Anti infectieux 2011

12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 1

Anti-infectieux

Jean-Sébastien MARTINEZ

Pharmacien Assistant

CHRU Carémeau


Généralités


Généralités

Médicament anti-infectieux Activité contre les infections microbiennes.

4 sous-catégories Antibiotique Antifongique Antiparasitaire Antiviral


Généralités

Antibiotiques Lutte contre les infections causées par des bactéries Origine : naturel ou synthétique, Action

Bactériostatique = empêche le développement des micro-organismes

Bactéricide = toxicité directe

Antifongiques Lutte contre les affections provoquées par des

champignons ou des levures parasites ou saprophytes.


Généralités

Antiparasitaires Lutte contre les maladies dues aux parasites

(helminthes, protozoaires) Antiviraux

Lutte contre les maladies virales


Généralités

Sensibilité 1 germe est dit sensible lorsqu’un anti-infectieux est actif

sur lui Résistance

Capacité que possède un agent infectieux pathogène de s’opposer à l’action d’un médicament

Critères de choix d’un anti-infectieux Nature du germe Localisation de l’infection Résultats de l’antibiogramme, l’antifongigramme… Terrains pathologiques associés : IH, IR, allergie


Généralités

Types de traitement anti-infectieux Prophylactique

Thérapie ayant pour but de prévenir les infections 24 h avant et 24 - 48 h après intervention

Curatif Thérapie ayant pour but de guérir les infections Durées de traitement variables

Documenté : germe identifié Probabiliste : germe non identifié


Généralités

Modalités pratiques d'administration Mono ou bithérapie ?

Effet synergique vitesses de bactéridie Elargissement du spectre émergence de souches résistantes

Voies d'administration VO : germes régulièrement sensibles, biodisponibilité

bonne, infection non sévère IV : biodisponibilités, formes graves


Antibiotiques


Classification des bactéries

Selon leur habitat Saprophytes

Présentes dans l’environnement Occasionnellement chez l’homme Non vectrices de maladies

Commensales Hôtes habituels d'un organisme sans lui causer de

dommage Opportunistes

Saprophytes ou commensales Vectrices de maladies


Classification des bactéries

Selon leur morphologie Cocci : cellules rondes, isolées ou en colonies Bacilles : cellules allongées, +/- mobiles Spirochètes : cellules spiralées

Selon la coloration de gram Technique de coloration permettant de visualiser les

bactéries à l’examen microscopique Mise en évidence des différences de structures de la paroi des

bactéries Après coloration

Cellules violettes : Gram + Cellules roses : Gram -


Mode d’action des ATB


Modes d’action des ATB

Activité = résultat des interactions Organisme - ATB et ATB - Bactérie

Pour être actif, un ATB doit Avoir un mode d’action compatible avec le germe supposé

ou identifié Diffuser localement à des concentrations efficaces Avoir un temps de contact avec le germe suffisant pour

permettre la pénétration jusqu’à sa cible bactérienne Ne pas être inactivé Être capable de se lier à sa cible



CMI (Concentration minimale inhibitrice) Plus faible concentration d’ATB capable de provoquer une inhibition

complète de la croissance d'une bactérie donnée, appréciable à l'œil nu, après une période d'incubation donnée

C° locale < CMI pas d’action germe résistant C° locale > CMI activité germe sensible

CMB (Concentration minimale bactéricide) Plus faible concentration d’ATB capable de tuer les bactéries après

24 h d'incubation dans un milieu de croissance spécifique en laissant un pourcentage de bactéries survivantes < 0,01% de l’inoculum de départ

CMI # CMB => ATB bactéricide CMI <<< CMB => ATB bactériostatique

Intermédiaire Le succès thérapeutique est imprévisible



Bactériostatique Se dit de toute substance capable d’inhiber la multiplication des

bactéries sans les tuer

Bactéricide Se dit de toute substance capable de détruire les bactéries Temps dépendante

Activité dépendante du temps d'exposition mais pas de la concentration

Peu ou pas d’effet postATB Concentration dépendante

Activité avec la concentration Effet postATB important et dépendant de la dose


ATB temps dépendant Le temps pendant lequel la concentration est

maintenue au delà de la CMI du germe combattu est le meilleur paramètre prédicteur de leur efficacité.



ATB concentration dépendant Le rapport concentration-

pic/CMI est le meilleur paramètre prédicteur de leur efficacité. Le schéma ci-dessous met

en évidence de façon logique qu'une augmentation de la dose unitaire (par voie intraveineuse) permet de maximiser le rapport pic/CMI.



ATB inhibant la de la paroi bactérienne

Paroi bactérienne Constituant principal = Peptidoglycane (PTG)

Spécifique du monde bactérien Polymère de longues chaînes polyosidiques reliées /

des ponts peptidiques maillage autour de la bactérie forme et rigidité Lié au processus de croissance et de division

cellulaire Position différente chez Gram + ou Gram - Nécessité d’enzyme (PLP) intervenant dans la

synthèse



Mode d’action des -lactamines Cibles : PLP = protéines de la MC Substrats suicides bloque la formation de PTG

bloque la multiplication lyse du PTG par autolysine

Effet des -lactamines varie selon Nombre et nature des PLP (fonction de l’espèce) Affinité des PLP pour les molécules



Mode d’action des -lactamines Gram +

Traversée facile du PTG Fixation aux cibles

Gram - Molécules hydrophobes : diffusion passive de la

bicouche lipidique de la ME Molécules hydrophiles : passage à travers les porines

exclusion de part la taille des molécules



Mode d’action des glycopeptides Fixation au PTG empêchant le fonctionnement des

PLP Arrêt de la du PTG Lyse bactérienne Volumineuses molécules actives que sur les Gram

+ Mode d’action de la fosfomycine

Fixation à une enzyme du cytoplasme arrêt de la synthèse précoce du PTG lyse cellulaire


ATB inhibant la des protéines

dans le cytoplasme à l’aide des ribosomes

Mécanisme d’action des aminosides Petites molécules passage aisé des mb

concentration dans le cytoplasme fixation au ribosome

Blocage de la synthèse des protéines + altération des membranes



Mode d’action des macrolides et apparentés ATB de structures chimiques différentes mais de

modes d’action et de spectres d’activité similaires : macrolides, lincosamides, synergistines

Grande taille + hydrophobicité absence d’activité sur Gram -

Fixation au ribosome inhibition de l’élongation du peptide en formation

M et L : bactériostatiques mais bactéricides à fortes doses

S : bactéricides car formées de 2 composés synergiques



Mode d’action des tétracyclines Diffusion passive à travers la ME Accumulation intracytoplasmique Fixation aux ribosomes Interruption de la protéique

Mode d’action de la rifampicine Très hydrophobe mauvais passage de ME des

Gram - Inhibition de la transcription de l’ADN en ARN

inhibition de la protéique


ATB inhibant le fonctionnement de l’ADN

Mode d’action des quinolones Fixation aux topo-isomérases et à l’ADN gyrase

inhibition du fonctionnement Stabilisation des coupures de l’ADN Autolyse

Mode d’action des imidazolés Ne concerne que les bactéries anaérobie strictes Fixation à des protéines réductrices dans le

cytoplasme Libération de radicaux libres toxiques Oxydation de l’ADN coupure


ATB inhibant le fonctionnement de l’ADN

Mode d’action de l’association sulfamides/triméthoprime Inhibiteurs compétitifs des 2 enzymes entrant

dans la synthèse des folates Folates = composés nécessaires à la des

acides nucléiques


ATB entraînant la destruction de la membrane cytoplasmique

Mode d’action des polymyxines (colistine) Destruction de la membrane cytoplasmique

après désorganisation de la ME des Gram -


ATB : mécanismes d'action et de résistance


Mécanismes de résistances

Connaître les résistances Permet d’être actif sur les bactéries impliquées

dans l’infection Limiter l’émergence de souches résistantes Éviter l’apparition de nouveaux mécanisme de

résistance 2 types de résistances

Naturelles ou intrinsèques Acquises


Mécanismes de résistances Naturelles ou intrinsèques

Mécanisme développé par l’agent infectieux sans jamais avoir été en contact avec le médicament

Caractéristique génétique propre à une espèce bactérienne Partagée par toutes les souches normale de cette espèce Définition de phénotypes « sensibles » ou « sauvages »

Acquises Mécanisme développé par l’agent infectieux contre le

médicament auquel il était auparavant sensible Que certaines souches au sein de l’espèce considérée Par mutation ou acquisition de matériel génétique facultatif

(plasmide, transposons) Définition de phénotypes « résistants »


Mécanismes de résistances

4 mécanismes Défaut de perméabilité de la paroi bactérienne

vis-à-vis de l’antibiotique Excrétion de l’antibiotique Inactivation de l’antibiotique par synthèse

d’enzymes Défaut d’affinité de la cible pour l’antibiotique


Phénomènes d’imperméabilité

ATB doit potentiellement traverser diverses structures bactériennes pour aller se fixer sur sa cible Capsule : n’est pas un obstacle Membrane externe : bicouche lipidique ≈> obstacle Espace périplasmique : +/- enzymes qui dégradent PTG : réseau lâche pas de rétention Membrane cytoplasmique : bicouche lipidique ≈>

obstacle



Membrane externe Bicouche lipidique peu perméable aux ATB

hydrophiles (majorité) Présence de porines : hydrophilie suffisante + petite

taille nécessaire Résistance naturelle

Macrolides, glycopeptides = molécules hydrophobes inactivité sur Gram -

Pseudomonas : nombre réduit de porines + moindre perméabilité

Résistance acquise Diminution de la production de porines : ex. Pseudomonas



Membrane cytoplasmique Résistance naturelle

Pas chaîne respiratoire chez les bactéries anaérobies strictes et anaérobies aéro-tolérantes pas de production d’énergie pas de transport actif (ex : aminoside)

Résistance acquise Modification des systèmes de transport (ex :

fosfomycine)


Phénomènes d’efflux

ATB entre dans la bactérie mais pris en charge par des protéines mb avant fixation à la cible excrétion Résistance naturelle

Existence à l’état naturel chez P. aeruginosa : aminosides Staphylocoques : quinolones

Résistance acquise Acquisition de gènes par plasmide ou mutation entraînant la

surexpression de gênes chromosomiques existants mais peu E. coli, P. aeruginosa, S. aureus : quinolones Staphylocoques : macrolides P. aeruginosa : -lactamines

