Angéite primitive du système nerveuxcentral

M.-G. Bousser

L’angéite primitive du système nerveux central est une affection rare caractérisée par une lésioninflammatoire de la paroi vasculaire survenant sans cause identifiée, limitée au système nerveux central,et touchant essentiellement les artérioles et les artères de petit et moyen calibre. Le diagnostic en est trèsdifficile du fait de l’extrême polymorphisme et de l’absence de spécificité de la présentation clinique et desanomalies observées en neuro-imagerie. La distinction avec le syndrome d’angiopathie cérébrale aiguëréversible est parfois très délicate. Le diagnostic de certitude est histologique. Le traitement de cetteaffection spontanément mortelle repose sur l’association de corticoïdes et d’immunosuppresseurs quipermet une amélioration dans la majorité des cas.© 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Angéite cérébrale ; Angéite granulomateuse du système nerveux central ;Angéite primitive du système nerveux central ; Angiopathie cérébrale aiguë réversible ; Biopsie cérébrale

Plan

¶ Introduction 1

¶ Histologie et anatomopathologie 1Histologie 1Anatomopathologie 2

¶ Classification et critères diagnostiques 2

¶ Étiopathogénie 2

¶ Manifestations cliniques 4

¶ Examens complémentaires 5Neuro-imagerie 5Angiographie 5Ponction lombaire 6Autres examens neurologiques 6Examens de sang 6

¶ Biopsie cérébrale et leptoméningée 7

¶ Forme bénigne d’angéite primitive du système nerveux centralou angiopathie cérébrale aiguë réversible ? 7

¶ Évolution et traitement 7Évolution 7Traitement 7

¶ Conclusion pratique 9

■ IntroductionL’angéite primitive, aussi appelée « isolée » ou « idiopathi-

que » du système nerveux central (SNC), fait partie du vastegroupe des angéites du SNC, affections qui ont en communl’existence d’une lésion inflammatoire de la paroi vasculaire,parfois associée à une nécrose (angéite nécrosante) ou à ungranulome (angéite granulomateuse). Cette inflammation peuttoucher des vaisseaux de calibre varié et elle est le plus souventassociée soit à une maladie générale [1-7] (vascularite systémi-que), soit à un processus infectieux, néoplasique ou toxique

(Tableau 1). Beaucoup plus rarement, l’angéite est isolée, c’est-à-dire qu’elle ne touche que le SNC, et sans cause identifiée, elleest alors appelée angéite primitive du SNC.

Le diagnostic des angéites du SNC est habituellement difficile,en raison du polymorphisme et de l’absence de spécificité dessignes cliniques et des anomalies paracliniques, ce qui expliquela multiplicité des diagnostics différentiels (Tableau 2) et rend laréalisation d’une biopsie cérébrale et leptoméningée souventnécessaire. Le diagnostic d’angéite primitive du SNC est le plusdifficile, puisqu’il repose sur l’élimination, d’abord de ce quin’est pas une angéite (Tableau 2), puis de toutes les causesd’angéites secondaires (Tableau 1). Ces difficultés diagnostiques,jointes à la rareté de l’affection, expliquent l’absence de critèresdiagnostiques unanimement admis et le caractère hétéroclite dela littérature la concernant, qui compte environ 200 cas, isolésou regroupés en petites séries.

■ Histologie et anatomopathologieHistologie

L’angéite primitive du système nerveux central a été indivi-dualisée en 1959 par Cravioto et Feigin [8] sous le nom de« angéite granulomateuse non infectieuse touchant avec prédi-lection le système nerveux central ». Cette angéite toucheessentiellement les artères leptoméningées et corticales de petitcalibre (200 à 500 µm), plus rarement les artères de moyencalibre, les capillaires, et les veines. [8-10] L’atteinte est habituel-lement segmentaire (ce qui peut expliquer, entre autres, lanégativité de la biopsie) et, à titre exceptionnel, prédomine surles veines. [11, 12] Différentes formes histologiques ont étédécrites, qui peuvent parfois coexister chez un même patient,ou bien n’être que l’expression de différents stades évolutifs del’affection [13-28] (Fig. 1).

La forme granulomateuse est la plus fréquente, elle comporteun infiltrat inflammatoire constitué de lymphocytes, de plas-mocytes, de macrophages, de cellules épithéliales, et parfois decellules géantes multinucléées, voire de polynucléaires. Toutesles couches de la paroi vasculaire sont atteintes, en particulierl’adventice et l’intima. [11]

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1Neurologie

Les formes non granulomateuses sont plus rares et compor-tent, à des degrés divers, de façon isolée ou en association, dela nécrose, fibrinoïde ou non, des cellules géantes, et un infiltratlymphocytaire. La forme lymphocytaire pure, sans granulome,semble être de pronostic plus favorable [25, 26] et être plusfréquente chez l’enfant. [27] À cette infiltration inflammatoire dela paroi, granulomateuse ou non, s’ajoutent des phénomènes dethrombose aboutissant à l’occlusion artérielle responsabled’infarctus ou, beaucoup plus rarement, à la formation d’ané-vrismes, voire à une rupture artérielle responsable de phénomè-nes hémorragiques. [29-31]

Ces aspects histologiques variés, que rien ne permet actuelle-ment de considérer comme résultant de mécanismes étiopatho-géniques différents, ont été sources de confusion dans lalittérature, l’angéite primitive du SNC ayant tour à tour étédécrite sous les noms de « angéite granulomateuse », « angéitenécrosante », « angéite à cellules géantes », etc.

