Al7sn11tepa0007 Sequence 03

Du génotype au phénotypeapplicationsbiotechnologiques

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Séquence 3 – SN11 95

© Cned – Académie en ligne

Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

Chapitre 1 > Le phénotype aux différents niveaux d’organisation du vivant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

Chapitre 2 > Le contrôle de la mise en place du phénotype : relation existant entre gènes et protéines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

A Du gène à la protéine

B Rôles des protéines dans l’établissement des phénotypes cellulaireset macroscopiques

Chapitre 3 > La complexité des relations entre phénotype et génotype . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108

A Un phénotype macroscopique résulte de processus biologiquesgouvernés par l’expression de plusieurs gènes

B L’environnement influe sur la mise en place du phénotype

Chapitre 4 > Les enjeux de la génétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

A Le diagnostic anténatal permet de prévoir la naissance des enfants atteints de graves maladies génétiques

B La thérapie génique est un espoir formidable dans le traitement de certaines maladies génétiques

C Les organismes génétiquement modifiés sont-ils dangereux ?

97Sommaire séquence 3 – SN11


Séquence 3 – SN1198

Les acquis du collègeChaque individu présente les caractères de l’espèce avec des variations qui lui sont propres. C’est le résultat de l’expression de son programme génétique et de l’influence des conditions de vie.

� Les caractères qui se retrouvent dans les générations successives sont des caractères héréditaires.

� Les conditions de vie peuvent modifier certains caractères. Ces modifications ne sont pas héréditaires.

� Les chromosomes sont le support du programme génétique. Toujours présents dans le noyau, ils sont facilement observables lors de la division cellulaire.

Les êtres humains possèdent 23 paires de chromosomes, l’une d’elles présente des caractéristiques différentes selon le sexe.

Un nombre anormal de chromosomes empêche le développement de l’embryon ou entraîne des ano-malies chez l’individu concerné.

Les cellules de l’organisme, à l’exception des gamètes, possèdent les mêmes chromosomes que la cellule-œuf dont elles dérivent par divisions successives.

➠ La division d’une cellule :

� Est préparée par la duplication de chacun de ses 46 chromosomes

� Se caractérise par la séparation des chromosomes obtenus, chacune des deux cellules formées recevant 23 paires de chromosomes identiques à ceux de la cellule initiale.

Les chromosomes portent les gènes, unités d’information génétique qui déterminent les caractères héréditaires :

� À un gène correspondent des informations différentes pour un caractère : ce sont des allèles.

� En général, dans une cellule, un gène existe en deux exemplaires, occupant la même position sur chacun des deux chromosomes d’une paire.

� Les cellules possèdent, pour un même gène, soit deux fois le même allèle, soit deux allèles différents. Dans ce dernier cas, les deux allèles peuvent s’exprimer ou l’on peut s’exprimer et pas l’autre.

� Chaque cellule possède l’ensemble du programme génétique de l’individu mais n’en exprime qu’une partie.

Chaque individu issu de la reproduction sexuée possède un programme génétique qui contribue à le rendre unique

� Au cours de sa formation, chaque gamète reçoit au hasard un chromosome de chaque paire soit 23 chromosomes : les gamètes produits par un individu sont génétiquement différents.

� Lors de la fécondation, spermatozoïde et ovule participent à la transmission de l’information géné-tique : pour chaque paire de chromosomes et chaque gène, un exemplaire vient du père, l’autre de la mère.

� La fécondation rétablit le nombre de chromosomes de l’espèce.

� La reproduction sexuée crée au hasard un nouveau programme génétique.

Les acquis de la classe de secondeLa cellule fonde l’unité et la diversité du vivantToutes les cellules sont limitées par une membrane plasmique. Elle définit un compartiment intracel-lulaire où a lieu le métabolisme.

L’hétérotrophie et l’autotrophie sont deux grands types de métabolisme.

ntroduction


Les activités fondamentales des cellules telles que le métabolisme et la division sont sous le contrôle d’un programme génétique.

