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Généralités sur les médicaments anti-infectieux et antibiothérapie Les infections communautaires«classiques» Pneumonies Septicémies primitives Infections du système nerveux central Infections abdominales, urinaires Cellulites, fasciites nécrosantes Endocardites Tuberculose …… Les infections «exotiques» Classiques (paludisme, fièvres hémorragiques..) Maladies émergentes: SRAS, West-Nile, Chikungunya… Sans oublier la menace bio-terroriste Et la future pandémie de grippe aviaire: HxNx Les infections chez les patients immunodéprimés Bactéries, champignons, virus et parasites Les Anti infectieux Les antibiotiques Nombreux mécanismes de résistance et une diffusion Pas grand chose de neuf L’ effort porte donc sur le «bon usage» Les antiviraux Aciclovir,Ganciclovir et valganciclovir, Foscarnet Cidofovir Ribavirine Oseltamvir etzanamivir Les antifongiques ANTIBIOTIQUES Objectifs : Connaitre les différents types d’agents anti infectieux Vue d’ensemble des antibiotiques Améliorer la prise en charge des patients Limiter les résistances bactériennes Maîtrise des couts Traitement inadéquat

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Généralités sur les médicaments anti-infectieux et antibiothérapie

� Les infections communautaires«classiques»� Pneumonies

� Septicémies primitives

� Infections du système nerveux central

� Infections abdominales, urinaires

� Cellulites, fasciites nécrosantes

� Endocardites

� Tuberculose

� ……

� Les infections «exotiques»

� Classiques (paludisme, fièvres hémorragiques..)

� Maladies émergentes: SRAS, West-Nile, Chikungunya…

� Sans oublier la menace bio-terroriste

� Et la future pandémie de grippe aviaire: HxNx

� Les infections chez les patients immunodéprimés� Bactéries, champignons, virus et parasites

Les Anti infectieux

� Les antibiotiques� Nombreux mécanismes de résistance et une diffusion � Pas grand chose de neuf� L’ effort porte donc sur le «bon usage»

� Les antiviraux� Aciclovir,Ganciclovir et valganciclovir, Foscarnet� Cidofovir� Ribavirine� Oseltamvir etzanamivir

� Les antifongiques

ANTIBIOTIQUES

� Objectifs : � Connaitre les différents types d’agents anti infectieux

� Vue d’ensemble des antibiotiques

� Améliorer la prise en charge des patients

� Limiter les résistances bactériennes

� Maîtrise des couts

Traitement inadéquat

Antibiotiques

Dans quel cas ?

� Antibiothérapie� Probabiliste

� Documentée

� Antibioprophylaxie :� Traitement antibiotique destiné à réduire en fréquence et en gravité un

risque hypothétique mais connu lié à une intervention.

A l’hôpital

� Enquête nationale de prévalence (2001) :� 25% hospitalisé en court séjour

� 50% en réanimation reçoivent des antibiotiques

� 20 à 50% de prescriptions sont inadéquates

� Poste de dépenses pharmaceutiques

� Multitude de prescripteurs non spécifiquement formés

� Conflit entre l’intérêt individuel et collectif

Quels antibiotiques choisir dans le cadre d’un traitement empirique?

� Bactéries suspectées responsable de l’infection� Type d’infection� Terrain� Date de l’infection

� Écologie bactérienne locale et de celle importée par le patient

� De la gravité de l’état septique du patient

� De la politique locale d’utilisation des antibiotiques

RÉGLES D’OR

� Toutes les infections acquises à l’hôpital nécessitent une identification du germe

� Bactéries aux soins ont le même profil de résistance que celles de l’hôpital

� Une antibiothérapie avant prélèvements peut négativer les prélèvements

� Choc septique et infections nosocomiales font prescrire des antibiothérapies à large spectre

RÈGLES D’OR

� Le spectre doit être secondairement adapté aux prélèvements (48h) ou arrêt de l’antibiothérapie

� Durée de traitement d’une infection nosocomiale pas plus long qu’une infection communautaire

� Eviter le sous dosage pour l’efficacité et le surdosage pour la tolérance.

Principes

� Une antibiothérapie peut être le plus souvent une monothérapie ou parfois une bithérapie voire une trithérapie dans certains cas � Synergique� Élargie� Germes multiples

� La durée de l'antibiothérapie varie � Selon le germe � Localisation� Terrain � L'évolution de la maladie.

� La surveillance � Sa tolérance et l'apparition éventuelle d'effets secondaires� Efficacité clinique et biologique, � Parfois sur les dosages sanguins

XXIème siècle : ère critique l’antibiothérapie ?

� Haut niveau de résistance chez des pathogènes importants, favorisés par l’utilisation abusive ou inappropriée des ATB

� Peu de nouvelles molécules ou classes d’ATB

Type d’action Nouveaux ATB

Des médicaments pas comme les autres !

� Importance de la juste prescription des AB � Bien poser les indications

� Quand ne pas ne pas prescrire prescrire

� Choix de la molécule, Choix de la dose

� Durée du traitement, Impact écologique

� Médecins référents dans établissements établissements de santé

Les Bêta-lactamines

Historique

� 1928 Fleming : Penicillium notatum inhibe la croissance staphylocoque doré découverte de la «pénicilline»

� 1940 Florey et Chain : La pénicilline protège des souris infectées par streptocoques.

� Production industrielle et utilisation thérapeutique : traitement des infections à streptocoques, staphylocoques, gonocoques et tréponèmes.

� Fleming, Florey et Chain : prix Nobel en 1945

� Hodgkin : structure de la pénicilline : prix Nobel 1965

Classification

� La plus importante famille d’ATB : > 40molécules, en ville et à l’hôpital.

