ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU...

ANNEXE I

REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT

1

Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de

nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables

1 DEacuteNOMINATION DU MEacuteDICAMENT

KEYTRUDA 50 mg poudre pour solution agrave diluer pour perfusion

2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de poudre contient 50 mg de pembrolizumab

Apregraves reconstitution 1 mL de solution contient 25 mg de pembrolizumab

Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humaniseacute (IgG4 isotype kappa avec alteacuteration stabilisatrice de seacutequence dans la reacutegion Fc) anti-PD-1 (programmed cell death-1) produit dans des cellules drsquoovaires de hamster chinois par la technique de lrsquoADN recombinant

Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61

3 FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution agrave diluer pour perfusion

Poudre lyophiliseacutee blanche agrave blanc casseacute

4 DONNEacuteES CLINIQUES

41 Indications theacuterapeutiques

KEYTRUDA est indiqueacute en monotheacuterapie dans le traitement des patients adultes atteints drsquoun meacutelanome avanceacute (non reacuteseacutecable ou meacutetastatique)

42 Posologie et mode drsquoadministration

Le traitement doit ecirctre initieacute et superviseacute par des meacutedecins qualifieacutes et expeacuterimenteacutes dans lrsquoutilisation de traitements anticanceacutereux

Posologie La dose recommandeacutee de KEYTRUDA est de 2 mgkg administreacutee par voie intraveineuse sur une dureacutee de 30 minutes toutes les 3 semaines Les patients doivent ecirctre traiteacutes par KEYTRUDA jusqursquoagrave progression de la maladie ou toxiciteacute inacceptable Des reacuteponses atypiques (crsquoest-agrave-dire une augmentation initiale et transitoire de la taille de la tumeur ou lrsquoapparition de nouvelles leacutesions de petite taille durant les premiers mois suivies drsquoune reacutegression de la tumeur) ont eacuteteacute observeacutees Chez les patients cliniquement stables preacutesentant une progression initiale de la maladie il est recommandeacute de poursuivre le traitement jusquagrave ce que la progression soit confirmeacutee

2

Suspension ou arrecirct deacutefinitif du traitement (voir aussi rubrique 44)

Tableau 1 Recommandations de suspension ou drsquoarrecirct deacutefinitif de KEYTRUDA

Effets indeacutesirables drsquoorigine immunologique

Seacuteveacuteriteacute Modification de traitement

Pneumopathie Pneumopathie inflammatoire de Grade 2 Suspension inflammatoire Pneumopathie inflammatoire de Grade 3

ou 4 ou reacutecurrente de Grade 2 Arrecirct deacutefinitif

Colite Colite de Grade 2 ou 3 Suspension Colite de Grade 4 Arrecirct deacutefinitif

Neacutephrite Neacutephrite de Grade 2 avec creacuteatinine gt 15 agrave 3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN)

Suspension

Neacutephrite de Grade ge 3 avec creacuteatinine ge 3 fois la LSN

Arrecirct deacutefinitif

Endocrinopathies Hypophysite symptomatique Diabegravete de type I associeacute agrave une hyperglyceacutemie de Grade gt 3 (glucose gt 250 mgdL ou gt 139 mmolL) ou associeacute agrave une acidoceacutetose Hyperthyroiumldie de Grade ge 3

Suspension Pour les patients preacutesentant une endocrinopathie de Grade 3 ou 4 qui srsquoest ameacutelioreacutee jusqursquoau Grade 2 ou infeacuterieur et est controcircleacutee par traitement hormonal substitutif si indiqueacute la poursuite de pembrolizumab peut ecirctre envisageacutee si neacutecessaire apregraves diminution progressive de la corticotheacuterapie Sinon le traitement doit ecirctre arrecircteacute deacutefinitivement Lrsquohypothyroiumldie peut ecirctre prise en charge par traitement hormonal substitutif sans interruption du traitement

Heacutepatite Heacutepatite avec aspartate aminotransfeacuterase (ASAT) ou alanine aminotransfeacuterase (ALAT) gt 3 agrave 5 fois la LSN ou bilirubine totale gt 15 agrave 3 fois la LSN (Grade 2)

Suspension

Heacutepatite avec ASAT ou ALAT gt 5 fois la LSN ou bilirubine totale gt 3 fois la LSN (Grade ge 3)


En cas de meacutetastases heacutepatiques avec une augmentation initiale de Grade 2 des ASAT ou des ALAT heacutepatite avec augmentation des ASAT ou des ALAT ge 50 pendant ge 1 semaine


Reacuteactions lieacutees agrave la perfusion

Reacuteactions lieacutees agrave la perfusion de Grade 3 ou 4


Note Les grades de toxiciteacute sont en accord avec la terminologie de lrsquoUS National Cancer Institute ndash Common Terminology Criteria for Adverse Event version 40 (NCI-CTCAE v4) jusqursquoagrave ameacutelioration des effets indeacutesirables au Grade 0-1

3

KEYTRUDA doit ecirctre arrecircteacute deacutefinitivement bull En cas de toxiciteacute de Grade 4 agrave lrsquoexception des endocrinopathies controcircleacutees par un traitement

hormonal substitutif bull Si la dose de corticosteacuteroiumldes ne peut pas ecirctre reacuteduite dans les 12 semaines agrave une dose le 10 mg de

prednisone ou eacutequivalent par jour bull Si une toxiciteacute lieacutee au traitement ne srsquoameacuteliore pas jusqursquoau Grade 0-1 dans les 12 semaines apregraves la

derniegravere administration de KEYTRUDA bull Si un eacutepisode de toxiciteacute de Grade ge 3 se produit une deuxiegraveme fois

Les patients traiteacutes par KEYTRUDA doivent avoir reccedilu la Carte de Signalement Patient et avoir eacuteteacute informeacutes des risques de KEYTRUDA (voir eacutegalement la notice)

Populations particuliegraveres Personnes acircgeacutees Globalement aucune diffeacuterence en termes de toleacuterance ou drsquoefficaciteacute nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee entre les patients acircgeacutes (ge 65 ans) et les patients plus jeunes (lt 65 ans) Aucune adaptation posologique nrsquoest neacutecessaire dans cette population

Insuffisance reacutenale Aucune adaptation posologique nrsquoest neacutecessaire pour les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale leacutegegravere ou modeacutereacutee KEYTRUDA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (voir rubrique 52)

Insuffisance heacutepatique Aucune adaptation posologique nrsquoest neacutecessaire pour les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere KEYTRUDA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (voir rubrique 52)

Meacutelanome oculaire Les donneacutees sur la seacutecuriteacute et lrsquoefficaciteacute de KEYTRUDA chez les patients atteints drsquoun meacutelanome oculaire sont limiteacutees (voir rubrique 51)

Population peacutediatrique La seacutecuriteacute et lrsquoefficaciteacute de KEYTRUDA chez les enfants de moins de 18 ans nrsquoont pas encore eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible

Mode drsquoadministrationKEYTRUDA doit ecirctre administreacute par perfusion intraveineuse sur une dureacutee de 30 minutes

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du meacutedicament avant administration voir la rubrique 66

43 Contre-indications

Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lrsquoun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61

44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi

Effets indeacutesirables drsquoorigine immunologique La plupart des effets indeacutesirables drsquoorigine immunologique apparus au cours du traitement par pembrolizumab ont eacuteteacute reacuteversibles et pris en charge par une interruption de pembrolizumab lrsquoadministration de corticosteacuteroiumldes etou des soins de support Des effets indeacutesirables drsquoorigine immunologique ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutes apregraves la derniegravere administration de pembrolizumab

En cas de suspicion drsquoeffets indeacutesirables drsquoorigine immunologique il convient de faire une eacutevaluation approprieacutee pour confirmer lrsquoeacutetiologie ou eacuteliminer les autres causes En fonction de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoeffet

4

indeacutesirable pembrolizumab doit ecirctre suspendu et des corticosteacuteroiumldes doivent ecirctre administreacutes En cas drsquoameacutelioration au Grade le 1 une diminution progressive de la corticotheacuterapie doit ecirctre initieacutee et poursuivie sur une peacuteriode drsquoau moins 1 mois Sur la base de donneacutees limiteacutees issues des eacutetudes cliniques chez les patients dont les effets indeacutesirables drsquoorigine immunologique nrsquoont pu ecirctre controcircleacutes par des corticosteacuteroiumldes lrsquoadministration drsquoautres immunosuppresseurs systeacutemiques peut ecirctre envisageacutee

Si lrsquoeffet indeacutesirable est stabiliseacute au Grade le 1 et si la dose de corticosteacuteroiumldes est reacuteduite agrave le 10 mg de prednisone ou eacutequivalent par jour pembrolizumab peut ecirctre repris dans les 12 semaines suivant la derniegravere administration de KEYTRUDA

En cas drsquoeffet indeacutesirable drsquoorigine immunologique de Grade 3 reacutecurrent et pour toute toxiciteacute due agrave un effet indeacutesirable drsquoorigine immunologique de Grade 4 pembrolizumab doit ecirctre arrecircteacute deacutefinitivement agrave lrsquoexception des endocrinopathies controcircleacutees par traitement hormonal substitutif (voir rubriques 42 et 48)

Pneumopathie inflammatoire drsquoorigine immunologique Des cas de pneumopathie inflammatoire ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 48) Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour rechercher les signes et symptocircmes de pneumopathie inflammatoire Une pneumopathie inflammatoire suspecteacutee doit ecirctre confirmeacutee par une eacutevaluation radiologique et les autres causes doivent ecirctre eacutelimineacutees En cas drsquoeacutevegravenements de Grade ge 2 des corticosteacuteroiumldes doivent ecirctre administreacutes (dose initiale de 1-2 mgkg par jour de prednisone ou eacutequivalent puis diminution progressive) En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 2 pembrolizumab doit ecirctre suspendu En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3 de Grade 4 ou reacutecurrente de Grade 2 pembrolizumab doit ecirctre arrecircteacute deacutefinitivement (voir rubrique 42) Dans une eacutetude incluant 550 patients atteints de cancer bronchique non agrave petites cellules (CBNPC) un cas de pneumopathie inflammatoire drsquoissue fatale a eacuteteacute rapporteacute

Colite drsquoorigine immunologique Des cas de colite ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 48) Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour rechercher les signes et symptocircmes de colite et les autres causes doivent ecirctre eacutelimineacutees En cas drsquoeacutevegravenements de Grade ge 2 des corticosteacuteroiumldes doivent ecirctre administreacutes (dose initiale de 1-2 mgkg par jour de prednisone ou eacutequivalent puis diminution progressive) En cas de colite de Grade 2 ou de Grade 3 pembrolizumab doit ecirctre suspendu En cas de colite de Grade 4 pembrolizumab doit ecirctre arrecircteacute deacutefinitivement (voir rubrique 42) Le risque potentiel de perforation gastro-intestinale doit ecirctre pris en consideacuteration

Heacutepatite drsquoorigine immunologique Des cas drsquoheacutepatite ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 48) Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour rechercher des modifications de la fonction heacutepatique (agrave lrsquoinitiation du traitement reacuteguliegraverement pendant le traitement et en fonction de lrsquoeacutevaluation clinique) et les symptocircmes drsquoune heacutepatite les autres causes doivent ecirctre eacutelimineacutees Des corticosteacuteroiumldes doivent ecirctre administreacutes (dose initiale de 05-1 mgkg de prednisone ou eacutequivalent par jour pour les eacutevegravenements de Grade 2 et dose initiale de 1-2 mgkg par jour pour les eacutevegravenements de Grade ge 3 puis diminution progressive) et selon la seacuteveacuteriteacute de lrsquoaugmentation des enzymes heacutepatiques pembrolizumab doit ecirctre suspendu ou arrecircteacute deacutefinitivement (voir rubrique 42)

Neacutephrite drsquoorigine immunologique Des cas de neacutephrite ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 48) Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour rechercher des modifications de la fonction reacutenale et les autres causes de dysfonctionnement reacutenal doivent ecirctre eacutelimineacutees En cas drsquoeffets indeacutesirables de Grade ge 2 des corticosteacuteroiumldes doivent ecirctre administreacutes (dose initiale de 1-2 mgkg par jour de prednisone ou eacutequivalent puis diminution progressive) En fonction de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoaugmentation de la creacuteatinine en cas de neacutephrite de Grade 2 pembrolizumab doit ecirctre suspendu en cas de neacutephrite de Grade 3 ou de Grade 4 pembrolizumab doit ecirctre arrecircteacute deacutefinitivement (voir rubrique 42)

5

Endocrinopathies drsquoorigine immunologique Des endocrinopathies seacutevegraveres incluant hypophysite diabegravete de type 1 acidoceacutetose diabeacutetique hypothyroiumldie et hyperthyroiumldie ont eacuteteacute observeacutees au cours du traitement par pembrolizumab

En cas drsquoendocrinopathies drsquoorigine immunologique un traitement hormonal substitutif agrave long terme peut ecirctre neacutecessaire

Des cas drsquohypophysite ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 48) Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour rechercher les signes et symptocircmes drsquoune hypophysite (y compris un hypopituitarisme et une insuffisance surreacutenalienne secondaire) et les autres causes doivent ecirctre eacutelimineacutees Des corticosteacuteroiumldes doivent ecirctre administreacutes pour traiter lrsquoinsuffisance surreacutenalienne secondaire et drsquoautres traitements hormonaux substitutifs doivent ecirctre administreacutes selon les indications cliniques En cas drsquohypophysite symptomatique pembrolizumab doit ecirctre suspendu jusqursquoau controcircle de lrsquoeacutevegravenement par traitement hormonal substitutif La poursuite de pembrolizumab peut ecirctre envisageacutee apregraves diminution progressive de la corticotheacuterapie si neacutecessaire (voir rubrique 42) La fonction hypophysaire et les taux hormonaux doivent ecirctre surveilleacutes pour srsquoassurer que le traitement hormonal substitutif est approprieacute

Des cas de diabegravete de type 1 y compris drsquoacidoceacutetose diabeacutetique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 48) Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour rechercher une hyperglyceacutemie ou drsquoautres signes et symptocircmes du diabegravete De lrsquoinsuline doit ecirctre administreacutee pour le diabegravete de type 1 En cas drsquohyperglyceacutemie de Grade 3 pembrolizumab doit ecirctre suspendu jusqursquoagrave atteinte du controcircle meacutetabolique (voir rubrique 42)