Le matériel génétique est contenu dans un ou des chromosomes.

Universalité et variabilité de la molécule d’ADN

La transgénèse repose sur l’universalité de la molécule d’ADN en tant que support de l’information génétique.

Chaque chromosome contient une molécule d’ADN qui porte de nombreux gènes.

L’ADN est formé de deux chaînes complémentaires de nucléotides (A, T, C, G). La séquence des nucléo-tides au sein d’un gène constitue un message.

Les allèles ont pour origine des mutations qui modifient la séquence de l’ADN. Les mutations introdui-sent une variabilité de l’information génétique. Les conséquences des mutations sont différentes selon qu’elles touchent les cellules somatiques ou germinales.

Certains agents de l’environnement peuvent augmenter le taux de mutation.

Parenté et diversité des organismes

Les vertébrés présentent des similitudes anatomiques qui se traduisent par un plan d’organisation commun : axes de polarité (antéro-postérieur, dorso-ventral, droite-gauche), disposition des principaux organes par rapport à ces axes.

Le développement embryonnaire conduit à la mise en place du plan d’organisation en suivant un programme génétiquement déterminé.

Malgré leur diversité les grands plans d’organisation du monde vivant sont en partie sous le contrôle de gènes apparentés tels que les gènes homéotiques.

Les similitudes aux différents niveaux d’organisation : cellule, molécule d’ADN, et organisme conduisent à la notion d’origine commune des espèces.

Chaque individu présente les caractères de l’espèce avec des variations qui lui sont propres. Ils résultent de l’expression de son programme génétique contenu dans des molécules d’ADN de séquence précise et de son interaction avec l’environnement.

Ces caractères constituent le phénotype de l’individu. Dans un organisme, celui-ci est observable à différentes échelles.


Représentation de la structurede la molécule d’ADN

Une transgenèse entre deux espèces de mammi-fères : un fragment d’ADN contenant le gène de l’hormone de croissance humaine, rendu capable de s’exprimer dans des cellules de glandes mam-maires est injecté dans le noyau d’une cellule-œuf de souris après gestation, des œufs ainsi modifiés vont donner naissance à des souris transgéniques



Une maladie héréditaire, la drépanocytose ou anémie falciforme est très répandue au niveau de certaines régions du globe, document 1.

En voici quelques symptômes observables� les malades atteints sont facilement essoufflés et ont les lèvres bleues,� leur nombre de globules rouges est réduit, entraînant un déficit en hémoglobine de près de la moitié

par rapport aux individus sains, ce qui est la cause d’une anémie,� Les globules sont déformés et bloquent la circulation dans les capillaires, ce qui provoque des accidents

circulatoires ; il se produit de multiples infarctus dans n’importe quel tissu, entraînant des destruc-tions osseuses, hépatiques (cellules du foie) et pulmonaires. Ceci s’accompagne de manifestations douloureuses, notamment au niveau des os.

Le document 2 montre, en 2a, les hématies ou globules rouges, dont la forme est celle d’un disque biconcave, d’un individu non atteint par la drépanocytose. En 2b, les hématies d’un individu atteint ont une forme en faucille (d’où le nom d’anémie falciforme qui est également donné à cette maladie). Elles sont rigides et ont tendance à s’agglomérer dans les capillaires sanguins. Elles sont fragilisées et subissent une destruction anormalement rapide, ce qui entraîne une anémie.

Le document 3 présente deux états de la molécule d’hémoglobine dans les hématies. En 3a, l’hémo-globine normale est dissoute dans le cytoplasme d’une hématie, alors qu’en 3b, l’hémoglobine d’un individu atteint de drépanocytose est fibreuse, car plusieurs molécules anormales peuvent s’agréger les unes aux autres lorsque le milieu est désoxygéné.

Question autocorrective

� Rappelez le rôle des hématies dans l’organisme.