AnatomopathologieMacroscopiquement, les lésions cérébrales sont extraordinai-

rement variables : œdème plus ou moins diffus, infarctus le plussouvent multiples et de petite taille, mais parfois territoriauxtouchant le territoire par exemple d’une branche de l’artèrecérébrale moyenne ou de l’artère cérébrale postérieure, hémor-ragies cérébrales de topographie et de taille variables, volontierspétéchiales, parfois associées à une hémorragie sous-arachnoïdienne. [29-31] Des formes ont été décrites avec véritablenécrose d’un hémisphère, simulant une encéphalite Rasmus-sen [32] ou avec formation d’une pseudotumeur. [33, 34] Desformes localisées à la moelle [35-38] ou au cervelet [39] ont étéaussi décrites.

■ Classification et critèresdiagnostiques [40]

Deux grandes séries de critères ont été proposées qui diffèrentessentiellement par la nécessité ou non de la confirmationhistologique du diagnostic : les critères proposés par Calabreseet Mallek (Tableau 3) [9] acceptent le diagnostic sur une simpleangiographie cérébrale alors que les critères proposés par Moore(Tableau 4) [10] exigent la confirmation histologique par biopsieleptoméningée et corticale. La différence entre ces deux séries decritères n’est pas anodine car la comparaison de 55 cas diagnos-tiqués sur la seule artériographie avec 116 confirmés histologi-quement a clairement montré la moindre sévérité initiale et lemeilleur pronostic ultérieur des cas de diagnostic purementangiographique par rapport aux cas diagnostiqués histologique-ment (Tableau 5). [1] Cela suggère que les cas diagnostiquésuniquement à l’angiographie ne correspondent pas tous à desangéites mais à d’autres vasculopathies de moins grandesévérité, telle que l’angiopathie cérébrale aiguë réversible,syndrome clinicoradiologique aux étiologies multiples, beau-coup plus fréquent que l’angéite primitive du SNC (voirci-dessous). Cette dualité des critères diagnostiques, d’une parthistologique, permettant de définir le noyau dur de l’angéiteprimitive du SNC, d’autre part angiographique, regroupant desangéites authentiques et un nombre inconnu d’angiopathiesnon inflammatoires, rend compte de la disparité des donnéespubliées concernant tous les aspects de cette affection, qu’ils’agisse de sa présentation clinique, de sa neuro-imagerie, ou deson évolution.

■ ÉtiopathogénieL’étiopathogénie de l’angéite primitive du SNC est inconnue.

Le facteur le plus souvent cité est une infection localisée, virale

Tableau 1.Classification des angéites du système nerveux central.

I. Angéites secondaires

Angéites cérébrales associées à une maladie systémique

Vascularites systémiques et connectivites

Angéites cérébrales associées à une pathologie infectieuse

Bactérienne Méningites bactériennes Endocarditesbactériennes

Maladie de Lyme Clamydiose

Tuberculose Infection àmycoplasme

Syphilis

Maladie des griffes du chat(Bartonella)

Rickettsioses (fièvre des montagnesrocheuses, typhus)

Virale Herpès Cytomégalovirus

Zona VIH

Varicelle

Parasitaire Toxoplasmose Protozooses

Cysticercose

Fungique Aspergillose Coccidioïdomycose

Candidose Histoplasmose

Cryptococcose Mucormycose

Angéites cérébrales associées à une pathologie néoplasique

Méningite carcinomateuse (toutes causes)

Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens

Angéites cérébrales médicamenteuses, toxiques ou iatrogènes

Sympathicomimétiques Crack

Amphétaminiques Carbamazépine

Cocaïne Irradiation

Greffes (immunosupression) etrejet de greffes

II. Angéite primitive du système nerveux central

VIH : virus de l’immunodéficience humaine.

Tableau 2.Principales affections dont les caractéristiques cliniques et/ouradiologiques peuvent mimer une angéite cérébrale.

Vasculopathies

Angiopathie cérébrale aiguë réversible (ou vasoconstriction cérébraleréversible)

Athérosclérose : syndrome des embolies de cholestérol et athéromeintracrânien

Syndrome des petits infarctus rétiniens, cochléaires et encéphaliques(syndrome de Susac ou SICRET)

Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts andleukoencephalopathy (CADASIL)

Dissections des artères intracrâniennes, dysplasie fibromusculaire

Maladie de Rendu-Osler

Moya-Moya

Thromboses veineuses cérébrales

Coagulopathies

Syndrome des antiphospholipides, syndrome de Sneddon

Coagulation intravasculaire disséminée

Microangiopathies thrombotiques

Drépanocytose

Syndrome d’hyperviscosité

Embolies multiples d’origine cardiaque

Toutes causes et notamment myxome auriculaire

Infections sévères

Méningococcémie, fièvres hémorragiques, accès pernicieux palustre,leptospirose, fièvre hémorragique avec syndrome rénal

Néoplasies

Lymphome primitif du système nerveux central, lymphomeendovasculaire

Maladies métaboliques

Maladie de Fabry

Xanthomatose cérébrotendineuse

Cytopathies mitochondriales (MELAS)

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2 Neurologie

ou bactérienne, qui entraînerait une réaction inflammatoirevasculaire chronique, secondaire à une réponse immunitaire del’hôte. [3, 13, 41-43]

Le virus herpès-zona, [44] le virus de l’immunodéficiencehumaine (VIH), [45] le cytomégalovirus [11] et le mycoplasme [46]

ont ainsi été incriminés. Des particules virales de type herpéti-que [47] et des particules ressemblant à des mycoplasmes [46] onten effet été observées dans les cellules gliales de patients atteintsd’angéite du SNC.