April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 37

Défaut d’affinité Après pénétration cellulaire de l’ATB, existence d’une étape

de reconnaissance de la cible Résistance naturelle

Mauvaise affinité de certains ATB, au sein d’une même famille, pour les cibles bactériennes Astréonam : PLP des Gram + et anaérobies strictes Quinolone 1ère génération (ac. pipémidique, ac. nalidixique) : ADN gyrase

des staphylocoques Résistance acquise

Modification des cibles et perte d’affinité des ATB pour les cibles Acquisition de matériel génétique

-lactamine : staphylocoques Mutation chromosomique

FQ


Résistance par modification enzymatique

Mécanisme quantitativement et qualitativement le plus important

Nombreuses classes d’ATB et pratiquement toutes les espèces bactériennes sont concernées

Pour être actif, l’ATB doit arriver intact à sa cible. Si modification enzymatique le plus souvent inactivité



Résistance naturelle Production de -lactamases

Klebsiella Pseudomonas Acinetobacter …

Production de céfalosporinases Enterobacter cloacae Serratia marcescens Pseudomonas Acinetobacter …

Production d’enzyme inactivant les aminosides Serratia marcescens : tobramycine, nétilmicine, amikacine Providencia stuartii : gentamicine, tobramycine, nétilmicine



Résistance acquise Résistance plasmidique

Acquisition de matériel génétique par l’intermédiaire de plasmide Pénicillinases Céphalosporinases Acétyltransférase (aminosides)…

Mutation des gènes gouvernant la synthèse d’enzyme de synthèse de la céphalosporinase naturelle

inhibition


ATB : mécanismes de résistance


Sommaire

Pénicillines Céphalosporines Aminosides Quinolones Macrolides Glycopeptides Sulfamides Autres antibiotiques


Bactéricide / Bactériostatique

ATB bactéricides Pénicillines Quinolones Aminosides Glycopeptides Fosfomycine Rifamycines

ATB bactériostatiques Macrolides Lincosamides Synergistines Cyclines Sulfamides Chloramphenicol Acide fusidique


Concentration / Temps dépendant

ATB temps dépendants Béta-lactamine (pénicilline, céphalosporine),

glycopeptides, macrolides, tétracyclines

ATB concentration dépendants Aminosides, fluoroquinolones, imipénème,

kétolides,


Pénicillines

Mode d’action Bactéricide, temps dépendant Inhibition de peptidoglycane (PLP)

Spectre Elargissement : Pénicilline G (CGP et BGP) pénicillines

plus récentes (Gram +, Gram -, anaérobies strictes) Résistance

Imperméabilisation (altération des porines) Altération des PLP Inactivation enzymatique : pénicillinases (-lactamases,

céphalosporinases) Augmentation de l’efflux


Spectre et indication des pénicillines


Pénicillines Cinétique

Absorption variable Bonne diffusion dans les tissus et ~ LCR Élimination rénale

Effets Indésirables Réactions allergiques

Fréquentes (mécanismes divers), imprévisibles, de gravité variable Allergie croisée avec céphalosporines (5 à 10%)

CI définitivement la réadmission Interrogatoire patient +++

Pénicilline G : choc anaphylactique (grave) ou éruption fébrile Risque de convulsions si contact direct avec le tissu nerveux ou si

concentration sanguine trop élevée Troubles digestifs

NVD (avec inhibiteur de -lactamases) diminuent prise d’aliments


Pénicillines

Contre-indications Allergie Mononucléose infectieuse : rash cutanée intense

Interactions médicamenteuses Associations favorables : action synergique avec

les quinolones, aminosides, glycopeptides, fosfomycine

Association déconseillées : Allopurinol ZYLORIC (éruption cutanée), AVK, méthotrexate


Pénicillines

Précautions d’emploi Ne pas mélanger d’autres médicaments dans la

perfusion Avec aminoside : précipitation

VO 1h avant repas

IV Apport non négligeable de Na avec les

carboxypénicillines attention chez les IR


Céphalosporines

Mode d’action Bactéricidie, temps dépendant Inhibition de peptidoglycane (PLP)

Spectre Gram + : C1G > C2G > C3G Gram - : C1G < C2G < C3G

Cinétique Résorption digestive limitée Bonne diffusion Élimination rénale (1ale), biliaire (Rocephine)


Céphalosporines

Indications


Céphalosporine Effets indésirables

Allergies cutanées ou réactions anaphylactiques (+/- croisées avec les Pénicillines)

Trouble de l’hémostase (hypothrombinémie) Toxicité locale : douleur au point d ’injection (IM), veinite (IV) Potentiellement néphrotoxique si association avec des

aminosides et diurétiques puissants (nécrose tubulaire rénale) Toxicité nerveuse centrale Effet antabuse

Contre-Indications Allergie, HS IM : allergie à la lidocaïne et enfant < 30 mois


Céphalosporines

Interactions médicamenteuses Associations favorables

Action synergique avec les aminosides, quinolones, glycopeptides et fosfomycine

Associations déconseillées Alcool avec le céfamendole et la céfopérazone

Précautions d’emploi Incompatibilités avec autres ATB dans la perfusion Incompatibilités avec les sels de Ca cristalisation


Aminosides

Mode d’action Bactériostatique à faible dose / Très bactéricides à forte dose Effet post antibiotique marqué : persistance de l'effet antibiotique

même après arrêt d'administration

Résistances Naturelles : CG+, méningocoques, anaérobies strictes,

mycoplasme, pseudomonas, spirochète, rickettsie, chlamydiae

Spectres Germes + : Staphylocoques métiS, listeria B - : pyocyanique et entérobactéries (E.coli, salmonelles…) Streptomycine, kanamycine : Mycobactérium


Aminosides

Cinétique Non absorbable VO

administration parentérale IM, perfusion lente Distribution ++

Liquides extracellulaires, bronches, poumons, oreille interne.

Élimination rénale ++ Nouveau-né : immaturité de fonction rénale Personne âgée et IR ou dialysé : fonctionnalité

rénale


Aminosides

Indications Monothérapie

Rare : infections urinaire et rénales à germes sensibles

Association (- lactamines) dans les infections sévères à germes sensibles Rénales, urinaires, génitale, ostéo-articulaires,

cutanées, endocardiques, septicémiques. Tuberculose


Aminosides

Effets Indésirables Toxicité

Dépend du tx sanguin : + il est élevé + il demeure longtemps élevé + toxicité

Rénale Réversible à arrêt du Ttt préférer 1 dose quotidienne et Ttt < 5 j

Auditive Cumulative et irréversible : streptomycine la plus toxique

Blocage neuromusculaire Allergie


Aminosides

Contre-indications Myasthénies IR et auditive Allergie, grossesse

Administration SC : peu employée : risque de nécrose cutanée IVD : à exclure (pH acide) Perfusion : 30 à 60 min IM : préférable VO : décontamination digestive Voies locales : gentamicine ciment (chirurgie orthopédique),

collyres, pommades ophtalmiques et tobramycine (mucoviscidose)


Aminosides

Précaution d’emploi : vigilance particulière Auditive

Audiogramme Rénale

Suivi biologique de la fonction rénale Dosage sanguin

adaptation posologique. Interaction avec médicaments néphrotoxiques

Diurétique, glycopeptides, amphotéricine B (IV), ciclosporine et cisplatine


Quinolones

Mode d’action Bactéricides dose dépendante Inhibiteur le l’ADN-gyrase qui permet la transcription de l’ADN

Résistance Mutation chromosomique

Perte d’affinité Diminution de la pénétration Efflux

Spectres Q1 génération : Entérobactéries Q2 génération (Fluoroquinolone) : spectre élargi :

entérobactéries, St. MS, pyocyanique


Quinolones

Principales molécules utilisées Quinolones pour infection urinaires basses

NEGRAM, PIPRAM, UNIFLOX (dose unique) NOROXINE, MONOFLOCET

Fluoroquinolones systémiques OFLOCET, TAVANIC, IZILOX, CIFLOX

Cinétique Excellente absorption digestive

100 % Oflocet® > 80 % Ciflox®

Excellente diffusion tissulaire, intracellulaire Élimination urinaire


Quinolones

Indications Q1G : Infections urinaires basses à germes

sensibles FQ : visée systémique

Infections urinaires hautes /basses, MST (gonocoque et chlamydiae), prostatites

Infections ostéo-articulaires Pneumopathies, mucoviscidose, légionellose Diarrhées bactériennes


Quinolones

Effets indésirables Digestifs (+++) : NVD Neurologiques (+++) : céphalées, vertiges, confusions,

convulsions, Photosensibilisation (+++) Locomoteurs

Arthralgies (+++) Tendinopathies (+++)

rupture du tendon d ’Achille Perturbations organes sensoriels : goût, odorat, vision Hématologiques : leucopénie, thrombopénie Hépatiques


Quinolones

Contre-indications Enfant < 15 ans, grossesse, allaitement Exposition au soleil et UV ATCD tendinopathie Interaction médicamenteuse

AVK, antiacides, produits laitiers…

Surveillance Hémogramme Fonctions rénales et hépatiques


Macrolides

Mode d’action Bactériostatiques Action sur le ribosome (50S) inhibition de la protéique

Résistances Naturelles

Entérobactéries, Pseudomonas, Acinetobacter, St. MetiR Acquises

Modification de la cible Inactivation de la cible par des enzymes Efflux


Macrolides

Spectre C+ (+++) : mais apparition de nombreuses souches

résistantes (staphylocoques 15 - 30% , pneumocoque 20 - 30% et streptocoque 50 - 70% )

B + (+++) : Listéria, C .diphéteriae C - : Neisseria sp (gonocoque, méningocoque) B - : H. influenzae mais émergence de R (60%),

Hélicobacter pylori ( ZECLAR) Bactéries intracellulaires (+++)

Légionnella, Chlamydia sp, Mycobacterium Bactéries anaérobies

C.perfringens


Macrolides

Cinétique Absorption variable selon la molécule

Influencée par la prise alimentaire avant le repas

Excellente pénétration tissulaire et intra cellulaire Pas de passage LCR et liquide articulaire

Métabolisation hépatique inhibiteur enzymatique nombreuses

associations médicamenteuses CI


Macrolides

Indications 1er intention

Legionellose, diphtérie, coqueluche, chlamydia et toxoplasmose (Spiramycine, même pdt la grossesse), prophylaxie des méningites en cas de CI à la rifampicine (Spiramycine) car passe pas dans LCR

ZECLAR : ulcère à H. pylori Alternative aux pénicillines

Pneumopathies atypiques, prophylaxie du RAA, syphilis, acné ZECLAR : prévention des infections à M. avium (SIDA)

En associations Sulfamide : Pédiazole dans les otites FQ ou Rifampicine : légionellose sévère Synergie avec les aminosides


Macrolides

Effets indésirables Digestifs (+++) : NVD Colite C.difficile Thrombophlébite : pH alcalin Trouble du rythme cardiaque (torsade de pointe) perfusion

lente Troubles transitoires de l’audition

Contre indications Allergies Insuffisance hépatique grave Incompatibilité entre macrolides injectables et principaux

antibiotiques, l'héparine sodique, soluté de Ringer et les Dextrans.