� Structure cycle bêta-lactame éssentiel à son activité

� 4 sous familles :� Les pénicillines� Les céphalosporines� Les carbapénêmes� Les monobactames

� Caractéristiques communes et particularités

Mécanisme d’action

La paroi des bactéries G+ et G- Les PBP

� Les BL se fixent et inactivent des cibles sur la membrane cellulaire : penicillin-binding protein(PBP)

� Les PBP : enzymes impliquées dans l’assemblage de la paroi � bactériostase

� Liaison BL-PBP activerait des autolysines endogènes

Mécanismes de résistances

1. Altération de la cible : � affinité des PBP pour l’ATB (SDMR)

2. Destruction de l’antibiotique par des enzymes : Bêta-lactamase. Mécanisme essentiel

3. Diminution de la concentration intra-bactérienne de l’antibiotique :

� � de la perméabilité membranaire

� Efflux

Les béta-lactamases

� Mécanisme le plus important

� Enzymes qui hydrolysent le noyau BL

� Situées dans la paroi des G+ et espaces péri plasmidiques des BGN

� Pénicillinases ou céphalosporinases selon leur substrats

� Rôle essentiel dans la diffusion de la résistance

Pharmacocinétique

� Absorption digestive médiocre:� BL large spectre IV seule� Concentration sériques PO<IV

� ½ vie courte (< 1-2 heure) d’ou administration pluri quotidienne

� Élimination principalement rénal

� Diffusion tissulaire satisfaisante sauf LCR, œil et prostate

� Liaison aux protéines plasmatiques variables(fraction libre active)

Pharmacodynamie

� BL ont une activité temps dépendante : bactéricidie corrélée au temps [AB] > CMI (sauf carbapènemes)

� Courte ½ vie + activité temps dépendante = administrations fréquentes

� L’effet inoculum est marqué (augmentation de la CMI lorsque l’inoculum augmente)

Effets indésirables et tolérance

� Allergies parfois graves (choc, Quincke..)

� Accidents toxiques rares et variables selon la molécule

� Neurologiques, convulsions (péni, imipénème) surtout si IRC, pathologie cérébrale

� Troubles de la coagulation (péni G forte doses, ticar..)

� Anémies hémolytiques, neutropénies, thrombopénies

� Hépatites

� Charge sodée pour les insuffisances cardiaques et rénales

� Diarrhée (Augmentin) colite pseudo membraneuse

� Rash si infection virale concomittante (EBV, CMV…)

Pénicillines G et V

� Péni G détruit par activité gastrique :IM ou IV. Existe des formes retard (efficaces 14j)

� Péni V voie orale possible mais 4 / j

� Spectre étroit:� CG+ : strepto A,C,G, entérocoques, pneumo, staphylocoques

non producteur de pase

� Spirochètes : tréponêmes, leptospires..

� Anaérobies G+ (clostridium…) et G- (fusobacterium)

� Inactives sur BGN et ana type Bacteroides

Pénicillines G et V: Indications

� Infections à streptocoques:� Angine aigue à strepto documentée

� Érysipèle

� Endocardites à strepto

� Syphilis

� Actinomycose – leptospirose

� Gangrène gazeuse (clostridium perfringens)

� Prévention : l’infection à pneumocoque chez le splenectomisé ou drépano, RAA

Pénicillines M

� Résistantes à la pénicillinase des staphylocoques

� Spectre =Pénicilline G + staphylocoques méti-S

� Réservée aux infections à Staph:� Cutanées et parties molles (impétigo)

� Septicémies, endocardites, ostéoarthrite

� Absorption digestive améliorée

� Résistance à la méticilline SARM 10ans apparue après le début de leur utilisation

Pénicillines du groupe A : Aminopénicillines

� Spectre élargie à certains BGN mais détruites par pénicillinases des staph et des BGN:� Sreptococcus A, C, G, B, entérocoques , pneumocoque� Meningocoques� BG+ : listéria� Anaérobies : idem péniG + fusobacterium� BGN : haemophilus et BGN non sécréteurs de Blactamases

� Absorption digestive médiocre (sauf analogues Clamoxyl®..)

� Bonne diffusion extracellulaire : bile, LCR

Pénicillines du groupe A : Aminopénicillines

� Indications:� Pneumonies à pneumocoques

� Syndrome fébrile de la femme enceinte

� Méningites (listeria, pneumo)

� Endocardites (strepto, entérocoques)

� Prophylaxie de l’endocardite

� Maladie de Lyme – Leptospirose

Pénicillines à spectre étendu

� Actives sur pseudomonas

� Carboxypénicillines (ticarcillines)

� Uréidopénicillines ( pipéracilline)

� Spectre = Ampicilline + entérobactéries, BGN anaérobies, pseudomonas, citrobacter, acientobacter

� Inactivées par Blases

� Celle du staph

� Résistantes aux céphalosporinases

� Très sensibles aux Blases des BGN

� Uréido > ticarcilline sur le pyo et klebsielles

Pénicillines à spectre étendu

� Parentérale exclusive

� Forte excrétion biliaire (mieux chez IRC)

� Relativement bien tolérées (allergies, neutropénies, convulsions rares…)

� Pourraient inactiver les aminosides à fortes doses (ne pas mélanger dans le même flacon)

Utilisation clinique

• Infections sévères à BGN (réservées l’ ’usage hospitalier)• Localisations abdominopelviennes, pleuro-pulmonaires, ORL méningé• Antibioprophylaxie en chirurgie biliaire, colorectale et gynécologique (mais pas plus efficace que les céphalosporines• Traitement probabiliste des fièèvres chez les sujets neutropéniques

• En cas de monothérapie : colonisation avec souches résistantes), surinfection, absence d’éradication bactériologiques

• Intérêt de l’association avec des aminosides

Pénicillines et inhibiteur de bêta-lactamases

� Acide clavulanique et tazobactam (Augmentin, Tazocilline)

� BLases peu sensibles ou R : Céphalosporinases, impénemases..