Un processus auto-immun avec réaction inflammatoire nonspécifique a également été évoqué, en raison notamment de

l’association non exceptionnelle à une angiopathie amyloïde :34 cas ont été récemment recensés, [48] de présentation cliniqueet par imagerie par résonance magnétique (IRM) identiques àcelles de l’angéite primitive du SNC, mais avec une angiogra-phie cérébrale plus souvent normale. L’examen histologique arévélé dans tous ces cas une angéite souvent granulomateuse,une infiltration lymphocytaire méningée, et la présence cons-tante de protéine Aß dans les vaisseaux anormaux. L’hypothèsela plus probable est que, chez certains individus souffrantd’angiopathie amyloïde cérébrale, les dépôts de protéine Abdéclenchent le processus inflammatoire de l’angéite. L’hypo-thèse inverse de l’angéite qui favoriserait les dépôts amyloïdesparaît peu vraisemblable. Le même type de question se pose àpropos d’un cas récent associant angéite isolée du SNC etcerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarctsand leukoencephalopathy (CADASIL), [49] l’angéite pouvant êtreune réponse inflammatoire à l’accumulation anormale deprotéine Notch 3 ou au dépôt granulaire osmiophile de natureencore inconnue qui caractérise le CADASIL. Cette observation

Figure 1. Angéite primitive du système nerveux central. Aspects histologiques.A. Manchons lymphocytaires autour de petits vaisseaux sclérosés.B. Granulome infiltrant toute la paroi.C. Nécrose artériolaire.D. Cellule géante multinucléée.

Tableau 3.Critères diagnostiques de l’angéite cérébrale primitive proposés parCalabrese et Mallek en 1988. [9]

1. Déficit neurologique évocateur d’angéite du SNC

– Céphalées, déficits neurologiques focaux, troubles de la vigilance, crised’épilepsie, syndrome démentiel

– Installation rapidement progressive, association de plusieurssymptômes traduisant une atteinte diffuse cérébrale et/ou médullaire

2. Absence de signes généraux

3. Examens biologiques, scanner, IRM cérébrale et examen du LCS :éliminent les affections systémiques pouvant entraîner une angéite duSNC secondaire

4. Démonstration d’une angéite du SNC, soit par angiographie, soitpar biopsie leptoméningée et corticale

– Angiographie cérébrale : montre une alternance de rétrécissementssegmentaires et de dilatations des vaisseaux intracrâniens, évocateursd’angéite

– Biopsie leptoméningée et corticale : réalisée si aucune autre cause n’esttrouvée ; affirme le diagnostic de vascularite

IRM : imagerie par résonance magnétique ; LCS : liquide cérébrospinal ; SNC :système nerveux central.

Tableau 4.Critères diagnostiques de l’angéite cérébrale primitive proposés parMoore en 1989. [10]

1. Céphalées et déficits neurologiques focaux multiples évoluant depuisau moins 6 mois (ou atteinte neurologique diffuse et sévère, rapidementprogressive sur quelques jours ou semaines).

2. Angiographie cérébrale montrant une alternance de rétrécissementssegmentaires et de dilatations des vaisseaux intracrâniens, évocateursd’angéite.

3. Exclusion de toute affection systémique.

4. Biopsie leptoméningée et corticale confirmant la vascularite etéliminant une autre cause de vasculopathie (infections, néoplasies,athérome).

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3Neurologie

est à différencier des exceptionnels cas publiés dans lesquels lespatients ayant un CADASIL avaient une présentation cliniqueressemblant à celle d’une angéite primitive du SNC. [50-52]

■ Manifestations cliniquesL’angéite primitive du SNC peut survenir à tout âge : l’âge

moyen des formes histologiquement confirmées va de 46 [1] à49 ans [28] avec des extrêmes allant de 8 à 72 ans. [3] L’affectionest rare chez l’enfant et sa présentation ne diffère pas de cellede l’adulte. [27] Il est intéressant de constater une différencestatistiquement significative concernant le sex-ratio entre lesformes histologiquement confirmées (deux tiers d’hommes) etles autres formes (deux tiers de femmes) confirmant l’hétérogé-néité de cette population.

Les manifestations cliniques des angéites primitives du SNCsont extrêmement variées et non spécifiques (Tableau 5),associant à des degrés divers des céphalées pratiquementconstantes, parfois accompagnées d’autres signes d’hypertensionintracrânienne, des signes neurologiques focaux (déficit sensiti-vomoteur uni- ou bilatéral, syndrome cérébelleux, troubles dulangage, atteinte de nerfs crâniens), des crises d’épilepsie focalesou généralisées, des troubles de la vigilance avec confusion oucoma, des troubles des fonctions cognitives, voire un véritablesyndrome démentiel. Le mode d’installation est lui aussi trèsvariable, tantôt soudain, pseudovasculaire, tantôt rapidementprogressif sur quelques jours, mimant un abcès ou uneencéphalite, parfois plus lentement progressif sur quelquessemaines, évoquant une tumeur. [1, 6, 8, 13, 28]

Le polymorphisme des signes cliniques, joint à la variabilitédes modes d’installation rend compte de la diversité de tableauxcliniques réalisés et de la multiplicité des affections que lesangéites cérébrales peuvent mimer (Tableau 2). Selon le regrou-pement de ces signes, plusieurs formes syndromiques ont ainsiété décrites, qui sont en pratique fréquemment associées maisqui, lorsqu’elles sont isolées, peuvent être de diagnostic encoreplus délicat (Tableau 6).

La forme la plus classique est l’encéphalopathie diffuse avecdes céphalées, un syndrome confusionnel ou démentiel, descrises d’épilepsie focales ou généralisées, des déficits variés et destroubles de conscience évoluant sur quelques jours ou semaines.Elle est due à l’atteinte diffuse de petites artères avec multiplespetits infarctus corticaux ou sous-corticaux. Les troubles ducomportement avec syndrome démentiel sont particulièrementfréquents, présents à un moment quelconque de l’évolutiondans deux tiers des cas, et à titre inaugural dans 40 % descas. [28] Les syndromes démentiels n’ont, à nouveau, aucuneparticularité, et peuvent être de type cortical ousous-cortical. [53]

Les formes hémorragiques son beaucoup plus rares que lesformes ischémiques. Des hémorragies intracrâniennes sont

présentes dans environ 11 % des cas. Il s’agit le plus souventd’une hémorragie intraparenchymateuse, plus rarementd’hémorragie méningée et exceptionnellement d’hémorragiesous-durale ou spinale. [30, 31] Ces hémorragies sont parfoisexpliquées par la rupture d’anévrismes cérébraux, leptoméningésou spinaux. [1, 29] Dans ces formes hémorragiques, le diagnosticrepose le plus souvent (72 %) sur la biopsie cérébrale, l’angio-graphie étant d’interprétation plus difficile dans le contexted’hémorragie méningée en raison de l’hésitation possible avecun spasme.

