Anomalies du bilan cupriquechez l’adulte

Jean-Marc TROCELLOService de NeurologieHôpital Lariboisière

Réaliser

un bilan du métabolisme du cuivre

…et l’interpréter

Ne pas interrompre le traitement médical,

même pendant une grossesse

Devant:•Toute anomalie des tests hépatiques, • Une insuffisance hépato-cellulaire, une cirrhose,• Un tremblement ou un syndrome parkinsonien du

sujet jeune,• Des modifications de l’écriture, de l’élocution et/ou de

la déglutition• Des troubles psychologiques.

IRM Encéphalique

anormale

Oeil

Anneau deKayser Fleischer

Chélateurs du cuivre• D-Pénicillamine• TrientineZinc

• Bilan hépatique avec échographie abdominale,• Bilan biologique et cuprique,• Consultations spécialisées régulières en pédiatrie,

hépatologie, neurologie

Evoquer

Diagnostiquer

Traiter

Surveiller

Réaliser une enquête familiale

Prise en charge rééducative

Cuprurie/24h

Céruloplasmine

Diagnostic génétique

Biologie

Prélèvement sanguin seul non univoque

Hypoceruloplasminémie

Une surcharge en cuivre : maladie de Wilson

Une carence en cuivre acquise ou génétique

Une surcharge en fer : Acéruloplasminémie

Nécessité de compléter ce bilan par un dosage urinaire de la cuprurie sur 24 heures

- Acteurs clés -

Circulation sanguine

Bile

Noyau

Hépatocyte

-Les transporteurs : ATPases

Protéines transporteuses du cuivre

Le gène Menkes, codant l’ATP7A, Xq13.3 Absorption digestive du cuivre au niveau

du duodénum

Le gène Wilson, codant l’ATP7B, 13q14.3.-q21.1Transporteur hépatique clé du cuivre

Céruloplasmine

- alpha 2 glycoprotéine transportant plus de 95% du cuivre circulant

-Cette protéine peut incorporer 6 atomes de cuivre= apo (sans cuivre) et holocéruloplasmine (avec cuivre)

Le gène ceruloplasmine : 3q23-q24

La céruloplasmine permet (par oxydation) la fixation du fer à la transferrine pour protéger les tissus de sa toxicité

Doit être liée au cuivre pour avoir son activité ferroxidasique

Cu-Ceruloplasmine

Activité ferroxidasique

Amine oxydase :Homeostasie du glucose

Angiogénine :Formation des vaisseaux sanguins

Dopamine b-hydroxylase :Production de catecholamines

Lysyl oxydase : Pontage du collagene et de l’élastine aux matricesFragilité des tissus et vaisseaux

Superoxyde dismutase 1:Dommages cellulaires causes par des produits reactifs derivés de l’oxygène ; Sclérose laterale amyotrophique

Cupro-enzymes

Augmentation de la ceruloplasminémie

Diminution de la ceruloplasminémie

Syndrome nephrotiqueMalnutrition

Grossesse Prise d’oestrogèneSyndrome inflammatoireMédicamentsHépatopathie

Les étapes du métabolisme du cuivre

Tube digestif

Apport alimentaireCuivre

FoieElimination

biliaire du cuivre

Circulation sanguine

ATP7A

ATP7B

(Ceruloplasmine-Cu)

Activité ferroxidasique

Etape hépatique

Etape extra hépatique

Absorption

Ingestion

Carence en cuivre

Etiologie- Médicaments (sels de Zinc… )- Malabsorption, - Chirurgie digestive antérieure - Pathologie digestive (maladie cœliaque, maladie de Biermer ou maladie inflammatoire)

Signes biologiques : - Anémie normo ou macrocytaire- Leucopénie -ThrombopénieSymptômes neurologiques possibles sans troubles hématologiques.

Cliniquement- Myéloneuropathie- Atteinte du motoneurone périphérique (amyotrophie déficit moteur, crampes, fasciculations)

Carences associées (vitamine B12…)

Tube digestif

Apport alimentaire

Cuivre

FoieElimination biliaire du

cuivre

Circulation sanguine

ATP7A

ATP7B

(Ceruloplasmine-Cu)

Activitéferroxidasique

Toxicose cuprique

Tube digestif

Apport alimentaire

Cuivre

FoieElimination biliaire du

cuivre

Circulation sanguine

ATP7A

ATP7B

(Ceruloplasmine-Cu)

Activitéferroxidasique

Exceptionnelle

Intoxication aiguë- Empoisonnement accidentel lié à la contamination de l’alimentation par le cuivre de la vaisselle - Tentative de suicide

troubles digestifs avec nausées, diarrhée, gout métallique dans la bouche, hématurie ou anurie et ictère

Toxicoses cupriques chroniques

- toxicose cuprique idiopathique (ICT)- cirrhose indienne de l’enfant (ICC)- cirrhose tyrolienne infantile endémique (ETIC)

Prédisposition héréditaire majorant l’intolérance à cet excès d’apport !