� Spectre larges sur les BGN anaérobies et staphylocoques méti-S

� Inutiles sur SARM, légionelles, intra cellulaires

� Prescription large = E.Coli hyperproducteur de pénicillinase

Aminopénicillines et inhibiteur de bêta-lactamases

� Claventin, Tazocilline

� Spectre élargi sur les BGN : EB (60-80%), serratia, acinetobacter, pseudomonas

� 0 sur le SARM et Légionelles

� Indications:� Traitement empirique des infections à flores mixtes pleuro-

pulmonaires, abdo-pelviennes, gynéco

� Fièvres du neutropéniques

� Revenir à un spectre plus étroit

Pénicilline à spectre large et inhibiteur de bêta-lactamases

Céphalosporines de 1ère génération(selon activité sur BGN)

� Parentérales : céfazoline (Cefacidal)� Orale : cefaclor(Alfatil), cefradoxil (oracefal)� Spectre « large » péni A + M

� SDMS et strepto� E.coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, H. influenzae : mais Blases� SARM, entérocoques et PSDP sont résistants

� Alternatives à la péni pour CG+ si allergies (3-7% croisées)

� ATBprophylaxie chirurgicale (cardio, ortho) : longue demi vie

� Non recommandé pour les BGN (imprévisible)

Céphalosporines de 2ème génération

� Cefuroxime (Zinnat °) voie orale, cefoxitine (Méfoxin), cefamandole voie parentérale

� Plus actives sur les entérobactéries (plus résistants aux Blases) : E.Coli, Klebsielles, et Proteus mirabillis.

� Activité moins bonne que les C1G sur les CG+ (sauf PSDP)

� 0 Activité sur Pseudomonas Aeruginosa et Acinetobacter

� Indications :� Angines récidivantes

� OMA

� Sinusites

� Surinfections de BPCO

Céphalosporines de 3ème génération

� Orale et parentérale

� Inactive sur les entérocoques et Listéria, SDMR

� Caractérisé par:� Résistance accrue aux BLases� EntéroB et autres BGN très sensibles� Bonne diffusion tissulaire (méningé ++)� Activité médiocre sur pseudomonas, Entérobacter, Serratia

et Acinetobacter

� Ceftriaxone (Rocephine), céfotaxime (Claforan)

� Particularités: � Ceftazidime (Fortum°) : la + active sur pyo� Cefepime (Axépim) 4G

� Meilleure résistance que C3G

� 50% des souches résistantes y restent sensibles.

� Ceftriaxone longue ½ vie, 1/j

� Hypersensiblité <2% mais ne pas utiliser si anaphylaxie aux autres péni

� Autres effets 2nd rares

� Indications� Méningites : active sur Haemophilus I, pneumo, méningocoques mais pas

Listeria

� Infections sévères et nosocomiales à BGN : pneumo, septicémie, intra-abdo, urines..

� Pneumocoque de sensibilité diminué P

Carbapenèmes

� Imipénème (Tienam®), Méropénème (Meronem®)

� Tolérance :� Trbl digestifs (nausées, diarrhées, vomissements)

� Hypersensiblité (3%), convulsions (1,5%) surtout insuffisants rénaux

� Résistant à la plupart des Blases, mais induit la production de Blases

� Spectre très large : la plupart des aérobies et des anaérobies

� CG+ : proche des pénicillines sauf SARM

� 90% des BGN

� BL la plus efficaces sur anaérobies

� Résistants :� SARM

� Enteroccocus faecium

� S. maltophilia

Limiter leur utilisation pour en préserver l’efficacité, limiter la pression de sélection

Utilisation contrôlé ++

Conclusions

� Les Bêta-lactamines sont les ATB les plus prescrits

� Mécanisme d’action commun : inhibition de la synthèse de paroi

� Multiples mécanismes de résistances Diffusion de la résistance par les bêta-lactamases

� Spectre variable

� Bonne tolérance globale

� Limiter l’utilisation des ATB à large spectre

FLUOROQUINOLONES

Historique

� Connue depuis 1967 initialement pour des infections urinaires basses, puis hautes puis infections respiratoires +/- autres

� Molécules obtenues par synthèse chimique

� Actuellement 4ème génération

Action/Résistance

� Mécanisme d’action:� Fixation de FQ sur la cible ADN gyrase

� Bactéricidie: arrêt de la synthèse de l ’ADN, induction de l’apoptose

� Mécanisme de résistance� Modification de la cible+++, chromosomique

� Défaut de concentration intrabactérienne

Fluoroquinolones PK/PD

� Antibiotiques concentration et temps-dépendants

� Prédiction efficacité clinique et microbiologique:

� Prévention émergence résistance: pic/CMI

� Effet post-antibiotique

� Rapidement bactéricide

� Impact majeur d’une mutation initiale sur l’activité et l’émergence de mutants

� Pas d’influence de l’inoculum bactérien

Résistance bactérienne

� Développement rapide de phénomènes de résistance chez les espèces cibles

� Risque de sélection de souches résistantes parmi les espèces des flores commensales, pathogènes potentiels

� Résistance croisée entre les fluoroquinolones

Spectre anti bactérien

� Gram -� N.gonorrhoeae., N. meningitidis., Moraxella catarrhalis (y.c. bêta-lactamase +). � Entérobactéries � Haemophilus (y.c. bêta-lactamase +) � Pseudomonas aeruginosa

� Gram +� Staphylococcus aureus (y.c. méthicilline-R) � Staphylococcus epidermidis

� Divers� Chlamydia trachomatis� Mycoplasma. � Legionella. � Mycobacterium tubercul., kansasii, fortuitum...

