in atto• ulcere gastrointestinali • pericardite • coagulopatie (deficit ATIII = resistenza all’azione dell’eparina)

• trombocitopenia• politrauma • procedure invasive chirurgiche

ØØ IpersensibilitàIpersensibilitàØØ HITHIT

Anticoagulazione nei Pz con Anticoagulazione nei Pz con elevato rischio emorragicoelevato rischio emorragico

Soggetti con:• emorragia in atto• ulcere gastrointestinali • pericardite • coagulopatie • trombocitopenia• politrauma • procedure invasive chirurgiche

Ø Dialisi con EPARINA a BASSE DOSI - SENZA EPARINAØ Anticoagulazione REGIONALE con:  EPARINA e PROTAMINA CITRATO

PROSTACICLINA

Dialisi con EPARINA A BASSE DOSI

• Priming con 2500-5000 UI di eparina diluita in un litro di soluzione fisiologica. 

• Lavaggio del circuito con almeno 2 litri di soluzione fisiologica. 

• Bolo iniziale di eparina di 10-25 UI/kg • Dose di mantenimento di 250-500 UI/ora. 

ØVantaggi: non utilizzare presidi aggiuntivi ØSvantaggi: minima anticoagulazione

Dialisi SENZA EPARINA • Priming con 2500-5000 UI di eparina diluita in un litro di soluzione 

fisiologica. • Lavaggio del circuito con almeno 2 litri di soluzione fisiologica. • Flusso ematico mantenuto alla massima velocità possibile e, ogni 15

-30 minuti, flush di 250-300 mL di fisiologica nella linea arteriosa (minimizzare emoconcentrazione e rimuovere fibrina) 

Ø Vantaggi: • può essere utilizzata in circa il 90 % dei pazienti con accesso 

venoso temporaneo in  terapia intensiva (ICU): solo 2 % coagulazione del circuito extracorporeo.

• nessuna significativa riduzione delle clearances rispetto ai pazienti di controllo trattati con anticoagulanti

Ø Svantaggi: • Maggiore impegno del personale infermieristico (1:1)

European best practice guidelines for haemodialysis (part 1). Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl. 7): 63-71.

ANTICOAGULAZIONE REGIONALE CON EPARINA E PROTAMINA

• Primo metodo descritto per ridurre il sanguinamento associato all’emodialisi. 

Gordon LA, Perkins HA, Richards V, Rukes JM, Simon ER. Studies in regional heparinization. II. Artificial-kidney hemodialysis without systemic heparinization; preliminary report of a method using simultaneous infusion of heparin and protamine. N Engl J Med 1956; 255: 1063-6.

Maher JF, Lapierre L, Schreiner GE, et al. Regional heparinization for hemodialysis. N Engl J Med 1963; 268: 451.

• Somministrazione di eparina nella linea arteriosa e simultanea infusione continua di protamina nella linea venosa*

• La velocità delle pompe di infusione è impostata per mantenere l’ACT nel circuito di dialisi intorno ai 250" e il sangue restituito al paziente ai valori basali. 

Ø Svantaggi: difficoltà tecniche e problemi di sanguinamento (rilascio in circolo di eparina libera dal complesso protamina-eparina da parte del sistema reticolo-endoteliale). Anticoagulazione di ritorno 2-4 h post HD senza ulteriore dose di protamina.

ANTICOAGULAZIONE REGIONALE CON EPARINA E PROTAMINA

• Primo metodo descritto per ridurre il sanguinamento associato all’emodialisi. 

Gordon LA, Perkins HA, Richards V, Rukes JM, Simon ER. Studies in regional heparinization. II. Artificial-kidney hemodialysis without systemic heparinization; preliminary report of a method using simultaneous infusion of heparin and protamine. N Engl J Med 1956; 255: 1063-6.

Maher JF, Lapierre L, Schreiner GE, et al. Regional heparinization for hemodialysis. N Engl J Med 1963; 268: 451.