Quelques présentations inhabituelles (formes focales) ont étéparticulièrement détaillées dans la littérature. [1, 6, 9, 13, 54]

L’atteinte médullaire isolée ou prédominante existe dansenviron 14 % des cas, le diagnostic étant confirmé par labiopsie médullaire dans 42 % des cas rapportés. [35-38] Elle peutêtre prédominante ou totalement isolée (tableau de myélopathiechronique fluctuante). Les manifestations les plus fréquentessont les douleurs radiculaires, les troubles sphinctériens, avec ousans syndrome de la queue-de-cheval, et les paraparésies. Cessignes peuvent mimer une compression médullaire. Une atteintecérébelleuse isolée est également possible. [39] Une présentationpseudotumorale (déficit focal progressif associé à des céphalées)existe dans 15 % des cas. [1, 33, 34] Le diagnostic d’angéiteprimitive du SNC est alors le plus souvent fortuit, fait par labiopsie réalisée dans l’hypothèse d’une tumeur. Il s’agit presquetoujours d’une forme granulomateuse. [1] Des formes unilatéralesnécrosantes ont été rapportées. [32]

L’extraordinaire richesse de la présentation clinique del’angéite primitive du SNC contraste avec la pauvreté des signesextraneurologiques. Il n’existe aucun signe d’atteinte d’autresorganes, leur présence faisant immédiatement suspecter uneangéite secondaire. Des arthralgies, des myalgies et de la fièvresont présentes dans moins de 10 % des cas. L’état général, dumoins en début d’évolution, est conservé.

Tableau 6.Angéite primitive du système nerveux central : sous-groupes.

Forme diffuse

Encéphalopathie diffuse (multiples petits infarctus)

Formes hémorragiques

Hémorragies cérébrales, sous-arachnoïdiennes ou sous-durales

Formes focales

Médullaires

Cérébelleuses

Pseudotumorales

Unilatérales

Tableau 5.Comparaison des caractéristiques de 171 patients dont le diagnostic d’angéite primitive du système nerveux central a été fait soit sur la biopsie cérébrale, soitsur l’angiographie seule (adapté à partir de Calabrese et al. [1]).

Confirmation anatomopathologiquen = 16 (%)

Diagnostic sur l’angiographie seulen = 55 (%)

*Sexe :

Hommes 78 (69 %) 17 (30,8 %)

Femmes 38 (31 %) 38 (69,2 %)

*Âge (moyenne ± SD) 46 ± 17 33 ± 14

Céphalée 63 (55,8 %) 43 (78,2 %)

*Accident ischémique cérébral 13 (13,5 %) 15 (32,6 %)

Hémorragie cérébrale 13 (11,5 %) 5 (9,1 %)

Crises convulsives 29 (30,2 %) 11 (23,9 %)

Troubles de la vigilance 77 (68,1 %) 26 (47,3 %)

Troubles neuropsychologiques 64 (83,1 %) 20 (76,9 %)

*Délai entre le début des symptômes et le diagnostic d’angéiteprimitive

Moyenne ± SD (jours) 170 ± 261 46 ± 73

*Signale une différence statistiquement significative (p < 0,05) entre les deux groupes.

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4 Neurologie

■ Examens complémentairesLa confirmation diagnostique d’une angéite du SNC est

souvent difficile du fait de la non-spécificité et du polymor-phisme de la plupart des anomalies observées aux examenscomplémentaires. L’intérêt principal de ces examens est d’éli-miner les multiples affections que l’angéite du SNC peut mimer.

Neuro-imagerieBien que le scanner soit utile comme examen de

« débrouillage », toute suspicion d’angéite cérébrale requiert uneIRM. En effet, la sensibilité du scanner est nettement inférieureà celle de l’IRM (respectivement 65 et 90 %). La sensibilité del’IRM est meilleure dans les cas d’angéite confirmés par labiopsie que dans ceux diagnostiqués par l’angiographie seule(respectivement 95-100 % versus 75-80 %), [55-57] au pointqu’une IRM normale rend très peu probable le diagnosticd’angéite cérébrale.

Contrastant avec cette très grande sensibilité, la spécificité desanomalies observées à l’IRM est très faible, de l’ordre de36 %. [56] Les anomalies les plus fréquentes sont des infarctusmultiples, bilatéraux, prédominant en sus-tentoriel, et touchantà la fois le cortex et les régions sous-corticales. [57-64] L’IRM peutégalement montrer de multiples petites zones d’hypersignal surles séquences pondérées en T2, qui, bien que non spécifiquesd’angéite, suggèrent une atteinte diffuse des petites artèresintracrâniennes (Fig. 2). Une atteinte diffuse de la substanceblanche a également été rapportée. [59] Les lésions parenchyma-teuses et les leptoméninges sont parfois réhaussées par l’injec-tion de produit de contraste. [58] D’autres anomalies, encoremoins spécifiques, ont été décrites : hémorragies intracérébrales

de toutes taille et topographie, masse d’aspect tumoral, atrophiecérébrale bilatérale ou unilatérale.

Outre sa grande sensibilité et malgré sa faible spécificité,l’IRM est intéressante pour apprécier l’évolution des lésionsdont l’aggravation rapide peut pousser à la réalisation précoced’une biopsie cérébrale.