� Peu actifs� Streptococcus et Enterococcus activité nulle

� Non Actifs� Anaérobes

Pharmacocinétique

� Absorption duodénale

� Très bonne biodisponibilité / Très bonne diffusion tissulaire et dans les fluides

� Niveaux sériques faibles

� Métabolisation hépatique

� Elimination des métabolites� - Rénale : filtration glomérulaire

Effets indésirables

� Valables pour toutes les FQ� Troubles neuro-psychiques (sujet âgé)

� Tendinopathie (sujet âgé)

� Cytolyse hépatique

� Photosensibilisation

� Anémie hémolytique si déficit en G6PD

� Moxifloxacine� allongement du QT, troubles du rythme grave

Indications thérapeutiques

� Avantages� Biodisponibilité > 90% : per os = IV� Distribution tissulaire et intracellulaire� Spectre d ’activité étendu� Bactéricidie

� Inconvénients� Effets secondaires� Impact écologique� Pression de sélection, Principales indications

� Principales indications� Infections à bacilles Gram -� Infections graves à Staphylococcus aureus métiS

Indications thérapeutiques

� Infections urinaires� Basses� Pyélonéphrites: monothérapie� Prostatites: traitement de référence

� Infections ostéo-articulaires� Association � Sur les souches sauvages

� Infections gastro-intestinales� Diarrhées aiguës bactériennes : shigellose, Fièvre typhoïde,

salmonellose mineure� Ascite infectée� Infection des voies biliaires

Indications thérapeutiques rares

� Pneumopathie aiguë communautaire� Place des nouvelles FQ actives sur le pneumocoque ?� Pas d’indication en 1ère intention

� Surinfection de BPCO� Échec d’un premier traitement

� Sinusite aiguë de l ’adulte (AFSSAPS)� Après échec d ’une ß-lactamine et documentation

bactériologique� Situations susceptibles de complications graves (sinusites

frontales,� ethmoïdales, sphénoïdales, pansinusite)

Conclusion

� Antibiotiques bactéricides à spectre large

� Bonne diffusion tissulaire

� Excellente biodisponibilité

� Tolérance moyenne

� Résistance bactérienne� Développement rapide chez les espèces bactériennes qui sont

leur cible privilégiée� Risque de sélection de souches résistantes

AMINOSIDES

DCI Spécialité Posologie

Amikacine Amiklin® 15-20 mg/kg/j

Gentamicine Gentalline ® 3-5 mg/kg/j

Nétilmicine Nétromicine ® 5 mg/kg/j

Tobramycine Nebcine ® 3-5 mg/kg/j

Propriétés des aminosides

� Cations

� Chimiquement stables

� Large spectre antibactérien (sauf anaérobies)

� Rapidement bactéricides

� Activité antibactérienne maximale en pH alcalin

Mécanisme d’action

� Pénétration dans la bactérie� Traversée passive de la paroi puis énergie dépendante

� Mode d’action :� Inhibition de la synthèse des protéines

� Accumulation de protéines erronées

Spectre d’action

� Principalement :� Germes à Gram négatif aérobies� Cocci à Gram positif: Staphylocoques +++� Bacilles à Gram positif (Listeria monocytogenes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis)

� Résistance naturelle� Imperméabilité membranaire �moindre efficacité sur

streptocoques, y compris entérocoques et pneumocoques� Résistance germes anaérobies� N. gonorrhoeae, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonasmaltophilia

Associations synergiques et choix de lamolécule

� Synergie:� b-lactamines: la perméabilité de la bactérie aux aminosides ®

Intérêt sur streptocoques et BG-

� Glycopeptides

� Choix de la molécule en fonction du germe� Infection à Gram + (streptocoque, entérocoque, staphylocoque

= gentamicine

� Infections nosocomiales à Gram -: amikacine

Propriétés

� Effet bactéricide important, rapide

� Vitesse de bactéricidie fortement concentration-dépendante

� Effet post-antibiotique important et prolongé

� Pharmacocinétique:� Pas d’absorption entérale

� Elimination rénale exclusive: 98%

� 1/2 vie d ’élimination plasmatique : 2h

Pharmacodynamie

� Distribution tissulaire limitée

� Volume apparent de distribution : 20 à 30 % du poids corporel� Diffusion médiocre LCR, l’os, la graisse et les tissus conjonctifs

� Antibiotique concentration-dépendant� Intérêt de la Cmax +++ (pic)

Effets indésirables

� Toxicité rénale:� Toxicité dose dépendante

� Le plus souvent réversible

� Facteurs de risque de néphrotoxicité� Insuffisance rénale préalable

� Pics élevés d’aminosides

� Traitement prolongé

� Insuffisance hépatique

� Hypoalbuminémie

� Association à d’autres néphrotoxiques

Effets indésirables

� Toxicité cochléo-vestibulaire� Toxicité cochléo-vestibulaire� Lésions irréversibles� Toxicité en lien avec la dose totale

� Facteurs de risque d’ototoxicité� Age > 60 ans� Trouble auditif neurosensoriel préalable� Insuffisance rénale� Co-administration d’autres ttt ototoxiques� Exposition concomitante au bruit� Durée de traitement >10 jours