• Somministrazione di eparina nella linea arteriosa e simultanea infusione continua di protamina nella linea venosa*

• La velocità delle pompe di infusione è impostata per mantenere l’ACT nel circuito di dialisi intorno ai 250" e il sangue restituito al paziente ai valori basali. 

Ø Svantaggi: difficoltà tecniche e problemi di sanguinamento (rilascio in circolo di eparina che si libera dal complesso protamina-eparina da parte del sistema reticolo-endoteliale). Anticoagulazione di ritorno 2-4 h post HD in assenza di ulteriore dose di protamina.

Extracorporeal AnticoagulationSwartz & Port KI 1979

HD in pts at risk of bleeding

ANTICOAGULAZIONE REGIONALE CON CITRATO

Ø Citrato chela il calcio riducendo i livelli di calcio ionizzato e prevenendo la progressione della cascata coagulativa che non può realizzarsi se il calcio ionizzato < 0,4-0,3 mmol/L.

• Infusione di citrato trisodico  nella linea arteriosa. Si  utilizza di solito dialisato privo di calcio. 

• Il complesso citrato-calcio è rimosso attraverso il dializzatore. • Prima della reinfusione del sangue al paziente, viene infuso 

calcio cloruro; la cui velocità deve essere costantemente adattata ai livelli plasmatici di calcio ionizzato, misurati frequentemente, per prevenire ipo o ipercalcemia. 

Il citrato è una fonte di energia ( 5mmol di citrato = 3Kcal)

Metabolismo del Citrato

C6O7H5Na3

2C6O7H5Na3

+ 6 Na

Anticoagulazione con citrato: effetti metabolici

Alcalosi metabolica

• proporzionale alla dose di citrato (una parte di citrato passa nel torrente ematico e viene degradata a bicarbonato)

• più frequente se il dialisato impiegato contiene una quantità elevata di bicarbonato

Ø Di conseguenza la soluzione dializzante ottimale ha una concentrazione di bicarbonato inferiore a quella standard

Soluzione Dializzante

Anticoagulazione con citrato: effetti metabolici

Ipocalcemia

Cause:• la causa più frequente è una reinfusione di calcio insufficiente, spesso associata ad una preesistente ipocalcemia • utilizzo di dialisato privo di calcio• meccanismi compensatori non sufficienti (produzione di PTH, mobilizzazione di calcio dal tessuto osseo)

appropriato supplemento di calcio post-filtrostretto monitoraggio della calcemia del paziente

Anticoagulazione con citrato: effetti metabolici

Ipercalcemia

• effetto collaterale piuttosto raro

• nei pazienti gravemente epatopatici si accumulano i complessi calcio-citrato, che il fegato fatica a metabolizzare

• aumento della calcemia totale (= calcio ionizzato + calcio legato alle proteine + calcio legato al citrato)

Se rapporto calcio totale / calcio ionizzato >2.5

…… sospensione della CRRT con citrato

Anticoagulazione con citrato: effetti metaboliciAcidosi metabolica

• disfunzione epatica, ipo-ossigenazione (accumulo di citrato per ridotto metabolismo)

> della somministrazione

• si sospetta un accumulo di citrato se è presente un’acidosi metabolica ad elevato gap anionico

(<120 ml/min)

• a

I pazienti con ipossiemia trattati con citrato tendono ad avere livelli di ioni Ca più bassi ed una maggiore tendenza all’acidosi

Gong et al.Chin Med J (engl) 116:360-363, 2003

Ipossiemia: il problema maggiore

ANTICOAGULAZIONE REGIONALE CON CITRATO

Ø VANTAGGI• ridotta incidenza di sanguinamento comparati ai protocolli 

con eparina a bassa dose.

Ø SVANTAGGI • Ipocalcemia e ipercalcemia  • Ipernatremia (dovuta alla soluzione di sodio citrato) • Alcalosi o  Acidosi metabolica   

Janssen MJ et al. Citrate versus heparin anticoagulation in chronic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1993; 8: 1228-33.Flanigan MJ et al. Reducing the hemorrhagic complications of dialysis: A controlled comparison of low-dose heparin and citrate anticoagulation. Am J Kidney Dis 1987; 9: 147-53.