Des troubles thyroiumldiens y compris hypothyroiumldie hyperthyroiumldie et thyroiumldite ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients recevant pembrolizumab et peuvent survenir agrave tout moment pendant le traitement en conseacutequence les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour rechercher des modifications de la fonction thyroiumldienne (agrave lrsquoinitiation du traitement reacuteguliegraverement pendant le traitement et en fonction de lrsquoeacutevaluation clinique) et des signes et symptocircmes cliniques de troubles thyroiumldiens Lrsquohypothyroiumldie peut ecirctre prise en charge avec un traitement hormonal substitutif sans interruption de traitement et sans corticosteacuteroiumldes Lrsquohyperthyroiumldie peut ecirctre prise en charge de faccedilon symptomatique En cas drsquohyperthyroiumldie de Grade ge 3 pembrolizumab doit ecirctre suspendu jusqursquoagrave ameacutelioration agrave Grade le 1 Pour les patients atteints drsquohyperthyroiumldie de Grade 3 ou de Grade 4 qui srsquoameacuteliore jusqursquoau Grade 2 ou infeacuterieur la poursuite de pembrolizumab peut ecirctre envisageacutee apregraves diminution progressive de la corticotheacuterapie si neacutecessaire (voir rubriques 42 et 48) La fonction thyroiumldienne et les taux hormonaux doivent ecirctre surveilleacutes pour srsquoassurer que le traitement hormonal substitutif est approprieacute

Autres effets indeacutesirables drsquoorigine immunologique Chez des patients recevant pembrolizumab les effets indeacutesirables suppleacutementaires suivants drsquoorigine immunologique et cliniquement significatifs ont eacuteteacute rapporteacutes uveacuteite arthrite myosite pancreacuteatite reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres syndrome myastheacutenique neacutevrite optique rhabdomyolyse aneacutemie heacutemolytique et crises drsquoeacutepilepsie partielles chez un patient ayant des foyers inflammatoires dans le parenchyme ceacutereacutebral (voir rubrique 48)

Selon la seacuteveacuteriteacute des effets indeacutesirables pembrolizumab doit ecirctre suspendu et des corticoiumldes administreacutes

Pembrolizumab peut ecirctre repris dans les 12 semaines suivant la derniegravere administration de KEYTRUDA si lrsquoeffet indeacutesirable est stabiliseacute au Grade le 1 et si la dose de corticosteacuteroiumldes a eacuteteacute reacuteduite agrave le 10 mg de prednisone ou eacutequivalent par jour

En cas drsquoeffet indeacutesirable drsquoorigine immunologique de Grade 3 reacutecurrent et pour toute toxiciteacute due agrave un effet indeacutesirable drsquoorigine immunologique de Grade 4 pembrolizumab doit ecirctre arrecircteacute deacutefinitivement (voir rubriques 42 et 48)

Reacuteactions lieacutees agrave la perfusion Des cas de reacuteactions seacutevegraveres lieacutees agrave la perfusion ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 48) En cas de reacuteactions seacutevegraveres agrave la perfusion la perfusion doit ecirctre arrecircteacutee et pembrolizumab

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doit ecirctre arrecircteacute deacutefinitivement (voir rubrique 42) Les patients ayant preacutesenteacute des reacuteactions agrave la perfusion leacutegegraveres agrave modeacutereacutees peuvent continuer agrave recevoir pembrolizumab sous surveillance eacutetroite une preacutemeacutedication par antipyreacutetique et antihistaminique peut ecirctre envisageacutee

Patients exclus des essais cliniques Les patients suivants ont eacuteteacute exclus des essais cliniques patients infecteacutes par le VIH le virus de lrsquoheacutepatite B ou de lrsquoheacutepatite C maladie auto-immune systeacutemique active pneumopathie inflammatoire anteacuterieure anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute seacutevegravere agrave un autre anticorps monoclonal patients recevant un traitement immunosuppresseur anteacuteceacutedent drsquoeffets indeacutesirables seacutevegraveres drsquoorigine immunologique avec ipilimumab deacutefinis comme toute toxiciteacute de Grade 4 ou de Grade 3 neacutecessitant une corticotheacuterapie (gt 10 mgjour de prednisone ou eacutequivalent) pendant plus de 12 semaines Les patients atteints drsquoinfections actives ont eacuteteacute exclus des essais cliniques et leur infection devait avoir eacuteteacute traiteacutee avant de recevoir pembrolizumab Les patients pour lesquels des infections actives sont apparues durant le traitement par pembrolizumab ont eacuteteacute pris en charge par un traitement meacutedical approprieacute Les patients atteints au deacutebut du traitement drsquoanomalies cliniquement significatives reacutenale (creacuteatinine gt 15 fois la LSN) ou heacutepatique (bilirubine gt 15 fois la LSN ALATASAT gt 25 fois la LSN en lrsquoabsence de meacutetastases heacutepatiques) ont eacuteteacute exclus des essais cliniques lrsquoinformation est donc limiteacutee aux patients atteints drsquoinsuffisance reacutenale seacutevegravere et drsquoinsuffisance heacutepatique modeacutereacutee agrave seacutevegravere

Apregraves un examen attentif du risque potentiellement accru pembrolizumab peut ecirctre utiliseacute avec une prise en charge meacutedicale approprieacutee chez ces patients

Carte de Signalement Patient Tous les prescripteurs de KEYTRUDA doivent connaicirctre le document contenant les informations destineacutees aux meacutedecins et les recommandations de prise en charge Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques du traitement par KEYTRUDA La Carte de Signalement Patient sera remise au patient avec chaque prescription

45 Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions

Aucune eacutetude pharmacocineacutetique formelle dinteraction meacutedicamenteuse na eacuteteacute reacutealiseacutee avec pembrolizumab Pembrolizumab eacutetant eacutelimineacute de la circulation par catabolisme aucune interaction meacutedicamenteuse meacutetabolique nrsquoest attendue

Lutilisation de corticosteacuteroiumldes ou drsquoimmunosuppresseurs systeacutemiques doit ecirctre eacuteviteacutee avant le deacutebut du traitement par pembrolizumab du fait de leur possible interfeacuterence avec lrsquoactiviteacute pharmacodynamique et lefficaciteacute de pembrolizumab Neacuteanmoins les corticosteacuteroiumldes systeacutemiques ou dautres immunosuppresseurs peuvent ecirctre utiliseacutes apregraves linstauration de pembrolizumab pour traiter des effets indeacutesirables dorigine immunologique (voir rubrique 44)

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Grossesse Il nexiste pas de donneacutees sur lutilisation de pembrolizumab chez la femme enceinte Aucune eacutetude de reproduction nrsquoa eacuteteacute conduite avec pembrolizumab cependant dans des modegraveles murins de grossesse le blocage de la voie de signalisation PD-L1 a montreacute une modification de la toleacuterance au fœtus et a conduit agrave une augmentation des pertes fœtales (voir rubrique 53) Sur la base du meacutecanisme drsquoaction ces reacutesultats indiquent que lrsquoadministration de pembrolizumab pendant la grossesse expose agrave un risque potentiel drsquoeffet nocif sur le fœtus incluant des taux plus eacuteleveacutes drsquoavortement ou drsquoenfants mort-neacutes Il est connu que les immunoglobulines humaines G4 (IgG4) passent la barriegravere placentaire et pembrolizumab est une IgG4 par conseacutequent pembrolizumab a la possibiliteacute drsquoecirctre transmis de la megravere au fœtus en deacuteveloppement Pembrolizumab ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que lrsquoeacutetat clinique de la femme ne neacutecessite un traitement par pembrolizumab

Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une meacutethode efficace de contraception pendant le traitement par pembrolizumab et pendant au moins 4 mois apregraves la derniegravere administration de pembrolizumab

7

Allaitement On ne sait pas si pembrolizumab est excreacuteteacute dans le lait maternel Les anticorps eacutetant connus pour ecirctre secreacuteteacutes dans le lait maternel un risque pour les nouveau-neacutesnourrissons ne peut ecirctre exclu Une deacutecision doit ecirctre prise soit drsquointerrompre lrsquoallaitement soit drsquointerrompre pembrolizumab en prenant en compte le beacuteneacutefice de lrsquoallaitement pour lrsquoenfant et le beacuteneacutefice du traitement par pembrolizumab pour la femme

Fertiliteacute Aucune donneacutee clinique nrsquoest disponible concernant les effets possibles de pembrolizumab sur la fertiliteacute Bien qursquoaucune eacutetude de toxiciteacute sur la reproduction et le deacuteveloppement nrsquoait eacuteteacute meneacutee avec pembrolizumab les eacutetudes de toxiciteacute agrave dose reacutepeacuteteacutee de 1 mois et 6 mois meneacutees sur des singes nrsquoont pas montreacute deffets notables sur les organes reproducteurs macircles et femelles (voir rubrique 53)

47 Effets sur lrsquoaptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Pembrolizumab peut avoir une influence mineure sur lrsquoaptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines De la fatigue a eacuteteacute rapporteacutee apregraves administration de pembrolizumab (voir rubrique 48)

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute Pembrolizumab est le plus freacutequemment associeacute agrave des effets indeacutesirables drsquoorigine immunologique La plupart drsquoentre eux y compris les reacuteactions seacutevegraveres se sont reacutesolus apregraves initiation drsquoun traitement meacutedical approprieacute ou arrecirct de pembrolizumab (voir laquo Description drsquoune seacutelection drsquoeffets indeacutesirables raquo ci-dessous)

La seacutecuriteacute de pembrolizumab a eacuteteacute eacutevalueacutee dans des essais cliniques chez 1 012 patients avec trois doses (2 mgkg toutes les 3 semaines ou 10 mgkg toutes les 2 ou 3 semaines) Dans cette population de patients les effets indeacutesirables les plus freacutequents (gt 10 ) avec pembrolizumab eacutetaient diarrheacutee (15 ) nauseacutee (12 ) prurit (25 ) rash (25 ) arthralgie (13 ) et fatigue (33 ) La majoriteacute des effets indeacutesirables rapporteacutes eacutetaient drsquoune seacuteveacuteriteacute de Grade 1 ou 2 Les effets indeacutesirables les plus graves eacutetaient des effets indeacutesirables drsquoorigine immunologique et des reacuteactions seacutevegraveres lieacutees agrave la perfusion (voir rubrique 44)

Liste tabuleacutee des effets indeacutesirables Les effets indeacutesirables rapporteacutes chez plus drsquoun des 1 012 patients atteints drsquoun meacutelanome avanceacute traiteacutes par pembrolizumab dans les essais cliniques sont preacutesenteacutes dans le tableau 2 Ces effets sont preacutesenteacutes par classes de systegravemes drsquoorganes et par freacutequence Les freacutequences sont deacutefinies ainsi tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt110 000) Pour chaque groupe de freacutequence les effets indeacutesirables sont preacutesenteacutes par ordre deacutecroissant de graviteacute

Tableau 2 Effets indeacutesirables chez les patients atteints drsquoun meacutelanome avanceacute traiteacutes par pembrolizumab dans les essais cliniques

Infections et infestations Peu freacutequent diverticulite pneumonie conjonctivite zona infection agrave Candida grippe

infection des voies urinaires herpegraves buccal rhinopharyngite folliculite Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incluant kystes et polypes) Peu freacutequent douleur tumorale Rare acrochordon gonflement neacuteoplasique Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie Peu freacutequent neutropeacutenie lymphopeacutenie leucopeacutenie eacuteosinophilie Rare purpura thrombopeacutenique immunologique aneacutemie heacutemolytique pancytopeacutenie Affections du systegraveme immunitaire Rare maladies auto-immunes

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Affections endocriniennes Freacutequent hypophysite hyperthyroiumldie hypothyroiumldie Peu freacutequent insuffisance surreacutenalienne thyroiumldite Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition Freacutequent diminution de lrsquoappeacutetit deacuteshydratation Peu freacutequent diabegravete de type I hyponatreacutemie hypokalieacutemie hyperglyceacutemie

hypophosphateacutemie hypoalbumineacutemie hypertriglyceacuterideacutemie hypocalceacutemie hypomagneacuteseacutemie hypercholesteacuteroleacutemie hypercalceacutemie hyperuriceacutemie

Affections psychiatriques Peu freacutequent eacutetat confusionnel insomnie anxieacuteteacute baisse de la libido deacutepression Rare troubles affectifs agitation hallucinations transe Affections du systegraveme nerveux Freacutequent ceacutephaleacutee dysgueusie neuropathie peacuteripheacuterique eacutetourdissements parestheacutesie Peu freacutequent hypoestheacutesie leacutethargie neacutevralgies neuropathie sensorielle peacuteripheacuterique

hypogueusie syndrome des jambes sans repos hypotonie troubles de la meacutemoire tremblements troubles de lrsquoeacutequilibre troubles de lrsquoattention hyperestheacutesie hypersomnie

Rare œdegraveme ceacutereacutebral enceacutephalopathie eacutepilepsie meacuteningite non infectieuse syndrome myastheacutenique convulsions dysarthrie crises drsquoeacutepilepsie partielles syncope

Affections oculaires Freacutequent seacutecheresse oculaire Peu freacutequent uveacuteite douleur oculaire alteacuteration de la vision prurit oculaire vision trouble

augmentation de la seacutecreacutetion lacrymale hypereacutemie oculaire irritation oculaire deacutecoloration des cils photophobie corps flottants vitreacuteens

Rare diplopie trouble oculaire trouble palpeacutebral deacutegeacuteneacuterescence maculaire œdegraveme peacuteri-orbitaire photopsie

Affections de lrsquooreille et du labyrinthe Freacutequent vertiges Rare vertiges positionnels Affections cardiaques Peu freacutequent eacutepanchement peacutericardique palpitations Rare fibrillation auriculaire Affections vasculaires Freacutequent bouffeacutees de chaleur Peu freacutequent hypotension bouffeacutees vasomotrices pheacutenomegravene de Raynaud Rare hypertension lymphœdegraveme vascularite Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales Freacutequent pneumopathie dyspneacutee toux Peu freacutequent douleur pleurale dysphonie sifflements congestion nasale douleur oropharyngeacutee

heacutemoptysie toux productive respiration douloureuse eacutepistaxis rhinorrheacutee eacuteternuements

Rare eacutepanchement pleural congestion des voies respiratoires Affections gastro-intestinales Tregraves freacutequent diarrheacutee nauseacutees Freacutequent colite vomissements douleurs abdominales constipation seacutecheresse buccale

distension abdominale Peu freacutequent pancreacuteatite dysphagie douleur buccale reflux gastro-œsophagien dyspepsie

gastrite heacutemorroiumldes troubles dentaires flatulence douleurs gingivales stomatite cheacuteilite

Rare perforation de lrsquointestin grecircle heacutemorragie gastro-intestinale haute gecircne eacutepigastrique glossite deacutemineacuteralisation dentaire

Troubles heacutepatobiliaires Peu freacutequent heacutepatite cholestase

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Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute Tregraves freacutequent rash prurit Freacutequent reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres vitiligo seacutecheresse cutaneacutee eacuterythegraveme eczeacutema

hyperhidrose hypopigmentation cutaneacutee alopeacutecie Peu freacutequent syndrome deacuterythrodysestheacutesie palmo-plantaire psoriasis dermatite acneacuteiforme

dermatite modifications de la couleur des cheveux papule reacuteaction de photosensibiliteacute trouble cutaneacute leacutesion cutaneacutee masse cutaneacutee croissance capillaire anormale keacuteratose licheacutenoiumlde deacutecoloration cutaneacutee hyperpigmentation cutaneacutee eacuterythegraveme noueux troubles de la pigmentation ulcegravere cutaneacute

