Antibiothérapie des exacerbations de

BPCO

Florence ADER

Service de Maladies Infectieuses et Tropicales – CHU de Lyon

Inserm 1111- Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI)

florence.ader@chu-lyon.fr

Focus 1: BPCO

Définition et histoire naturelle

• BPCO

- Limitation incomplètement réversible des débits

aériens

- Associée à une réponse inflammatoire anormale

des bronches

- À des aérocontaminants particulaires ou gazeux

- Evolution lentement progressive

• Diagnostic

– EFR → spirométrie en base → TVO = VEMS,

Tiffeneau

→

Stades de la BPCO d’après GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)

Stade I

Stade II

Stade III

Stade IV

VEMS

Absence

de

dyspnée*

80% 50% 30%

Dyspnée d’effort

inconstante* Dyspnée

d’effort*

Dyspnée au

moindre

effort ou

dyspnée de

repos*

Temps

* Evaluée en base (en dehors de toute exacerbation)

O2LD = PaO2 diurne ≤ 55 mmHg ou < 60 mmHg + HTAP

± VNI

± Corticothérapie

10% pop° adulte – 15-20 000 décès/an

Rôle pathogène des bactéries lors des exacerbations ?

Bactéries à concentration infectante et plus sont 2x plus souvent isolées lors des

exacerbations qu’en état stable Monso S et al., AJRCCM 1995

Une réponse immune significative et spécifique est observée au cours d’exacerbations vis-

à-vis de H. influenzae++, S. pneumoniae, M. catarrhalis Yi K et al. JID 1997

Sethi S et al., AJRCCM 2004

Le risque d’exacerbation est significativement corrélé à l’acquisition de nouvelles souches

infectantes des 3 principaux pathogènes responsables des exacerbations. Sethi S et al., NEJM 2002

Sethi S et al., AJRCCM 2007

Sethi S et al., AJRCCM 2008

Recrutement de PNN dans l’expectoration, les LBA et les biopsies bronchiques au cours

des exacerbations. Maestrelli P et al., AJRCCM 1995

• Exacerbation – Apparition ou majoration des symptômes respiratoires

• Décompensation – Exacerbation sévère avec engagement du pronostic vital

Rôle pathogène des bactéries dans l’exacerbation/décompensation ?

Bactéries à concentration infectante et plus sont 2x plus souvent isolées lors des exacerbations

qu’en état stable Monso S et al., AJRCCM 1995

Une réponse immune significative et spécifique est observée au cours d’exacerbations vis-à-

vis de H. influenzae++, S. pneumoniae, M. catarrhalis Yi K et al. JID 1997

Sethi S et al., AJRCCM 2004

Le risque d’exacerbation est significativement corrélé à l’acquisition de nouvelles souches

infectantes des 3 principaux pathogènes responsables des exacerbations. Sethi S et al., NEJM 2002

Sethi S et al., AJRCCM 2007

Sethi S et al., AJRCCM 2008

Recrutement de PNN dans l’expectoration, les LBA et les biopsies bronchiques au cours des

exacerbations. Maestrelli P et al., AJRCCM 1995

Diminution des défenses

pulmonaires

Virus respiratoires

Turn-over bactérien

Irritants environnementaux

Infection aiguë

«de novo»

Colonisation microbienne

chronique

Inflammation chronique

auto-entretenue

Acquisition d’une nouvelle souche microbienne

Réponse immunitaire spécifique

± ATB

Eradication de la couche infectante

Majoration des symptômes

Modification des voies aériennes

Inflammation systémique

Exacerbations d’origine infectieuse

Haemophilus influenzae NT Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus Entérobactéries BGN non fermentants: Pseudomonas/Acinetobacter/ Stenotrophomonas Aspergillus

Stades Gold V

IRU

S

Stade

I-II

Stade

III-IV

Gradient de colonisation O

pp

ort

un

iste

s Facteur(s) entretien

chronicité (?)

Chlamydia pneumoniae

Adenovirus

Pneumocystis jiroveci

Boucle colonisation/infection comme facteur de

progression de la BPCO (cercle vicieux)

Facteurs initiateurs

Ex: maladies respiratoires de l’enfance, tabagisme

Diminution immunité innée

pulmonaire

Colonisation

microbienne

Exacerbation

aiguë

Produits bactériens Réaction

inflammatoire

Majoration de

l’activité protéolytique Modification de l’équilibre

protéinase/anti-protéinase

Progression de

la BPCO

Lésions de l’épithélium

des voies respiratoires

Au total

Maladie inflammatoire chronique

Immunocompétence «cache-misère»

IMMUNODÉPRESSION

Locale et systémique

multifactorielle

Dysimmunité pulmonaire

Dysfonction clairance mucociliaire Sethi et al. NEJM 2008

Diminution des peptides antimicrobiens pulmonaires Betsuyaku et al. ERJ 2004

Dysfonction macrophagique déficit phagocytaire, perte sélection

discriminative Berenson et al. AJRCCM 2006

Diminution expression de certains TLRs (TLR 2 et 4) Droemann et al. Resp res 2005

MacRedmond et al. Resp Res 2007

Chignard et al. Clin Immunol 2007

Dysfonction des PNN: hyperactivité protéolytique (perte balance

protéase/antiprotéase) Chung & Adcock. ERJ 2008

Sethi et al. NEJM 2008

Cowburn et al. Chest 2008

Cushing ou hypercortisolisme iatrogène

Neutrophils

• Impaired phagocytosis, degranulation, and

oxidative burst

• Reduced cytokine production

• Impaired formation of nitric oxide

• Defective adherence to endothelium,

extravasation, chemotaxis

• Inhibition of apoptosis

Monocytes/macrophages

•Reversible monocytopenia (> 40% )