Riduzione rischi sanguinamento

Gabutti et al.Intensive Care Med 28:1419–1425, 2002

Morgera et al.Nephron Clin Pract 97:c131-c136, 2004

Vita filtro prolungata

ü Adeguare concentrazione di bicarbonato e di sodio nel dialisato / reinfusione di calcio.  

ANTICOAGULAZIONE CON ANTICOAGULAZIONE CON FARMACI ALTERNATIVIFARMACI ALTERNATIVI

• EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE (LMWH)

•• PENTASACCARIDIPENTASACCARIDI•• INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINAINIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA•• EPARINOIDIEPARINOIDI

Ø Enoxaparina sodica Clexane (Sanofi-Aventis) 100 U.I./kg

Ø Nadroparina calcicaFraxiparina (Sanofi Winthrop)Seleparina (Italfarmaco) 0,4 ml - 3800 UI Ø Dalteparina sodicaFragmin (Pfizer Italia) 5000 UI

Ø Bemiparina sodica Ivor (Sigma-Tau) 3.500 UI - 0.2 mL

Ø Parnaparina Fluxum (Alfa-Wassermann) indicazioneØ Reviparina sodica Clivarina (Schwarz) indicazione

EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE (LMWH)

L’uso di LMWH come anticoagulante durante l’emodialisi è alquanto diffuso

EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE (LMWH)

• Frammenti dell’eparina non frazionata, prodotti, in modo da ottenere una miscela omogenea costituita da catene di peso molecolare di circa 5.000 daltons, che conferisce migliore biodisponibilità, emivita più lunga ed eliminazione dose-dipendente.

Meccanismo d’azione

• L’ attività inibitoria dell’eparina nei riguardi del fattore Xa implica il legame della catena pentasaccaridica dell’eparina  all’AT III e di questa al fattore Xa

• L’inibizione della trombina comporta il coinvolgimento, oltre che della catena pentasaccaridica, anche di una variabile porzione della restante catena glucidica dell’eparina per la formazione del complesso molecolare eparina-AT III-Trombina (Fattore IIa)

• Da ciò deriva che, contrariamente all’eparina standard, che possiede lunghe catene e perciò una uguale attività inibitoria nei riguardi dei fattori IIa e Xa, le LMWH possiedono una e attività inibitoria quasi esclusiva verso il fattore Xa.

III

LMWH

Ogni LMWH ha peso molecolare, caratteristiche farmacocinetiche ed attività anticoagulante proprie.

LMWH UFH

Durata d’azione 4-6 ore    Minuti   

Dosaggio Risposta prevedibile in base alla dose

Risposta non prevedibile in base alla dose

Monitoraggio con test di laboratorio

Non necessario se funzione renale normale

Necessario            (aPTT: 1.5-2.5)

Trombocitopenia Rara Fino al 3% dei pazienti

Osteoporosi Rara Fino al 5% dei pazienti

Sanguinamento Abbondante: 0-3%Emorragie fatali: 0-0.8%

Abbondante: 0-7%Emorragie fatali: 0-2%

Reversibilità con la protamina

Scarsa Buona

Costi Elevati (>10-20 volte)  Bassi

Eliminazione Renale Vari meccanismi

Confronto tra Eparina a basso peso molecolare (LMWH) ed Eparina non frazionata (UFH)

Potenziali Vantaggi• Facilità di somministrazione (solo bolo inizio-HD) • Minore rischio di sviluppare HIT di tipo II ed osteoporosi

Criticità• Costi maggiori• Reale superiorità rispetto all’eparina standard

• *Maggiori effetti anticoagulanti nelle modalità dialitiche convettive

• Monitoraggio grado di anticoagulazione*• La protamina non antagonizza completamente le LMWH  

Klingel R, et al. Comparative analysis of procoagulatory activity of hemodialysis, haemofiltration and haemodiafiltration with a polysulfone membrane (APS) and with different

modes of enoxaparin anticoagulation. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 164- 70.