Le phénotype aux différents niveaux d’organisation du vivant


Document 1Carte de répartition de la drépanocytose dans le monde

Document 2a Document 2bHématies d’un individu Hématies d’un individu non atteint de drépanocytose atteint de drépanocytose

Document 3a Document 3bHémoglobine normale Hémoglobine fibreuse



Les représentations spatiales ou configurations spatiales de la molécule d’hémoglobine dans les cas d’un individu non atteint et d’un individu drépanocytaire sont figurées au niveau du document 1. L’hémoglobine est une protéine qui comporte quatre chaînes d’acides aminés, appelées globines, qui sont deux à deux identiques. Les séquences d’acides aminés d’une des chaînes, appelée chaîne β de l’hémoglobine fonctionnelle et des molécules d’hémoglobine formant des fibres qui déforment les globules sont représentées dans le document 2.

Si l’on compare les deux séquences, on peut supposer qu’une différence même minime de séquence est à l’origine de l’anomalie observée dans le cas de cette maladie. La fonction des molécules considérées dépend des configurations spatiales de ces dernières. Celles-ci semblent donc conditionnées par leurs séquences d’acides aminés.

Le phénotype peut par conséquent être défini à différentes échelles : macroscopique (individu atteint ou non par la drépanocytose), cellulaire (hématies normales et hématies en forme de faucilles) et molé-culaire (configurations spatiales des deux molécules d’hémoglobine conditionnées par les séquences d’acides aminés).

Le phénotype est sous contrôle du programme génétique ou génotype de l’individu. L’ADN ou acide désoxyribonucléique constitue le support de l’information génétique. Un gène étant un fragment d’ADN qui a une séquence particulière de nucléotides, une molécule d’ADN correspond à des milliers de gènes.

Comment s’effectue le passage des gènes aux protéines ? Autrement dit le passage du génotype au phénotype moléculaire ?



Relation existant entre gènes et protéines

Les protéines sont de grosses molécules synthétisées par les cellules à partir des 20 acides aminés issus de la digestion. Chaque type de protéine présente une séquence précise d’acides aminés. Un gène, quant à lui, est caractérisé par la séquence de nucléotides des deux chaînes complémentaires qui le constituent. Il existe quatre nucléotides qui différent par une molécule de base azotée : nucléotide à thymine, nucléotide à adénine, nucléotide à cytosine et nucléotide à guanine.

Ces deux types de molécules ont donc un point commun : elles sont caractérisées par un enchaînement linéaire, appelé séquence, de molécules élémentaires.

Quel est le système de correspondance entre les deux séquences, c’est-à-dire entre les nucléotides et les acides aminés ? En effet, le langage génétique qui ne comporte que quatre « lettres » doit coder pour 20 acides aminés. Le code génétique a été découvert au début des années 1960. Il comporte 64 codons. Le codon est constitué de trois nucléotides consécutifs au niveau de l’ADN. Ainsi avec un code à trois « lettres », ouvrant 43 possibilités, car il y a 4 nucléotides différents, chacun des acides aminés peut donc être désigné par au moins un codon, document 3.

Questions autocorrectives

� Comparez les séquences d’acides aminés des chaînes de l’hémoglobine fonctionnelle et de l’hémo-globine à l’origine de la drépanocytose.

� Précisez les différents niveaux d’étude du phénotype dans le cas de la drépanocytose.

Document 1a Document 1 bMolécule d’hémoglobine dans le cas Molécules d’hémoglobine dans le cas d’un individu non atteint d’un individu atteint de drépanocytose


Le contrôle de la miseen place du phénotype

A Du gène à la protéine


Document 2 aSéquence polypeptidique de la chaîne βde l’hémoglobine fonctionnelle

ValHisLeuThrProGluGluLysSerAlaValThrAlaLeuTrpGlyLysValAsnValAspGluValGlyGlyGluAlaLeuGlyArgLeuLeuValValTyrProTrpThrGlnArgPhePheGluSerPheGlyAspLeuSerThrProAspAlaValMetGlyAsnProLysValLysAlaHisGlyLysLysValLeuGlyAlaPheSerAspGlyLeuAlaHisLeuAspAsnLeuLysGlyThrPheAlaThrLeuSerGluLeuHisCysAsp LysLeuHisValAspProGluAsnPheArgLeuLeuGlyAsnValLeuValCysValLeuAlaHisHisPheGlyLysGluPheThrProProValGlnAlaAlaTyrGlnLysValValAlaGlyValAlaAsnAlaLeuAlaHisLysTyrHis