Macrolides

Interactions médicamenteuses +++ Erythromycine et médicament entraînant des

torsade de pointe Médicaments à spectre thérapeutiques étroits et

métabolisés par le cytochrome Dérivés de l’ergot seigle (Hydergine, Seglor, vasobral,

Tamig) Cyclophosphorine (immunosuppresseur) Oestroprogestatifs Théophylline Inducteurs enzymatiques: rifampicine, millepertuis…


Macrolides

KETOLIDES Nouvelle classe développé pour lutter contre les

résistances Présentation

Télithromycine KETEK Mode d’action

Idem macrolide Concentration dépendant macrolides

Spectre Activité égale voire supérieure à l’érythromycine +

pneumocoque


Macrolides KETOLIDES

Cinétique Bonne absorption Bonne diffusion tissulaire Accumulation tissulaire importante Elimination plutôt urinaire

Indications ORL : angine, pharyngite, sinusite Pulmonaire: pp, sinusite

Effets indésirables Troubles digestifs : +++ Troubles cardiaques : QT allongé Troubles neurologiques : céphalée, insomnie, vertiges


Macrolides apparentés

LINCOSAMIDES Présentation

Lincomycine LINCOCINE Clindamycine DALACINE

Spectre Etroit : B et C + (sauf entérocoques) et anaérobie (Bacteroides)

Résistance Croisées avec macrolides

Indications Infections oséto-articulaires et cutanées Infections à anaérobies DALACINE + MALOCID : toxoplasmose (SIDA)



LINCOSAMIDES Effets indésirables

Colite pseudomembraneuse (C.difficile) Troubles digestif : NVD Troubles hépatiques Troubles hématologiques (leuconeutropénie,

agranulocytose, purpura thrombopénique) thrombophlébite



STREPTOGRAMINES / SYNERGISTINES Présentations

Pristinamycine PYOSTACINE Résistance

Résistance croisée avec macrolides. Spectre

CG+, anaérobie, chlamydia, mycoplasme, uréoplasme Indications

Infections cutanées, ostéo-articulaires, otites, sinusites, pneumopathies (allergie pénicillines).



STREPTOGRAMINES / SYNERGISTINES Effets Indésirables

Troubles digestifs Nausées, vomissements, diarrhées et risques de colite C.

difficile prise à la fin des repas Allergie

Toute réaction cutanée entraîne un risque de pustulose exanthématique aiguë généralisée imposant l’arrêt du ttt et contre indique toute nouvelle administration


Tétracyclines

Mécanisme d'action Bactériostatique Action sur le ribosome (30S) inhibition de la

protéique Spectre

Large mais nombreuses résistances Résistance

Naturelle : certains B- (pyo) Acquise : streptocoque, staphylocoque,

haemophilus, entérobactéries


Tétracyclines

Cinétique Bonne absorption orale

mais par aliments lactés, médicaments anti-acides contenant ions Al, Ca, Mg et préparation contenant Fer chélats insolubles, non résorbés.

Bonne diffusion dans tout l’organisme (EC, IC) sauf LCR

Élimination Biliaire Urinaire : variable qd IV : attention IR


Tétracyclines

Indications Brucellose, Rickettsioses, infections à

mycoplasmes et chlamydia. Syphilis, angine, acné, prostatite, prophylaxie du

choléra et de la peste. TYGACIL (IV): Infections compliquées de la peau

et des tissus mous et intra-abdominales.


Tétracyclines

Effets Indésirables Photosensibilisation Digestifs : NVD Allergiques Coloration permanente des dents des enfants < 8 ans ZACNAN : sensation ébrieuse prise au coucher Ulcération œsophagienne (Doxycycline) : ingestion au

milieu des repas et avec une gde qte d ’eau (100ml) au moins 1 heure avant de s’allonger.

Troubles de la résorption de la vitamine K


Tétracyclines Interactions Médicamenteuses

CI : Rétinoïdes (HTA intracranienne) Anti-acides et fer : attendre intervalle de 2 h

Précaution d’emploi Doxycycline contient des sulfites IVL 60min /8h Conservation à l’abris de la lumière Prendre avec gd verre d'eau éviter ulcérations

Contre-Indications Enfant < 8 ans et femme enceinte Exposition au soleil et aux UV IR sauf doxycycline IH


Glycopeptides

Mode d'action Bactéricide, temps dépendant Inhibition la de la paroi bactérienne

Spectre Actif que sur gram + C+ : staphylocoques Méti-R, streptocoques, entérocoques B+ : Listéria, C.difficile

Résistances Naturelle : gram- (molécule de très grosse taille ATB ne

traversent pas la membrane externe) Acquise : apparition récente pour teicoplanine sur streptocoque

et qqs mutants staphylocoques résistants.


Glycopeptides

Cinétique Non absorbé VO voie parentérale Bonne diffusion et élimination rénale (attention IR)

Préparations VANCOMYCINE , TARGOCID

Indications Infections sévères En association (rifampicine, aminosides, fosfomycine, C3G,

fucidine, FQ). Infections graves à germes + qd allergie pénicillines. VO : Colite pseudomembraneuse, décontamination digestive

chez les aplasiques.


Glycopeptides

Effets Indésirables Toxicité rénale +++ Toxicité auditive +++ (attention aminosides et

furosémide) Réactions allergiques (rash, prurit) croisée 1% Neutropénie allergique (2% pour Vancomycine) Veinite (intolérance à la perfusion) perfusion lente (1h)

Administration Vancomycine : IV et perfusion lente / pousse seringue en

continu Téicoplanine : IV ou IM, SC


Glycopeptides

Surveillance Rénale, auditive + Dosages sanguins (dosage au bout de 24 H pour la

VANCOMYCINE et avant la 5eme injection pour la TARGOCID)

Contre-Indications Grossesse Allergie


Sulfamides Mode d'action

Bactériostatiques devenant bactéricides à fortes doses et en association

Inhibition acides nucléiques (dihydrofolate réductase) Spectre

C + : pneumocoque, streptocoques groupe A B + : bacille diphtérie B - : E Coli, Proteus, salmonella, shigella, H.inflenzae,

Yersinia Autres : Pneumocystis carinii (SIDA), toxoplasmes, C.

trachomatis


Sulfamides Résistances

Nombreuses utilisations, prescription sur antibiogramme Cinétique

Bonne résorption orale Bonne diffusion Métabolisme hépatique Elimination urinaire

Présentations Cotrimoxazole (sulfaméthoxazole + triméthoprime)

BACTRIM


Sulfamides

Indications Infections urinaires Broncho-pneumopathies Gonococcies Typhoïdes Diarrhées bactériennes Septicémie, endocardite et méningite (+

Vancomycine) Pneumocystose, toxoplasmose Paludisme (P. falciparum)


Sulfamides

Effets Indésirables Toxidermies : Sd Lyell et Stevens Johnson = atteintes

cutanées (certains mortels) Digestifs Hématologiques : anémie hémolytique, agranulocytose,

thrombopénie… Ictère nucléaire Nné Photosensibilisation

Contre-Indications HS, affections hématologiques, IH ou IH sévères Grossesse, allaitement, NN, Exposition soleil.


Sulfamides

Interactions médicamenteuses Anticoagulants Antidiabétiques oraux

Précaution d'emploi VO : administration au cours des repas Voie parentérale

IV ne doit pas être reconstitué avec bicarbonates Préparation extemporanée (<6h)


Sulfamides

Surveillance Hématologique dans les Ttt prolongés Hépatique (IH) et rénale (IR)


Autres antibiotiques PHENICOLES

Présentation Chloramphénicol CEBENICOL collyre pommade opht Thiamphénicol THIOPHENICOL

Mode d’action Bactériostatique Inhibe la des protéines

Résistances Nombreuses Acquises

Cinétique Excellente diffusion dans tout l’organisme En particulier SNC (œil, LCR)


Autres antibiotiques

PHENICOLES Indications

Salmonellose Dysenterie bacillaire Méningite bactérienne Pneumonies à H. influenzae, Klebsiella Rickettsie Infections oculaires Infections gravissimes Gonococcie (ttt minute THIOPENICOL)



PHENICOLES Effets Indésirables

+++ Pratiquement plus utilisés Toxicité hématologique

Dépression de la moelle, réversible, dose dépendante, précoce Aplasie irréversible, dose indépendante, retardée NFS /semaine

Sd gris du Nné Névrite optique Effet antabuse

Contre-Indications Nombreuses ATB de dernier recours



5- NITRO IMIDAZOLESAction anti-parasitaire et antibactérien (anaérobies)

Présentations Métronidazole FLAGYL, Ornidazole TIBERAL

Cinétique Bonne absorption Bonne diffusion : cerveau, poumons, sinus, placenta, lait Élimination urinaire et salivaire, coloration rouge des urines



5- NITRO IMIDAZOLES Indications

Infections vaginales et uro-génitales à Trichomonas Infections à Giardia Infections à germes anaérobies Amibiases hépatiques et intestinales Colite pseudomembraneuse (C.difficile)

Effets Indésirables Effet antabuse Effets gastro-intestinaux : modification du goût , sensation bouche

sèche, nausée, vomissement Neuropathie périphérique, vertiges, céphalées Coloration brun rougeâtre des urines (FLAGYL) Leucopénie modérée quand Ttt prolongé



5- NITRO IMIDAZOLES Contre-Indications

Grossesse (1er trimestre), allaitement, IR sévère Surveillance

NFS TTT prolongé : surveillance neurologique Suppression des boissons alcoolisées


Autres antibiotiques ACIDE FUSIDIQUE

Présentations : FUCIDINE Mode d’action : Bactériostatique Spectre

Anti-staphylococcique B- sont naturellement résistants

Cinétique Bonne absorption digestive et bonne diffusion (poumons, os et

œil) Indications

Staphylococcies : infection cutanées, ostéo-articulaires, bronchiques, endocardites.