Maladie de Menkès, Maladie d’Elher Danlos type IX

liée à l’X, déficit en cuivre

- Cheveux secs et cassants- Hyperlaxité ligamentaire- Hypopigmentation- Hypothermie- Retard de croissance - Symptômes neurologiques associent crises d’épilepsie, hypotonie et retard mental- Anévrysmes artériels, hémorragies cérébrales

Traitement: cuivre-histidine par voie parentérale= efficacité transitoire et limitée

Tube digestif

Apport alimentaire

Cuivre

FoieElimination biliaire du

cuivre

Circulation sanguine

ATP7A

ATP7B

(Ceruloplasmine-Cu)

Activitéferroxidasique

Maladies des cornes occipitalesMaladie de Elher Danlos type IX

Les taux de cuivre sérique, de céruloplasmine et du cuivre urinaire sont abaissés. Le taux de cuivre est augmenté dans les fibroblastes de peau des patients

Atteinte du tissu conjonctif (hyperlaxité ligamentaire et de la peau) et le développement osseux

Expression neurologique moins sévère parfois même absente, probablement en raison de la moindre incidence clinique de certaines des mutations du gène ATP7A avec une conservation partielle de la fonction de la protéine

Maladie de Wilson

Tube digestif

Apport alimentaire

Cuivre

FoieElimination biliaire du

cuivre

Circulation sanguine

ATP7A

ATP7B

(Ceruloplasmine-Cu)

Activitéferroxidasique

Tube digestif

ATP7A

Foie

ATP7B

CerveauATP7AATP7B

Cuivre ingéré

Circulation sanguine

Cuivre

Ceruloplasmine

Cuivre excédentaireDans la bile

Physiopathologie

Tube digestif

ATP7A

Foie

ATP7B

CerveauATP7AATP7B

Cuivre ingéré

Circulation sanguine

Cuivre

Ceruloplasmine

Cuivre excédentaireDans la bile

Surcharge en cuivre

Cuivre libre circulant

Maladie de Wilson : Trouble de l’élimination du cuivreet mise en circulation de cuivre libre

Diagnostic de Maladie de Wilson

Bilan Biologique

Examen ophtalmologique : lampe à fente

IRM cérébrale

Prélèvement génétique

Cuprurie des 24h

- Céruloplasminemie- Cuprémie

Augmentée

diminuée

Anneau de Kayser Fleischer

Situations diagnostiques difficiles

Maladie de Wilson avec céruloplasminémie normale (5%?)

Formes hépatiques avec cuprurie normale (Ala 2007) :- Intérêt d’un test de provocation à la D-Penicillamine- Biopsie hépatique

Formes hétérozygotes de maladie de Wilson ?- Pas d’expression clinique, pas de traitement- Stigmates biologiques : diminution de la céruloplasminémie- Modification du test à la D-Pénicillamine (Martins-da Costa, 1992)

Acéruloplasminémie

Environ 40 familles rapportées; chr 3

Triade caractéristique de la maladie - Rétinopathie dégénérative (93%)- Diabète (89%)- Symptômes neurologiques

- Ceruloplasminémie effondrée- Cuivre sanguin peut être diminué

les symptômes observés sont en rapport avec l’hémosidérose généralisée

Tube digestif

Apport alimentaire

Cuivre

FoieElimination biliaire du

cuivre

Circulation sanguine

ATP7A

ATP7B

(Ceruloplasmine-Cu)

Activitéferroxidasique

Symptomes neurologiques (entre 25 et 60 ans)

Formes hétérozygotes symptomatiques?

- Ataxie cérebelleuse décrite chez des patients hétérozygotes avec diminution de l’activité ferroxidasique

- 0,1% des diabetiques japonais sont hétérozygotes

AtaxieDystonie, mouvements choréiquesTremblementSyndrome parkinsonienAtteinte cognitive

Traitement :Chélateurs du fer

En résumé… Cuprémie, ceruloplasminémie

Diminuée

Normale ou basse

Augmentée- Maladie de Wilson- Bilan hépatique- Anneau de Kayser-Fleischer- IRM cérébrale- Analyse génétique

Normale

N’élimine pas la Maladie de WilsonFonction du contexte clinique

Augmentée- Grossesse, - Prise d’oestrogène- Syndrome inflammatoire- Médicaments- Hépatopathie- Toxicose cuprique aiguëou chronique

Cuprurie/24h

- Portage hétérozygote du gène Wilson

- Carence en cuivre acquise- Médicaments- Malabsorption- Cause indéterminée

- AcéruloplasminémieDiabete, rétinopathie, troubles neurologiquesCéruloplasminémie éffondrée, ferritinémie élevéeAnalyse génétique

- Portage hétérozygote du gène de l’aceruloplasminémieCeruloplasminémie modérément diminuée

- Maladie de Menkes- chez l’enfant : hypotonie, crises d’épilepsie, retard mental- chez l’adulte: syndrome des cornes occipitalesCalcifications, atteinte du tissu conjonctif

- Maladie de WilsonRares formes hépatiques de maladie de WilsonIntérêt du test de provocation à la D-Pénicillamine,Analyse génétique +/- dosage du cuivre hépatique

- Portage hétérozygote du gène Wilson

Perspectives

Etude des hétérozygotes- Maladie de Wilson- Acéruloplasminémie

Nouveaux marqueurs- Dosage enzymatique : activité ferroxidasique de la ceruloplasmine- Dosage du cuivre libre sanguin

Paris

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Lille