Document 2 bSéquence polypeptidique de la chaîne β de l’hémoglobine dans le cas de la drépano-cytose

ValHisLeuThrProValGluLysSerAlaValThrAlaLeuTrpGlyLysValAsnValAspGluValGlyGlyGluAlaLeuGlyArgLeuLeuValValTyrProTrpThrGlnArgPhePheGluSerPheGlyAspLeuSerThrProAspAlaValMetGlyAsnProLysValLysAlaHisGly LysLysValLeuGlyAlaPheSerAspGlyLeuAlaHisLeuAspAsnLeuLysGlyThrPheAlaThrLeuSerGluLeuHisCysAspLys LeuHisValAspProGluAsnPheArgLeuLeuGlyAsnValLeuValCysValLeuAlaHisHisPheGlyLysGluPheThrProProVal GlnAlaAlaTyrGlnLysValValAlaGlyValAlaAsnAlaLeuAlaHisLysTyrHis

Document 3Le code génétique

Pour un gène donné, un individu possède deux allèles localisés au même endroit sur chacun des deux chromosomes d’une même paire. Le gène qui gouverne la fabrication de la chaîne β de l’hémoglobine est porté par le chromosome 11, document 1.

Le document 2 présente la séquence de nucléotides de l’allèle du gène qui code pour la chaîne β de l’hémoglobine fonctionnelle. C’est l’allèle le plus répandu dans les populations humaines. L’allèle muté à l’origine de la drépanocytose figure au niveau du document 3.

La modification d’un seul nucléotide au niveau du gène, entraîne la modification d’un seul acide aminé au niveau de la séquence de la chaîne β, ce qui a une répercussion importante :

� au niveau du phénotype moléculaire, puisque la configuration spatiale de la molécule est elle-même modifiée (molécule d’hémoglobine fibreuse)

� au niveau du phénotype cellulaire (hématies déformées).


Acides aminés Abréviations Codons

Alanine Ala GCA GCG CGT GCCArginine Arg GCA CGG CGT AGA AGGAsparagne Asn AAT AACAcide aspartique Asp GAT GACCystéine Cys TGT TGCGlutamine Gln CAA CAGAcide glutaminique Glu GAA GAGGlycine Gly GGA GGG GGT GGCHistidine His CAT CACIsoleucine Ile ATA ATT ATCLeucine Leu CTA CTG CTT CTC TTA TTGLysine Lys AAA AAGMéthionine (Start) Met ATGPhénylalanine Phe TTT TTCProline Pro CCA CCG CCT CCCSérine Ser TCA TCG TCT TCC AGT AGCThréonine Thr ACA ACG ACT ACCTryptophan Trp TGGTyrosine Tyr TAT TACValine Val GTA CTG CTT GTCStop – TAA TAG TGA


Le phénotype macroscopique va quant à lui dépendre du génotype de l’individu.

Si l’individu présente :

� deux allèles gouvernant la fabrication de la chaîne β de l’hémoglobine fonctionnelle, son phénotype sera normal et il ne présentera pas les symptômes de la maladie,

� les deux allèles mutés, son phénotype sera drépanocytaire et il sera malade,

� un allèle muté et un allèle permettant la synthèse de la chaîne β de l’hémoglobine fonctionnelle ; les deux allèles s’expriment c’est-à-dire que les deux molécules sont synthétisées ; son phénotype macroscopique sera cependant normal, la quantité d’hémoglobine fonctionnelle étant suffisante.