Rare acneacute dermatite de contact Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques Tregraves freacutequent arthralgie Freacutequent myalgie faiblesse musculaire douleur musculo-squelettique douleur aux

extreacutemiteacutes douleurs dorsales arthrite spasmes musculaires raideur musculo-squelettique

Peu freacutequent myosite raideur des articulations gonflement des articulations pseudo-polyarthrite rhizomeacutelique polyarthrite douleur agrave la macircchoire douleur osseuse douleur au flanc synovite douleurs cervicales contractions musculaires

Rare fasciite plantaire arthropathie douleur tendineuse tendinite teacutenosynovite Troubles du rein et des voies urinaires Peu freacutequent neacutephrite insuffisance reacutenale aigueuml insuffisance reacutenale insuffisance reacutenale

chronique pollakiurie dysurie Rare incontinence urinaire Affections des organes de reproduction et du sein Peu freacutequent douleur pelvienne troubles de lrsquoeacuterection meacutenorragie Rare dysmeacutenorrheacutee heacutemospermie prurit geacutenital eacuterythegraveme scrotal Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration Tregraves freacutequent fatigue Freacutequent astheacutenie pyrexie inflammation des muqueuses œdegraveme peacuteripheacuterique syndrome

pseudo-grippal frissons Peu freacutequent œdegraveme geacuteneacuteraliseacute douleur douleur thoracique inflammation troubles de la

marche gecircne thoracique intoleacuterance agrave la chaleur malaise œdegraveme œdegraveme du visage xeacuterosis sensation de chaleur soif

Rare douleur inflammatoire gonflement local œdegraveme localiseacute reacuteaction au point drsquoinjection gonflement

Investigations Freacutequent augmentation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase augmentation de lrsquoalanine

aminotransfeacuterase perte de poids augmentation des phosphatases alcalines sanguines

Peu freacutequent augmentation de la creacuteatine phosphokinase sanguine augmentation des gamma-glutamyltransfeacuterases augmentation de lrsquoamylase augmentation de la glyceacutemie augmentation de la creacuteatinineacutemie augmentation de la bilirubineacutemie diminution de la thyreacuteostimuline augmentation de la thyreacuteostimuline augmentation de la triiodothyronine augmentation de la tryglyceacuterideacutemie diminution de la thyroxine augmentation du cholesteacuterol sanguin augmentation de la thyroxine libre augmentation des transaminases prise de poids augmentation de la calceacutemie

Rare autoanticorps positif allongement de lrsquointervalle QT sur lrsquoeacutelectrocardiogramme allongement du temps de ceacutephaline activeacute diminution de la testosteacuteroneacutemie augmentation de lrsquouriceacutemie augmentation de la proteacuteine C reacuteactive augmentation du nombre drsquoeacuteosinophiles

10

Leacutesions intoxications et complications lieacutees aux proceacutedures Freacutequent reacuteaction lieacutee agrave la perfusion

Ces termes repreacutesentent un groupe drsquoeacutevegravenements lieacutes qui deacutecrivent un eacutetat pathologique plutocirct qursquoun eacutevegravenement isoleacute Lrsquohypophysite inclut lrsquohypopituitarisme la thyroiumldite inclut la thyroiumldite auto-immune lrsquoeacutetat confusionnel inclut la deacutesorientation lrsquouveacuteite inclut lrsquoiritis et lrsquoiridocyclite la pneumopathie inclut la pneumopathie interstitielle la colite inclut la colite microscopique et lrsquoenteacuterocolite la douleur abdominale inclut la gecircne abdominale la douleur abdominale haute et la douleur abdominale basse lrsquoheacutepatite inclut lrsquoheacutepatite auto-immune le rash inclut lrsquoeacuteruption cutaneacutee eacuterytheacutemateuse lrsquoeacuteruption folliculaire lrsquoeacuteruption cutaneacutee geacuteneacuteraliseacutee lrsquoeacuteruption maculaire lrsquoeacuteruption maculo-papuleuse lrsquoeacuteruption papuleuse lrsquoeacuteruption pruritigineuse et lrsquoeacuteruption veacutesiculaire le prurit inclut lrsquourticaire et le prurit geacuteneacuteraliseacute les reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres incluent la dermatite exfoliative lrsquoeacuterythegraveme polymorphe le rash exfoliatif le syndrome de Stevens-Johnson et les eacutevegravenements suivants de Grade ge 3 prurit rash eacuteruption cutaneacutee geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption maculo-papuleuse le vitiligo inclut la deacutepigmentation cutaneacutee lrsquohyperhidrose inclut les sueurs nocturnes la douleur musculo-squelettique inclut la gecircne musculo-squelettique la myosite inclut la myopathie et la rhabdomyolyse la neacutephrite inclut la neacutephrite auto-immune et la neacutephrite tubulo-interstitielle la reacuteaction lieacutee agrave la perfusion inclut lrsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse la reacuteaction anaphylactique lrsquohypersensibiliteacute et le syndrome de relargage de cytokines

Description drsquoune seacutelection drsquoeffets indeacutesirables Les donneacutees concernant les effets indeacutesirables drsquoorigine immunologique suivants sont baseacutees sur les patients ayant reccedilu pembrolizumab selon trois posologies (2 mgkg toutes les 3 semaines ou 10 mgkg toutes les 2 ou 3 semaines) dans les eacutetudes cliniques (voir rubrique 51) Les recommandations de prise en charge de ces effets indeacutesirables sont deacutecrites en rubrique 44

Effets indeacutesirables drsquoorigine immunologique (voir rubrique 44)

Pneumopathie inflammatoire drsquoorigine immunologique Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 26 (26 ) patients recevant pembrolizumab y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez 9 (09 ) et 5 (05) patients respectivement Le deacutelai drsquoapparition meacutedian drsquoune pneumopathie inflammatoire a eacuteteacute de 43 mois (de 2 jours agrave 193 mois) et la dureacutee meacutediane a eacuteteacute de 28 mois (de 2 jours agrave 151 mois) Une pneumopathie inflammatoire a conduit agrave un arrecirct de pembrolizumab chez 8 patients (08 ) La pneumopathie inflammatoire srsquoest reacutesolue chez 17 patients Des pneumopathies inflammatoires de Grade 1 et de Grade 3 ont persisteacute chez 8 (08 ) et 1 (01 ) patients respectivement

Colite drsquoorigine immunologique Une colite est survenue chez 16 (16 ) patients recevant pembrolizumab y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez 5 (05 ) et 9 (09 ) patients respectivement Le deacutelai drsquoapparition meacutedian de la colite a eacuteteacute de 42 mois (de 10 jours agrave 97 mois) et la dureacutee meacutediane a eacuteteacute de 14 mois (de 4 jours agrave 72 mois) Une colite a conduit agrave un arrecirct de pembrolizumab chez 6 patients (06 ) La colite srsquoest reacutesolue chez 15 patients

Heacutepatite drsquoorigine immunologique Une heacutepatite est survenue chez 8 (08 ) patients recevant pembrolizumab y compris des cas de Grade 2 3 ou 4 chez 2 (02 ) 4 (04 ) et 1 (01 ) patients respectivement Le deacutelai drsquoapparition meacutedian de lrsquoheacutepatite a eacuteteacute de 22 jours (de 8 jours agrave 214 mois) et la dureacutee meacutediane a eacuteteacute de 13 mois (de 11 semaine agrave 22 mois) Une heacutepatite a conduit agrave un arrecirct de pembrolizumab chez 2 patients (02 ) Lrsquoheacutepatite srsquoest reacutesolue chez 6 patients

Neacutephrite drsquoorigine immunologique Une neacutephrite est survenue chez 4 (04 ) patients recevant pembrolizumab y compris des cas de Grade 2 3 ou 4 chez 2 (02 ) 1 (01 ) et 1 (01 ) patients respectivement Le deacutelai drsquoapparition meacutedian de la neacutephrite a eacuteteacute de 68 mois (de 12 jours agrave 128 mois) et la dureacutee meacutediane a eacuteteacute de 11 mois (de 21 semaines agrave 33 mois) Une neacutephrite a conduit agrave un arrecirct de pembrolizumab chez 1 patient (01 ) La neacutephrite srsquoest reacutesolue chez 3 patients

Endocrinopathies drsquoorigine immunologique Une hypophysite est survenue chez 10 (10 ) patients recevant pembrolizumab y compris des cas de Grade 2 3 ou 4 chez 4 (04 ) 3 (03 ) et 1 (01 ) patients respectivement Le deacutelai drsquoapparition meacutedian de lrsquohypophysite a eacuteteacute de 15 mois (de 1 jour agrave 65 mois) et la dureacutee meacutediane a eacuteteacute de 34 mois (de 08 agrave 127 mois) Une hypophysite a conduit agrave un arrecirct de pembrolizumab chez 4 patients (04 ) Lrsquohypophysite srsquoest reacutesolue chez 4 patients 2 avec des seacutequelles

11

Une hyperthyroiumldie est survenue chez 24 (24 ) patients recevant pembrolizumab y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez 4 (04 ) et 2 (02 ) patients respectivement Le deacutelai drsquoapparition meacutedian de lrsquohyperthyroiumldie a eacuteteacute de 14 mois (de 1 jour agrave 219 mois) et la dureacutee meacutediane a eacuteteacute de 18 mois (de 14 semaine agrave 128 mois) Une hyperthyroiumldie a conduit agrave un arrecirct de pembrolizumab chez 2 patients (02 ) Lrsquohyperthyroiumldie srsquoest reacutesolue chez 19 (79 ) patients

Une hypothyroiumldie est survenue chez 75 (74 ) patients recevant pembrolizumab y compris 1 cas (01 ) de Grade 3 Le deacutelai drsquoapparition meacutedian de lrsquohypothyroiumldie a eacuteteacute de 35 mois (de 5 jours agrave 189 mois) et la dureacutee meacutediane a eacuteteacute de 79 mois (de 6 jours agrave 243 mois) Aucun patient nrsquoa arrecircteacute pembrolizumab du fait drsquoune hypothyroiumldie Lrsquohypothyroiumldie srsquoest reacutesolue chez 9 (12 ) patients

Immunogeacuteniciteacute Dans les eacutetudes cliniques meneacutees chez 997 patients traiteacutes par pembrolizumab agrave la dose de 2 mgkg toutes les 3 semaines ou de 10 mgkg toutes les 2 ou 3 semaines un (04 ) des 268 patients eacutevaluables a eacuteteacute testeacute positif pour des anticorps anti-pembrolizumab apparus au cours du traitement Dans ce seul cas il a eacuteteacute montreacute qursquoil srsquoagissait drsquoanticorps neutralisant pembrolizumab sans seacutequelles cliniques apparentes

Dans le sous-groupe de 334 patients traiteacutes par pembrolizumab agrave la dose de 2 mgkg toutes les 3 semaines aucun des 220 patients eacutevaluables nrsquoa eacuteteacute testeacute positif pour des anticorps anti-pembrolizumab apparus au cours du traitement

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

49 Surdosage

Il nrsquoexiste aucune information sur le surdosage avec pembrolizumab

En cas de surdosage les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour rechercher des signes ou symptocircmes eacutevocateurs drsquoeffets indeacutesirables et un traitement symptomatique approprieacute doit ecirctre instaureacute

5 PROPRIEacuteTEacuteS PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Agents antineacuteoplasiques anticorps monoclonaux Code ATC L01XC18

Meacutecanisme drsquoaction KEYTRUDA est un anticorps qui se lie au reacutecepteur PD-1 (programmed death-1) et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2 Le reacutecepteur PD-1 est un reacutegulateur neacutegatif de lrsquoactiviteacute des cellules T qui a montreacute son implication dans le controcircle des reacuteponses immunitaires des cellules T KEYTRUDA potentialise les reacuteponses des cellules T y compris les reacuteponses anti-tumorales par le blocage de la liaison de PD-1 avec PD-L1 et PD-L2 qui sont exprimeacutes dans les cellules preacutesentatrices drsquoantigegravene et peuvent ecirctre exprimeacutes par les tumeurs ou par drsquoautres cellules du microenvironnement tumoral

Efficaciteacute et seacutecuriteacute clinique

KEYNOTE-002 Etude controcircleacutee chez des patients atteints drsquoun meacutelanome preacuteceacutedemment traiteacutes par ipilimumab Lrsquoefficaciteacute et la toleacuterance de pembrolizumab ont eacuteteacute eacutetudieacutees dans KEYNOTE-002 une eacutetude multicentrique controcircleacutee pour le traitement du meacutelanome avanceacute chez des patients preacuteceacutedemment traiteacutes par ipilimumab et en cas de mutation BRAF V600 par un inhibiteur de BRAF ou de MEK Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (111) pour recevoir pembrolizumab agrave une dose de 2 (n = 180) ou 10 mgkg (n = 181) toutes les

12

3 semaines ou une chimiotheacuterapie (n = 179 incluant dacarbazine teacutemozolomide carboplatine paclitaxel ou carboplatine + paclitaxel) Lrsquoeacutetude excluait les patients atteints drsquoune maladie auto-immune ou ceux recevant un immunosuppresseur drsquoautres critegraveres drsquoexclusion eacutetaient anteacuteceacutedent drsquoeffet indeacutesirable drsquoorigine immunologique seacutevegravere ou engageant le pronostic vital sous ipilimumab deacutefini comme toute toxiciteacute de Grade 4 ou une toxiciteacute de Grade 3 neacutecessitant une traitement par corticosteacuteroiumlde (gt 10 mgjour de prednisone ou une dose eacutequivalente) pendant plus de 12 semaines un effet indeacutesirable en cours de Grade ge 2 drsquoun traitement preacutealable par ipilimumab une hypersensibiliteacute seacutevegravere anteacuterieure avec drsquoautres anticorps monoclonaux un anteacuteceacutedent de pneumopathie inflammatoire ou de pneumopathie interstitielle une infection par le VIH le virus de lrsquoheacutepatite B ou de lrsquoheacutepatite C un statut de performance ECOG ge 2

Les patients eacutetaient traiteacutes par pembrolizumab jusqursquoagrave progression de la maladie ou toxiciteacute inacceptable Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqursquoagrave ce que la progression de la maladie soit confirmeacutee Une eacutevaluation du statut tumoral eacutetait reacutealiseacutee agrave 12 semaines puis toutes les 6 semaines jusqursquoagrave la semaine 48 et ensuite toutes les 12 semaines Les patients recevant la chimiotheacuterapie et ayant une progression de leur maladie veacuterifieacutee de faccedilon indeacutependante apregraves la premiegravere eacutevaluation programmeacutee de la maladie pouvaient avoir un cross-over et recevoir 2 mgkg ou 10 mgkg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en double aveugle