Colite pseudomembraneuse



ACIDE FUSIDIQUE Effets Indésirables

VO : troubles digestifs à prendre pendant repas IV : phlébites superficielles IVL dans veine de gros

calibre

Contre-Indications IH quand voie IV

Toujours en association dans les infections sévères. Surveillance de fonction hépatique quand Ttt prolongé

(risque hyperbilirubinémie)



FOSFOMYCINE Présentation : FOSFOCYNE, MONURIL Mode d’action : Bactéricide Spectre

Staphylocoques, pneumocoques, méningocoques B - : salmonella, Serratia, pyocyanique

Résistance Nombreuses résistances acquises toujours en

association Cinétique

Bonne diffusion LCR, poumon, bile, prostate



FOSFOMYCINE Indications

IV : infections sévères à germes sensibles, en association

VO : TTT minute de cystite non compliquée Précautions d’emploi

Teneur importante de NaCl pour f.injectable Ionogramme Contre indication : IR sévère



Oxazolidinone: linezolide (ZYVOXID®) Mode d’action

Phase précoce de la synthèse protéique Cinétique

Bonne diffusion VO : biodisponibilité de 100% Voie parentérale Elimination rénale

Spectre Gram+



Oxazolidinone: linezolide (ZYVOXID®) Indications

Pneumopathies nosocomiales: C+multi R Infections de la peau et tissu mous Recours après utilisation des glycopeptides ou si IR

Toxicité Céphalées, N, V Hématologique : Anémie liée à la durée de ttt Névrite optique, troubles de la vision si ttt prolongé


Récapitulatif des ATB

ATB EII IMβ-lactamines Allergie +++

Aminosides Toxicité rénale et auditive

Macrolides Bien tolérésTroubles digestifs

+++

Fluoroquinolones Bien tolérésTroubles digestifsPhotosensibilisationTendinopathie

+

Tetracyclines Coloration des dents chez enfants <8 ansPhotosensibilisationTroubles digestifs

++

Glycopeptides Toxicité rénale et auditive


Récapitulatif des ATB

ATB EII IMSulfamides Troubles hématologiques +++

5-nitro imidazolés Troubles digestifsColoration des urines

Linézolide Troubles hématologiquesTroubles de la vision


Anti-tuberculeux


Anti-tuberculeux

Généralités Bacille de Koch est une bactérie à multiplication

lente intracellulaire. Primo-infection : le plus souvent asymptomatique

virage d’IDR Phase de latence

Prévalence mondiale 30% Infection non immunisante re-infections

fréquentes en zones d’endémies


Anti-tuberculeux

Généralités Pronostic fonction

Précocité Bonne observance du Ttt.

Ttt repose sur multi-thérapie pour émergence de mutants résistants.

Développement de la maladie Formes pulmonaires 70-80% Formes extra pulmonaire (os, méninges, ganglions

lymphatiques) Pb de l’émergence de résistance +++


Anti-tuberculeux

Médicaments ActivitéUtilisation, résistance

Précautions d’emploi

RifampicineRIFADINE

Bactéricide IC et EC

Prendre à jeun

IsoniazideRIMIFON

Bactéricide IC +/- EC

Résistance fréquente

Prendre à jeun

PyrazinamidePIRILENE

Bactéricide IC Prendre à jeun

EthambutolMYAMBUTOL

BactériostatiqueRésistance élevée :

utilisation en association


Anti-tuberculeux

Médicaments EII Surveillance IM

RifampicineRIFADINE

Coloration rouge des secrétions Trouble hépatiqueTrouble hématologique

Transaminases+++ (contraceptifs oraux, AVK,…)

IsoniazideRIMIFON

HépatotoxicitéNeuropathies peripheriquesadministration Vitamine B6

Transaminases

PyrazinamidePIRILENE

HépatotoxicitéHyperuricemie

TransaminasesUricémie

EthambutolMYAMBUTOL

Névrite optique Fond d’oeil Isoniazide


Anti-tuberculeux

Traitement 6 mois de trithérapie ou quadrithérapie

Deux 1er mois : Isoniazide+ Rifampicine + Ethambutol +/- Pyrazinamide

Quatre derniers mois : Isoniazide+ Rifampicine > 6 mois si tuberculose

Osseuse Méningé Résistance (19 mois)

Avant ttt : bilan rénal, hépatique , visuel et uricémie Surveillance durant le ttt : Transaminases


Antifongiques


Généralités Champignons microscopiques

Règne végétal Ubiquitaires dans la nature Saprophytes ou parasites des hommes ou animaux

2 types Champignons filamenteux

Aspergillus Dermatophytes : Microsporum, Epidermophyton, Trichophyton

Levures Candida Cryptococcus Geotrichum Trichosporum


Généralités

Transmission À partir du sol Par contact humain Par contact animal

A l’exception de la flucytosine et des échinocandines, les antifongiques les plus couramment utilisés vont agir au niveau de la membrane fongique


Polyènes Amphotéricine B FUNGIZONE®

Mécanisme d’action Fongicide Complexes insolubles avec l’ergostérol membranaire (analogue du cholestérol

fluidité mb, croissance et division cellulaire) réarrangement de la membrane altération de la perméabilité

ATF de référence Spectre

Levures : Candida, Cryptococcus neoformans, Torulopsis glabrata Aspergillus Blastomyces dermatidis, Coccidioïdes immitis Histoplasma capsulatum


Polyènes

Amphotéricine B FUNGIZONE Toxicité

nouvelles formes galéniques lipidiques ABELCET® et AMBISOME® toxicité durée de vie Libération progressive de la molécule dégradation enzymatique

diminution des posologies donc - de néphrotoxicité immédiate


Polyènes

Amphotéricine B FUNGIZONE Précautions d’emploi

IV : que dans des cas où son efficacité est prévisible et sous surveillance stricte

Dosage répétés de la créatinine adapter, suspendre ou arrêter les doses

Association dangereuse avec de nombreux médicaments susceptibles de provoquer des torsades de pointes

Effet tératogène Supplémentation en Na, K+, Mg Allongement de la perfusion


Polyènes

POLYENES AMMVoies

d’administration

Posologie

Principaux effets secondaires

FUNGIZONE®

Amphotéricine B

(AmB)

- Candidoses buccales- Mycoses systémiques à germes sensibles

(Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Histoplasma, Coccidioïdes, Blastomyces)

- Enfant : même dose que l’adulte

IV : 1 mg/kg

(en débutant par 0,1-0,3 mg/kg)

- Insuffisance rénale,- HypoK, HypoMg,- Fièvre, Céphalée, NV,

Frissons à l’injection,- Cytopénie- Thrombophlébite

AMBISOME®

Amphotéricine B

(ABLp)

- Aspergilloses, Candidoses invasives (adulte, enfant) si échec ou intolérance à AmB,

- Cryptococcoses neuroméningées- Leishmanioses viscérales- Ttt présomptif (adultes, enfants neutropéniques,

fébriles),- Prophylaxie chez sujets à risques

IV: 1 à 3mg/kg/j - Mêmes complications que FUNGIZONE®

- Néphrotoxicité moindre

ABELCET®

Amphotéricine B

(ABLC)

- Aspergilloses et candidoses systémiques :Sujet ayant développé une IR sous AmB,Altération préexistante et persistante de la

fonction rénale- Enfant : pas de données

IV : 5 mg/kg/j

Réaction allergique : 1mg (IV lente 15 min) avant perfusion

- Mêmes complications que FUNGIZONE®,

- Fréquence moindre- Tolérance > pour

l’AMBISOME®


Flucytosine Flucytosine ANCOTYL®

Mécanisme d’action Fongistatique Prodrogue = analogue structural de la cytosine 5FU (métabolite actif) Après transformation Inhibition protéique

Substitution à l’uracile Action sur ARN Inhibition enzymatique Action sur ADN

Spectre Levures = les plus sensibles : Candida, Torulopsis, Cryptococcus, Aspergillus = le sont moins

Résistance Rapide, très nombreuse tjrs en association

Précaution d’emploi Éviter chez femme enceinte sauf nécessité vital Apporte 2 g de Na/flacon


Flucytosine

AMM Voies d’administration

Posologie

Principaux effets secondaires

ANCOTIL®

Flucytosine

(5FC)

- Mycoses systémiques sévères (candidoses, cryptoccocose, chromomycoses, certaines aspergilloses)

- Toujours en association, particulièrement avec AmphoB.

- Enfant : données disponibles trop limitées pour recommander son emploi

PO : résorption satisfaisante. Doses varient selon âge, localisation, sensibilité du germe, fonction rénale : 100-200 mg/kg/j

IV : plus délicate, surveillance stricte de fonction rénale

- Troubles digestifs (N,V,D),

- Troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie)

- Troubles hépatiques dose-dépendants

- Allergie


Azolés

Mécanisme d’action Bactériostatiques Bloque l’enzyme de de l’ergostérol déplétion

de la mb en ergostérols Spectre

S’élargit en fonction des molécules : levures (Candida, Cryptococcus) vers Aspergillus

Résistance En émergence par différents mécanismes des

levures


Azolés

Toxicité Réactions allergiques, troubles visuels

transitoires, troubles gastro-intestinaux, troubles sanguins, rash, photosensibilité, altération hépatique

IM +++ Inhibiteurs enzymatiques +/- marqués Rifadine, viramune, mopral, ritonavir,

cyclosporine, benzodiazepines …


Azolés

AZOLES Indications/AMMVoies d’administration

PosologiePrincipaux effets

secondaires

SPORANOX®

Itraconazole

(ITZ)

- Aspergillose : Aspergillome, Aspergillose invasive (ID), Aspergillose bronchopulmonaire et pulmonaire nécrosante

- Candidose buccale ou oesophagienne (VIH)- …- Enfant : données trop limitées pour

recommander son emploi

IV/per os : 200-400 mg/j - Troubles digestifs,- Cytolyse hépatique,- Cholestase,- Réactions

allergiques et cutanées

- Insuffisance cardiaque congestive

TRIFLUCAN®

Fluconazole

(FCZ)

- Candidose digestive- Candidoses systémiques incluant les

candidoses disséminées et profondes- Prévention des infections à Candida chez

l’adulte avec neutropénie sévère et subissant une allogreffe de cellules souches hématopoiétiques

- Cryptococcose neuroméningée- Enfant : données trop limitées pour

recommander son emploi

Candidose :- Oesophagienne :

100mg/j- Urinaire :100 à 200mg/j

Candidose systémique :- 800 mg (1er jour) puis,- 400 mg/j

(Adaptation chez IR)

- Troubles digestifs,- Cytolyse hépatique,- Cholestase,- Réactions

allergiques et cutanée


Azolés

AZOLES AMMVoies d’administration


secondaires

NOXAFIL®

Posaconazole

(PCZ)

- Prophylaxie des infections fongiques

- Aspergillose invasive (patients réfractaires à AmphoB, à ITZ ou intolérants à ces médicaments

- Fusariose- Chromoblastomycose et

mycétome- Coccidioidomycose

- 400 mg x 2/j- Au cours des repas

- Neutropénie,- Anorexie,- Insomnie,- Etourdissements,- Bouffées de chaleur,- Peau sèche,- Douleur dorsale,- Asthénie,- Troubles digestifs

VFEND®

Voriconazole

(VCZ)

- Aspergilloses invasives- Candidoses graves (y compris

C. krusei) résistant au FCZ- Infections graves à

Scedosporium spp. Ou Fusarium spp.