L’importance de l’information génétique repose donc sur le rôle fondamental des protéines dans l’établissement des phénotypes cellulaires et par voie de conséquence macroscopiques.


� Qu’est-ce-qu’une mutation ?

� Indiquez le ou les numéros de codon présentant une ou des mutations. Précisez-la ou les modifica-tions observées.

� Représentez sur la paire de chromosomes 11, les allèles gouvernant la fabrication de la chaîne β de l’hémoglobine dans le cas d’un individu non malade et dans le cas d’un individu atteint de drépanocytose.

Document 1



Document 2Séquence nucléotidique du brin codant de l’ADN correspondant au gène qui gou-verne la synthèse de la chaîne β de l’hémoglobine fonctionnelle

GTGCACCTGACTCCTGAGGAGAAGTCTGCCGTTACTGCCCTGTGGGGCAAGGTGAACGTGGATGAAGTTGGTGGTGAGGCCCTGGGCAGGCTGCTGGTGGTCTACCCTTGGACCCAGAGGTTCTTTGAGTCCTTTGGGGATCTGTCCACTCCTGATGCTGTTATGGGCAACCCTAAGGTGAAGGCTCATGGCAAGAAAGTGCTCGGTGCCTTTAGTGATGGCCTGGCTCACCTGGACAACCTCAAGGGCACCTTTGCCACACTGAGTGAGCTGCACTGTGACAAGCTGCACGTGGATCCTGAGAACTTCAGGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTCACCCCACCAGTGCAGGCTGCCTATCAGAAAGTGGTGGCTGGTGTGGCTAATGCCCTGGCCCACAAGTATCACTAA

Document 3Séquence nucléotidique du brin codant de l’ADN correspondant au gène qui gou-verne la synthèse de la chaîne β de l’hémoglobine dans le cas de la drépanocytose

GTGCACCTGACTCCTGTGGAGAAGTCTGCCGTTACTGCCCTGTGGGGCAAGGTGAACGTGGATGAAGTTGGTGGTGAGGCCCTGGGCAGGCTGCTGGTGGTCTACCCTTGGACCCAGAGGTTCTTTGAGTCCTTTGGGGATCTGTCCACTCCTGATGCTGTTATGGGCAACCCTAAGGTGAAGGCTCATGGCAAGAAAGTGCTCGGTGCCTTTAGTGATGGCCTGGCTCACCTGGACAACCTCAAGGGCACCTTTGCCACACTGAGTGAGCTGCACTGTGACAAGCTGCACGTGGATCCTGAGAACTTCAGGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTCACCCCACCAGTGCAGGCTGCCTATCAGAAAGTGGTGGCTGGTGTGGCTAATGCCCTGGCCCACAAGTATCACTAA

L’exemple de la drépanocytose nous a permis d’établir une relation de type relativement linéaire :

Un phénotype macroscopique malade → un phénotype cellulaire avec des hématies déformées → un phénotype moléculaire avec une hémoglobine fibreuse → un allèle muté du gène codant pour la chaîne β de l’hémoglobine. Dans ce cas, la modification de la séquence d’acides aminés de la chaîne β a des répercussions sur la configuration spatiale et par la même sur la fonction de la molécule d’hémoglobine qui est une protéine complexe

Il est possible d’établir un même type de relation dans d’autres cas : prenons par exemple une maladie héréditaire telle que la phénylcétonurie relativement fréquente en France (1/16000). Elle est due à une anomalie dans le métabolisme d’un acide aminé d’origine alimentaire, la phénylalanine. Chez un individu non malade, la plus grande partie de la phénylalanine est transformée dans le foie en un autre acide aminé, la tyrosine, sous l’action d’une enzyme hépatique, la PAH (phénylalanine hydroxylase). Les cellules du foie d’une personne atteinte ne synthétisent pas une enzyme fonctionnelle ; en consé-quence, la concentration plasmatique de la phénylalanine est nettement plus forte que la normale et le métabolisme de cet acide aminé dérive alors vers la production d’acides cétoniques éliminés par les urines, d’où le nom de phénylcétonurie. Ces dérèglements retentissent sur le fonctionnement cérébral après la naissance et sont à l’origine de graves troubles mentaux.