Lim W, Cook DJ, Crowther MA. Safety and efficacy of low molecular weight heparins for hemodialysis in patients with end-stage renal failure: A meta-

analysis of randomized trials. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 3192-206.

A controlled trial of low-molecular-weight heparin (dalteparin) versus unfractioned heparin as anticoagulantduring continuous venovenous hemodialysis with filtration

47 pazienti con ARF o SIRS on continuous hemofiltrationLMWH: dalteparin 20 UI/Kg bw + 10 UI/Kg/hEparina non frazionata: 2000-5000 UI bolus ev + 10 UI/Kg/h (target di anticoagulazione: aPTT 70-80 sec)

Durata del filtro (ore)LMWH : 46.8Non frazionata : 51.7Calo piastrine(% valore iniziale):LMWH : 41.8 %Non frazionata : 63.0 %

Reeves JH et al. Critical Care Medicine: October 1999 - Volume 27 - Issue 10 - pp 2224-2228

CONCLUSIONS: Fixed-dose dalteparin provided identical filter life, comparable safety, but increased total daily cost compared with adjusted-dose heparin. Unfractionated heparin remains our anticoagulant of choice for continuous hemofiltration in intensive care.

L’uso di LMWH come anticoagulante durante l’emodialisi è alquanto diffuso

Potenziali Vantaggi• Facilità di somministrazione (solo bolo inizio-HD) • Emivita più lunga• Minore rischio di sviluppare HIT di tipo II ed osteoporosi

Criticità• Costi maggiori• Reale superiorità rispetto all’eparina standard

• *Maggiori effetti anticoagulanti nelle modalità dialitiche convettive

• Monitoraggio grado di anticoagulazione*• La protamina non antagonizza completamente le LMWH  

Klingel R, et al. Comparative analysis of procoagulatory activity of hemodialysis, haemofiltration and haemodiafiltration with a polysulfone membrane (APS) and with different

modes of enoxaparin anticoagulation. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 164- 70.

Lim W, Cook DJ, Crowther MA. Safety and efficacy of low molecular weight heparins for hemodialysis in patients with end-stage renal failure: A meta-

analysis of randomi- zed trials. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 3192-206.

Il monitoraggio dell’anticoagulazione con LMWH mediante aPTT non è accurato. Richiede la misurazione dell’attività anti -Xa (un livello compreso tra 0.5 e 1.2 IU/mL è raccomandato nella linea venosa del circuito extracorporeo).Test non disponibile in tutte le strutture ospedaliere. 

Monitoraggio attività Anti-Xa

Laposata et al. Laposata et al. Arch Pathol Lab MedArch Pathol Lab Med. 1998;122:799-807.. 1998;122:799-807.C. Canavese – SIN 2012

ANTICOAGULAZIONE CON ANTICOAGULAZIONE CON FARMACI ALTERNATIVIFARMACI ALTERNATIVI

•• EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE (LMWH)(LMWH)

• PENTASACCARIDI•• INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINAINIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA•• EPARINOIDIEPARINOIDI

PENTASACCARIDI : Fondaparinux sodico (ARIXTRA). • Derivato dell’eparina. Pentasaccaride sintetico con specifica, elevata, 

attività anti-Xa. • Legame selettivo con ATIII.• Emivita prolungata (17 h). • Costi elevati• Controindicato se GFR < 30 ml’. 