Sur les 540 patients 61 eacutetaient des hommes 43 avaient ge 65 ans (lrsquoacircge meacutedian eacutetait de 62 ans [de 15 agrave 89 ans]) et 98 eacutetaient de type caucasien Quatre-vingt-deux pourcent preacutesentaient un stade M1c 73 avaient preacuteceacutedemment reccedilu au moins 2 lignes de traitement systeacutemique du meacutelanome avanceacute et 32 en avaient reccedilu 3 ou plus Quarante-cinq pourcent avaient un statut de performance ECOG de 1 40 avaient des LDH eacuteleveacutes et 23 avaient une tumeur muteacutee BRAF

Les critegraveres principaux deacutevaluation de lrsquoefficaciteacute eacutetaient la survie sans progression (Progression-Free Survival PFS eacutevalueacutee selon une revue clinico-radiologique [Integrated Radiology and Oncology Assessment IRO] en utilisant les critegraveres RECIST 11 [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors]) et la survie globale (Overall Survival OS) Les critegraveres secondaires deacutevaluation de lrsquoefficaciteacute eacutetaient le taux de reacuteponse global (Overall Response Rate ORR) et la dureacutee de la reacuteponse Le tableau 3 reacutesume les critegraveres cleacutes drsquoefficaciteacute chez les patients preacuteceacutedemment traiteacutes par ipilimumab et la courbe de Kaplan-Meier de PFS est repreacutesenteacutee en Figure 1 Les deux bras pembrolizumab eacutetaient supeacuterieurs agrave la chimiotheacuterapie en termes de PFS et il nrsquoy avait pas de diffeacuterence entre les doses de pembrolizumab Les donneacutees drsquoOS nrsquoeacutetaient pas matures au moment de lrsquoanalyse de la PFS Lors de cette analyse preacuteliminaire drsquoOS non ajusteacutee pour les effets confondants potentiels du crossover il nrsquoy avait pas de diffeacuterence statistiquement significative entre pembrolizumab et la chimiotheacuterapie Parmi les patients randomiseacutes dans le bras chimiotheacuterapie 48 ont beacuteneacuteficieacute drsquoun cross-over et ont donc reccedilu un traitement par pembrolizumab

Tableau 3 Reacuteponse agrave pembrolizumab agrave 2 mgkg ou 10 mgkg toutes les 3 semaines chez les patients atteints de meacutelanome non-reacuteseacutecable ou meacutetastatique dans lrsquoeacutetude KEYNOTE-002

Critegravere drsquoeacutevaluation Pembrolizumab 2 mgkg toutes les

3 semaines n = 180

Pembrolizumab 10 mgkg toutes les

3 semaines n = 181

Chimiotheacuterapie

n = 179

PFS

Nombre de patients avec eacutevegravenement ()

129 (72 ) 126 (70 ) 155 (87 )

Hazard ratio (IC 95 ) 057 (045 - 073) 050 (039 - 064) ---Valeur de pdagger lt 00001 lt 00001 ---Meacutediane en mois (IC 95 ) 29 (28 ndash 38) 29 (28 ndash 47) 27 (25 ndash 28)

13

OS


73 (41 ) 69 (38 ) 78 (44 )

Hazard ratio (IC 95 ) 088 (064 - 122) 078 (056 - 108) ---

Valeur de pdagger 02294 00664 ---

Meilleure reacuteponse globale ORR (IC 95 ) 21 (15 - 28) 25 (19 - 32) 4 (2 - 9)

Reacuteponse complegravete 2 3 0 Reacuteponse partielle 19 23 4

Dureacutee de la reacuteponse Meacutediane en mois (intervalle) Non atteinte

(14+ - 115+) Non atteinte

(12+ - 111+) 85

(16+ - 95) en cours 87 80 63

Hazard ratio (pembrolizumab compareacute agrave la chimiotheacuterapie) sur la base du modegravele laquo Cox proportional hazard raquo stratifieacute dagger

Sur la base du test de Log rank stratifieacute

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement de lrsquoeacutetude KEYNOTE-002 (population en intention de traiter)

KEYNOTE-001 Etude ouverte chez les patients atteints drsquoun meacutelanome naiumlfs de traitement et preacuteceacutedemment traiteacutes par ipilimumab Lrsquoefficaciteacute et la toleacuterance de pembrolizumab chez les patients atteints de meacutelanome avanceacute ont eacuteteacute eacutetudieacutees dans une eacutetude ouverte non controcircleacutee KEYNOTE-001 Lefficaciteacute a eacuteteacute eacutevalueacutee pour 276 patients de deux cohortes deacutefinies lrsquoune ayant inclus des patients preacuteceacutedemment traiteacutes par ipilimumab (et par un inhibiteur de BRAF ou de MEK en cas de mutation BRAF V600) et lrsquoautre ayant inclus des patients naiumlfs de traitement par ipilimumab Les patients ont eacuteteacute reacutepartis aleacuteatoirement pour recevoir pembrolizumab agrave la dose de 2 mgkg toutes les 3 semaines ou 10 mgkg toutes les 3 semaines Les patients ont eacuteteacute traiteacutes par pembrolizumab jusqursquoagrave progression de la maladie ou toxiciteacute inacceptable Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqursquoagrave ce que la progression de la maladie soit confirmeacutee Les critegraveres drsquoexclusion eacutetaient similaires agrave ceux de KEYNOTE-002

14

Sur les 89 patients ayant reccedilu 2 mgkg de pembrolizumab qui eacutetaient preacuteceacutedemment traiteacutes par ipilimumab 53 eacutetaient des hommes 33 eacutetaient acircgeacutes de ge 65 ans et lrsquoacircge meacutedian eacutetait de 59 ans (de 18 agrave 88 ans) Tous les patients eacutetaient de type caucasien sauf deux Quatre-vingt-quatre pourcent preacutesentaient un stade M1c et 8 des patients avaient des anteacuteceacutedents de meacutetastases ceacutereacutebrales Soixante-dix-huit pourcent avaient eu au moins 2 traitements systeacutemiques anteacuterieurs pour leur meacutelanome avanceacute et 35 des patients en avaient eu 3 ou plus Des mutations BRAF ont eacuteteacute rapporteacutees pour 13 de la population de lrsquoeacutetude Tous les patients preacutesentant des tumeurs muteacutees BRAF avaient eacuteteacute preacutealablement traiteacutes par un inhibiteur de BRAF

Sur les 51 patients recevant 2 mgkg de pembrolizumab qui eacutetaient naiumlfs de traitement par ipilimumab 63 eacutetaient des hommes 35 eacutetaient acircgeacutes de ge 65 ans et lrsquoacircge meacutedian eacutetait de 60 ans (de 35 agrave 80 ans) Tous les patients eacutetaient de type caucasien sauf un Soixante-trois pourcent preacutesentaient un stade M1c et 2 des patients avaient des anteacuteceacutedents de meacutetastases ceacutereacutebrales Quarante-cinq pourcent nrsquoavaient reccedilu aucun traitement anteacuterieur pour le meacutelanome avanceacute Des mutations BRAF ont eacuteteacute rapporteacutees chez 20 (39 ) patients Parmi les patients preacutesentant des tumeurs muteacutees BRAF 10 (50 ) avaient eacuteteacute preacutealablement traiteacutes par un inhibiteur de BRAF

Le critegravere principal deacutevaluation de lrsquoefficaciteacute eacutetait lrsquoORR tel qursquoeacutevalueacute par une revue indeacutependante en utilisant RECIST 11 Les critegraveres secondaires drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute eacutetaient le taux de controcircle de la maladie (incluant reacuteponse complegravete reacuteponse partielle et maladie stable) la dureacutee de la reacuteponse la PFS et lrsquoOS La reacuteponse tumorale a eacuteteacute eacutevalueacutee agrave des intervalles de 12 semaines Le tableau 4 reacutesume les critegraveres cleacutes deacutevaluation de lrsquoefficaciteacute chez les patients deacutejagrave traiteacutes ou naiumlfs de traitement par ipilimumab recevant pembrolizumab agrave la dose recommandeacutee

Tableau 4 Reacuteponse agrave pembrolizumab agrave 2 mgkg toutes les 3 semaines chez les patients atteints drsquoun meacutelanome non reacuteseacutecable ou meacutetastatique dans lrsquoeacutetude KEYNOTE-001

Critegravere drsquoeacutevaluation pembrolizumab 2 mgkg toutes les 3 semaines chez

les patients deacutejagrave traiteacutes par ipilimumab

n = 89

pembrolizumab 2 mgkg toutes les 3 semaines chez les patients naiumlfs de traitement

par ipilimumab n = 51

Meilleure reacuteponse globale selon IROdagger

Taux de reacuteponse globale (ORR) (IC 95 )

25 (16 - 35) 33 (21ndash48)

Reacuteponse complegravete 3 10 Reacuteponse partielle 21 24

Taux de controcircle de la maladie Dagger 49 49 Dureacutee de reacuteponsesect

Meacutediane en mois (intervalle) Non atteinte (28+ - 143+) Non atteinte (16+ - 138+) en cours 86 para 82

Survie sans progression (PFS) Meacutediane en mois (IC 95 ) 49 (28 ndash 83) 55 (28 ndash 140) PFS agrave 6 mois 43 50

Survie globale (OS) Meacutediane en mois (IC 95 ) Non atteinte (11 ndash non

disponible) Non atteinte (14 ndash non

disponible) OS agrave 12 mois 60 72

Inclut les patients sans maladie mesurable par radiologie indeacutependante agrave lrsquoinitiation dagger IRO = eacutevaluation inteacutegreacutee radiologique et oncologique (Independent radiology and oncologist) utilisant RECIST 11 Dagger Sur la base de la meilleure reacuteponse de la maladie stable ou meilleur sect Sur la base des patients preacutesentant une reacuteponse confirmeacutee par une revue indeacutependante agrave partir de la date ougrave la reacuteponse a eacuteteacute

enregistreacutee pour la 1egravere fois n = 22 pour les patients preacutealablement traiteacutes par ipilimumab n = 17 pour les patients naiumlfs de traitement par ipilimumab

para Les reacutepondeurs eacutetaient suivis pendant minimum 12 mois apregraves lrsquoinitiation du traitement Les reacutepondeurs eacutetaient suivis pendant minimum 15 mois apregraves lrsquoinitiation du traitement

15

Les reacutesultats pour les patients preacuteceacutedemment traiteacutes par ipilimumab (n = 84) et pour les patients naiumlfs de traitement par ipilimumab (n = 52) ayant reccedilu 10 mgkg de pembrolizumab toutes les 3 semaines eacutetaient similaires agrave ceux observeacutes chez les patients qui ont reccedilu 2 mgkg de pembrolizumab toutes les 3 semaines

KEYNOTE-006 Etude controcircleacutee chez des patients naiumlfs de traitement par ipilimumab atteints drsquoun meacutelanome Lrsquoefficaciteacute et la toleacuterance de pembrolizumab ont eacuteteacute eacutetudieacutees dans KEYNOTE-006 une eacutetude de phase III multicentrique controcircleacutee dans le traitement du meacutelanome avanceacute chez des patients naiumlfs drsquoipilimumab Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (111) pour recevoir pembrolizumab agrave une dose de 10 mgkg toutes les 2 (n = 279) ou 3 semaines (n = 277) ou ipilimumab (n = 278) Pour les patients atteints drsquoun meacutelanome preacutesentant une mutation BRAF V600E un traitement preacutealable par un inhibiteur de BRAF nrsquoeacutetait pas requis

Les patients eacutetaient traiteacutes par pembrolizumab jusqursquoagrave progression de la maladie ou toxiciteacute inacceptable Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqursquoagrave ce que la progression de la maladie soit confirmeacutee Une eacutevaluation du statut tumoral eacutetait reacutealiseacutee agrave 12 semaines puis toutes les 6 semaines jusqursquoagrave la semaine 48 et ensuite toutes les 12 semaines

Sur les 834 patients 60 eacutetaient des hommes 44 eacutetaient acircgeacutes ge 65 ans (lrsquoacircge meacutedian eacutetait de 62 ans [18 - 89 ans]) et 98 eacutetaient de type caucasien Soixante-cinq pourcent des patients preacutesentaient un stade M1c 9 avaient un anteacuteceacutedent de meacutetastases ceacutereacutebrales 66 nrsquoavaient reccedilu aucun traitement anteacuterieur et 34 avaient reccedilu un traitement anteacuterieur Trente-et-un pourcent avaient un statut de performance ECOG de 1 69 avaient un statut de performance ECOG de 0 et 32 avaient des LDH eacuteleveacutees Des mutations BRAF eacutetaient rapporteacutees chez 302 patients (36 ) Parmi les patients porteurs de tumeurs avec mutation BRAF 139 (46 ) avaient reccedilu un traitement preacutealable par inhibiteur de BRAF

Les critegraveres principaux deacutevaluation de lrsquoefficaciteacute eacutetaient lrsquoOS et la PFS par eacutevaluation selon une revue clinico-radiologique (Integrated Radiology and Oncology Assessment IRO) en utilisant les critegraveres RECIST 11 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) Le tableau 5 reacutesume les critegraveres cleacutes drsquoefficaciteacute sur la base des donneacutees drsquoun rapport de reacutesultats preacutecoces Les courbes de Kaplan-Meier sont repreacutesenteacutees en Figures 2 et 3

16

Tableau 5 Reacuteponse agrave pembrolizumab agrave 10 mgkg toutes les 2 ou toutes les 3 semaines chez les

patients atteints de meacutelanome avanceacute naiumlfs drsquoipilimumab dans lrsquoeacutetude KEYNOTE-006


3 semaines n = 277


2 semaines n = 279

Ipilimumab

n=278

OS


92 (33 ) 85 (30 ) 112 (40)

Hazard ratiodagger (IC 95 ) 069 (052 ndash 090) 063 (047 ndash 083) ---Valeur de pDagger 000358 000052 ---Meacutediane en mois (IC 95) Non atteinte

(ND ND) Non atteinte (ND ND)

Non atteinte (13 ND)

PFS


157 (57 ) 157 (56 ) 188 (68)

Hazard ratiodagger (IC 95) 058 (047 ndash 072) 058 (046 ndash 072) ---Valeur de p Dagger lt 000001 lt 000001 ---Meacutediane en mois (IC 95) 41 (29 ndash 69) 55 (34 ndash 69) 28 (28 ndash 29)



Baseacute sur les donneacutees drsquoun rapport de reacutesultats preacutecocesdagger Hazard ratio (pembrolizumab compareacute agrave ipilimumab) sur la base du modegravele laquo Cox proportional hazard raquo stratifieacute Dagger Sur la base du test de Log rank stratifieacute ND = Non disponible

Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans lrsquoeacutetude KEYNOTE-006 (population en intention de traiter)

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Figure 3 Courbe de Kaplan Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans

lrsquoeacutetude KEYNOTEndash006 (population en intention de traiter)