AngiographieMalgré leurs progrès constants, l’angiographie par résonance

magnétique (ARM) et l’angioscanner n’ont pas encore unedéfinition suffisante pour visualiser les artères de petit calibre,les plus souvent impliquées dans l’angéite primitive du SNC. Lasensibilité des techniques non invasives d’angiographie est doncmoindre que celle de l’angiographie par voie artérielle qui resteindispensable dans la majorité des cas.

Elle doit comporter une étude des quatre axes avec desagrandissements et plusieurs incidences. Elle est évocatriced’angéite lorsqu’elle révèle des rétrécissements artériels segmen-taires parfois séparés par des dilatations fusiformes. Ces rétrécis-sements sont le plus souvent multiples et bilatéraux, maisasymétriques (Fig. 3). De façon beaucoup plus rare, ils intéres-sent une seule artère. [65] Cependant, un tel aspect n’est paspathognomonique et peut prêter à confusion, par exemple avecun spasme au cours d’une hémorragie méningée ou avec desaspects en « chapelet de saucisses » rencontrés dans les angio-pathies cérébrales aiguës réversibles. Ainsi, la spécificité del’angiographie est faible, de l’ordre de 26 %, si l’on prendl’histologie comme référence. Elle est évidemment beaucoupplus importante dans les séries purement angiographiques. [56]

De plus, l’angiographie peut être normale jusque dans 40 % descas confirmés histologiquement ou ne déceler que de banales

Figure 2. Angéite primitive du système nerveux central (SNC). Neuro-imagerie cérébrale.A. Imagerie par résonance magnétique (IRM) fluid attenuated inversion recovery (Flair) : discretshypersignaux de la substance blanche.B. IRM T2 : hypersignaux diffus de la substance blanche.C. Infrared thermography (IRT) T2 : infarctus multiples.D. Scanner : hémorragie bilatérale.

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5Neurologie

occlusions artérielles [1, 13, 24, 58] avec ou sans circulation desuppléance ou aspect de néovascularisation (Fig. 3). Exception-nellement, des microanévrismes multiples ont été décrits. [1, 29,

58] Une étude récente vient à nouveau confirmer le manque desensibilité et surtout de spécificité de l’angiographie conven-tionnelle. [66] Elle porte sur 38 patients suspects d’angéite

primitive du SNC ayant eu une biopsie corticale et leptoménin-gée et une angiographie. Les angiographies ont été relues pardes neuroradiologues confirmés n’ayant pas connaissance desrésultats de la biopsie. Sur les 38 patients, 14 avaient desrétrécissements segmentaires multiples considérés commetypiques d’angéite mais aucun n’avait de lésion de vascularite àla biopsie. En revanche, une angéite a été confirmée histologi-quement chez deux autres patients qui n’avaient aucun rétré-cissement artériel visible à l’angiographie. [66]

Ponction lombaireL’examen du liquide cérébrospinal (LCS) est essentiel dans la

démarche diagnostique d’une angéite primitive du SNC. Eneffet, le liquide est anormal dans environ 80-90 % des casd’angéites du SNC confirmés par l’histologie, et dans 50-53 %des cas diagnostiqués par l’angiographie seule. [1, 3, 10] Le plussouvent, il existe une méningite lymphocytaire (nombre moyende lymphocytes/mm3 : 77, extrêmes : 0-800), avec hyperprotéi-norrachie (moyenne : 1,7 g l–1, extrêmes : 0,2-5,8 g l–1) etoccasionnellement, synthèse intrathécale d’immunoglobulines.La pression d’ouverture du LCS est élevée dans environ 50 %des cas lorsqu’elle est mesurée (moyenne : 22cmH2O, jusqu’à60 cmH2O). Une xanthochromie et une hypoglycorrachiemodérée ont également été rapportées. [13, 56, 57, 67] Duna etal. [56] ont évalué la valeur prédictive positive des anomalies duliquide cérébrospinal à seulement 37 %, reflétant la faiblespécificité de ces anomalies. L’intérêt majeur de l’examen duliquide cérébrospinal est donc d’éliminer d’autres affections parles sérologies et la recherche d’infection virale par polymerasechain reaction (PCR) qui sont systématiquement réalisées etdoivent être négatives. Il n’en demeure pas moins que l’associa-tion d’un liquide cérébrospinal normal et d’une IRM normale aune forte valeur prédictive négative, permettant le plus souventd’exclure le diagnostic d’angéite primitive du SNC. [1, 6, 56, 57]

Autres examens neurologiquesL’électroencéphalogramme est anormal dans 80 % des cas

d’angéite du SNC et montre généralement des ondes lentesdiffuses témoignant de l’atteinte corticale diffuse, mais sansaucune spécificité. [3, 10, 13, 19] Ces anomalies sont parfoislatéralisées et peuvent être associées à une activité épileptique.

Les investigations ultrasonores n’ont pas d’intérêt pour lediagnostic, pouvant simplement montrer de façon très incons-tante une augmentation de résistances périphériques. L’intérêtdu doppler transcrânien a été récemment souligné à proposd’un cas pour suivre l’évolution des anomalies artérielles, ladiminution des vitesses circulatoires allant de pair avec lareperméabilisation artérielle. [68] Toutefois, il s’agissait d’uneobservation inhabituelle impliquant les artères de gros calibre(tronc basilaire, artères cérébrales antérieures et moyennes) et dediagnostic purement angiographique.