Solo il 20 % eliminato con la dialisi

ANTICOAGULAZIONE CON FARMACI ANTICOAGULAZIONE CON FARMACI ALTERNATIVIALTERNATIVI

•• EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE (LMWH)(LMWH)

•• PENTASACCARIDIPENTASACCARIDI• INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA•• EPARINOIDIEPARINOIDI

IRUDINEARGATROBAN

LMWH

Altri Farmaci

INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA: ² Irudine. • Irudina scoperta nella saliva delle sanguisughe (Hirudo medicinalis).• Irudina inibisce la trombina (attraverso la formazione di complessi). ü Utilizzata come 

anticoagulante in emodialisi (singolo bolo - infusione continua). • Uso limitato dalla prolungata emivita negli emodializzati (escrezione 

renale) con possibile sanguinamento per accumulo, non arginabile per indisponibilità di antagonista specifico.

ü   ² Argatroban (NOVASTAN). Derivato sintetico della L-arginina, con 

emivita breve di 39-51’, invariata nell’insufficienza renale. Approvato per l’uso in dialisi in Giappone. 

² Dabigatran (PRADAXA). Eliminazione prevalentemente renale; emivita prolungata nei pazienti in dialisi.

ANTICOAGULAZIONE CON ANTICOAGULAZIONE CON FARMACI ALTERNATIVIFARMACI ALTERNATIVI

•• EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE (LMWH)(LMWH)

•• PENTASACCARIDIPENTASACCARIDI•• INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINAINIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA•• EPARINOIDIEPARINOIDI

EPARINOIDI : Polisaccaridi polianionici simili all’eparina.

² Danaparoide (ORGARAN) è costituito da una miscela di Eparan solfato (83%), Dermatan solfato e Condroitin solfato estratti dalla mucosa intestinale dei maiali. Inibisce il fattore Xa (attraverso l’AT III) ed il monitoraggio della sua azione anticoagulante richiede la misurazione dell’attività anti-Xa. 

Altri Farmaci

Anticoagulazione in terapia intensiva

In CRRT è necessaria un’anticoagulazione continua

Ø deve prevenire la coagulazione del circuito*

Ø deve ridurre le perdite ematiche e la necessità di trasfusioni

deve permettere di ottenere adeguate durata e depurazione

Diversi fattori possono contribuire alla coagulazione del

circuito:

q condizioni cliniche del paziente (trombofilia)

q caratteristiche tecniche del trattamento:

• velocità della pompa sangue

• catetere venoso centrale

• tipo di filtro

• tecnica emodialitica prescritta

• metodo di anticoagulazione

Anticoagulazione in terapia intensiva

In CRRT è necessaria un’anticoagulazione continua

Ø deve prevenire la coagulazione del circuito*

Ø deve ridurre le perdite ematiche e le necessità trasfusionali

deve permettere di ottenere adeguate durata e depurazione

CONTINUOUS MODALITIES  (CVVH/D)CONTINUOUS MODALITIES  (CVVH/D)

Ø Minimal dose heparin        Minimal dose heparin        preferred modality (patients at low risk of bleeding)• Typically, a bolus dose of 1000 to 2000 units of heparin is given initially followed by a continuous infusion of between 500 units heparin/hour ØØ Regional citrate anticoagulation  Regional citrate anticoagulation  ( (patients at high risk for bleeding and not have liver failure) closely monitored for hypernatremia, metabolic alkalosis, hypocalcemiaØ CRRT without anticoagulation (patients who cannot receive heparin or citrate)*. 

ØØLMWHLMWH

Anticoagulation for continuous renal replacement therapyAshita J Tolwani, Keith M Wille – Up to Date 2017

Ø Strategies to prolong filter survival: 

- well-functioning vascular access- high blood-flow rates- saline flushes and predilution replacement fluid - diffusive treatment- reduction of blood-air contact in the bubble trap- prompt reaction to alarms.

TROMBOCITOPENIA TROMBOCITOPENIA EPARINA-INDOTTA EPARINA-INDOTTA –– 2 TIPI 2 TIPI

HIT DI TIPO I: primi 2-3 gg di terapia eparinica (< 100.000/μL). • Trombocitopenia non immunomediata, verosimilmente legata a   degranulazione diretta delle piastrine indotta dall’eparina. • HIT - I transitoria e di scarsa rilevanza clinica.