- Enfants < 2 ans : tolérance et efficacité non établies

IV :- 6mg/kg x 2/j (1er jour) puis 4mg/kg

x 2/j- Enfant (2-12 ans): 7mg/kg x2/j

PO:- (>40kg) : 400mgx2/j puis 200mgx2/j- (<40kg) : 200mgx2/j puis 100mgx2/j- Enfant (2-12 ans): 200mg x 2/j

- Troubles digestifs,- Cytolyse hépatique,- Cholestase,- Réactions allergiques

et cutanées- Troubles visuels

réversibles


Echinocandines ou Candines Mécanisme d’action

Fongicide Sur le glucane de la paroi fongique, responsable de la rigidité, de la

morphologie et de la résistance aux chocs osmotiques stop bio de la paroi

Spectre Large : Candida et aspergillus

Indications Candidoses invasives chez le neutropénique ou non Ttt empirique des infections fongiques Aspergilloses invasives chez patients réfractaires ou intolérants à

fungizone ou sporanox Toxicité : limitées, fièvre, nausées Pas d’IM


Echinocandines ou Candines

Molécule AMMVoies d’administration


secondaires

CANCIDAS®

Caspofungine

(CAS)

- Aspergillose invasive (adultes réfractaires ou intolérants à AmB, à des formulations lipidiques d’AmB et/ou ITZ

- Candidose invasive- Ttt empirique chez patients

neutropéniques fébriles- Enfant : pas de données

IV : - <80 kg : 70 mg (1er jour)

puis 50 mg/j,- >80 kg : 70 mg/j

Peu fréquents et bénins :- Fièvre,- Anémie,- Céphalées

MYCAMINE®

Micafungine

- Candidose oesophagienne- Candidose invasive- Ttt préventif chez patients

neutropéniques ou ayant une greffe allogénique

IV : - <40 kg : 1-4 mg/kg/j,- >40 kg : 50-200 mg/j

- Altération importante de la fonction hépatique

- Réaction anaphylactoïde- Hémolyse- Altération fonction rénale

ECALTA®

Anidulafungine

- Candidose invasive- Enfant : pas de données

IV : - <80 kg : 200 mg (1er jour)

puis 100 mg/j

- Altération fonction hépatique


Autres

Griséofulvine GRISEFULINE Mécanisme d’action

Fongistatique Altération du système microtubulaire inhibe mitose

Spectre Dermatophyte uniquement : Microsporum,

Epidermophyton, Trichophyton Indications

Dermatophytie des cheveux Dermatophytie cutanée Onychomycose


Autres

Griséofulvine GRISEFULINE Posologie

0,5-1 g/j en 2 prises pendant plusieurs semaines IM +++

Inducteur enzymatique +++ Effets indésirables

Troubles digestifs, Troubles neurologiques, Troubles sanguins, Troubles hépatiques


Autres Terbinafine LAMISIL

Mécanisme d’action Inhibiteur de la squalène-époxidase, enzyme clef de la des ergostérols

Spectre Filamenteux : Aspergillus Dermatophytes Peu d’action sur les levures

Indications Dermatophytie de la peau glabre Dermatophytie cutanée Onychomycose Keratodermie palmoplantaire Intertrigo des orteils Candidose cutanée (- efficace que Ketoconazole)


Autres Terbinafine LAMISIL

Posologie 1 cpr/j pendant 3-6 mois

Effets indésirables Troubles digestifs, Troubles du goût, Elévation transaminase Hépatite Érythème polymorphe

Antifongiques topiques Nombreux : AMYCOR, DAKTARIN, PEVARYL,

MYCOSTER…


Sites d’action des ATF


Antiviraux


Rappels

Différents germes HSV : herpes virus VZV : virus varicelle zona CMV : cytomégalovirus

VHC : virus de l’hépatite C VHB : virus de l’hépatite B VRS : virus syncytial respiratoire

Foscarnet , Zovirax, Zelitrex, Cymévan, Rovalcyte Vistide

Rébétol + IFN

IFN +/- Lamivudine

Synagis


Antiviraux


Antiviraux

Médicaments anti-hépatite B et C Rappel

VHB = virus à ADN VHC = virus à ARN Diagnostiquer le + tôt possible car :

Hépatites chroniques actives avec persistance d’une CV positive + Fibroses hépatiques

Contagiosité et évolution vers cirrhose et cancer du foie

Indications thérapeutiques définies par : CV circulante Score de fibrose (ponction biopsie hépatique)


Antiviraux

Médicaments anti-hépatite B Lamivudine ZEFFIX 100 mg

Mécanisme d’action Inhibe la TI des virus ARN Inhibe l’ADN polymérase du VHB

Indications Hépatite compensée avec

Réplication virale active, Elévation persistante des taux sériques d'ALAT, Inflammation hépatique active et/ou une fibrose

histologiquement prouvées. Hépatite décompensée


Antiviraux

Médicaments anti-hépatite B Lamivudine ZEFFIX 100 mg

Posologies 100 mg 1 fois/j

EI Augmentation des CPK +/- signes cliniques de souffrance

musculaire Pancréatite Neuropathie Acidose lactique (effet INTI)

Résistance Par mutation de l’ADN polymérase du VHB résistance : 20%

après 1 an de traitement et 53% après 3 ans


Antiviraux

Médicaments anti-hépatite B Adéfovir dipivoxil HEPSERA 10 mg

Mécanisme d’action Prodrogue de l’adéfovir Adéfovir = analogue des nucléotides à large spectre d’action antiviral

par intermédiaire de son métabolite actif l’adéfovir diphosphate Indications

Hépatite compensée avec Réplication virale active, Elévation persistante des taux sériques d'ALAT, Inflammation hépatique active et une fibrose histologiquement

prouvées. Hépatite décompensée


Antiviraux

Médicaments anti-hépatite B Adéfovir dipivoxil HEPSERA 10 mg

Posologies 10 mg 1 fois/j

Précautions d’emploi PA = néphrotoxique

Surveillance mensuelle de la créatinine et de la phosphorémie

Cytopathie mitochondriale (stéatose hépatique, pancréatite, atteinte neuromusculaire)

Acidose lactique (effet INTI)


Antiviraux

Médicaments anti-hépatite C Ribavirine COPEGUS 200 mg, 400 mg

REBETOL 200 mg Indications

Hépatite C chronique en association avec IFN chez l’adulte et l’enfant (> 3 ans)

Posologies < 65 kg : 400 mg x 2/j, aux repas 65-80 kg : 400 mg le matin et 600 mg le soir, aux repas 81-105 kg : 600 mg x 2/j, aux repas > 105 kg : 600 mg le matin et 800 mg le soir, aux repas


Antiviraux

Médicaments anti-hépatite C Ribavirine COPEGUS 200 mg, 400 mg

REBETOL 200 mg EI

Hémolyse Troubles psychotiques Effets tératogènes

Précautions d’emploi Bilan biologique régulier (/15-30 j) Contraception efficace pour les hommes et les femmes


Antiviraux

Médicaments anti-hépatite C Ribavirine COPEGUS 200 mg, 400 mg REBETOL 200 mg

Contre-Indications Hypersensibilité Femmes enceintes ou allaitante. Initiation que si test de grossesse (juste

avant le début du traitement) négatif. ATCD affection cardiaque sévère IRC : Cl créatinine < 50 ml/minute et/ou sous HD IH sévère Hémoglobinopathies (thalassémies, drépanocytose) Troubles psychiatriques sévères (dépression sévère, idées suicidaires ou

TS) Hépatite auto-immune ou ATCD maladie auto-immune


Antiviraux

Rappels Interférons

Glycoprotéines 3 types : Alpha, Béta et Gamma

Alpha, Béta : reconnaissent le Rc de type I Gamma : reconnaît le Rc de type II (lymphocyte T ou NK)

Monothérapie ou associés à une chimiothérapie antivirale 3 grandes propriétés complémentaires

Antivirale Antiproliférative Immunomodulatrice


Antiviraux Rappels

Interférons Alpha

Sécrété par des leucocytes et autres types cellulaires Utilisé dans :

Cancers (leucémie promyélocytaire, carcinome métastasé, cancer du sein métastasé)

Infections virales sévères chronique : hépatite B et C chronique active Béta

Sécrété par des fibroblastes Utilisé dans

Sclérose en plaque Infections virales sévères chronique : hépatite B et C chronique active


Antiviraux

Médicaments anti-hépatite C Interféron alpha INTRONA, ROFERON-A,

VIRAFERON Mécanisme d’action

Activation d’enzymes intracellulaires et de protéines kinases dégradation des ARNm arrêt production des protéines virales

Non spécifiques d’un virus protége contre les virus à ADN ou à ARN

Spécifiques d’espèces expérimentation animale difficile


Antiviraux

Médicaments anti-hépatite C Interféron alpha INTRONA, ROFERON-A,

VIRAFERON Posologies

Nom de spécialité et DCI abrégée

Posologie Durée, Séquence et Association

INTRONA®

IFN--2b

VHB : 5-10 MUI x 3 fois/sem 4-6 mois

VHC : 3 MUI x 3 fois/sem 6-12 mois + Ribavirine (800-1200 mg/j)

ROFERON-A®

IFN--2a

VHB : 2,5-5 MUI/m2 x 3 fois/sem 4-6 mois

VHC : 3-6 MUI x 3 fois/sem 6 mois + 6 mois à 3 MUI, 3 fois/sem

VIRAFERON® NSFP

IFN--2b

VHB : 5-10 MUI x 3 fois/sem 4-6 mois

VHC : 3 MUI x 3 fois/sem 6-12 mois + Ribavirine

VIRAFERON® PEG

Peg-IFN- -2b

VHC : 0,5-1,5 g/kg x 1 fois/sem 6 mois + 6 mois de consolidation +/- Ribavirine (800-1200 mg/j)