Analyse des sous-populations

Statut de mutation BRAF

Une analyse en sous-groupes de lrsquoeacutetude KEYNOTE-002 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez les patients qui eacutetaient BRAF de type sauvage (n = 415 77 ) ou muteacutes BRAF avec un traitement BRAF preacutealable (n = 125 23 ) Les hazard ratios de PFS (pembrolizumab toutes doses pooleacutees [2 mgkg ou 10 mgkg toutes les 3 semaines] vs chimiotheacuterapie) eacutetaient 051 (IC 95 041 065) pour les patients BRAF de type sauvage et 056 (IC 95 037 085) pour les patients muteacutes BRAF avec traitement BRAF preacutealable Les hazard ratios de PFS pour pembrolizumab 2 mgkg toutes les 3 semaines vs chimiotheacuterapie eacutetaient 051 (IC 95 039 067) pour les BRAF de type sauvage et 074 (IC 95 046 118) pour les patients muteacutes BRAF avec traitement BRAF preacutealable Les hazard ratios de lrsquoOS pour pembrolizumab toutes doses pooleacutees vs chimiotheacuterapie eacutetaient 083 (060 115) pour les patients BRAF de type sauvage et 082 (047 143) pour les patients muteacutes BRAF avec traitement BRAF preacutealable Les hazard ratios drsquoOS pour pembrolizumab agrave 2 mgkg toutes les 3 semaines vs chimiotheacuterapie eacutetaient 080 (IC 95 055 118) pour les BRAF de type sauvage et 103 (IC 95 055 191) pour les patients muteacutes BRAF avec traitement BRAF preacutealable LrsquoORR pour pembrolizumab toutes doses pooleacutees et pembrolizumab agrave 2 mgkg toutes les 3 semaines vs chimiotheacuterapie eacutetait 27 et 25 vs 6 pour les patients BRAF de type sauvage et 12 et 9 vs 0 pour les patients muteacutes BRAF avec traitement BRAF preacutealable

Une analyse en sous-groupes de lrsquoeacutetude KEYNOTE-006 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez les patients qui eacutetaient BRAF de type sauvage (n = 525 63 ) muteacutes BRAF sans traitement BRAF preacutealable (n = 163 20 ) et muteacutes BRAF avec traitement BRAF preacutealable (n = 139 17 ) Les hazard ratios de survie sans progression (PFS) (pembrolizumab toutes doses pooleacutees [10 mgkg toutes les 2 ou 3 semaines] vs ipilimumab) eacutetaient 057 (IC 95 045 073) pour les patients BRAF de type sauvage 050 (IC 95 032 077) pour les patients muteacutes BRAF sans traitement BRAF preacutealable et 073 (IC 95 048 111) pour les patients muteacutes BRAF avec traitement BRAF preacutealable Les hazard ratios de lrsquoOS pour pembrolizumab toutes doses pooleacutees vs ipilimumab eacutetaient 061 (IC 95 046 082) pour les patients BRAF de type sauvage 069 (IC 95 033 145) pour les patients muteacutes BRAF sans traitement BRAF preacutealable et 075 (IC 95 045 126) pour les patients muteacutes BRAF avec traitement BRAF preacutealable LrsquoORR pour pembrolizumab toutes doses pooleacutees vs ipilimumab eacutetait de 37 vs 12 pour les patients PD-L1 positifs et 18 vs 11 pour les patients PD-L1 neacutegatifs

18

Statut PD-L1 Une analyse en sous-groupes de lrsquoeacutetude KEYNOTE-002 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez les patients PD-L1 positifs (proportion score drsquoAllred ge 2 repreacutesentant lrsquoexpression de PD-L1 sur la membrane de ge 1 des cellules tumorales ) vs PD-L1 neacutegatifs (proportion score drsquoAllred de 0 ou 1) Lrsquoexpression PD-L1 eacutetait testeacutee reacutetrospectivement par un test investigationnel drsquoimmunohistochimie avec lrsquoanticorps anti-PDL1 22C3 Parmi les patients qui eacutetaient eacutevaluables pour lrsquoexpression PD-L1 (78 ) 69 (n = 291) eacutetaient PD-L1 positifs et 31 (n = 130) eacutetaient PD-L1 neacutegatifs Les hazard ratios de la PFS (pembrolizumab toutes doses pooleacutees [2 mgkg ou 10 mgkg toutes les 3 semaines] vs chimiotheacuterapie) eacutetaient 052 (IC 95 039 068) pour les patients PD-L1 positifs et 060 (IC 95 038 094) pour les patients PD-L1 neacutegatifs Les hazard ratios de la PFS pour pembrolizumab agrave 2 mgkg toutes les 3 semaines vs chimiotheacuterapie eacutetaient 054 (IC 95 039 075) pour les patients PD-L1 positifs et 089 (IC 95 053 150) pour les patients PD-L1 neacutegatifs Les hazard ratios de lrsquoOS pour pembrolizumab toutes doses pooleacutees vs chimiotheacuterapie eacutetaient 082 (IC 95 055 123) pour les patients PD-L1 positifs et 077 (IC 95 043 137) pour les patients PD-L1 neacutegatifs Les hazard ratios de lrsquoOS pour pembrolizumab agrave 2 mgkg toutes les 3 semaines vs chimiotheacuterapie eacutetaient 093 (IC 95 058 149) pour les patients PD-L1 positifs et 119 (IC 95 058 246) pour les patients PD-L1 neacutegatifs LrsquoORR pour pembrolizumab toutes doses pooleacutees et pembrolizumab agrave 2 mgkg toutes les 3 semaines vs chimiotheacuterapie eacutetait 26 et 23 vs 4 pour les patients PD-L1 positifs et 15 et 11 vs 8 pour les patients PD-L1 neacutegatifs

Une analyse en sous-groupes de lrsquoeacutetude KEYNOTE-006 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez les patients PD-L1 positifs (n = 671 80 ) vs PD-L1 neacutegatifs (n = 150 18 ) Parmi les patients qui eacutetaient eacutevaluables pour lrsquoexpression PD-L1 (98 ) 82 eacutetaient PD-L1 positifs et 18 eacutetaient PD-L1 neacutegatifs Les hazard ratios de la PFS (pembrolizumab toutes doses pooleacutees [10 mgkg toutes les 2 ou 3 semaines] vs ipilimumab) eacutetaient 053 (IC 95 043 065) pour les patients PD-L1 positifs et 073 (IC 95 047 111) pour les patients PD-L1 neacutegatifs Les hazard ratios de lrsquoOS pour pembrolizumab toutes doses pooleacutees vs ipilimumab eacutetaient 056 (IC 95 043 073) pour les patients PD-L1 positifs et 095 (IC 95 056 162) pour les patients PD-L1 neacutegatifs

Meacutelanome oculaire Chez 20 sujets atteints de meacutelanome oculaire inclus dans lrsquoeacutetude KEYNOTE-001 aucune reacuteponse objective nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee une maladie stable a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 patients

Population peacutediatrique LrsquoAgence europeacuteenne des meacutedicaments a diffeacutereacute lrsquoobligation de soumettre les reacutesultats drsquoeacutetudes reacutealiseacutees avec pembrolizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population peacutediatrique dans le traitement de toutes les maladies incluses dans la cateacutegorie des neacuteoplasmes malins (excepteacutes le systegraveme nerveux les tissus heacutematopoiumleacutetiques et lymphoiumldes) (voir rubrique 42 pour les informations concernant lrsquousage peacutediatrique)

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

La pharmacocineacutetique de pembrolizumab a eacuteteacute eacutetudieacutee chez 1 139 patients atteints de carcinome ou demeacutelanome meacutetastatique ou non reacuteseacutecable ayant reccedilu des doses allant de 1 agrave 10 mgkg toutes les 2 ou 3 semaines

AbsorptionPembrolizumab est administreacute par voie intraveineuse la biodisponibiliteacute est donc immeacutediate et complegravete

Distribution En coheacuterence avec une distribution extravasculaire limiteacutee le volume de distribution de pembrolizumab agrave leacutetat deacutequilibre est faible (~ 81 L coefficient de variation CV 22 ) Pembrolizumab ne se lie pas aux proteacuteines plasmatiques de maniegravere speacutecifique ce qui est preacutevisible pour un anticorps

Biotransformation Pembrolizumab est cataboliseacute par des voies non-speacutecifiques son meacutetabolisme ne contribue pas agrave sa clairance

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Eacutelimination La clairance systeacutemique de pembrolizumab est denviron 02 Ljour (CV 41 ) et sa demi-vie terminale (tfrac12) est denviron 26 jours (CV 43 )

Lineacuteariteacutenon-lineacuteariteacute Lexposition agrave pembrolizumab exprimeacutee par la concentration maximale (Cmax) ou par laire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps a augmenteacute proportionnellement agrave la dose administreacutee dans lrsquointervalle de doses utiliseacutees pour la mesure de lrsquoefficaciteacute Apregraves administrations reacutepeacuteteacutees il a eacuteteacute montreacute que la clairance de pembrolizumab eacutetait indeacutependante du temps et son accumulation systeacutemique eacutetait drsquoapproximativement 21 fois lorsque le meacutedicament eacutetait administreacute toutes les 3 semaines Les concentrations de pembrolizumab proches de lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre eacutetaient atteintes en 18 semaines la concentration minimale Cmin moyenne agrave la semaine 18 eacutetait approximativement de 22 microgmL agrave la dose de 2 mgkg toutes les 3 semaines

Populations particuliegraveres Les effets de diverses covariables sur la pharmacocineacutetique de pembrolizumab ont eacuteteacute eacutevalueacutes par une analyse pharmacocineacutetique de population La clairance de pembrolizumab augmentait avec laugmentation du poids corporel les diffeacuterences dexposition en reacutesultant sont prises en compte de faccedilon adeacutequate par une administration reposant sur une posologie deacutefinie en mgkg Les facteurs suivants nrsquoont pas montreacute deffet cliniquement important sur la clairance de pembrolizumab lacircge (de 15 agrave 94 ans) le sexe une insuffisance reacutenale leacutegegravere ou modeacutereacutee une insuffisance heacutepatique leacutegegravere et la charge tumorale Leffet de lrsquoorigine ethno-geacuteographique na pas pu ecirctre eacutevalueacute en raison du peu de donneacutees disponibles dans les groupes ethniques non-caucasiens

Insuffisance reacutenale Leffet de linsuffisance reacutenale sur la clairance de pembrolizumab a eacuteteacute eacutevalueacute par une analyse pharmacocineacutetique de population chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale leacutegegravere ou modeacutereacutee par rapport agrave des patients ayant une fonction reacutenale normale Aucune diffeacuterence cliniquement importante dans la clairance de pembrolizumab nrsquoa eacuteteacute mise en eacutevidence entre les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale leacutegegravere ou modeacutereacutee et les patients ayant une fonction reacutenale normale Pembrolizumab na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez les patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere

Insuffisance heacutepatique Leffet de linsuffisance heacutepatique sur la clairance de pembrolizumab a eacuteteacute eacutevalueacute par une analyse pharmacocineacutetique de population chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (selon les critegraveres de dysfonction heacutepatique du US National Cancer Institute) par rapport aux patients ayant une fonction heacutepatique normale Aucune diffeacuterence cliniquement importante dans la clairance de pembrolizumab nrsquoa eacuteteacute mise en eacutevidence entre les patients atteints dinsuffisance heacutepatique leacutegegravere et ceux ayant une fonction heacutepatique normale Pembrolizumab na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (voir rubrique 42)

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique

La toleacuterance de pembrolizumab a eacuteteacute eacutevalueacutee dans des eacutetudes de toxiciteacute agrave doses reacutepeacuteteacutees de 1 et 6 mois chez des singes Cynomolgus ayant reccedilu des doses IV de 6 40 ou 200 mgkg une fois par semaine dans leacutetude de 1 mois et une fois toutes les deux semaines dans celle de 6 mois suivie dune peacuteriode sans traitement de 4 mois Aucun reacutesultat toxicologique significatif nrsquoa eacuteteacute observeacute et la dose sans effet toxique observable (laquo no observable adverse effect level raquo [NOAEL]) dans les deux eacutetudes eacutetait ge 200 mgkg ce qui correspond agrave 19 fois lexposition chez lrsquohomme agrave la plus forte dose testeacutee cliniquement (10 mgkg)

Aucune eacutetude sur la reproduction animale nrsquoa eacuteteacute meneacutee avec pembrolizumab On estime que la voie anti PD-1PD-L1 est impliqueacutee dans le maintien de la toleacuterance au fœtus pendant la grossesse Il a eacuteteacute montreacute que le blocage de la signalisation de PD-L1 dans des modegraveles murins de grossesse induit une modification de la toleacuterance au fœtus et conduit agrave une augmentation des pertes fœtales Ces reacutesultats indiquent que lrsquoadministration de KEYTRUDA pendant la grossesse pourrait entraicircner des effets nocifs pour le fœtus y compris une augmentation des taux davortements ou de mortinataliteacute

20

Aucune eacutetude de fertiliteacute nrsquoa eacuteteacute conduite avec pembrolizumab Dans des eacutetudes de toxiciteacute agrave doses reacutepeacuteteacutees de 1 et 6 mois chez des singes aucun effet notable sur les organes reproducteurs macircles et femelles nrsquoa eacuteteacute constateacute cependant de nombreux animaux dans ces eacutetudes nrsquoeacutetaient pas sexuellement matures

6 DONNEacuteES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

L-histidine Chlorhydrate de L-histidine monohydrateacute Saccharose Polysorbate-80

62 Incompatibiliteacutes

En lrsquoabsence drsquoeacutetudes de compatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec drsquoautres meacutedicaments excepteacute ceux mentionneacutes en rubrique 66

63 Dureacutee de conservation

Flacon non ouvert 18 mois

Apregraves reconstitution La stabiliteacute chimique et physique en cours drsquoutilisation de la solution reconstitueacutee et dilueacutee a eacuteteacute deacutemontreacutee pendant 24 heures agrave tempeacuterature ambiante (agrave 25degC ou en dessous) Dun point de vue microbiologique le produit doit ecirctre utiliseacute immeacutediatement Ne pas congeler la solution reconstitueacutee ou dilueacutee Si elle nrsquoest pas utiliseacutee immeacutediatement les conditions et les dureacutees de conservation en cours drsquoutilisation avant utilisation sont de la responsabiliteacute de lrsquoutilisateur et ne doivent pas ecirctre supeacuterieures agrave 24 heures au total Cette dureacutee de 24 heures peut inclure jusqursquoagrave 6 heures agrave tempeacuterature ambiante (agrave 25degC ou en dessous) toute dureacutee suppleacutementaire de stockage doit se faire entre 2 et 8degC En cas de reacutefrigeacuteration laisser les flacons etou les poches de perfusion intraveineuse revenir agrave tempeacuterature ambiante avant utilisation