Le single photon emission computed tomography (SPECT) ou lepositon emission tomography (PET) montrent des anomalies deperfusion diffuses, totalement aspécifiques et peu utiles audiagnostic et à la prise en charge de ces patients. [1, 3, 58, 69]

La myélographie, dans les rares formes médullaires, décèle desanomalies non spécifiques à type d’atrophie médullaire, decompression extrinsèque, d’irrégularités de la queue-de-chevalou d’élargissement du cône terminal. [63]

Examens de sangIls sont le plus souvent normaux et il n’existe jusqu’à présent

aucun marqueur biologique pour l’angéite primitive du SNC. Lavitesse de sédimentation est supérieure à 15 mm pour 1 heuredans environ deux tiers des cas, [13] mais sa normalité n’élimineabsolument pas le diagnostic d’angéite cérébrale. Une hyperleu-cocytose (supérieure à 10 000) est présente dans 50 % des cas.Une légère anémie est possible, mais rare. Il est important devérifier la négativité de certains autoanticorps (notammentanticorps antinucléaires, anticorps antiacide désoxyribonuclé-ique [ADN] et anti-neutrophil cytoplasmic antibodies [ANCA]), de

Figure 3. Angéite primitive du système nerveux central (SNC). Angio-graphie cérébrale.A et B : rétrécissements segmentaires multiples (flèches).C. Occlusions distales multiples et néovaisseaux.

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6 Neurologie

même que certains examens à la recherche d’une maladieinfectieuse (VIH, virus varicelle-zona [VZV], syphilis), quiorienteraient vers une forme secondaire d’angéite du SNC. [3]

■ Biopsie cérébraleet leptoméningée

Étant donnée la non-spécificité des examens complémentai-res, une confirmation histologique de l’angéite est, au moins enthéorie, indispensable. [1-3, 6, 10, 70-72] L’intérêt de la biopsiecérébrale est non seulement de confirmer l’angéite mais d’éli-miner de nombreux diagnostics différentiels, telles que lasarcoïdose, ou certaines infections ou néoplasies. [72] Cependant,la sensibilité de la biopsie est assez faible puisque les biopsiesprémortem donnent des résultats faussement négatifs chez 25 %des patients dont le diagnostic a été fait secondairement lors del’autopsie. [1] Il est recommandé de biopsier à la fois le cortexet les leptoméninges pour augmenter la sensibilité de labiopsie, [1, 72] car les lésions sont souvent segmentaires etpeuvent n’être présentes que dans l’un des deux sites. De même,il est plus rentable de biopsier une région anormale radiologi-quement, notamment lorsqu’il existe une prise de contraste. [1,

71] Dans les formes médullaires pures, il est préférable de faireune biopsie médullaire au niveau de la zone radiologiquementanormale. [13, 24, 72] Dans tous les cas, un fragment de la biopsiedoit être congelé afin de permettre d’éventuelles études complé-mentaires (en cas de suspicion de lymphome par exemple) etune recherche d’agents infectieux. [72] Des biopsies d’artèretemporale ont été réalisées chez des patients présentant uneangéite primitive du SNC, mais elles étaient toujours négati-ves. [13] La décision de réalisation d’une biopsie est bien sûrcontrebalancée par les complications possibles de ce geste. Lerisque de complication grave est estimé entre 0,5 et 2 % [13, 71,

72]; Hankey [13] insiste sur le fait que « le risque de la biopsiecérébrale n’est de toute façon pas plus élevé que celui lié àl’évolution spontanée d’une angéite primitive du SNC nontraitée ». Si l’on accepte le fait qu’il n’est pas raisonnable dedébuter un traitement immunosuppresseur agressif à l’aveugle,il paraît justifié de proposer la réalisation d’une biopsie corticaleet leptoméningée en zone radiologiquement anormale et active(prise de contraste) chez tout patient présentant une fortesuspicion d’angéite primitive du SNC évolutive, après avoiréliminé toutes les causes d’angéite secondaire par un bilancomplet. [1, 3, 6, 13, 24, 72]

■ Forme bénigne d’angéiteprimitive du système nerveuxcentral ou angiopathie cérébraleaiguë réversible ?

Certains patients (appartenant au groupe diagnostiqué parl’angiographie seule ou à biopsie négative) ont une formeclinique moins grave, dont la présentation est plus souventfocale avec une moindre fréquence de troubles de la vigi-lance. [1, 18, 55, 73, 74] Cette forme touche plus souvent lesfemmes et son évolution est habituellement plus courte etspontanément réversible. Il est certes possible qu’il s’agissed’une forme bénigne d’angéite primitive du SNC, mais il estvraisemblable que certains cas au moins ne sont pas desangéites, mais des angiopathies cérébrales aiguës réversibles(ACAR). L’ACAR est un syndrome clinicoradiologique caractérisépar l’association d’une céphalée constante, le plus souventbrutale, sévère (dite en « coup de tonnerre »), éventuellementaccompagnée d’autres signes neurologiques, et d’une vasocons-triction segmentaire spontanément réversible des artèrescérébrales. [23] Ce syndrome a été décrit sous de nombreuxéponymes : « vascularite cérébrale isolée bénigne », [74] « angio-pathie cérébrale aiguë bénigne », [13, 46] « céphalée en coup detonnerre non anévrismale avec vasospasme segmentaire diffusmultiple et réversible », [75] « angiopathie du post-partum » [76,

77] « vasoconstriction cérébrale segmentaire réversible » ou« syndrome de Call et Fleming ». [78] Ce syndrome est beaucoupplus fréquent que l’angéite primitive du SNC mais il estméconnu car l’aspect angiographique (rétrécissements segmen-taires multiples) est habituellement interprété par les radiolo-gues comme typique de vascularite.