Antiviraux

Médicaments anti-hépatite C Interféron alpha INTRONA, ROFERON-A, VIRAFERON

EI (en rapport avec les propriétés proinflammatoires précoces des IFN) Syndrome pseudo-grippal (constamment) : asthénie, fébricule, douleurs

musculaires, frissons, céphalée Troubles psychiques : dépression, risques suicidaires, insomnie, asthénie,

confusion mentale Anomalies thyroïdiennes (biologique ou thyroïdite) temporaires ou régressives

à l’arrêt Inhibition non sélective des CYP 450 possible toxicité accrue des

médicaments associés À fortes doses

Neutropénie, thrombocytopénie, alopécie.. Hypotension et tachycardie compliquées parfois d’un collapsus CV


Antiviraux Médicaments anti-hépatite C

Interféron alpha INTRONA, ROFERON-A, VIRAFERON Précautions d’emploi

Facteurs de risque ou ATCD cardio-vasculaire Troubles psychiatriques Infections HTA Contraception obligatoire

Contre-indications ATCD syndrome dépressif IDM et autres ATCD cardio-vasculaires Maladie autoimmune


Antiviraux

Médicaments anti-hépatite C Interféron alpha pégylé VIRAFERON -PEG

Couplage par liaison covalente : IFN + polymère de poly-éthylène-glycol (PEG)

Empêche l’excrétion urinaire 1/2 vie plasmatique fortement prolongée (3-7h 27h) Meilleur contrôle de la CV Espacement des injections à 1 fois/sem Doublement du pourcentage de rémission de longue durée

PEC de l’hépatite IFN- : 15% de rémissions complètes IFN- + antiviral : 40% de rémissions complètes


Antiviraux Médicaments anti-herpétiques systémiques

Aciclovir ZOVIRAX Mécanisme d’action

Phosphorylé par une thymidine-kinase virale (seules les cellules infectées peuvent le faire) acyclo-GTP inhibition de l’ADN-polymérase virale arrête l’allongement du brin d’ADN multiplication virale bloquée sans action sur les cellules saines.

Spectre HSV type I +++ VZV Virus non éradiqué (intégration dans le génome) récurrences possibles

Posologie PO : 4-10 cp/j répartis dans la journée IV : 5-20 mg/kg 3 fois/j


Antiviraux

Médicaments anti-herpétiques systémiques Valaciclovir ZELITREX

Mécanisme d’action Ester de valine et d’aciclovir Entièrement métabolisé en aciclovir par une hydrolase

Spectre HSV type I et II VZV CMV EBV HHV-6


Antiviraux Médicaments anti-herpétiques systémiques

Famciclovir ORAVIR Mécanisme d’action

Transformé en penciclovir (métabolite actif) Spectre

HSV résistante à l’aciclovir VZV résistante à l’aciclovir

Posologie 500 mg x 3/j pendant 7 j

Médicaments anti-herpétiques locaux En application sur la peau et les muqueuses Actifs sur HSV I et II, VZV, EBV, CMV


Antiviraux

Molécule Indications Effet indésirablePrécaution d’emploi

Contre indication

ZOVIRAX®

Aciclovir

PO- prévention et ttt des infections à HSV

(génitales, oculaires, cutanées)

IV- IC : primo-infection génitale herpétique

sévère- ID : infection HSV, VZV,

méningoencéphalite, Kaposi,

Bien toléré- IR

- Surveillance de la clairance de la créatinine

- Hydratation importante

- Grossesse (sauf varicelle)

- Allaitement

ZELITREX®

Valaciclovir

PO- prévention et ttt de HSV génital, oculaire,- prévention des complications et douleurs

du zona ophtalmique,- prévention des infections CMV (greffe

d’organe

Bien toléré- IR- Thrombopénie- HS avec réaction

cutanée

- Surveillance de la clairance de la créatinine

- Hydratation importante

- Grossesse- Allaitement

ORAVIR®

Famciclovir

PO- Prévention des douleurs associées au

zona- Prévention des complications oculaires

du zona ophtalmique

Bien toléré-IR-Thrombopénie-HS avec réaction cutanée

-Surveillance de la clairance de la créatinine-Hydratation importante

-Grossesse-Allaitement


Antiviraux Médicaments anti-cytomégalovirus

Ganciclovir CYMEVAN Toxique, dangereux même pour sa manipulation (gant, lunette) Mécanisme d’action

Doit être phosphorylé par les kinases virales et cellulaires Inhibe l’ADN polymérase et s’incorpore dans l’ADN, bloquant sa

synthèse Spectre

CMV +++ Groupe HSV

Posologie Ttt d’attaque : 5 mg/kg x 2/j pendant 14-21 j Ttt d’entretien : 6 mg/kg/j administrés 5 j/sem ou 5 mg/kg/j les 7 jours de

la semaine



Valganciclovir ROVALCYTE 450 mg Mécanisme d’action

Ester de valine et de ganciclovir Rapidement et largement métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales

et hépatiques Doit être phosphorylé par les kinases virales et cellulaires Inhibe l’ADN polymérase et s’incorpore dans l’ADN, bloquant sa synthèse

Spectre CMV +++ Groupe HSV EBV VZV HBV

Posologie Rétinite : 900 mg x 2/j pendant 21 j puis 900 mg/j Prévention infection : 900 mg/j débuté dans les 10 j suivant transplantation et

pendant 100 j


Antiviraux


Contre indication

CYMEVAN®

Ganciclovir

IV : infections à CMV chez les ID (VIH, transplantation)

- Toxicité hématologique dose dépendante réversible : leuconeutropénie, thrombopénie, anémie

- Troubles neuro-psychique : psychotique, convulsion, coma

- Atteintes hépatiques (ALAT, ASAT)

- Atteintes rénales

- IV stricte (produit très irritant extravasation)

- NFS tous les 2 j puis 1 fois/sem

- Grossesse (tératogène et atteinte spermatogénèse (jusqu’à 90 j après arrêt)

- Allaitement

ROVALCYTE ®

Valganciclovir

PO- ttt d’attaque et

d’entretien des rétinite à CMV (VIH)

- Ttt préventif des infections à CMV (transplantation d’organe)



Cidofovir VISTIDE Mécanisme d’action

Inhibe sélectivement l’ADN polymérase de HSV (I et II) et CMV Double phosphorylation nécessaire

Spectre CMV +++ HSV

Posologie 5 mg/kg à J1, J8 puis toutes les 2 semaines



Foscarnet FOSCAVIR Mécanisme d’action

Inhibe l’ADN polymérase et la TI Spectre (in vitro)

HSV (1, 2, 6) CMV VZV, HIV

Posologie Ttt d’attaque : 180 mg/kg/j en 2-3 prises pendant 2-3 semaines Ttt d’entretien : 90-120 mg/kg/j


Antiviraux


Contre indication

VISTIDE®

Cidofovir

IV : rétinites à CMV des patients VIH, ne présentant pas d’IR

- Néphrotoxicité dose dépendante, parfois irréversible

- Oculotoxicité- Hématotoxicité

- Surveillance biologique et oculaire régulière

- Grossesse- Allaitement- IR- Médicaments

néphrotoxiques

FOCAVIR®

Foscarnet

IV- rétinite et atteintes

digestives à CMV- Infection HSV

cutanéo-muqueux résistant au Zovirax

- Néphrotoxicité réversible à l’arrêt- Troubles électrolytiques : hypoCa- Thrombophlébite (veine d’adm)- Ulcération du gland et sillon balano-

préputial (nettoyage après chaque miction)

- Surveillance fonction rénale

- Bonne hydratation

- NFS tous les 2 j puis 1 fois/sem


Antiviraux

Médicaments antivirus de la grippe Amantadine MANTADIX 100 mg

Mécanisme Mal connu

Indications Prophylaxie dans les quelques heures qui suivent

immédiatement le contage par le virus influenzae A Maladie de parkinson

Posologie 200 mg/j en 1-2 prises


Antiviraux Médicaments antivirus de la grippe

Zanamivir RELENZA 5 mg Mécanisme

Inhibiteur sélectif de la neuraminidase (enzyme de surface de la grippe) Réplication du virus est essentiellement limitée à la surface des épithéliums des

voies respiratoires administration locale Indications

Ttt grippe A et B si pris dans les 48 premières heures après le contage Posologie

Curatif : 2 inhalations/j pendant 5 j Préventif : 1 inhalation/j pendant 10 j

EI Bronchospasme chez patients asthmatique ou BPCO Troubles neuropsychique : hallucination, délire


Antiviraux Médicaments antivirus de la grippe

Oseltamivir TAMIFLU Mécanisme

Prodrogue Inhibiteur sélectif de la neuraminidase (enzyme de surface de la grippe)

Indications Ttt grippe A et B si pris dans les 48 premières heures après le contage

Posologie Curatif : 75 mg x 2/j pendant 5 j Préventif : 75 mg/j pendant 10 j

EI Troubles digestifs : N,V,D Hépatite Bronchospasme chez patients asthmatique ou BPCO Troubles neuropsychique : hallucination, délire,…


Antiviraux

Médicaments anti-virus syncytial respiratoire Palivizumab SYNAGIS

Mécanisme d’action Ac monoclonal Ig G1k anti-virus respiratoire syncytial (VRS)

Dirigé contre un épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du VRS

95% humain, 5% murin Empêche la fusion du VRS aux cellules pulmonaires


Antiviraux Médicaments anti-virus syncytial respiratoire

Palivizumab SYNAGIS Indications

Ttt préventif des infections respiratoires basses graves dues au VRS Enfants nés à 35 semaines d’âge gestationnel et de < 6 mois au

début de l’épidémie Enfant < 2 ans ayant nécessité un ttt pour dysplasie

bronchopulmonaire au cours des 6 derniers mois Enfant < 2 ans atteinte de cardiopathie congénitale avec

retentissement hémodynamique Posologie

15 mg/kg 1 fois/mois EI

Bonne tolérance


Antirétroviraux


Généralités sur le VIH VIH (Virus de l ’Immunodéficience Humaine)

Rétrovirus de la famille de lentivirus SIDA (Syndrome d’ImmunoDéficience Acquise) : maladie qu’il cause