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

A conserver au reacutefrigeacuterateur (entre 2degC et 8degC)

Pour les conditions de conservation apregraves reconstitution ou dilution du meacutedicament voir la rubrique 63

65 Nature et contenu de lrsquoemballage

Flacon en verre de type I de 15 mL contenant 50 mg de pembrolizumab avec un bouchon gris en bromobutyle et un opercule amovible en aluminium avec un capuchon flip-off de couleur avocat

Chaque boicircte contient un flacon

66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et manipulation

Preacuteparation et administration Avant la reconstitution le flacon de poudre lyophiliseacutee peut ecirctre conserveacutee non reacutefrigeacutereacutee

(tempeacuteratures agrave 25degC ou en dessous) jusqursquoagrave 24 heures Ajoutez de maniegravere aseptique 23 mL drsquoeau pour preacuteparation injectable pour preacuteparer une solution de

KEYTRUDA agrave 25 mgmL (pH 52-58) Pour eacuteviter la formation de mousse versez lrsquoeau le long des parois du flacon et non directement sur la

poudre lyophiliseacutee

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Remuez lentement le flacon afin de permettre la reconstitution de la poudre lyophiliseacutee Attendez

jusqursquoagrave 5 minutes pour que les bulles disparaissent Nrsquoagitez pas le flacon Avant administration les meacutedicaments agrave usage parenteacuteral doivent ecirctre inspecteacutes visuellement pour

deacutetecter la preacutesence eacuteventuelle de particules ou drsquoun jaunissement KEYTRUDA une fois reconstitueacute est une solution limpide agrave leacutegegraverement opalescente incolore agrave leacutegegraverement jaune Jetez le flacon si des particules visibles sont observeacutees

Retirez le volume neacutecessaire jusqursquoagrave 2 mL (50 mg) de KEYTRUDA et transfeacuterez-le dans une poche de perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium 09 ou du glucose 5 pour preacuteparer une solution dilueacutee avec une concentration finale comprise entre 1 et 10 mgmL Meacutelangez la solution dilueacutee en la renversant doucement

La stabiliteacute chimique et physique en cours drsquoutilisation de la solution reconstitueacutee et dilueacutee a eacuteteacute deacutemontreacutee pendant 24 heures agrave tempeacuterature ambiante (agrave 25degC ou en dessous) Dun point de vue microbiologique le produit doit ecirctre utiliseacute immeacutediatement Ne pas congeler la solution reconstitueacutee ou dilueacutee Si elle nrsquoest pas utiliseacutee immeacutediatement les conditions et les dureacutees de conservation avant utilisation sont de la responsabiliteacute de lrsquoutilisateur et ne doivent pas ecirctre supeacuterieures agrave 24 heures au total Cette dureacutee de 24 heures peut inclure jusqursquoagrave 6 heures agrave tempeacuterature ambiante (agrave 25degC ou en dessous) toute dureacutee suppleacutementaire de stockage doit se faire entre 2 et 8degC En cas de reacutefrigeacuteration laissez les flacons etou les poches de perfusion intraveineuse revenir agrave tempeacuterature ambiante avant utilisation Administrez la solution pour perfusion par voie intraveineuse sur 30 minutes en utilisant un filtre en ligne ou additionnel steacuterile non pyrogegravene agrave faible taux drsquoadsorption des proteacuteines de 02 agrave 5 microm

Ne pas co-administrer drsquoautres meacutedicaments par la mecircme ligne de perfusion KEYTRUDA est agrave usage unique Jetez tout contenu non utiliseacute restant dans le flacon

Tout meacutedicament non utiliseacute ou deacutechet doit ecirctre eacutelimineacute conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur

7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEacute

Merck Sharp amp Dohme Limited Hertford Road Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Royaume-Uni

8 NUMEacuteRO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEacute

EU1151024001

9 DATE DE PREMIEgraveRE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION

10 DATE DE MISE Agrave JOUR DU TEXTE

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne des meacutedicaments httpwwwemaeuropaeu

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ANNEXE II

A FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBEacuteRATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DEacuteLIVRANCE ET DrsquoUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEacute

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE DrsquoUNE UTILISATION SUcircRE ET EFFICACE DU MEacuteDICAMENT

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A FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT

RESPONSABLE DE LA LIBEacuteRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant du principe actif drsquoorigine biologique

MedImmune LLC Frederick Manufacturing Center (FMC) 633636660 Research Court Frederick MD 21703-8619 Etats-Unis

Nom et adresse du fabricant responsable de la libeacuteration des lots

Schering-Plough Labo NV Industriepark 30 Heist-op-den-Berg B-2220 Belgique


Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I reacutesumeacute des caracteacuteristiques du produit rubrique 42)


Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lrsquoUnion (liste EURD) preacutevue agrave lrsquoarticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments


Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute reacutealisera les activiteacutes de pharmacovigilance et les interventions requises telles que deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

Un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lrsquoAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de nouvelles

informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsqursquoune eacutetape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

Lorsque les dates de soumission drsquoun PSUR coiumlncident avec lrsquoactualisation drsquoun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

Mesures additionnelles de minimisation du risque

Avant la commercialisation de KEYRUDA le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute doit obtenir dans chaque Etat Membre lrsquoaccord de lrsquoAutoriteacute Nationale Compeacutetente sur le contenu et le format du

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programme drsquoeacuteducation y compris le mode de communication les modaliteacutes de distribution et tout autre aspect de ce programme

Le programme drsquoeacuteducation vise agrave ameacuteliorer la connaissance des potentiels effets indeacutesirables drsquoorigine immunologique des potentielles reacuteactions lieacutees agrave la perfusion associeacutes agrave lrsquoutilisation de KEYTRUDA la faccedilon de les prendre en charge et la faccedilon drsquoameacuteliorer la connaissance des patients etou de leurs soignants sur les signes et symptocircmes pertinents permettant la deacutetectionidentification preacutecoce de ces effets indeacutesirables

Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute doit srsquoassurer dans chaque Etat Membre ougrave KEYTRUDA est commercialiseacute que tous les professionnels de santeacute et patientssoignants susceptibles de prescrire et drsquoutiliser KEYTRUDA ont accegravesdisposent des documents drsquoeacuteducation suivants Documentation drsquoeacuteducation pour le meacutedecin Documentation drsquoeacuteducation pour le patient

La documentation drsquoeacuteducation pour le meacutedecin doit contenir Le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit La Brochure de questions freacutequemment poseacutees (FAQ) destineacutee aux professionnels de santeacute

La brochure FAQ destineacutee aux Professionnels de Santeacute doit contenir les eacuteleacutements cleacutes suivants Liste des effets indeacutesirables drsquoorigine immunologique importants et leurs symptocircmes y compris les

preacutecautions agrave prendre et les traitements comme mentionneacutes en rubrique 44 du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit (RCP)

o Hypophysite drsquoorigine immunologique (y compris un hypopituitarisme et une insuffisance surreacutenalienne secondaire)

o Pneumopathie inflammatoire drsquoorigine immunologique o Troubles thyroiumldiens drsquoorigine immunologique (y compris hypothyroiumldie et hyperthyroiumldie) o Uveacuteite drsquoorigine immunologique o Colite drsquoorigine immunologique o Pancreacuteatite drsquoorigine immunologique o Heacutepatite drsquoorigine immunologique o Diabegravete de type I drsquoorigine immunologique o Myosite drsquoorigine immunologique o Neacutephrite drsquoorigine immunologique o Reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres drsquoorigine immunologique o Reacuteactions lieacutees agrave la perfusion drsquoorigine immunologique

Deacutetails sur la faccedilon de minimiser les problegravemes de toleacuterance par une surveillance et une prise en charge approprieacutees

Rappel de la neacutecessiteacute de distribuer la Brochure drsquoinformation destineacutee aux patients et la Carte de signalement patient

Le mateacuteriel drsquoeacuteducation pour le patient doit contenir La Brochure drsquoinformation destineacutee aux patients La Carte de signalement patient

La Brochure drsquoinformation destineacutee aux patients et la Carte de signalement patient doivent contenir les eacuteleacutements cleacutes suivants Description des principaux signes et symptocircmes des effets indeacutesirables drsquoorigine immunologique et

importance de les communiquer immeacutediatement agrave leur meacutedecin traitant si ces symptocircmes surviennent Lrsquoimportance de ne pas essayer de traiter soi-mecircme les symptocircmes sans consulter drsquoabord leur

professionnel de santeacute Lrsquoimportance de porter sur soi en permanence la Carte de signalement patient et de la montrer lors de

toute visite meacutedicale agrave un professionnel de santeacute autre que le prescripteur (par exemple des professionnels de santeacute intervenant en urgence) La Carte de signalement rappelle aux patients les symptocircmes cleacutes qui doivent ecirctre rapporteacutes immeacutediatement au meacutedecin ou agrave lrsquoinfirmieregravere Il contient

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eacutegalement un champ libre pour faire figurer les coordonneacutees du meacutedecin et un champ pour alerter les autres meacutedecins que le patient est traiteacute par KEYTRUDA

Obligation de mise en place de mesures post-autorisation

Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute reacutealisera selon le calendrier indiqueacute les mesures ci-apregraves

Description Date 1 Etude drsquoefficaciteacute post-autorisation (PAES) le titulaire drsquoAMM doit soumettre le 1er trimestre rapport final de lrsquoeacutetude P002 Eacutetude randomiseacutee de phase II portant sur le MK-3475 versus chimiotheacuterapie chez des patients atteints de meacutelanome de stade avanceacute ndash Rapport final de lrsquoeacutetude

2017

2 Etude drsquoefficaciteacute post-autorisation (PAES) le titulaire drsquoAMM doit soumettre le 1er trimestre rapport final de lrsquoeacutetude P006 Etude de phase III multicentrique randomiseacutee controcircleacutee agrave trois bras visant agrave eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute de deux scheacutemas posologiques du MK-3475 compareacute agrave ipilimumab chez des patients atteints de meacutelanome de stade avanceacute ndash Rapport final de lrsquoeacutetude

2017

3 Etude drsquoefficaciteacute post-autorisation (PAES) Pour confirmer le beacuteneacutefice chez les sous-groupes de patients muteacutes BRAF V600 et PD-L1 neacutegatifs agrave la dose recommandeacutee le titulaire drsquoAMM doit fournir des analyses mises agrave jour des eacutetudes P001 et P002 bull Mise agrave jour de lrsquoanalyse finale de lrsquoeacutetude P002 pour les donneacutees drsquoefficaciteacute dans les 1er trimestre

sous-groupes comparant 2 vs 10 mgkg toutes les 3 semaines 2017 bull Donneacutees drsquoefficaciteacute dans les sous-groupes comparant 2 vs 10 mgkg toutes les 3egraveme trimestre

3 semaines de lrsquoeacutetude P001 en utilisant les donneacutees collecteacutees agrave la date du 18 octobre 2014 pour les Parties B2 et D de lrsquoeacutetude P001 en fonction de la dose

2015

4 La valeur des biomarqueurs pour preacutedire lrsquoefficaciteacute de pembrolizumab doit ecirctre davantage exploreacutee en particulier

Bien que le statut PD-L1 soit preacutedictif drsquoune reacuteponse chez les patients atteints de meacutelanome avanceacute des reacuteponses durables ont eacuteteacute observeacutees chez des patients PD-L1 neacutegatifs Des biomarqueurs autres que le statut drsquoexpression PD-L1 par IHC (par exemple PD-L2 signature ARN etc) preacutedictifs de lrsquoefficaciteacute de pembrolizumab doivent ecirctre investigueacutes ensemble avec davantage drsquoinformation sur les modaliteacutes drsquoexpressions de PD-L1 obtenues dans les eacutetudes en cours dans le meacutelanome (P001 P002 et P006) bull Comparaison entre tissus archiveacutes et tissus nouvellement obtenus pour le marquage

par IHC PD-L1 bull Comparaison de lrsquoIHC PD-L1 des tissus tumoraux entre preacute- et post-traitement bull Donneacutees sur la signature geacuteneacutetique par Nanostring ARN bull Marquage IHC pour PD-L2 bull Donneacutees sur le profil ARN et proteacuteomique du seacuterum bull Donneacutees sur le profil immunocellulaire (sang peacuteripheacuterique)

1er trimestre 2017

26

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

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A EacuteTIQUETAGE

28

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTEacuteRIEUR

CARTON EXTEacuteRIEUR


KEYTRUDA 50 mg poudre pour solution agrave diluer pour perfusion pembrolizumab

2 COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Un flacon de poudre contient 50 mg de pembrolizumab Apregraves reconstitution 1 mL de solution contient 25 mg de pembrolizumab

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients L-histidine chlorhydrate de L-histidine monohydrateacute polysorbate-80 saccharose

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

poudre pour solution agrave diluer pour perfusion 1 flacon

5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION

Voie intraveineusePour usage unique seulementLire la notice avant utilisation

6 MISE EN GARDE SPEacuteCIALE INDIQUANT QUE LE MEacuteDICAMENT DOIT EcircTRE CONSERVEacute HORS DE PORTEacuteE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPEacuteCIALE(S) SI NEacuteCEacuteSSAIRE

8 DATE DE PEacuteREMPTION

EXP

Les flacons reconstitueacutes etou les poches dilueacutees pour voie intraveineuse peuvent ecirctre conserveacutes au reacutefrigeacuterateur (2degC - 8degC) pour une dureacutee cumuleacutee allant jusqursquoagrave 24 heures

29

9 PREacuteCAUTIONS PARTICULIEgraveRES DE CONSERVATION

A conserver au reacutefrigeacuterateur (2degC - 8degC)

10 PREacuteCAUTIONS PARTICULIEgraveRES DrsquoEacuteLIMINATION DES MEacuteDICAMENTS NON UTILISEacuteS OU DES DEacuteCHETS PROVENANT DE CES MEacuteDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEacute

Merck Sharp and Dohme Limited Hertford Road Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Royaume-Uni


EU1151024001 (1 flacon)

13 NUMEacuteRO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DEacuteLIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure lrsquoinformation en Braille accepteacutee

30

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

FLACON

1 DEacuteNOMINATION DU MEacuteDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION

KEYTRUDA 50 mg poudre pour solution agrave diluer pour perfusion pembrolizumab IV

2 MODE DrsquoADMINISTRATION


EXP


Lot

5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITEacute

6 AUTRES

31

B NOTICE

32

Notice Information du patient


Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets indeacutesirables

Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous - Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de la relire- Il est important que vous gardiez la Carte de Signalement avec vous pendant le traitement- Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin- Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin Ceci srsquoapplique aussi agrave

tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Qursquoest-ce que KEYTRUDA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de recevoir KEYTRUDA 3 Comment utiliser KEYTRUDA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver KEYTRUDA 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations

1 Qursquoest-ce que KEYTRUDA et dans quel cas est-il utiliseacute

KEYTRUDA contient la substance active pembrolizumab une proteacuteine qui fonctionne en aidant votre systegraveme immunitaire agrave combattre votre cancer

