Lahcen MAHRAOUI

Module Médicament 1

Pharmacocinétique

CNAM - Paris

2005 – 2006

Lahcen MAHRAOUI

Lahcen MAHRAOUI

Plan du cours du 26 Novembre 2006

Clairance

Définition

Clairance d’un organe

Fraction afférente

Fraction efférente

Vitesse d’entrée

Vitesse de sortie

Coefficient d’extraction

Vitesse d’extraction

Clairance totale (rénale et extrarénale)

Physiologie rénale

Clairance rénale

Filtration

Sécrétion

Réabsorption

Effet du pH urinaire sur la réabsorption tubulaire

Clairance hépatique

Relation temps de demi-vie , clairance totale et volume de distribution

L’élimination

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Elimination

Après, l’Absorption, la Distribution, le Métabolisme, le médicament (tout xénobiotique)

est appelé à quitter l’organisme qui met alors en œuvre certains mécanismes d’Elimination.

Médicament

Elimination directe

Rein Bile

Métabolisme

Différents métabolites

Elimination

Rein Bile

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Elimination

L’ «auto –épuration » de l’organisme se quantifie par le paramètre de clairance

Clairance de l’organe vs clairance totale

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Elimination

Clairance de l’organe

Tout organe présente un courant d’entrée (flux artériel)

et un courant de sortie (flux veineux)

OrganeFlux artérielFlux veineux

Si la concentration d’un médicament au niveau veineux est moindre que celle qui était au

niveau artériel avant de traverser un organe c’est que cet organe s’est débarrassé d’une

partie de ce médicament.

Cette capacité d’épuration correspond au processus de clairance

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Elimination

Clairance de l’organe

Définition :

La clairance sanguine ou plasmatique d’un médicament par un organe est le volume

sanguin ou plasmatique totalement débarrassé de cette substance médicamenteuse par

unité de temps.

Elle s’exprime en unité de débit (ml/min) quelques fois corrigée du poids corporel

(ml/min/kg)

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Elimination

Clairance de l’organe

Les caractéristiques du passage d’un médicament par un organe :

Caractéristiques du médicament

Concentration d’entrée dans l’organe (Ca)

Concentration de sortie de l’organe (Cv)

par la quantité arrivant dans l’organe (par définition = 1)

Caractéristique de l’organe

Son débit sanguin Q

A partir de ces données les relations suivantes peuvent être définies :

La vitesse de l’arrivée du composé à l’organe QCa

La vitesse de sortie du composé de l’organe QCv

La vitesse d’extraction du composé par l’organe Q (Ca - Cv)

Le coefficient d’extraction du composé par l’organe E = (Ca – Cv) Ca

Cl.Org = Q (Ca – Cv) Ca = QE

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Elimination

Clairance de l’organe

La clairance médicament par un organe peut être assimilée à un

coefficient d’épuration plasmatique dépendant à la fois du débit

sanguin de l’organe et de son coefficient d’extraction.

Ce paramètre correspond à un débit exprimé en ml /min

Schéma général du mécanisme de clairance d’un organe

Organe

Clairance = QECa CvQ Q

Fraction afférente = 1

Vitesse d’entrée = Q x Ca Vitesse de sortie = Q x Cv

Fraction efférente = 1 - E

Coefficient d’extraction :

Ca – Cv / Ca = E

Vitesse d’extraction :

Q (Ca – Cv)

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Elimination

Clairance totale

La clairance totale est l’épuration de l’organisme d’un médicament donné.

Elle correspond à l’ensemble des clairances partielles :

rénale, hépatique, intestinale, pulmonaire…

L’organisme peut se débarrasser d’une substance médicamenteuse par soit :

- Elimination du composé par les voies d’excrétion et en particulier,

la voie urinaire mais aussi la voie biliaire.

- La disparition du produit par la métabolisation dans les différents organes.

Un médicament subit en général plusieurs processus d’épuration.

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Elimination

Clairance totale

Schématiquement : la clairance totale = clairance rénale + clairance extrarénale

La clairance extrarénale

La clairance hépatique :

- Clairance biliaire (excrétion dans la bile)

- Clairance métabolique (biotransformation hépatique)

Différentes clairances

métaboliques liées à l’activité

de biotransformation des

autres organes

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Elimination

Données structurales du rein

Rein

Veine cave inférieure

Artère et veine rénales

Aorte abdominale

Uretère

Vessie

Urètre

Le rein fonctionne sur le principe de

l’ultrafiltration du plasma, suivie d’un

échange des divers solutés tout au long

du transit de l’urine primitive dans les

néphrons.