Dose unique journalière

� Dose unique: augmentation de l’efficacité� effet bactéricide dose-dépendant

� effet post antibiotique

� résistance adaptative

� Amélioration de la diffusion tissulaire

� Diminution de la toxicité saturation de la captation tissulaire rénale et cochléo-vestibulaire

Indications

� Infections sévères à germes sensibles, notamment endocardiques, septicémiques� infection systémiques à staphylocoques, ttt bref (discuté)

� infections sévères à bacilles Gram – aérobies

� septicémies à entérocoques, streptocoques

� infections des sujets neutropéniques, discuté

� Prophylaxie préopératoire quand allergie b -lactamines

� Streptomycine : tuberculose (brucellose, peste, tularémie)

MACROLIDES

Type de Macrolides

� Erythrocine® (érythromycine)

� Josacine® (josamycine)

� Rovamycine® (spiramycine)

� Rulid® (roxithromycine)

� Zeclar ® (Clarithromycine)

� Zithromax ® (azythromycine)

� Ketek® (télithromycine)

Mode d’action

� Les macrolides agissent au niveau de la synthèse protéique

� Bactériostatiques ou bactéricides :� la concentration� l’espèce bactérienne en cause� la densité de l’inoculum� la phase de croissance des bactéries

� Temps dépendants et pas d’effet postantibiotique� Objectif: maximiser le temps pendant lequel la concentration est > CMI

Spectre

� Gram + principalement: Staphylocoque résistant à la pénicilline, Streptocoques A, Pneumocoques, Entérocoques, Bacille diphteriae, Listeria

� Quelques Gram - : Neisseria, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Campylobacter, Legionella pneumophila, Chlamydia

� Pas d’activité sur les entérobactéries

� Germes Intra cellulaires :� Mycoplasma et plusieurs germes atypiques: Rickettsia Borrelia,� Mycobactéries

Résistance

� Résistance intrinsèque� Les germes Gram - sont résistants aux macrolides (membrane

cellulaire externe est imperméable aux macrolides)

� Résistance acquise:� Modification de la cible : méthylation de l’adénine au niveau de

la sous unité ribosomale 50S.

� Transmise par un plasmide� Efflux de l’antibiotique : acquisition d’un gène codant pour un

système de pompe à efflux

Pharmacocinétique

� Absorption� L'érythromycine : instable en milieu acide

� Distribution� Large distribution dans l'organisme (sauf LCR)� Volume de distribution élevé

→ infections à germes intracellulaires

� Élimination� Biliaire, après métabolisation hépatique → d'interférences� ½ vie courte pour l'érythromycine et la josamycine� Pas d’adaptation de la dose suivant la fonction rénale

Indications et CI

� Indications� Infections respiratoires et ORL Infections de la peau et des parties

molles

� Infections génitales

� Effets secondaires� Troubles digestifs: nausée, vomissement, douleurs gastriques, selles

molles, diarrhée

� Éruption cutanée

� Augmentation transitoire des transaminases

� Pas contre-indiqué pendant la grossesse (erythromycine)

GLYCOPEPTIDES

Introduction

� Découvert en 1956

� 2 molécules disponibles� Vancomycine ®

� Teicoplanine ®

Mode d’Action

Spectre

� La paroi des Bactéries à Gram (-) empêche les grosses molécules (type glycopeptides) de franchir la membrane.

� Les SARM sont encore sensibles aux glycopeptides.

Seuls les Cocci gram positif sont sensibles aux glycopeptides.

Pharmacodynamie

� Bactéricidie lente, après 6h de contact, max en 24-48h

� Sur bactéries en phase exponentielle de croissance

� Bactéricidie essentiellement temps-dépendant

� Effet post antibiotique

Indications

� Infections dues à des staphylocoques méti-R :� Traitement de référence

� Infections dues à des entérocoques ampi R

� Infections cocci Gram + chez des patients allergiques aux bétalactamines

� 2ème ligne des colites pseudo membraneuses

� Beaucoup de prescriptions abusives…

Modalités de prescription

� Nécessité de VVC, précipite avec presque tout

� Bolus sur une heure de 15 mg/Kg

� Dose d’entretien de 30mg/Kg/j

� Adaptation des doses en fonction des taux résiduels sériques.

Danger !!!

� Apparition d’entérocoques Vanco R

� Apparition de SARM dit GISA, et donc Vanco R

� «Red man syndrom»: érythème de la face, du cou et du tronc avec manifestations anaphylactiques en rapport avec perfusion trop rapide

� Eruptions allergiques parfois graves

ANTIBIOTHERAPIE PROPHYLACTIQUE

INFECTION SITE OPERATOIRE

� 1ère cause de morbidité

� 1ère cause de mortalité� en chirurgie propre

� en chirurgie contaminée

� Augmente la durée de séjour, le coût

ANTIBIOPROPHYLAXIE

� 30 à 50 % de la consommation hospitalière d’antibiotiques

� Intérêt économique difficile à calculer:� ABPx: tous les patients

� Infection: 1 – 5 % des patients

� Economie: 100 – 300 € / acte (?)