KEYTRUDA est utiliseacute chez lrsquoadulte pour traiter un type de cancer de la peau appeleacute meacutelanome qui srsquoest eacutetendu ou qui ne peut pas ecirctre enleveacute par chirurgie

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de recevoir KEYTRUDA

Vous ne devez pas recevoir KEYTRUDA - si vous ecirctes allergique agrave pembrolizumab ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes dans la rubrique 6 laquo Contenu de lrsquoemballage et autres informations raquo) Adressez-vous agrave votre meacutedecin si vous nrsquoecirctes pas sucircr

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou infirmieregravere avant de recevoir KEYTRUDA

Avant de recevoir KEYTRUDA informez votre meacutedecin si vous - avez une maladie autoimmune (une maladie dans laquelle votre corps attaque ses propres cellules)- avez une pneumonie ou une inflammation de vos poumons (appeleacutee pneumopathie inflammatoire)- avez deacutejagrave reccedilu ipilimumab un autre meacutedicament pour traiter le meacutelanome et avez eu des effets

indeacutesirables graves agrave cause de ce meacutedicament - avez eu une reacuteaction allergique agrave drsquoautres traitements par anticorps monoclonal - avez ou avez eu une infection virale chronique du foie y compris une heacutepatite B (VHB) ou une

heacutepatite C (VHC) - avez une infection par le virus de lrsquoimmunodeacuteficience humaine (VIH) ou un syndrome

drsquoimmunodeacuteficience acquise (SIDA)

33

- avez une leacutesion du foie ou avez eu une greffe du foie - avez une leacutesion du rein ou avez eu une greffe du rein

En prenant KEYTRUDA vous pouvez avoir certains effets indeacutesirables graves Si vous preacutesentez lrsquoun des symptocircmes suivants veuillez appeler ou consulter immeacutediatement votre meacutedecin Votre meacutedecin peut vous donner drsquoautres meacutedicaments pour eacuteviter des complications plus seacutevegraveres et diminuer vos symptocircmes Votre meacutedecin peut supprimer la dose suivante de KEYTRUDA ou arrecircter votre traitement par KEYTRUDA - inflammation des poumons les signes et symptocircmes peuvent inclure un essoufflement des douleurs

thoraciques ou une toux - inflammation des intestins les signes et symptocircmes peuvent inclure des diarrheacutees ou des selles plus

freacutequentes qursquohabituellement des selles noires goudronneuses collantes ou des selles preacutesentant du sang ou du mucus des douleurs seacutevegraveresune sensibiliteacute au ventre des nauseacutees des vomissements

- inflammation du foie les signes et symptocircmes peuvent inclure des nauseacutees ou des vomissements la sensation de manque drsquoappeacutetit des douleurs au cocircteacute droit du ventre un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux des urines fonceacutees des saignements ou des bleus apparaissant plus facilement que drsquohabitude

- inflammation des reins les signes et symptocircmes peuvent inclure des changements dans la quantiteacute ou la couleur de votre urine

- inflammation des glandes hormonales (en particulier de la thyroiumlde de lrsquohypophyse et de la glande surreacutenale) les signes et symptocircmes peuvent inclure des battements rapides du cœur une perte de poids une augmentation de la transpiration une prise de poids une chute des cheveux une sensation de froid une constipation une voix plus grave des douleurs musculaires des vertiges ou des malaises des maux de tecircte persistants ou un mal de tecircte inhabituel

- diabegravete de type 1 les signes et symptocircmes peuvent inclure une sensation de faim ou de soif plus importante que drsquohabitude un besoin drsquouriner plus freacutequent ou une perte de poids

- inflammation des yeux les signes et symptocircmes peuvent inclure une modification de la vue - inflammation des muscles les signes et symptocircmes peuvent inclure une douleur ou une faiblesse

musculaire - inflammation du pancreacuteas les signes et symptocircmes peuvent inclure une douleur abdominale des

nauseacutees et vomissements - inflammation de la peau les signes et symptocircmes peuvent inclure un rash - reacuteactions agrave la perfusion les signes et symptocircmes peuvent inclure un essoufflement une deacutemangeaison

ou un rash des vertiges ou de la fiegravevre

Enfants et adolescents KEYTRUDA ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les enfants et les adolescents acircgeacutes de moins de 18 ans

Autres meacutedicaments et KEYTRUDA Informez votre meacutedecin - Si vous prenez drsquoautres meacutedicaments qui affaiblissent votre systegraveme immunitaire Ceux-ci peuvent

ecirctre par exemple des corticosteacuteroiumldes comme la prednisone Ces meacutedicaments peuvent interfeacuterer avec lrsquoeffet de KEYTRUDA Cependant une fois que vous ecirctes traiteacute par KEYTRUDA votre meacutedecin peut vous donner des corticosteacuteroiumldes pour reacuteduire les effets indeacutesirables que vous pouvez avoir avec KEYTRUDA

- Si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

Grossesse - Vous ne devez pas utiliser KEYTRUDA si vous ecirctes enceinte agrave moins que votre meacutedecin le

recommande speacutecifiquement - Si vous ecirctes enceinte si vous pensez ecirctre enceinte ou planifiez drsquoavoir un beacutebeacute informez votre

meacutedecin - KEYTRUDA peut ecirctre nocif pour lrsquoenfant agrave naicirctre ou provoquer son deacutecegraves - Si vous ecirctes une femme susceptible drsquoecirctre enceinte vous devez utiliser une meacutethode efficace de

contraception pendant toute la dureacutee du traitement par KEYTRUDA et pendant au moins 4 mois apregraves la derniegravere injection

34

Allaitement - Si vous allaitez informez votre meacutedecin- Nrsquoallaitez pas pendant votre traitement par KEYTRUDA- On ne sait pas si KEYTRUDA passe dans le lait maternel

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines Ne conduisez pas ou nutilisez pas de machines apregraves lrsquoadministration de KEYTRUDA sauf si vous ecirctes certain de vous sentir bien Les sensations de fatigue et de faiblesse sont des effets indeacutesirables tregraves freacutequents lors du traitement par KEYTRUDA Cela peut affecter votre capaciteacute agrave conduire ou agrave utiliser des machines

3 Comment utiliser KEYTRUDA

KEYTRUDA vous sera administreacute en milieu hospitalier sous la surveillance dun meacutedecin expeacuterimenteacute - Votre meacutedecin vous administrera KEYTRUDA par perfusion dans votre veine (IV) sur une dureacutee

drsquoenviron 30 minutes toutes les 3 semaines - Votre meacutedecin deacutecidera du nombre drsquoadministrations dont vous avez besoin

Quelle quantiteacute de KEYTRUDA vous sera administreacutee La dose recommandeacutee est de 2 mg de pembrolizumab par kilogramme de poids corporel

Si vous manquez un rendez-vous pour recevoir KEYTRUDA - Appelez immeacutediatement votre meacutedecin pour convenir drsquoun nouveau rendez-vous - Il est tregraves important que vous ne manquiez pas une administration de ce meacutedicament

Si vous arrecirctez de recevoir KEYTRUDA Arrecircter votre traitement peut stopper leffet du meacutedicament Ninterrompez pas le traitement par KEYTRUDA sauf si vous en avez discuteacute avec votre meacutedecinSi vous avez drsquoautres questions sur votre traitement demandez agrave votre meacutedecin

Vous trouverez eacutegalement ces informations dans la Carte de Signalement Patient qui vous a eacuteteacute remise par votre meacutedecin Il est important que vous conserviez cette Carte de Signalement et que vous la montriez agrave votre partenaire ou au personnel soignant

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde

En prenant KEYTRUDA vous pouvez avoir des effets indeacutesirables graves Voir la rubrique 2

Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes lors des essais cliniques

Tregraves freacutequents (peuvent affecter plus d1 personne sur 10) - diarrheacutees nauseacutees - deacutemangeaisons eacuteruption cutaneacutee - douleur articulaire - sensation de fatigue

Freacutequents (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 personne sur 10) - diminution du nombre de plaquettes (saignements ou bleus apparaissant plus facilement) - sensation drsquoune baisse drsquoappeacutetit perte de poids modification du goucirct - deacuteshydratation bouche segraveche - mal de tecircte - sensation de picotement drsquoengourdissement - faiblesse de vos mains ou pieds

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- œil sec - eacutetourdissements ou sensation de vertige - bouffeacutees de chaleur - toux essoufflement - ballonnements douleurs au ventre constipation vomissement - perte de cheveux plaques de peau ayant perdu leur couleur peau segraveche deacutemangeaison de la peau

transpiration excessive - eacuteruptions cutaneacutees rouges et en relief parfois avec des boutons pouvant inclure une large

desquamation de la peau - douleur des articulations avec gonflement douleur du dos spasmes musculaires faiblesse douleur

raideur sensibiliteacute musculaire douleur des bras ou des jambes - fatigue ou faiblesse inhabituelles frissons maladie pseudo-grippale fiegravevre - gonflement des bras ou des jambes - inflammation des membranes muqueuses (par exemple muqueuses de la bouche ou de la gorge) - diminution du nombre de globules rouges du sang - augmentation des taux sanguins drsquoenzymes du foie - inflammation des poumons ou des intestins problegravemes au niveau des glandes dont la thyroiumlde et

lrsquohypophyse - reacuteaction lieacutee agrave la perfusion du meacutedicament

Peu freacutequents (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 personne sur 100) - inflammation du foie des reins du pancreacuteas ou des yeux - diabegravete de type 1 - conjonctivite zona infection fongique infection des voies urinaires herpegraves de la bouche infection

de la racine des cheveux - tests sanguins anormaux - sensation de confusion troubles du sommeil sensation drsquoanxieacuteteacute diminution de la libido

deacutepression - diminution des sensations ou de la sensibiliteacute diminution de la sensation dans les bras ou les jambes

syndrome des jambes sans repos perte de meacutemoire tremblements troubles de lrsquoattention augmentation de la sensibiliteacute engourdissement picotements et changement de couleur des doigts et des orteils quand ils sont exposeacutes au froid intoleacuterance agrave la tempeacuterature difficulteacute agrave marcher

- douleurs irritation deacutemangeaison ou rougeur des yeux baisse de lrsquoacuiteacute visuelle ou vision trouble changement de la vision augmentation des larmes deacutecoloration des cils sensibiliteacute deacutesagreacuteable agrave la lumiegravere

- liquide autour du cœur battements cardiaques irreacuteguliers pression sanguine faible - problegravemes avec votre voix sifflement saignement de nez nez qui coule de faccedilon excessive

eacuteternuements gonflement du visage - difficulteacutes pour avaler douleur agrave la bouche toux avec sang heacutemorroiumldes problegravemes de dents

flatulence ulcegravere de la bouche inflammation des legravevres - voie biliaire bloqueacutee - rougeur gonflement etou douleur agrave la paume des mains etou agrave la plante des pieds problegravemes de

peau de type acneacute changement de couleur des cheveux petites bosses ou boutons ou leacutesions cutaneacutes augmentation de la sensibiliteacute de la peau au soleil eacutepaississement de la peau parfois squameuse grosseur cutaneacutee boutons rouges sensibles sous la peau provoqueacutes par une inflammation changement dans la pousse des cheveux

- douleur tumorale douleur osseuse douleur du cou douleur agrave la macircchoire - insuffisance reacutenale difficulteacutes agrave uriner - douleur pelvienne troubles de lrsquoeacuterection regravegles abondantes

Deacuteclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

36

5 Comment conserver KEYTRUDA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte et lrsquoeacutetiquette du flacon apregraves EXP La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois


La stabiliteacute chimique et physique en cours drsquoutilisation de la solution reconstitueacutee et dilueacutee a eacuteteacute deacutemontreacutee pendant 24 heures agrave tempeacuterature ambiante (agrave 25degC ou en dessous) Dun point de vue microbiologique le produit doit ecirctre utiliseacute immeacutediatement Ne pas congeler la solution reconstitueacutee ou dilueacutee Si elle nrsquoest pas utiliseacutee immeacutediatement les conditions et les dureacutees de conservation avant utilisation sont de la responsabiliteacute de lrsquoutilisateur et ne doivent pas ecirctre supeacuterieures agrave 24 heures au total Cette dureacutee de 24 heures peut inclure jusqursquoagrave 6 heures agrave tempeacuterature ambiante (agrave 25degC ou en dessous) toute dureacutee suppleacutementaire de stockage doit se faire entre 2 et 8degC

Ne pas conserver de fraction non utiliseacutee de la solution pour perfusion en vue de la reacuteutiliser Tout produit non utiliseacute ou deacutechet doit ecirctre eacutelimineacute conformeacutement agrave la reacuteglementation locale

6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations

Ce que contient KEYTRUDA La substance active est pembrolizumab Chaque flacon contient 50 mg de pembrolizumab


Les autres composants sont la L-histidine le chlorhydrate de L-histidine monohydrateacute le saccharose et le polysorbate-80

Qursquoest-ce que KEYTRUDA et contenu de lrsquoemballage exteacuterieur KEYTRUDA est une poudre lyophiliseacutee de couleur blanche agrave blanc casseacute Il est disponible en boicircte contenant 1 flacon en verre

Titulaire de lrsquoAutorisation de mise sur le marcheacute Merck Sharp amp Dohme Limited Hertford Road Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Royaume-Uni

Fabricant Schering-Plough Labo NV Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg Belgique

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute

BelgieumlBelgiqueBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel + 370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

37

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovakmerckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf + 45 4482 4000 dkmailmerckcom

Deutschland MSD SHARP amp DOHME GMBH Tel 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mailmsdde

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Ελλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ +30 210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Merck Sharp amp Dohme de Espantildea SA Tel +34 91 321 06 00 msd_infomerckcom

France MSD France Teacutel + 33 (0) 1 80 46 40 40

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Merck Sharp amp Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel +353 (0)1 2998700 medinfo_irelandmerckcom

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +36 1 888 5300 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel +40 21 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel +386 1 5204 201 msdsloveniamerckcom

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Iacutesland Vistor hfSiacutemi + 354 535 7000

Italia MSD Italia Srl Tel +39 06 361911 medicalinformationitmerckcom

Κύπρος Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Τηλ 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_infomerckcom

Latvija SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Tel + 371 67364224 msd_lvmerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovakmerckcom

SuomiFinland MSD Finland Oy PuhTel +358 (0)9 804 650 infomsdfi

Sverige Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Tel +46 77 5700488 medicinskinfomerckcom

United Kingdom Merck Sharp amp Dohme Limited Tel +44 (0) 1992 467272 medicalinformationukmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources drsquoinformations


Les informations suivantes sont destineacutees exclusivement aux professionnels de santeacute

Preacuteparation et administration bull Avant la reconstitution le flacon de poudre lyophiliseacutee peut ecirctre conserveacutee non reacutefrigeacutereacutee