L’irrigation sanguine du rein est

particulièrement abondante : les reins

humains reçoivent 25 % de la masse

sanguine propulsée par le coeur.

Un tel débit est possible par suite de la

faible résistance vasculaire du rein

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Elimination

Clairance rénale

Physiologie et rôle du rein

Rein

Veine cave inférieure

Artère et veine rénales

Aorte abdominale

Uretère

Vessie

Urètre

Fonctions: détoxification et maintien de

l’équilibre homéostasique par :

Elimination de composés potentiellement

toxiques issus de l'alimentation et du

métabolisme

Inorganiques: Na+, K+, sulfate, NH4+

Organiques : urée, urate, alcaloïdes,

xénobiotiques

Pertes d'eau

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Elimination

Coupe longitudinale du rein

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Elimination rénale

L’unité fonctionnelle du rein est le néphron

Artérioleglomérulaireafférente

Artérioleglomérulaireefférente

Glomérule

Veine rénale

Capsule de BowmanTubule contourné

proximal

Capillaires péritubulaires

Tubule contourné distal

Tubule collecteur

Vasa recta

Ansede Henlé

Branche

descendante

Branche

ascendante

Les deux composantes

vasculaire et tubulaire

du néphron

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Elimination

Il existe 2 types de néphrons:

Tubulerénalcollecteur

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Elimination

Tubule collecteur(perméable à l ’eau)

Urine

Tc proximal Tc distal

CORTEX

MEDULLA

Branche descendante(faible activité métabolique)

Brancheascendante(forte activitémétabolique)

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Elimination rénale

Principe de l’excrétion rénale

Sécrétion

Réabsorption

Filtrat Urine

Sang

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Elimination rénale

réabsorption

(eau et solutés)

Sécrétion

Filtration

Ea

u e

t so

luté

s

Physiologie du néphron

Mécanisme de la clairance rénale :

Filtration

Sécrétion

Réabsorption

Cap

illaires sang

uin

s

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Elimination rénale

Mécanisme de la clairance rénale

La formation de l’urine se fait par la mise en œuvre de trois mécanismes :

- La filtration glomérulaire: ne laissant diffuser que des composés de faible PM,

excluant les protéines en particulier l’albumine.

- La sécrétion tubulaire : permettant le passage direct de substances des cellules

vers le tube où se forme l’urine

- La réabsorption tubulaire : permettant aux substances ayant été filtrées de

repasser dans les cellules et de disparaître de l’urine

Un médicament comme un composé endogène peut être filtré au niveau

au glomérule, sécrété ou réabsorbé

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Elimination rénale

Mécanisme de la clairance rénale

Filtration glomérulaire

Les médicaments ayant une faible masse molaire, sont filtrés au niveau du glomérule et

se retrouvent dans l’urine primitive.

Si les médicaments sont liés aux protéines plasmatiques, le complexe formé présente

une masse molaire élevée.

Seule la fraction libre du médicament peut être filtrée.

La fixation protéique plasmatique constitue un élément modulateur de l’élimination urinaire

des médicaments

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Elimination rénale

Mécanisme de la clairance rénale

Sécrétion tubulaire

Mécanisme : Transport actif ( nécessite de l’énergie, pouvant être saturable)

Lieu : Tube contourné proximal

Produits concernés : Concerne les fractions ionisées hydrosolubles des

médicaments et se réalise selon deux mécanismes différents :

- l’un permet la sécrétion des acides faibles.

- l’autre intéresse le transport des bases faibles

Ce processus favorise l’élimination de la fraction liée du médicament

aux protéines plasmatiques

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Elimination rénale

Mécanisme de la clairance rénale

Réabsorption tubulaire

Présent dans l’urine primitive après la filtration glomérulaire, certains médicaments sont

absents dans l’urine définitive ou s’y retrouvent en moindre quantité.

Ceci s’explique par l’existence d’un processus de réabsorption tubulaire

Mécanisme :

Concerne les formes non ionisées liposolubles des médicaments

Peut intervenir par diffusion passive au niveau des tubules distal et proximal.