Qu’est ce qu’une enzyme ? Une enzyme est un catalyseur biologique, c’est-à-dire une molécule syn-thétisée par la cellule, qui, à faible dose, accélère considérablement une réaction qui pourrait se produire spontanément sans elle, mais qui serait extrêmement lente. C’est une protéine dont la séquence d’acides aminés est sous le contrôle du fonctionnement d’un gène. Cette séquence conditionne la configuration spatiale de la molécule d’enzyme et sa capacité à catalyser ou non telle ou telle réaction métabolique. Une enzyme ne catalyse par conséquent qu’une réaction précise, document 1.

Le document 2 présente des fragments d’allèles du gène de la PAH chez quatre individus homozygotes, c’est-à-dire possédant deux versions identiques du gène sur une paire de chromosomes homologues. L’individu A n’est pas atteint, les individus B, C et D sont atteints.

Une modification de la séquence de l’ADN, ou mutation, peut être à l’origine d’une modification de la séquence d’acides aminés de la molécule enzymatique qui entraîne l’apparition d’une perturbation


B Rôles des protéines dans l’établissement des phénotypes cellulaires et macroscopiques


au niveau du métabolisme cellulaire : l’enzyme, dont la configuration spatiale a changé, n’est plus fonctionnelle, elle ne catalyse plus la transformation ici de phénylalanine en tyrosine. La modification du génotype conditionne la modification du phénotype moléculaire (enzyme de configuration spatiale modifiée, non fonctionnelle) qui entraîne elle-même, une modification du phénotype cellulaire (la cellule du foie n’assure plus une des réactions de son métabolisme).


� Identifiez les modifications de l’ADN chez les individus malades B, C et D par référence à l’individu non atteint.

� En utilisant le tableau du code génétique vu précédemment, présentez la séquence d’acides aminés correspondant aux fragments de la séquence allélique de l’individu A.

� Précisez les conséquences sur les séquences d’acides aminés des modifications de l’ADN chez les individus B, C et D.

Document 1Un catalyse enzymatique donnée dépend de la configuration spatiale de l’enzyme

Document 2

Fragments d’allèles du gène gouvernant la synthèse de la PAH.

N° des triplets …277 410

Individu A (non atteint) …TAT AAC CCC GAA CCT GAC…GCC TCT CTG GGT GCA…ATA CCT CGG…

Individu B (atteint) …TAT AAC CCC AAA CCT GAC…GCC TCT CTG GGT GCA…ATA CCT CGG

Individu C (atteint) …TAT AAC CCC GAA CCT GAC…GCC TCT CCG GGT GCA…ATA CCT CGG…

Individu D (atteint) …TAT AAC CCC GAA CCT GAC…GCC TCT CTG GGT GCA…ATA CCT TGG…




On ne peut que rarement établir une relation linéaire entre un gène et un phénotype qu’il soit cellulaire ou macroscopique. Il y a souvent plusieurs gènes mis en jeu et il suffit qu’un seul de ces gènes soit muté pour qu’il y ait un phénotype alternatif (mutant) qui apparaisse.

Les groupes sanguins A, B, AB et O sont définis par la présence, à la surface des globules rouges, de « marqueurs » situés au niveau de la membrane plasmique des globules rouges. Ces marqueurs sont des molécules formées d’une chaîne de molécules glucidiques fixée sur une molécule lipidique, docu-ment 1. Les individus du groupe A portent au niveau de leurs hématies des molécules de type A, les individus du groupe B, des molécules du type B, les individus du groupe AB des molécules de type A et de type B et les individus du groupe O, des molécules du type H (ils n’ont ni les molécules de type A, ni les molécules de type B).