But

� Antibioprophylaxie (ABP) destinées à limiter la survenue de complications infectieuses postopératoires

� Bactéries pathogènes dans 90% des plaies opératoires (hématome, ischémie…)

� But: s'opposer à la prolifération bactérienne

Mécanisme de l’ISO : la source

� Inoculation directe pendant l’intervention à partir de la flore endogène +++, flore cutanée résiduelle

� Inoculation directe à partir des tissus contaminés

� Contamination des instruments de la chirurgie, des implants de la chirurgie

� Inoculation postopératoire à partir des drains et des cathéters

� Contamination par le personnel au bloc opératoire (habillement, portage cutané et muqueux, ongles artificiels)

� Contamination par les systèmes de ventilation

Mécanisme de l’ISO : physiopathologie

� le patient (âge, immunodépression, chimiothérapie, corticothérapie, dénutrition, diabète, obésité.., hypothermie et hypoxie per-opératoire)

� la procédure opératoire (implant de corps étrangers, degré de lésions des tissus, durée de procédure, hémostase chirurgicale, pertes sanguines per-pératoires, remplissage)

� le microbe (virulence, adhésion)� la prophylaxie per-opératoire

La classification d’Altemeier

En fonction de la chirurgie

Chirurgie % infection % mortalité

Cardiaque 1 -5 18 – 30

Vasculaire 1 -10 20 -35

Orthopédique 1.5 -2.9 5

Neurochirurgie 3 -5 10 - 15

Pour quelles chirurgies?

� Chirurgies associées à un taux spontané d'ISO > 5%: Chirurgie propre-contaminée (Classe II de la classification d'Altemeier)

� Chirurgies associées à des ISO rares mais grevées d'une morbidité élevée : chirurgie propre (Classe I de la classification d'Altemeier †)

� Chirurgies de classe III et IV relèvent de l'antibiothérapie curative

� La diminution de l ’incidence des infections du site opératoire est multifactorielle :

�Hygiène péri-opératoire

� Antibioprophylaxie péri-opératoire

� Technique chirurgicale

� Connaissance des facteurs de risque

� Surveillance des ISO

CARACTERISTIQUES POUVANT INFLUENCER LERISQUE D’ APPARITION D’ UNE I.S.O.

� Patient� Age (les 2 extrêmes)

� État nutritionnel. Obésité morbide, dénutrition

�Diabète. Tabac.

� Infections à distance du Site opératoire.

� Colonisation (S. aureus)

� Troubles de l’immunité

�Durée du séjour pré-opératoire

� Score ASA ≥3

CARACTERISTIQUES POUVANT INFLUENCER LERISQUE D’ APPARITION D’ UNE I.S.O.

� Intervention� Préparation du patient pré et per opératoire� Préparation du champ opératoire� Salle d’opération (ventilation, instruments, mouvements)� Expérience de l’opérareur� Technique chirurgicale: dissection, traumatisme tissulaire, comblements des espaces morts, hémostase, drainage

� Durée de l’intervention� ABPx� Classe de contamination

CARACTERISTIQUES POUVANT INFLUENCER LERISQUE D’ APPARITION D’ UNE I.S.O.

� Environnement�Nettoyage des salles d ’opération

� Stérilité du matériel

� Architecture du bloc opératoire

�Organisation du bloc opératoire

� Contrôles eau (air ?)

� Protection contre les particules (sas)

�Neutralisation des particules dissipées par la présence humaine

Risque infectieux post-opératoireScore NNISS*

� 3 facteurs de risque indépendants :

� Classe ASA § (3,4 ou 5) : 1 point

� Classe d'Altemeier †(3 ou 4) : 1 point

� Durée d'intervention supérieure à un temps T : 1 point (T variable pour une chirurgie donnée)

Bactéries présentes au site opératoire

Définition : Antibioprophylaxie

� Traitement antibiotique destiné à réduire en fréquence et en gravité un risque hypothétique mais connu lié à une intervention.

� Cette pratique est complémentaire des autres mesures ayant cet objectif : le respect des règles d’hygiène hospitalière et d ’asepsie opératoire.

Principes de l’antibioprophylaxie

� Efficacité contre les germes habituels

� Diminution du nombres des infections

� Antibiotiques utilisés en curatif prohibés

� Prohibition des agents actifs sur les souches multi-résistantes

� Péri-opératoire

� Durée courte

� Début à l ’induction anesthésique

� Coût faible, Impact économique évident

� Monothérapie

Inconvénients de l’antibioprophylaxie

� TOXICITE

� MODIFICATION DE LA FLORE

� RESISTANCE BACTERIENNE

� INFECTIONS A GERMES RESISTANTS

� COUT

� ECHEC

Quelle dose?

� Posologie initiale élevée� Voie parentérale

� ré-injection toutes les 2 demi-vies plasmatiques

� Maintien de concentrations tissulaires efficaces jusqu'à la fermeture :� Relation démontrée entre une concentration efficace à la

fermeture et la réduction des ISO

Combien de temps?

� Efficacité de la dose unique démontrée : absence de supériorité de la dose unique vs des injections répétées : � chirurgie digestive

� chirurgie orthopédique

� chirurgie thoracique

� chirurgie gynécologique

� Durée limitée : idéalement durée de la chirurgie, en tous cas ≤ 24 heures & jamais > 48 heures

� Pas de nécessité de prolongation si drainage en place

Protocoles ABP :Recommandations S.F.A.R.

Portage nasal de S. aureus

� Portage nasal «stable» de S. aureus: 20 % de la population

� Portage cutané lié à l’importance du portage nasal

� Portage nasal : facteur de risque ISO surtout en chirurgie propre

� Staphylocoque : 60 % des ISO en classe I

Portage nasal de S. aureus

� Relation nette entre portage

nasal et infections du site

opératoire à S. aureus avec

identité des souches nasales

et infectantes dans plus de

90% des cas

Antibioprophylaxie chirurgicalenon systémique

Antibioprophylaxie chirurgicalenon systémique

Les recommandations sont-elles suivies ?