Peut mettre en œuvre un mécanisme actif au niveau du tubule proximal

pour les substances dont la structure est proche de celle de certains produits endogènes.

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Elimination rénale

Mécanisme de la clairance rénale

Facteurs influençant l’élimination rénale des médicaments

Différents facteurs peuvent influencer l’élimination rénale des médicaments :

- La fixation aux protéines plasmatiques (filtration glomérulaire)

- L’importance respective des formes ionisée et non ionisée du médicament

pour les processus de sécrétion et de réabsorption.

Or

l’état ionique dépend des propriétés physicochimiques du composé et de la valeur du pH

du milieu dans lequel il se trouve (ici l’urine).

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Elimination rénale

Mécanisme de la clairance rénale

Influence du pH urinaire

Cette influence concerne la réabsorption tubulaire.

La réabsorption tubulaire dépend de :

- Le coefficient du partage du composé

- Le % de la fraction non ionisée présent dans l’urine

-Ce dernier dépend du pKa du produit et du pH de l’urine

Le pH de l’urine peut varier entre 4,5 et 7,5 en fonction :

- du moment de la journée,

- de la nourriture,

- certains états pathologiques

Le processus de réabsorption tend à décroître à mesure que le pH augmente

Conséquences ?

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Elimination rénale

Mécanisme de la clairance rénale

Conséquences des variations des valeurs du pH urinaire

Lors de l’état d’intoxication par le phénobarbital (acide faible) l’un des réflexes et

d’alcaliniser les urines afin que la substance se trouve sous forme ionisée, ne subisse

plus de réabsorption et soit rapidement éliminée.

L’interaction pH urinaire – propriétés physicochimiques des médicaments conduit à classer

les composés médicamenteux selon leurs sensibilités aux variations du pH urinaire.

Pour les médicaments acides :

Si pKa inférieur ou égal à 2 (l’influence du pH urinaire = 0) car celles-ci sont toujours ionisées

quelque soit le pH urinaire et ne seront jamais réabsorbées.

Si pKa est supérieur à 8 (acides très faibles), existent essentiellement sous forme non ionisées

pour les valeur du pH urinaire et connaissent un processus de réabsorption intense et

permanent ce qui entraîne une clairance rénale faible

Lahcen MAHRAOUI

Elimination rénale

Mécanisme de la clairance rénale

Conséquences des variations des valeurs du pH urinaire (suite)

L’influence du pH apparaît la plus importante pour les produits dont la valeur du pKa est

comprise entre 3 et 7,5, la clairance rénale dépend donc de la réabsorption

Pour les bases :

- Les composés de pKa supérieur à 12 (bases fortes), ils existent toujours sous forme

ionisée quelque soit le pH, il n’ y a pas ou peu de réabsorption

- Les bases dont le (pKa est inférieur à 6) et non polaires se trouvent surtout sous

forme non ionisée pour les valeurs du pH urinaire et sont constamment réabsorbées

- L’influence du pH apparaît déterminante pour les composés dont le pKa est compris

entre 3 et 12; la réabsorption varie d’une valeur nulle à un chiffre élevé selon le pH.

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Elimination rénale

Mécanisme de la clairance rénale

Conséquences des variations des valeurs du pH urinaire

Lors de l’état d’intoxication par le phénobarbital (acide faible) l’un des réflexes et

d’alcaliniser les urines afin que la substance se trouve sous forme ionisée, ne subisse

plus de réabsorption et soit rapidement éliminée.

L’interaction pH urinaire – propriétés physicochimiques du médicaments conduit à classer les

composés médicamenteux selon leur sensibilité aux variations du pH urinaire.

Pour les médicaments acides :

Si pKa inférieur ou égal à 2 (l’influence du pH urinaire = 0) car celles-ci sont toujours ionisées

quelque soit le pH urinaire et ne seront jamais réabsorbées.

Si pKa est supérieur à 8 (acides très faibles), existent essentiellement sous forme non

ionisées^pour les valeur du pH urinaire et connaissent un processus de réabsorption intense et

permanent ce qui entraîne une clairance rénale faible

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Clairance hépatique

Caractéristiques

La clairance hépatique correspond au volume du sang hépatique totalement débarrassé

d’un médicament par unité de temps (c’est la clairance de l’organe appliquée au foie).

Deux phénomènes complémentaires interviennent au niveau du foie :

- L’activité métabolique

- La sécrétion biliaire.