Dans sa forme la plus typique faite de céphalées en « coup detonnerre » se répétant tous les 2 ou 3 jours pendant 2 à3 semaines, elle ne prête pas à confusion avec une angéite. Enrevanche, lorsqu’elle se manifeste par des crises d’épilepsie, desinfarctus cérébraux, une hémorragie méningée ou même deshémorragies cérébrales, [75-79] le diagnostic différentiel avec uneangéite est extrêmement difficile, a fortiori s’il n’existe aucunedes causes habituelles d’ACAR, telles que post-partum, notam-ment en cas d’éclampsie ou d’administration de bromocriptineou d’ergonovine, [76, 80-85] de phéochromocytome, de prise desympathomimétiques, de dérivés ergotés, de triptans ou d’autresvasoconstricteurs etc. Les examens complémentaires ne permet-tent de trancher en faveur de l’ACAR que si le liquide cérébros-pinal et l’IRM sont tous les deux normaux, ce qui ne se produitque dans un peu plus de la moitié des cas. Il existe fréquem-ment à la ponction lombaire (PL) une discrète pléiocytose, unehyperprotéinorrachie, voire du sang et, à l’IRM, des petitshypersignaux non spécifiques en fluid attenuated inversionrecovery (Flair) et en T2, et parfois des infarctus ou des hémor-ragies cérébrales [75, 77, 79] (Fig. 4). Les anomalies angiographi-ques sont identiques dans l’ACAR et dans l’angéite primitive,hormis le fait qu’elles sont par définition présentes et sponta-nément réversibles dans la première, alors qu’elles sont incons-tantes et qu’elles s’aggravent en l’absence de traitement dans laseconde. Les rétrécissements segmentaires sont particulièrementnets dans l’ACAR séparés par des dilatations focales beaucoupplus fréquentes et marquées (aspect en « chapelet de saucisses »)que dans l’angéite primitive (Fig. 5).

La distinction entre angéite cérébrale primitive et ACAR n’estpas anodine car, autant il est justifié d’obtenir rapidement lapreuve histologique d’une angéite, autant il est inutile etdangereux d’effectuer une biopsie cérébrale à un patient qui aune ACAR dont la vasoconstriction va disparaître spontanémenten 1 à 3 mois. Certains proposent une corticothérapie deprincipe sur le seul aspect angiographique de vasoconstrictionsegmentaire dans la crainte d’une angéite, alors que d’autrespréfèrent attendre le plus longtemps possible selon l’évolutionclinique et le résultat du bilan à la recherche d’une cause, soitd’angéite, soit d’ACAR. Notre attitude est de nous abstenir decorticoïdes, de proposer un traitement par Nimotop© et, dansles exceptionnels cas d’aggravation avec apparition de signesfocaux ou de signes d’encéphalopathie diffuse, d’envisagerrapidement une biopsie.

■ Évolution et traitementÉvolution

L’angéite primitive du SNC est une affection grave, presquetoujours mortelle sans traitement. L’allure évolutive est cepen-dant variable : elle peut être rapide, évoluant en quelques joursvers le coma et, en moins de 6 semaines, vers le décès. [1-3, 10,

12-15, 29, 41] Elle peut être plus lente, avec résolution spontanéeinitiale des symptômes suivie d’une aggravation progressivesecondaire. Elle peut également se stabiliser et évoluer lente-ment sur plusieurs mois ou années. Néanmoins, bien que desaméliorations spontanées soient possibles, Hankey [13] soulignaiten 1991 qu’environ 80 % des patients non traités décédaientdans la première année et qu’aucun ne survivait après 4 ans(moyenne de survie 6 mois). Comme nous l’avons déjà indiqué,ces données évolutives sont fragiles, car elles sont fondées surdes critères diagnostiques différents, tantôt purement angiogra-phiques, tantôt histologiques, avec un pronostic plus favorablepour les formes sans preuve histologique.

TraitementLa prise en charge thérapeutique des angéites primitives du

SNC est d’autant plus difficile qu’elle ne repose sur aucun essai

Angéite primitive du système nerveux central ¶ 17-046-A-85

7Neurologie

thérapeutique contrôlé et que l’histoire naturelle de la maladieest à la fois mal connue et extrêmement variable ; les premièresobservations d’angéites ayant presque toujours été mortelles àcourt terme, des traitements agressifs ont été utilisés d’emblée.En 1983, Cupps et al. [18] ont rapporté quatre patients traitésavec succès par l’association d’une corticothérapie prolongée et

de cyclophosphamide, suggérant l’utilisation de cette associa-tion dans les formes rapidement progressives ou corticorésistan-tes. En 1989, Moor [10] a suggéré l’utilisation systématique decorticoïdes et de cyclophosphamide. Néanmoins, comme Dunaet al. [54] et Calabrese et al. [1] l’ont suggéré, le pronostic desangéites primitives du SNC n’est pas peut-être plus aussidéfavorable si l’on inclut les cas publiés au cours de cesdernières années (imagerie performante, diagnostic plus pré-coce). En effet, Duna et al. [54] estimaient la mortalité à 4,4 %pour les cas diagnostiqués par la biopsie cérébrale et à 3,6 %pour les cas diagnostiqués angiographiquement, malgré l’utili-sation de corticoïdes seuls chez 30,4 % des cas diagnostiqués parla biopsie cérébrale et chez 49,1 % des cas diagnostiqués parl’angiographie.

En pratique, dans les formes histologiquement confirmées, ilexiste un consensus en faveur d’un traitement d’attaque parcorticoïdes (méthylprednisolone, en intraveineux : 1 g/j pen-dant 3 à 5 jours puis prednisolone per os 60 mg/j puis diminu-tion progressive des doses de 10 mg par semaine jusqu’à10 mg/j) et cyclophosphamide per os 2 mg/kg/j. [2, 6, 11, 13, 86,

87] À l’instar d’autres angéites, la tendance actuelle est d’utiliserle cyclophosphamide en bolus 1 à 2 g/m2, à raison de troisbolus toutes les 2 semaines puis à la dose de 0,5 à 0,7 g/m2

toutes les 3 semaines. La durée de ce traitement oscille entre2 et 6 mois, essentiellement en fonction de l’évolution clinique,de l’IRM [22, 61] et d’éventuelles angiographies ultérieures. [65]

Celles-ci peuvent montrer une régression partielle ou complètedes rétrécissements artériels, d’autant plus importante que letraitement a été débuté précocement. Il peut cependant y avoirune stabilisation, voire une amélioration clinique sans modifi-cation notable des anomalies angiographiques. La néovasculari-sation de suppléance reste habituellement inchangée.