� Enquête «un jour donné» sur les pratiques en ABP dans 39 CH

� 1131 interventions chirurgicales type I et II

(31% ortho, 20% dig, 15% gynéco, 15% oph, 9 % autres)

� 25 % de molécules inadaptées dont C3G et quinolones

� 20 % de timing inadapté

� 10 % d'ABP > 48 heures

C Martin et al, AFAR 1998

Les recommandations sont-elles suivies ?

� Étude française, multicentrique, prospective, 18 hôpitaux,

� 474 interventions chirurgicales Classe Altemeier I et II

� 41 % prescriptions en accord sur les 294 prescriptions d'AB� 80 % de bonne indication d'ABP

� 50 % de choix correct de molécule

� 75 % de bon timing

� 71 % de durée correcte

Conclusion

� Thème prioritaire :� Élaboration consensuelle de protocoles

� Protocoles accessibles, aisément consultables

� Régulièrement actualisés

� Régulièrement évalués

� Surveillance concomitante du taux et de l'écologie des ISO et évolution des résistances bactériennes

Antibioprophylaxie de l'Endocardite InfectieuseConférence de consensus 2002

� Aucune preuve scientifique de l'efficacité de l'antibioprophylaxie

� C’est une antibioprophylaxie mal appliquée …

� Alors que l’on assiste maintenant à une augmentation préoccupante des résistances bactériennes …

Antibioprophylaxie de l'Endocardite InfectieuseConférence de consensus 2002

� Objectifs de la politique de prescription d’une antibioprophylaxie� Limiter l'indication aux situations où le rapport bénéfice

individuel/ bénéfice collectif semble le plus élevé

� Limiter la pression de sélection et la survenue des résistances bactériennes

� Appréciation par le praticien du risque individuel selon� La cardiopathie du patient

� La chirurgie prévue

Cardiopathies à risque

Recommandations gestes autres quebucco-dentaires Pas d’indication si

� CIA

� Antécédent > 6 mois :� plastie mitrale sans IM

� fermeture PFO, canal artériel

� RM pur

� Antécédent de Pontage Aorto-Coronarien

� Angioplastie coronarienne

� Prolapsus Valvulaire Mitral sans régurgitation

� Antécédent de RAA sans dysfonction valvulaire …..

CHAMPIGNONS TYPE CANDIDA

Anti Fungiques

Champignons d’origine endogène

� Les champignons d'origine endogène sont représentés essentiellement par Candida albicans

� Cette levure vit exclusivement dans le tube digestif de l'homme et de certains animaux

Comment?

� Les infections débutent généralement à partir des muqueuses des tractus respiratoire, digestif ou uro-génital

� La peau saine est habituellement résistante à la colonisation et la pénétration de la plupart des agents pathogènes

� La contagion interhumaine n'existe pas pour les mycoses systémiques, seulement pour les mycoses superficielles

Antibiothérapie

� L'emploi d'antibiotiques à large spectre ou d'antiseptiques modifie la flore microbienne endogène

� La suppression des bactéries anaérobies et de coccià Gram positif, semblent favoriser le développement fongique

� Les champignons opportunistes, comme Candida albicans, peuvent proliférer lorsque le nombre des bactéries est réduit par les antibiotique

Facteurs favorisants : facteurs généraux

� Hypoprotidémie� Diabète� Taux de fer et de zinc sériques jouant un rôle dans

l'établissement d'une infection fongique� Rôle des hormones (les femmes résistent mieux que

les hommes à de nombreuses mycoses)� Corticostéroïdes� Chimiothérapie : ulcérations au niveau de

l'oropharynx et du tube digestif, infection secondaire des ulcérations digestives par des Candida

� Immunosuppresseurs

Facteurs favorisant les infections fongiques en réanimation

� Durée de séjour prolongé en réanimation (J10=risque majoré) /ATBthérapie large spectre

� Gravité (score APACHE II) � Diabète � I rénale/hémodialyse � CVC / Nutrition parentérale � Médicaments immunosuppresseurs � Cancer et chimiothérapie � Pancréatite aigue sévère � Chirurgie � Colonisation par Candida

Colonisation en réanimation

� 50 à 70% des patients après 7 jours de réanimation� 1 à 5% développeront une infection invasive

� Les sites les plus fréquemment colonisés chez les malades de réanimation sont :� L’oropharynx (63%), � Urines (25%) � Tube digestif (11%)

� Candida est dans les dispositifs invasifs

� Le risque de colonisation augmente� Durée du séjour en réanimation� Sonde urinaire � Utilisation d’ATB

Cas particulier des péritonites

� Localisation sus mésocolique de la perforation

� L’existence d’une antibiothérapie de plus de 48H en cours

� Un état de choc lors de la chirurgie

� Sexe féminin

� La présence d’un examen positif à levure dans le liquide péritonéal

Dans les unités de soins intensifs

� 40 % des candidémies

� Candida : 80 % des infections fongiques Candida sp. : 10 % des infections hématogènes � Morbi-Mortalité: DMS = + 10 jours

� Surcoût de 40 000$

� Mortalité élevée : 40 à 60 %

� Mortalité attribuable : 20-30%

Épidémiologie du sepsis

Type de candida dans les USIMortalité et introduction du traitement

antifongique

� Le traitement des infections fongiques doit être introduit le plus rapidement possible : � Délai entre première hémoculture - première dose de

traitement antifongique est relié à la mortalité

� Le délai médian d’initiation du ttt antiinfectieux� 35 heures pour les infections à Candidasp et