Lahcen MAHRAOUI

Clairance hépatique

Sécrétion biliaire

Activité métabolique

Lahcen MAHRAOUI

Clairance hépatique

Activité métabolique

La capacité du foie à transformer le médicaments en métabolites : on parle de la

clairance métabolique hépatique.

La sécrétion biliaire des médicaments dépend de leurs caractéristiques physicochimiques:

- La structure chimique,

- La polarité

- la masse molaire

L’élimination est plus importante qu’une substance est plus polaire et contient des

fonctions ionisables.

La sécrétion biliaire

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Clairance hépatique

Le passage des médicaments vers la bile se fait selon un processus de diffusion passive,

toutefois pour les substances dont la concentration biliaire est supérieure à la

concentration plasmatique, la sécrétion médicamenteuse peut se faire contre le gradient

de concentration à l’aide de transporteurs actifs.

Ce type de transport nécessite de l’énergie, peut être saturable et peut induire des

phénomènes de compétition.

Mécanisme de la sécrétion biliaire

Trois systèmes de transport actifs ont été mis en évidence :

- Un pour les acides organiques

- L’autre pour les bases organiques

- Le dernier pour les composés organiques neutres

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Clairance hépatique

Plusieurs facteurs peuvent influencer la clairance hépatique :

- La fixation protéique plasmatique (puisque seule la fraction libre du

médicament atteint l’hépatocyte.

- Le débit sanguin hépatique

- L’activité enzymatique des hépatocytes

- Les caractéristiques physicochimiques du composé du composé déterminant la

probabilité de l’excrétion biliaire.

Facteurs influençant la clairance hépatique

Lahcen MAHRAOUI

Relation clairance, demi-vie et volume de distribution

La demi-vie (ou t1/2) est l’intervalle du temps durant lequel une concentration (X) d’un

médicament donné est réduite de moitié (X/2).

La demi-vie est un paramètre pharmacocinétique qu’on ne peut relier à un seul processus

physiologique comme on l’a fait pour :

Absorption (passage de la muqueuse intestinale)

Distribution tissulaire (diffusion dans les organes)

Ou la clairance (élimination par les organe.

Définition et implications de la demi-vie

Lahcen MAHRAOUI

Clairance, demi-vie et volume de distribution

En effet la demi-vie dépend à la fois de ses caractéristiques de distribution et

d’élimination et donc du volume de distribution et de la clairance totale.

La demi-vie (ou t1/2) répond à la relation suivante :

T1/2 = 0,693 . V / Cl

V : Le volume de distribution

Cl : La clairance sanguine totale

ce qui montre la dépendance de la demi-vie vis-à-vis de la clairance totale et du volume

de distribution.

A chaque fois qu’on a la même valeur du rapport V / Cl, on a la même valeur de demi-vie

Ex :

On considère deux composés A et B,

Cl (A) = 50l/h V (A) = 500 l

Cl (B) = 5l/h V(B) = 50 l

A et B ont le même temps de demi-vie = 6,93 heures

Ceci montre que deux produits peuvent avoir la même demi-vie tout en ayant des

Caractéristiques pharmacocinétiques différentes

Lahcen MAHRAOUI

Pour des raisons pédagogiques nous avons décrit les différents processus

pharmacocinétiques les uns à la suite des autres.(absorption, distribution, métabolisme

et élimination). Dans la réalité, ces processus ne s’enchaînent pas, mais se juxtaposent.

Dès qu’une fraction de médicament est absorbée, elle se répartit dans l’ensemble de

l’organisme et elle peut être éliminée avant même que la totalité de la dose administrée

n’ait traversé la muqueuse intestinale.

Remarque

Lahcen MAHRAOUI

Soit trois médicaments A, B et C dont les fréquences d’administrations sont

respectivement 1 , 2 et 3 fois par jour, que peut on dire de leurs demi-vie ?

Si ces trois produits ont la même clairance que peut ont dire de leurs volumes de

distribution ?

Si A, B et C ont le même volume de distribution, que peut dire de leurs clairances ?

Exercices

Soit un médicament D administré à raison de 100mg toutes les 12 h chez un individu

dont le fonctionnement rénal est normal.

Quelles doivent être les modifications à apporter au schéma posologique chez un

individu dont la fonction rénale est diminuée de 75 % par rapport à la normale ?