(tempeacuteratures agrave 25degC ou en dessous) jusqursquoagrave 24 heures bull Ajoutez de maniegravere aseptique 23 mL drsquoeau pour preacuteparation injectable pour preacuteparer une solution de

KEYTRUDA agrave 25 mgmL (pH 52-58) bull Pour eacuteviter la formation de mousse versez lrsquoeau le long des parois du flacon et non directement sur la

poudre lyophiliseacutee bull Remuez lentement le flacon afin de permettre la reconstitution de la poudre lyophiliseacutee Attendez

jusqursquoagrave 5 minutes pour que les bulles disparaissent Nrsquoagitez pas le flacon bull Avant administration les meacutedicaments agrave usage parenteacuteral doivent ecirctre inspecteacutes visuellement pour

deacutetecter la preacutesence eacuteventuelle de particules ou drsquoune deacutecoloration KEYTRUDA une fois reconstitueacute est une solution limpide agrave leacutegegraverement opalescente incolore agrave leacutegegraverement jaune Jetez le flacon si des particules visibles sont observeacutees

bull Retirez le volume neacutecessaire jusqursquoagrave 2 mL (50 mg) de KEYTRUDA et transfeacuterez-le dans une poche de perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium 09 ou du glucose 5 pour preacuteparer une solution dilueacutee avec une concentration finale de 1 agrave 10 mgmL Meacutelangez la solution dilueacutee en la renversant doucement

bull La stabiliteacute chimique et physique en cours drsquoutilisation de la solution reconstitueacutee et dilueacutee a eacuteteacute deacutemontreacutee pendant 24 heures agrave tempeacuterature ambiante (agrave 25degC ou en dessous) Dun point de vue microbiologique le produit doit ecirctre utiliseacute immeacutediatement Ne pas congeler la solution reconstitueacutee ou dilueacutee Si elle nrsquoest pas utiliseacutee immeacutediatement les conditions et les dureacutees de conservation avant utilisation sont de la responsabiliteacute de lrsquoutilisateur et ne doivent pas ecirctre supeacuterieures agrave 24 heures au total Cette dureacutee de 24 heures peut inclure jusqursquoagrave 6 heures agrave tempeacuterature ambiante (agrave 25degC ou en dessous) toute dureacutee suppleacutementaire de stockage doit se faire entre 2 et 8degC En cas de reacutefrigeacuteration laissez les flacons etou les poches de perfusion intraveineuse revenir agrave tempeacuterature ambiante avant utilisation Administrez la solution pour perfusion par voie intraveineuse sur 30 minutes en utilisant un

39

filtre en ligne ou additionnel steacuterile non pyrogegravene agrave faible taux drsquoadsorption des proteacuteines 02 agrave 5 microm

bull Ne pas co-administrer drsquoautres meacutedicaments par la mecircme ligne de perfusion bull KEYTRUDA est agrave usage unique Jetez tout contenu non utiliseacute restant dans le flacon

Tout produit non utiliseacute ou deacutechet doit ecirctre eacutelimineacute conformeacutement agrave la reacuteglementation locale

40

anx_132284_frpdf

anx_132284_frpdf






A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE

Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de

nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables


KEYTRUDA 50 mg poudre pour solution agrave diluer pour perfusion

2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de poudre contient 50 mg de pembrolizumab


Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humaniseacute (IgG4 isotype kappa avec alteacuteration stabilisatrice de seacutequence dans la reacutegion Fc) anti-PD-1 (programmed cell death-1) produit dans des cellules drsquoovaires de hamster chinois par la technique de lrsquoADN recombinant

Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61

3 FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution agrave diluer pour perfusion

Poudre lyophiliseacutee blanche agrave blanc casseacute

4 DONNEacuteES CLINIQUES

41 Indications theacuterapeutiques

KEYTRUDA est indiqueacute en monotheacuterapie dans le traitement des patients adultes atteints drsquoun meacutelanome avanceacute (non reacuteseacutecable ou meacutetastatique)

42 Posologie et mode drsquoadministration

Le traitement doit ecirctre initieacute et superviseacute par des meacutedecins qualifieacutes et expeacuterimenteacutes dans lrsquoutilisation de traitements anticanceacutereux

Posologie La dose recommandeacutee de KEYTRUDA est de 2 mgkg administreacutee par voie intraveineuse sur une dureacutee de 30 minutes toutes les 3 semaines Les patients doivent ecirctre traiteacutes par KEYTRUDA jusqursquoagrave progression de la maladie ou toxiciteacute inacceptable Des reacuteponses atypiques (crsquoest-agrave-dire une augmentation initiale et transitoire de la taille de la tumeur ou lrsquoapparition de nouvelles leacutesions de petite taille durant les premiers mois suivies drsquoune reacutegression de la tumeur) ont eacuteteacute observeacutees Chez les patients cliniquement stables preacutesentant une progression initiale de la maladie il est recommandeacute de poursuivre le traitement jusquagrave ce que la progression soit confirmeacutee

2









Suspension






Suspension









3


















4








5











6











7












8
















9
















10










11






49 Surdosage









12







3 semaines n = 180


3 semaines n = 181

Chimiotheacuterapie

n = 179

PFS


129 (72 ) 126 (70 ) 155 (87 )


13

OS


73 (41 ) 69 (38 ) 78 (44 )

Hazard ratio (IC 95 ) 088 (064 - 122) 078 (056 - 108) ---






(12+ - 111+) 85

(16+ - 95) en cours 87 80 63





14







n = 89





25 (16 - 35) 33 (21ndash48)











15






16




3 semaines n = 277


2 semaines n = 279

Ipilimumab

n=278

OS


92 (33 ) 85 (30 ) 112 (40)




PFS


157 (57 ) 157 (56 ) 188 (68)






17







18










19









20





















21











EU1151024001




22

ANNEXE II





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2017


2017




2015




1er trimestre 2017

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ANNEXE III


27

A EacuteTIQUETAGE

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EXP


29







EU1151024001 (1 flacon)


Lot






30


FLACON





EXP


Lot


6 AUTRES

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B NOTICE

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE









Suspension






Suspension









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49 Surdosage









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3 semaines n = 180


3 semaines n = 181

Chimiotheacuterapie

n = 179

PFS


129 (72 ) 126 (70 ) 155 (87 )


13

OS


73 (41 ) 69 (38 ) 78 (44 )

Hazard ratio (IC 95 ) 088 (064 - 122) 078 (056 - 108) ---






(12+ - 111+) 85

(16+ - 95) en cours 87 80 63





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n = 89





25 (16 - 35) 33 (21ndash48)











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3 semaines n = 277


2 semaines n = 279

Ipilimumab

n=278

OS


92 (33 ) 85 (30 ) 112 (40)




PFS


157 (57 ) 157 (56 ) 188 (68)






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ANNEXE II





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2017


2017




2015




1er trimestre 2017

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ANNEXE III


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A EacuteTIQUETAGE

28

















EXP


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EU1151024001 (1 flacon)


Lot






30


FLACON





EXP


Lot


6 AUTRES

31

B NOTICE

32



















33





















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36
















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38





















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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE


















4








5











6











7












8
















9
















10










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49 Surdosage









12







3 semaines n = 180


3 semaines n = 181

Chimiotheacuterapie

n = 179

PFS


129 (72 ) 126 (70 ) 155 (87 )


13

OS


73 (41 ) 69 (38 ) 78 (44 )

Hazard ratio (IC 95 ) 088 (064 - 122) 078 (056 - 108) ---






(12+ - 111+) 85

(16+ - 95) en cours 87 80 63





14







n = 89





25 (16 - 35) 33 (21ndash48)











15






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3 semaines n = 277


2 semaines n = 279

Ipilimumab

n=278

OS


92 (33 ) 85 (30 ) 112 (40)




PFS


157 (57 ) 157 (56 ) 188 (68)






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EU1151024001




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ANNEXE III


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A EacuteTIQUETAGE

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EXP


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EU1151024001 (1 flacon)


Lot






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FLACON





EXP


Lot


6 AUTRES

31

B NOTICE

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE








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49 Surdosage









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3 semaines n = 180


3 semaines n = 181

Chimiotheacuterapie

n = 179

PFS


129 (72 ) 126 (70 ) 155 (87 )


13

OS


73 (41 ) 69 (38 ) 78 (44 )

Hazard ratio (IC 95 ) 088 (064 - 122) 078 (056 - 108) ---






(12+ - 111+) 85

(16+ - 95) en cours 87 80 63





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n = 89





25 (16 - 35) 33 (21ndash48)











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3 semaines n = 277


2 semaines n = 279

Ipilimumab

n=278

OS


92 (33 ) 85 (30 ) 112 (40)




PFS


157 (57 ) 157 (56 ) 188 (68)






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EU1151024001




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ANNEXE III


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A EacuteTIQUETAGE

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EU1151024001 (1 flacon)


Lot






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FLACON





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Lot


6 AUTRES

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE











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49 Surdosage









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3 semaines n = 180


3 semaines n = 181

Chimiotheacuterapie

n = 179

PFS


129 (72 ) 126 (70 ) 155 (87 )


13

OS


73 (41 ) 69 (38 ) 78 (44 )

Hazard ratio (IC 95 ) 088 (064 - 122) 078 (056 - 108) ---






(12+ - 111+) 85

(16+ - 95) en cours 87 80 63





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n = 89





25 (16 - 35) 33 (21ndash48)











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3 semaines n = 277


2 semaines n = 279

Ipilimumab

n=278

OS


92 (33 ) 85 (30 ) 112 (40)




PFS


157 (57 ) 157 (56 ) 188 (68)






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2017


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ANNEXE III


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A EacuteTIQUETAGE

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EXP


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EU1151024001 (1 flacon)


Lot






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FLACON





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6 AUTRES

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE











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49 Surdosage









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3 semaines n = 180


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Chimiotheacuterapie

n = 179

PFS


129 (72 ) 126 (70 ) 155 (87 )


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OS


73 (41 ) 69 (38 ) 78 (44 )

Hazard ratio (IC 95 ) 088 (064 - 122) 078 (056 - 108) ---






(12+ - 111+) 85

(16+ - 95) en cours 87 80 63





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n = 89





25 (16 - 35) 33 (21ndash48)











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3 semaines n = 277


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Ipilimumab

n=278

OS


92 (33 ) 85 (30 ) 112 (40)




PFS


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ANNEXE III


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A EacuteTIQUETAGE

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EU1151024001 (1 flacon)


Lot






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FLACON





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6 AUTRES

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A EacuteTIQUETAGE

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49 Surdosage









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3 semaines n = 180


3 semaines n = 181

Chimiotheacuterapie

n = 179

PFS


129 (72 ) 126 (70 ) 155 (87 )


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OS


73 (41 ) 69 (38 ) 78 (44 )

Hazard ratio (IC 95 ) 088 (064 - 122) 078 (056 - 108) ---






(12+ - 111+) 85

(16+ - 95) en cours 87 80 63





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n = 89





25 (16 - 35) 33 (21ndash48)











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3 semaines n = 277


2 semaines n = 279

Ipilimumab

n=278

OS


92 (33 ) 85 (30 ) 112 (40)




PFS


157 (57 ) 157 (56 ) 188 (68)






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A EacuteTIQUETAGE

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EU1151024001 (1 flacon)


Lot






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FLACON





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A EacuteTIQUETAGE

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3 semaines n = 180


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Chimiotheacuterapie

n = 179

PFS


129 (72 ) 126 (70 ) 155 (87 )


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OS


73 (41 ) 69 (38 ) 78 (44 )

Hazard ratio (IC 95 ) 088 (064 - 122) 078 (056 - 108) ---






(12+ - 111+) 85

(16+ - 95) en cours 87 80 63





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n = 89





25 (16 - 35) 33 (21ndash48)











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3 semaines n = 277


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Ipilimumab

n=278

OS


92 (33 ) 85 (30 ) 112 (40)




PFS


157 (57 ) 157 (56 ) 188 (68)






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ANNEXE III


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A EacuteTIQUETAGE

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EU1151024001 (1 flacon)


Lot






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FLACON





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A EacuteTIQUETAGE

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3 semaines n = 180


3 semaines n = 181

Chimiotheacuterapie

n = 179

PFS


129 (72 ) 126 (70 ) 155 (87 )


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OS


73 (41 ) 69 (38 ) 78 (44 )

Hazard ratio (IC 95 ) 088 (064 - 122) 078 (056 - 108) ---






(12+ - 111+) 85

(16+ - 95) en cours 87 80 63





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n = 89





25 (16 - 35) 33 (21ndash48)











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3 semaines n = 277


2 semaines n = 279

Ipilimumab

n=278

OS


92 (33 ) 85 (30 ) 112 (40)




PFS


157 (57 ) 157 (56 ) 188 (68)






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EU1151024001 (1 flacon)


Lot






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FLACON





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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE










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49 Surdosage









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3 semaines n = 180


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Chimiotheacuterapie

n = 179

PFS


129 (72 ) 126 (70 ) 155 (87 )


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OS


73 (41 ) 69 (38 ) 78 (44 )

Hazard ratio (IC 95 ) 088 (064 - 122) 078 (056 - 108) ---






(12+ - 111+) 85

(16+ - 95) en cours 87 80 63





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n = 89





25 (16 - 35) 33 (21ndash48)











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3 semaines n = 277


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Ipilimumab

n=278

OS


92 (33 ) 85 (30 ) 112 (40)




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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE






49 Surdosage









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3 semaines n = 180


3 semaines n = 181

Chimiotheacuterapie

n = 179

PFS


129 (72 ) 126 (70 ) 155 (87 )


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OS


73 (41 ) 69 (38 ) 78 (44 )

Hazard ratio (IC 95 ) 088 (064 - 122) 078 (056 - 108) ---






(12+ - 111+) 85

(16+ - 95) en cours 87 80 63





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n = 89





25 (16 - 35) 33 (21ndash48)











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3 semaines n = 277


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Ipilimumab

n=278

OS


92 (33 ) 85 (30 ) 112 (40)




PFS


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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE







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Chimiotheacuterapie

n = 179

PFS


129 (72 ) 126 (70 ) 155 (87 )


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OS


73 (41 ) 69 (38 ) 78 (44 )

Hazard ratio (IC 95 ) 088 (064 - 122) 078 (056 - 108) ---






(12+ - 111+) 85

(16+ - 95) en cours 87 80 63





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n = 89





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3 semaines n = 277


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Ipilimumab

n=278

OS


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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE

OS


73 (41 ) 69 (38 ) 78 (44 )

Hazard ratio (IC 95 ) 088 (064 - 122) 078 (056 - 108) ---






(12+ - 111+) 85

(16+ - 95) en cours 87 80 63





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n = 89





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Ipilimumab

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE







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3 semaines n = 277


2 semaines n = 279

Ipilimumab

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OS


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A EacuteTIQUETAGE

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Ipilimumab

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE




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Ipilimumab

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OS


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ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU...

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