•Impaired phagocytosis and oxidative killing

•Decreased chemotaxis and migration to sites of

inflammation

•Impaired formation of nitric oxide

•Impaired maturation of monocytes to

macrophages

•Inhibition of pro-inflammatory cytokine

production (IL-1, IL-6, TNF-α)

Blocage de la transcription de NF-kB et autres gènes satellites

Inflexion de polarisation Th2

Lionakis & Kontoyiannis. Lancet 2003

Ray & Prefontaine. Proc Natl Acad Sci USA 1994

Mukaida et al. J Biol Chem 1994

Almawi et al. Clin Transplant 1999

Kovalovsky et al. J Neuroimmunol 2000

BPCO

Dysfonction immunitaire

Hypercortisolisme iatrogène

Dénutrition

Sélection flore bactérienne

colonisante* par ATBs

* BGN non fermentants

Focus 2: Stratégie antibiotique des exacerbations

de BPCO d’origine bactérienne

Eléments discriminants et examens à pratiquer pour le

diagnostic étiologique

Exacerbations de BPCO ne sont pas toutes d’origine infectieuse: 40 à 50% étiologie

NON infectieuse Connors AF Jr et al., AJRCCM 1996

Argument clinique sb et spcfq en faveur étiologie bactérienne: purulence verdâtre

franche des crachats Stockley RA et al., Chest 2000

Arguments cliniques peu indicatifs: augmentation dyspnée et volume expectoration

→ Rx Thorax justifiée

→ ECBC recommandé:

– d’emblée si facteur de gravité

– en cas d’échec d’une ATBth de 1ère intention chez un BPCO st III ou IV à

la recherche de Pseudomonas aeruginosa

Eléments discriminants et examens à pratiquer pour le diagnostic

étiologique

Cut-off bactériologiques

Pas de cut-off strict mais plutôt une stratification de bon sens

ECBC – AET (CFU/mL) :

• ≥ 103-105 1ère fois = acquisition

• 105 > 2 à 3 fois de suite mêmes bactérie/ATBG = colonisation

chronique

• > 106 -107: augmentation de la purulence ± fièvre = séquence

colonisation → infection

Exacerbations de BPCO: combien de temps traiter ?

Classiquement 7 à 10 jours

Mais:

•La grande majorité des essais actuels n’a pu conclure qu’à des

situations de non-infériorité des différents ATB entre eux.

•Les essais cliniques comparent essentiellement 1 ATB vs 1 autre

ATB avec l’efficacité clinique à J15 et J30 en critère principal →

l’efficacité clinique à long terme et l’intervalle temps entre 2

exacerbations ne sont peu ou pas évalués.

Focus 3. Cas particulier de Pseudomonas

aeruginosa et autres BGN non fermentants

P. aeruginosa has several different manifestations in the setting of COPD.

2 distinct patterns of carriage in COPD by P. aeruginosa were observed:

(1) short-term colonization followed by clearance = colonizer;

(2) long-term persistence = chronic infection. Mucoid strains showed

persistence.

Acquisition of P. aeruginosa is associated with the occurrence of an exacerbation.

Serum antibody responses do not mediate clearance of P. aeruginosa. Murphy TF et al., AJRCCM 2008

Murphy TF. Curr Op Pulm Med 2009

P. aeruginosa causes chronic infections in COPD, with patterns of infection and

evolution that resemble those observed in cystic fibrosis.

→ Experience gained from treating cystic fibrosis might be useful for implementing

new procedures for the prevention. Martinez-Solano L et al., CID 2008

Le cadre des recommandations s’arrête là ou commencent les BGN

non fermentants : Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter,

Burkholderia, Stenotrophomonas (absence fermentation glucose et

lactose)

Le cadre des recommandations s’arrête là où s’est exercé la pression

de sélection des 1ère lignes de combinaisons ATB = émergence de

BMR, BLSE, XDR

Concerne les BPCO de stade III et surtout IV

Combinaisons ATB de 2ème ligne avec molécules « dédiées »

Prescription ATB en 2 temps:

- Avant documentation = semi-probabiliste : tenant compte du

statut de colonisation antérieur

- Après documentation = secondairement adaptée ciblant la flore

dominante

Focus 4. Aspects préventifs

Mais beaucoup de données chez les patients mucoviscidose

Wensel et al, NEJM 2012

Conclusion

L’acquisition de nouvelles souches bactériennes serait le moteur de l’exacerbation aiguë et

est associé à une réaction inflammatoire marquée.

La réponse immunitaire du patient BPCO lors d’une exacerbation aiguë est adaptée au début et

hautement spécifique de la souche expliquant la récurrence et la fréquence des exacerbations

en cas d’acquisition de nouvelle(s) souche(s).

Le caractère PURULENT de l’expectoration est en faveur d’une étiologie bactérienne de

l’exacerbation.

La colonisation bactérienne chronique dans la BPCO entraine un état inflammatoire chronique

qui joue un rôle clé dans la physiopathologie de la progression de la maladie: un BPCO de

stade III et IV est un patient IMMUNODÉPRIMÉ.

Recommandations d’utilisation des ATB du stade I à IV

S’en affranchir possiblement pour cibler sur flore de colonisation de colonisation chronique

DOCUMENTÉE dans les stades avancés (III et IV).

A part contrôle des F de R (tabac) et vaccinothérapie prophylactique anti-pneumococcique et

antigrippale, autre attitude prophylactique de type macrolides sont en cours de validation.