HIT di tipo II: ≅10 giorni dall’inizio della terapia eparinica 

Più legata all’uso di eparina non frazionata che di LMWH. 

• Formazione di un anticorpo (“anticorpo HIT”) prodotto contro il complesso eparina e PF4 che causa attivazione/consumo  delle piastrine generando una trombocitopenia grave (20.000/μL).• Se si sospetta una HIT di tipo II, bisogna sospendere immediatamente l’eparina (anche prima che i risultati di laboratorio confermino la presenza di anticorpi HIT).

Quadri clinici• La piastrinopenia non si associa a complicazioni emorragiche; 

al contrario, si verificano fenomeni tromboembolici. • Trombosi venosa molto più frequente di quella arteriosa (4:1). • Quadri clinici drammatici di trombosi venosa profonda degli arti 

(> inferiori) ed embolia polmonare, ictus, infarto miocardico, necrosi intestinale e renale.  

• Anticorpi HIT nei pazienti dializzati  sono rilevati con incidenza variabile (1.1% - 12%)  ma solo una minoranza (1.7% - 3.8%) sviluppa trombocitopenia e trombosi.

Chang J, Parikh C. When heparin causes thrombosis: significance, recognition, and management of heparin- induced thrombocytopenia in dialysis patients. Semin Dial 2006; 19: 297-304.

• La sola sospensione della terapia eparinica non è sufficiente a risolvere il quadro clinico.  

• E’  indispensabile impostare e mantenere una terapia anticoagulante sistemica con lo scopo di ridurre il rischio potenzialmente letale della formazione di trombi. 

Chang J, Parikh C. When heparin causes thrombosis: significance, recognition, and management of heparin- induced thrombocytopenia in dialysis patients. Semin Dial 2006; 19: 297-304.

• La latenza dell’effetto terapeutico degli anticoagulanti orali rende necessario trattare temporaneamente il paziente con farmaci antitrombotici alternativi: Fondaparinux (assente cross reattività), Inibitori diretti della Trombina, Eparinoidi. 

• Tutte le forme di terapia eparinica devono essere sospese. • Evitare l’uso di LMWH per l’elevato grado di cross reattività.

Terapia

Anticoagulazione intradialitica nei pazienti affetti da HIT - II

• Dialisi senza eparina • Anticoagulazione regionale con citrato• Inibitori diretti della Trombina (Irudine, Argatroban)  • Eparinoidi• Passaggio in dialisi peritoneale

Ø EVITARE il reimpiego di EPARINA o di LMWH dopo la guarigione da una HIT tipo II nei pazienti emodializzati

Ø La chiusura dei cateteri venosi centrali deve essere effettuata con attivatore tissutale del plasminogeno (Actilyse), urochinasi o citrato trisodico. 

ØAnticoagulazione standard in HD -> Eparina non frazionata. ØPer usare con maggior sicurezza le EBPM nei pazienti in HD è consigliabile attivare il dosaggio dell’attività anti fattore Xa. 

ØI pazienti in HD ad alto rischio di sanguinamento possono essere sottoposti ad emodialisi con eparina a dose minima, senza eparina, anticoagulazione regionale con citrato. 

ØNelle tecniche continue -> eparina a basse dosi  / citrato

ØNei pazienti con HIT-II -> HD senza eparina, con citrato, Inibitori diretti della Trombina o Eparinoidi o passaggio alla dialisi peritoneale. 

§ In questi pz lock del catetere con attivatore tissutale del plasminogeno o urochinasi o citrato.

CONCLUSIONI

Grazie per l’attenzione!

Giuseppe Gernone g.ger@libero.it

Lock CVC in HD

CJASN 2008; 3: 369-74

Conclusions: • 4% citrate is effective in maintaining CVC patency

and does not appear to have any increased incidence of infections.

• Because citrate is significantly cheaper and has a more favorable side effect profile than heparin, it can be considered a potentially better locking agent in HD catheters.