Différents types VIH 1

Le plus fréquent Répartition mondiale (origine : Afrique du Centre ouest = Cameroun)

VIH 2 Afrique de l’Ouest +++ (origine : Afrique de l’Ouest = Côte d’ivoire,

Libéria, Sierra Léone) 42 % d’homologie au niveau de leur génome Nombreux sous-type pour les 2


Généralités sur le VIH Variabilité génétique

VIH 1 3 groupes

Groupe M (major), responsable de la pandémie, divisé en 9 sous-types (A, B, C, D, F, G, H, J, K)

Sous-type B du groupe M : épidémie dans les pays industrialisés Groupe O (Outlier) Groupe N (non M, non O)

Origine de la variabilité TI : taux d’erreurs très élevé : 1-2 mutations par cycle de

réplication Taux de renouvellement du virus très élevé

Difficulté à élaborer un vaccin


Généralités sur le VIH

Transmission Sexuelle

Présence dans les sécrétions vaginale Favorisée par la présence d’autres IST

Sanguine Dons de sang, transfusions (risque quasi nulle actuellement) Échange de seringue entre usagers de drogues AES

Transmission Mère-enfant (TME) Virus traverse le placenta : contamination in utéro Contamination à l’accouchement (traitement préventif) Virus présent dans le lait : allaitement CI


Généralités sur le VIH Structure du virus

Particule sphérique de 80-120 nm de diamètre Enveloppe externe (= cellules humaines + protéines virales)

Gp120 = fixation aux CD4 des lymphocytes et macrophages Gp41 = participe à la fusion entre l’enveloppe virale et la mb

phospholipidique de la cellule Capside (=protéine virale) à l’origine de la formation d’anticorps

P24 : protéine majeur, + profonde P17

Génome ARN simple brin 3 gène codant pour des protéines de structure : gag, pol env Gènes codant pour des protéines nécessaires à la réplication du virus

mais ne faisant pas partie de la structure



Cycle Cellules cibles possèdent

Rc CD4 Co-Rc CXCR-4 ou CCR-5

Cellules cibles Lymphocytes T4 Monocytes/Macrophages Cellules folliculaires dendritiques, cellules de Langerhans

cutanées, cellule de la microglie cérébrale



Cycle Mécanisme

Gp120 se lie au Rc CD4 changement de conformation de Gp120 qui révèle un

site de liaison pour les co-Rc liaison Gp120-coRc démasquage de Gp41 fusion des 2 membranes pénétration du matériel génétique du virus utilisation de la machinerie cellulaire pour permettre la

multiplication virale.


Antirétroviraux Historique

3 périodes 1980-1989 : 1ers médicaments actifs (AZT) avec mono puis bi-thérapie 1990-1999 : trithérapie mais apparition d’effets indésirables 2000-2010 : objectifs = vaincre les effets indésirables

2ème période Traitements efficaces Mais qui ont des limites

Durée (à vie) Toxicité Complexité des prises (12-13 cp/j, certains à jeun d’autres au cours des repas) Résistances


Antirétroviraux

Historique 3ème période

On cherche des traitements - toxiques + actifs (dernières molécules) + faciles à prendre (1 prise/j)

Nouveaux enjeux Continuer à simplifier, améliorer la tolérance, l’activité sur

les souches R Nouvelles stratégies Eradication du VIH Translation ver les PVD


Antirétroviraux

Différentes classes INTI : Inhibiteurs Nucléosidiques et Nucléotidique

de la Transcriptase Inverse (TI) INNTI : inhibiteurs Non Nucléosidiques de la TI IP: Inhibiteurs de Protéase IF : Inhibiteur de Fusion Anti-integrase Inhibiteur des co-recepteur CcR5

Synergie d’action entre les différents ARV


Antirétroviraux


Antirétroviraux INTI

Mécanisme d’action Actifs sur VIH 1 et VIH 2 Analogues de bases nucléiques

AZT et d4T : thymidine ddI : adénosine 3TC et FTC : cytidine

Prodrogues : pour être actif 3 phosphorylations successives par kinases cellulaires

Cas particulier : TDF déjà phosphorylé 1 fois Compétition avec le substrat naturel au niveau du site actif de

la TI Inhibition de la formation de l’ADN viral


Antirétroviraux

INNTI Mécanisme d’action

Actifs uniquement sur VIH 1 Inhibiteurs non compétitifs Fixation sur des résidus amino acidiques de la TI

Perturbation du site catalytique de la TI TI inactive Inhibition de la formation de l’ADN viral


Antirétroviraux

IP Mécanisme d’action

Actifs sur VIH 1 et VIH 2 Inhibiteurs spécifiques et réversibles des protéases virales

qui se lient aux sites actifs Production de particules virales immatures et non

infectieuses IF

Mécanisme d’action Polypeptide de 36 aa Fixation sur la gp41 Inhibition de la fusion entre membrane virale et cellulaire


Antirétroviraux

Inhibiteur du co-Rc Mécanisme d’action

Liaison sélective sur les co-Rc CCR5 Inhibition de l’entrée dans la cellule hôte Pas d’action sur les virus à tropisme CXCR4 ou mixte Conséquence : faire un test de tropisme viral avant toute

prescription Inhibiteur d’intégrase

Mécanisme d’action Inhibition de l’activité catalytique de l’intégrase

Inhibition intégration génome viral dans le génome de la cellule hôte

Pas de production de nouvelles particules virales


Antirétroviraux

Mécanisme de résistance Par apparition de mutations Définition

Barrière génétique basse : 1 seul mutation peut entraîner une mutation de haut niveau

Barrière génétique haute : accumulation de résistances pour voir apparaître une résistance

Mutations peuvent entraîner Une résistance à une molécule ou une famille d’ARV Une résistance de bas niveau ou de haut niveau


Antirétroviraux

Mécanisme de résistance INTI

Barrière génétique variable selon les molécules (très faible pour 3TC et FTC)

INNTI Barrière génétique basse, un peu plus haute que l’étravirine

(accumulation de mutations) IP

Barrière génétique élevée IF

Barrière génétique basse


Antirétroviraux Mécanisme de résistance

Inhibiteur de co-Rc Peu de recul Echecs de traitement = émergence de virus à tropisme CXR4

préexistants au traitement et non détectés par le test de tropisme.

Inhibiteur d’intégrase Barrière génétique basse

En pratique Association d’ARV +++ Faire un test génotypique de résistance avant toute

instauration de traitement (algorithmes pour l’interprétation des données, fréquemment remis à jour)


Antirétroviraux

PK INTI

Biodisponibilité : bonne sauf ténofovir (artifices chimiques et galéniques pour l’améliorer)

Liaison aux protéines plasmatiques : faibles PM : faibles

Passage transplacentaire Elimination rénale 1 prise/j (sauf zidovudine et stavudine)

INNTI Inducteurs enzymatiques 1/2 vie longue


Antirétroviraux

PK IP

Ritonavir = booster Liaisons aux protéines plasmatiques = élevées PM = élevé

Inhibiteurs enzymatiques Sauf tipranavir (APTIVUS) = inducteur

1/2 vie entre 7-13 h (2 prises/j) IF

Dégradation par VO = administration SC Métabolisme indépendant du CYP 450


Antirétroviraux

PK Inhibiteur du co-Rc

Métabolisme via CYP 450 : posologie à adapter aux médicaments associés

1/2 vie = 13h Inhibiteur de l’intégrase

Pas d’interaction avec le CYP450 1/2 vie = 9 h


Antirétroviraux

INTI : EI communs Toxicité métabolique (lipides) Toxicité mitochondriale Lipoatrophie


Antirétroviraux

Spécialité DCI FormesPosologies habituelles

Moment de prise EII

INTI

RETROVIR®ZidovudineAZT

Cpr 300 mgGél 100 et 250 mg

300 mg x 2/j Au cours ou En dehors du repas

Anémie,Neutropénie,Myopathie

ZERIT®StavudineD4T

Gel 15, 20, 30 et 40 mg

30 mg x 2/j (<60 kg)40 mg x 2/j (>60 kg)

A jeun ouRepas léger

Neuropathie sensitive,Hyperlactatémie,Lipoatrophie

VIDEX®DidanosineDDI

Gél 125, 200, 250 et 400 mg

250 mg x 1/j (<60 kg)400 mg x 1/j (>60 kg)

A jeun (au - 2h avant ou après le repas)

PancréatiteNeuropathie (rare)

EPIVIR®Lamivudine3TC

Cpr 150 et 300 mg

300 mg/j en 1 ou 2 prises

Au cours ou En dehors du repas

Bonne tolérance

EMTRIVA®EmtricitabineFTC

Gél 200 mg 200 mg x 1/j Au cours ou En dehors du repas

Hyperpigmentation

ZIAGEN®AbacavirABC

Cpr 300 mg 300 mg x 2/j Au cours ou En dehors du repas

Hypersensibilité (fièvre +/- éruption) = 5-8%Réintroduction interdite


Antirétroviraux


Moment de prise EII

INucléotidiqueTI

VIREAD®TénofovirTDF

Cpr 300 mg 300 mg x 1/j Au cours du repas HypophosphatémieTubulopathie (protéinurie)

Association d’INTI

COMBIVIR®Zidovudine/LamivudineAZT/3TC

Cpr 300 mg AZT/150 mg 3TC

1 cp x 2/j Au cours ou En dehors du repas

Anémie,Neutropénie

TRIZIVIR®Zidovudine/Lamivudine/AbacavirAZT/3TC/ABC

Cpr 300 mg AZT/150 mg 3TC/300 mg ABC


Anémie,Neutropénie,Hypersensibilité ABC

KIVEXA®Lamivudine/Abacavir3TC/ABC

Cpr 300 mg 3TC/600 mg ABC


Hypersensibilité ABC

TRUVADA®Ténofovir/EmtricitabineTDF/FTC

Cpr 300 mg TDF/200 mg FTC

1 cp x 1/j Au cours du repas HypophosphatémieTubulopathie (protéinurie)Hyperpigmentation


Antirétroviraux INNTI

Avantages Puissance Pas de métabolisme intracellulaire Facilité de prise Demi-vie longue

Désavantages Résistance rapide à haut niveau après une mutation Résistance croisée de classe Hépatotoxicité notamment en cas de d’hépatopathie préalable Interactions médicamenteuses (CYP 450) Inactifs sur VIH 2


Antirétroviraux


Moment de prise EII

INNTI

VIRAMUNE® Névirapine

Cpr 200 mg 200 mg x 2/j(200 mg x 1/j les 14 premiers jours)