Après le traitement d’attaque, un traitement d’entretien esteffectué dont les modalités sont variables : prednisolone10-20 mg 1 jour sur 2 et azathioprine (2 mg/kg/j), ou métho-trexate, ou perfusions de cyclophosphamide toutes les 3 ou4 semaines.

La durée optimale de traitement n’est pas connue et elle varieselon la sévérité de la présentation clinique. Le traitement esthabituellement poursuivi 6 à 12 mois après l’obtention de larémission. [2, 6, 11, 13, 86, 87]

La conduite thérapeutique est encore plus délicate dans lescas sans confirmation histologique, soit parce qu’il n’a pas étéeffectué de biopsie, soit parce que celle-ci est non contributive.Certains proposent de traiter comme une angéite (au risque desoumettre à un traitement lourd et dangereux des patientsayant une ACAR), d’autres recommandant l’abstention. Une

Figure 4. Angiopathie cérébraleaiguë réversible.A. Imagerie par résonance magné-tique (IRM) T2 : petits hypersi-gnaux de la substance blanche.B. IRM T2 : infarctus occipital (flè-che).

Figure 5. Angiographie cérébrale aiguë réversible.A. Angiographie à résonance magnétique (ARM) : rétrécissements seg-mentaires multiples.B. Angiographie conventionnelle : rétrécissements segmentaires diffus etdilatations en « chapelet de saucisses » (têtes de flèches).

17-046-A-85 ¶ Angéite primitive du système nerveux central

8 Neurologie

étude rétrospective récente [88] a analysé le devenir de25 patients suspects d’angéite primitive du SNC, mais chez quila biopsie cérébrale ne montrait pas de signes d’angéite. Parmices 25 patients, dix ont été traités et 15 non, sans randomisa-tion, les patients ayant une angiographie « typique » étant plusvolontiers traités. Il n’y a pas eu de différence significative depronostic entre les deux groupes, avec une évolution favorablesurvenue chez six des dix patients traités et chez huit des15 non traités. [88] Cela illustre une fois de plus d’une part lefait que nombre de suspicions d’angéite – avec ou non angio-graphie typique – ont en fait une autre affection d’évolutionspontanément bénigne, d’autre part la nécessité d’une biopsiesoigneusement indiquée, ciblée et réalisée.

■ Conclusion pratiqueAfin de préciser le diagnostic et d’améliorer la prise en charge

des patients présentant une symptomatologie évocatriced’angéite du SNC, il paraît nécessaire de respecter des critèresdiagnotiques précis [7] en procédant par élimination (Fig. 6). Lapremière étape est d’éliminer les nombreuses affections quipeuvent donner des signes cliniques ou radiologiques mimantune angéite cérébrale ; la seconde consiste à différencier les« angéites isolées du SNC » des « angéites secondaires associéesaux maladies systémiques » par un bilan général à la recherchedes affections ou facteurs associés au développement d’uneangéite secondaire. Lorsque l’on est certain du caractère« primaire » et purement cérébral de la vasculopathie, il estraisonnable de se reposer la question du mécanisme présumé del’atteinte artérielle : « angéite » versus « ACAR ». Si le diagnosticfortement suspecté reste celui d’« angéite primitive du SNC », ilest justifié de réaliser une biopsie cérébrale et leptoméningée, sipossible au niveau d’une zone radiologiquement anormale etavant le début des traitements immunosuppresseurs. Il estimpératif de faire la biopsie rapidement en raison de la gravitéde l’affection. En cas de signes histologiques d’angéite, untraitement par corticoïdes et immunosuppresseurs s’impose. Enl’absence de preuve histologique, il n’existe aucun consensus, lechoix entre l’abstention, les corticoïdes seuls ou le traitementdouble étant décidé au cas par cas en fonction de la sévérité dessymptômes et de leur profil évolutif.

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“ Point essentiel

Angéite primitive du SNC :• c’est une affection très rare mais grave ;• la clinique, l’IRM, l’analyse du LCS et l’angiographie nesont pas spécifiques ;• seule l’histologie peut donner une certitudediagnostique ;• elle doit être traitée sans délai par corticoïdes etcyclophosphamide.

Angiopathiecérébrale aiguë

réversibleAngéite primitive

possible ou probable

Angéite primitivedu SNC certaine

Autres affections Angéites secondaires

Signes neurologiques compatibles

Suspicion d'angéite primitivedu SNC

Angiographie cérébrale

Signes cliniques sysmétiquesIRM/ARM, LCS, EEG

Examen de sang

Nimotop®Biopsie cérébrale

Rétrécissementssegmentaires

Négative

Abstention ?

Positive

Normale

Corticoïdes + cyclophosphamide?

?

Figure 6. Arbre décisionnel. Algo-rithme de prise en charge diagnostiqueet thérapeutique des angéites primiti-ves du système nerveux central. SNC :système nerveux central ; IRM : image-rie par résonance magnétique ; ARM :angiographie par résonance magnéti-que ; LCS : liquide cérébrospinal ;EEG : électroencéphalogramme.

.

Angéite primitive du système nerveux central ¶ 17-046-A-85

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M.-G. Bousser (mg.bousser@lrb.aphp.fr).Service de neurologie, hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré 75571, Paris cedex 10, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bousser M.-G. Angéite primitive du système nerveux central. EMC (Elsevier SAS, Paris), Neurologie,17-046-A-85, 2006.

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Angéite primitive du système nerveux central ¶ 17-046-A-85

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