� 5,5 heures pour les infections bactériennes

Identifier les patients les plus à risque

Activité des principaux anti-fungiques

Fluco Itra Vorico Ampho B Caspo

C.Albicans + + + + +

C Tropicalis + + + + +

C Parapsilosis + + + + +

C Glabrata ± ± ± + +

C Krusei 0 ± + + +

Aspergillus 0 ± + + +

Cryptococcusneoformans

+ + + + 0

Fungicide Fungistatique

ANTIFUNGIQUES

� Amphotéricine B

� Amphotéricine Formulation lipidique

� Azoles� Fluconazole� Voriconazole

� 5 FC

� Echinocandines

AMPHOTERICINE

� Amphotéricine B Deoxycholate

� Amphotéricine B Formulations lipidiques� AmB lipid complex : ABLC(Abelcet®) * � AmB colloïdal dispersion : ABCD(Amphocil®) � AmB liposomiale : Ambisome®

� Liaison avec l’ergosterol de la membrane cytoplasmique� ↑permeabilité� Mais affinité au cholesterol des cell. humaines

Les formulations lipidiques d’ Amp B

� Structures différentes : profils pharmacologiques et pharmacocinétiques pharmacocinétiques différents.

� Accumulation dans le SRE : foie, rate, ganglions (moelle)

� Efficacité comparable

� Tolérance meilleure AmpB déoxycholate : générale et rénale+++

� Coût élevé 3mg/kg/d’Ambisome ou 5mg/kg/j d’Abelcet ~ 300-700 €

Etudes sur les neutropénies fébriles AZOLES : FLUCONAZOLE

� Cible :

biosynthèse de métabolites essentiels (ergosterol) entrainant une lyse cellulaire

� Les études montrent une éfficacité comparable de l’AmB et du Fluconazole pour la plupart des Candida excepté pour le C. Krusei

Activité des principaux anti-fungiques

Fluco Itra Vorico Ampho B Caspo

C.Albicans + + + + +

C Tropicalis + + + + +

C Parapsilosis + + + + +

C Glabrata ± ± ± + +

C Krusei 0 ± + + +

Aspergillus 0 ± + + +

Cryptococcusneoformans

+ + + + 0

Fungicide Fungistatique

FLUCONAZOLE : POSOLOGIE

� Les principales études comparatives au cours des candidémies/candidoses systémiques : 400 mg/j (concentrations au pic: 20-30 mg/l)

� Dose de charge de 800 mg ? Permet d’obtenir plus rapidement les concentrations à l’équilibre

� Altération de la fonction rénale Allongement de l’intervalle: 48 ou 72h selon Cl.Créat.

Voriconazole(Vfend®)

� Triazolé à spectre large

� Indications : Aspergilloses invasives et infections graves à Candida (y compris C. kruzei) résistant au fluconazole

� Posologie (IV) : 12 mg/kg pendant 24 h puis 8 mg/kg

� Biodisponibilité orale absolue : 96 % (200 mg x 2/j) � Elimination par métabolisation hépatique et excrétion urinaire • T1/2 = 6 heures

� Privilégier la voie orale en cas d’insuffisance rénale

Voriconazole(Vfend®)

� Effets 2re: � Tr de la vision, éruption, tr digestifs

� Cytolyse (surdosage)

� Interaction: Inducteur enzymatique� Rifampicine ↓Cmax et ASC de 93 et 96% CI – (carbamazepine,

phenobarbital)

� Surveillance tacrolimus et ciclosporine (↑taux) – Accumulation de midazolam

� Adaptation de posologie:� Insuffisance hépatique

ÉCHINOCANDINES

� Caspofungine (Cancidas®) 70 mg à J1 puis 50 mg/j� Molécules fongicides � Spectre large incluant les souches résistantes au fluconazole et

AmB

� Activité maintenue sur biofilms

� Inhibition de la synthèse du (1,3)-β-D-glucan :� Rupture de paroi� Instabilité osmotique et lyse cellulaire

� Dégradé dans les solutés glucosés+++

� Inducteur enzymatique

� Aucun ajustement n’est nécessaire pour les patients en insuffisance rénale

Recommandations 2009

� 1. Avant identification de l’espèce :� soit fluconazole (800 mg à J1 puis 400 mg/j)� une échinocandine : caspofungine (70 mg à J1 puis 50 mg/j)

� Une échinocandine est préférable� Infections modérées à sévères� Patients récemment exposés à un azolé� Patient stable préféré un azolé

� Candidémie à Candida glabatra� Échinocandine ou triazolé

� Le voriconazole n’est pas recommandé comme traitement initial

Antiviraux

Mode d’action

� Virulicides « tuent » le virus� Incompatible avec une thérapeutique

� Désinfection local

� Viro statiques « empêchent la multiplication virale »� Respecter le métabolisme cellulaire et inhiber celui du virus

= Impossible car toxicité cellulaire

� Antiviraux sont des antimétabolites

� Acquisition de résistance car variabilité génétique

Mécanisme d’action

� Fixation membrane

� Pénétration --> Phagocytose

� Réplication de l'ADN � Analogues structuraux des nucléosides

� Inhibiteurs nucléosidiques

� Inhibiteurs non nucléosidiques de la RT

� Etapes finales de la multiplication � Inhibiteurs de protéases virales

� Inhibiteurs de la glycosylation

� Oligonucléotides anti-sens

Principaux antiviraux utilisés

� HSV : aciclovir

� CMV : ganciclovir, foscarnet

� VZV : valaciclovir

� Orthomyxoviridae : grippe : ozeltamivir, zanamivir

� Enterovirus : pleconaril

� HVB : chronique active, IFN alpha (lamivudine)

� HVC interféron, ribavirine

� VRS Ribavirine

CONCLUSION

� Thérapeutique complexe et varié

� Balance bénéfice/risque entre individualités et la collectivité

� Santé publique� Antibiothérapie

� Antibioprophylaxie

FIN