Au cours ouEn dehors du repas

• Allergie précoce (6 premières semaines) (15-20%)

- Eruption (20 %) parfois sévère (Stevens-Johnson et Lyell = 0,3 %)

- Hépatite cytolytique (parfois gravissime)

• Hépatite (> plusieurs mois)

SUSTIVA® Efavirenz

Gél 200 mgCpr 600 mg

600 mg x 1/j Au coucherA distance du repas

Eruption (15-20 %),Dyslipidémie,Troubles neuro-psychiatriques (vertiges, troubles du sommeil et de l’humeur…) (= 1/3)

INTELENCE®EtravirineTMC 125

Cpr 100 mg 200 mg x 2/j Eruption

INTI + INNTI

ATRIPLA®(TRUVADA/SUSTIVA)

Ténofovir/Emtricitabine/Efavirenz

Cpr 245 mg/200 mg/600 mg

1 cp x 1/j Au coucherA distance du repas

Ceux du TRAVADA et du SUSTIVA


Antirétroviraux

IP Avantages

Puissance Résistance lente à apparaître Pas de métabolisme intracellulaire

Désavantages Nécessité de booster par ritonavir

Nombre de comprimés Interactions médicamenteuses Dyslipidémie

Troubles métaboliques Monitorage pharmacologique


Antirétroviraux

IP EI communs

Lipodystrophie Diabète Dyslipidémie Troubles digestifs


Antirétroviraux


Moment de prise EII

IP

NORVIR®Ritonavirr

Capsule 100 mgSol. Buvable alcoolisée

100-400 mg en booster d’un autre IP

Au cours du repas Troubles digestifs,Hypertriglycéridémie,Nbes interactions médicamenteuses

INVIRASE®SaquinavirSQV

Gél 200 mgCpr 500 mg

(600-1000 mg + 1 Norvir) x 2/j

Au cours ouFin de repas

Troubles digestifs

CRIXIVAN®IndinavirIDV

Gél 200 et 400 mg

(400-800 mg + 1 Norvir) x 2/j

A jeûn ouRepas léger+ 1,5 l d’eau

Hyperbilirubinémie,Cristallurie,Insulinorésistance

TELZIR®Fosamprenavir

Cpr 700 mg (700 mg + 1 Norvir) x 2/j

Au cours ouEn dehors du repas

Troubles digestifs,Rash (10-15 %)

REYATAZ® AtazanavirGél 150, 200 et 300 mg

(300 mg + 1 Norvir) x 1/j

Au cours du repas Ictère (Bilirubinémie libre)


Antirétroviraux


Moment de prise EII

IP

KALETRA®Lopinavir/RitonavirLPV/r

Cpr 200mg/50mg

2 cp x 2/j Au cours ouEn dehors du repas

Troubles digestifs,HypertriglycéridémieHypercholestérolémie

APTIVUS®TipranavirTPV

Capsule molle 250 mg

(500 mg + 2 Norvir) x 2/j

Au cours du repas Troubles digestifs,HépatotoxicitéHypertriglycéridémie

PREZISTA®DarunavirTMC 114

Cpr 300 mg (600 mg + 1 Norvir) x 2/j

Au cours du repas


Antirétroviraux Inhibiteur de fusion

Avantages Cible virale nouvelle extracellulaire, pas de résistance croisé et synergie

avec les autres classes Puissance Pas d’effets indésirables généraux Pas d’interactions médicamenteuses connues

Désavantages Complexité et disponibilité Coût : 1668,58 € Administration sous-cutanée bi-quotidienne et réactions locales au point

d’injection (changer de site et masser après) Acquisition rapide de résistance possible


Antirétroviraux


Moment de prise EII

IF

FUZEON®EnfuvirtideT20

Flacon poudre 90 mg

1 SC x 2/j Réactions locales au point d’injection

Inhibiteur de l’intégrase

ISENTRESS®RaltégravirMK-0518

Cpr 400 mg 400 mg x 2/j Au cours ou En dehors du repas

Inhibiteur de CCR5

CELSENTRI® MaravirocCpr 150 mg 150-600 mg x 2J Au cours ou

En dehors du repasInefficace sur les souches VIH X4


Antirétroviraux

En cas d’oubli de prise Si 1 prise/j

Oubli dans les 12 h suivant l’heure de prise habituelle : prendre immédiatement la dose manquée

Oubli dans les 12 h après l’heure de prise habituelle : ne pas prendre la dose manquée et prendre la dose suivante à l’heure habituelle

Si 2 prises/j Oubli dans les 6 h suivant l’heure de prise habituelle :

prendre immédiatement la dose manquée Oubli dans les 6 h après l’heure de prise habituelle : ne pas

prendre la dose manquée et prendre la dose suivante à l’heure habituelle


Antirétroviraux

Interactions médicamenteuses Très nombreuses Familles les plus concernées : INNTI et IP

INNTI = inducteurs enzymatiques (+ pour l’étravirine, métabolisme par CYP 2C19)

IP = inhibiteurs enzymatiques (+ pour ritonavir , lopinavir, amprénavir , darunavir, et surtout tipranavi)

Prévisions des IM : complexe


Antirétroviraux Conduite thérapeutique

Objectifs Principal

Efficacité immuno-virologique pour empêcher l’évolution vers le stade SIDA CV indétectable = < 50 copies/ml Taux de lymphocytes CD4 > 500/mm3

SIDA = apparition d’infections opportunistes (toxoplasmose, pneumocystose, rétinite à CMV, infection à mycobactéries, sarcome de kaposi)

Secondaires Réduire les EI des médicaments (cours, moyens, long terme) Préserver la qualité de vie Réduction de la TME


Antirétroviraux

Conduite thérapeutique En pratique

Tri ou quadri thérapie Protocole initial : 1ère intention

2 INTI + 1 INNT ou 2 INTI + 1 IP/r

Evolution rapide des protocoles ( de + en + tôt)


Antirétroviraux

Accident d’exposition au sang Exposition professionnelle Exposition non professionnelle

Transmission sexuelle Toxicomanie IV Autres situations

Piqûre par seringue abandonnée ? Projection de sang sur peau lésée ou sur muqueuse

(bagarre…) : risque très faible


Antirétroviraux

Traitement post exposition Avant toute prescription : évaluation du risque selon

Nature de l’exposition Statut du patient source

CAT Nettoyage immédiat à l’eau et au savon puis rinçage Désinfection par trempage pendant au moins 5 minutes

(eau de javel , à 9° Cl diluée à 1/10 ou AMUKINE®)


Antirétroviraux

Traitement post exposition Choix du traitement

Débuter le + rapidement possible : < 4 h suivant l’exposition, au + tard jusqu’à 48 h (Kit ou trousse d’urgence pour 3 jours)

Pendant 4 semaines sinon inefficacité Association recommandées

COMBIVIR (2-0-2) + KALETRA (2-0-2) TRUVADA (0-0-1) + KALETRA (2-0-2) Si patient source traité pour le VIH, adaptation au cas par cas

Durée = 48-96 h. Arrêt si résultat négatif de la sérologie, mauvaise tolérance…


Antirétroviraux

Suivi après exposition Suivi biologique fonction

Présence d’un traitement ou non Nature de l’exposition

Suivi sérologique pendant les 6 mois suivants le risque Efficacité : CV, Tx CD4, recherche de résistances Recherche EI meilleure observance efficacité

Information patient Pas de don de sang pendant 3 mois (4 mois en cas

de traitement) Utilisation de préservatifs


Antirétroviraux

Objectifs du traitement pendant la grossesse Prévenir la TME (Rétrovir + Epivir) Limiter les résistances et la toxicité chez la mère

et l’enfant CV maternelle indétectable au 3ème trimestre


Antirétroviraux Quand traiter ?

Patiente non traitée et ne nécessitant pas de ttt : débuter le ttt en cours de grossesse

Patiente non traitée et nécessitant un ttt : choisir des molécules compatibles avec la grossesse (si possible s’assurer de l’efficacité et de la tolérance avant le début de la grossesse)

Patiente traitée avec un ttt efficace et compatible avec la grossesse : ttt poursuivi

Patiente traitée avec un ttt inefficace (CV détectable, CD4 < 200/mm3) : évaluation de l’échec et adaptation du ttt

Patiente traitée avec de molécules déconseillées pendant la grossesse : remplacement par un ttt compatible, efficace et tenant compte des ATCD


Antirétroviraux Quel ttt ?

Trithérapie 2 INTI + 1 IP/r (à initier au + tard à 26 SA sauf si menace d’accouchement prématuré) (essais en cours pour monothérapie IP/r)

Recul +++ COMBIVIR = EPIVIR (Lamivudine) + RETROVIR (Zidovudine) KALETRA (Lopinavir/r) + INVIRASE/NORVIR (Saquinavir/r)

Toxicité VIDEX (Didanosine) + ZERIT (Stavudine) : acidose lactique SUSTIVA (Efavirenz) : tératogène chez l’animal, anomalies du tube neural

chez l’homme Données insuffisantes

TRIZIVIR REYATAZ/NORVIR (Atazanavir/r) : hyperbilirubinémie fœtus et NN VIREAD (Ténofovir) : risque osseux et rénal

Pas de données : étravirine, darunavir/r, tipranavir/r, maraviroc, raltégravir


Antirétroviraux

Accouchement Période où le risque de transmission est le plus important Méthode

Par voie basse si CV < 400 copies/ml Sinon césarienne

Prévention de la TME Mére : perfusion d’AZT (RETROVIR) sur 4h NN

Bain rapide (enlever sécrétion et sang maternelle) + ttt préventif par AZT pendant 4-6 semaines à pleine dose Si mère non contrôlée à l’accouchement : intensifier une trithérapie

pleine dose + perfusion AZT


Antirétroviraux Allaitement

CI car lait = mode de transmission du virus 10-15% de contamination en post-natal (pb en Afrique) Risque diminue au cours des mois

3-4 %/mois les 2 premiers mois 1-2 %/mois les 3 mois suivants 0,5 %/mois ensuite

Essais pour diminuer ce risque Prophylaxie post exposition chez l’enfant

Donner 1 ttt à l’enfant pendant toute la durée de l’allaitement Concept intéressant mais ttt prolongé et risque de toxicité

Multithérapie de la mère pendant l’allaitement 0,9-2 % de TME Risque de contamination résiduel non élucidé


Merci de votre attention

Anti infectieux 2011

Documents

Transcript of Anti infectieux 2011