La synthèse de cette chaîne glucidique se réalise en plusieurs étapes, chacune d’elles étant cataly-sée par une enzyme spécifique. Seules les deux dernières étapes sont concernées dans la distinction entre les différents marqueurs, document 2.

L’avant dernière étape est sous la dépendance d’un gène dont on connaît deux allèles :

� l’allèle H code pour une enzyme fonctionnelle (H),

� l’allèle h code pour une enzyme non fonctionnelle (h).

Chaque individu possède deux allèles : si les deux allèles sont identiques, les génotypes possibles sont H//H et h//h. Un individu H//H synthétise l’enzyme H et donc le marqueur H, un individu h//h ne synthétise pas l’enzyme H et donc pas le marqueur H. Par contre, un individu qui possède les deux allèles H et h nsynthétise le marquer H. L’allèle H est appelé dominant alors que l’allèle h qui ne s’exprime pas au niveau du phénotype moléculaire est dit récessif.

La dernière étape est sous la dépendance d’un autre gène dont on connaît trois allèles :

� l’allèle A code pour une enzyme fonctionnelle (A), documents 3 et 4

� l’allèle B code pour une enzyme fonctionnelle (B),

� l’allèle O code pour une enzyme non fonctionnelle

La complexité des relations entre phénotype et génotype

A Un phénotype macroscopique résultede processus biologiques gouvernéspar l’expression de plusieurs gènes


Document 1 Document 2Les molécules constituant les marqueurs H, A et B Une synthèse en deux étapes

Document 3

Séquence nucléotidique de l’allèle a codant pour une enzyme fonctionnelle A

GCC GAG GTG TTG CGG ACG CTG GCC GGA AAA CCA AAA TGC CAC GCA CTT CGA CCT ATG ATC CTT TTC CTA ATA ATG CTT GTC TTG GTC TTG TTT GGT TAC GGG GTC CTA AGC CCC AGA AGT CTA ATG CCA GGA AGC CTG GAA CGG GGG TTC TGC ATG GCT GTT AGG GAA CCT GAC CAT CTG CAG CGC GTC TCG TTG CCA AGG ATG GTC TAC CCC CAG CCA AAG GTG CTG ACA CCG TGG AAG GAT GTC CTC GTG GTG ACC CCT TGG CTG GCT CCC ATT GTC TGG GAG GGC ACA TTC AAC ATC GAC ATC CTC AAC GAG CAG TTC AGG CTC CAG AAC ACC ACC ATT GGG TTA ACT GTG TTT GCC ATC AAG AAA TAC GTG GCT TTC CTG AAG CTG TTC CTG GAG ACG GCG GAG AAG CAC TTC ATG GTG GGC CAC CGT GTC CAC TAC TAT GTC TTC ACC GAC CAG CTG GCC GCG GTG CCC CGC GTG ACG CTG GGG ACC GGT CGG CAG CTG TCA GTG CTG GAG GTG CGC GCC TAC AAG CGC TGG CAG GAC GTG TCC ATG CGC CGC ATG GAG ATG ATC AGT GAC TTC TGC GAG CGG CGC TTC CTC AGC GAG GTG GAT TAC CTG GTG TGC GTG GAC GTG GAC ATG GAG TTC CGC GAC CAC GTG GGC GTG GAG ATC CTG ACT CCG CTG TTC GGC ACC CTG CAC CCC GGC TTC TAC GGA AGC AGC CGG GAG GCC TTC ACC TAC GAG CGC CGG CCC CAG TCC CAG GCC TAC ATC CCC AAG GAC GAG GGC GAT TTC TAC TAC CTG GGG GGG TTC TTC GGG GGG TCG GTG CAA GAG GTG CAG CGG CTC ACC AGG GCC TGC CAC CAG GCC ATG ATG GTC GAC CAG GCC AAC GGC ATC GAG GCC GTG TGG CAC GAC GAG AGC CAC CTG AAC AAG TAC CTG CTG CGC CAC AAA CCC ACC AAG GTG CTC TCC CCC GAG TAC TTG TGG GAC CAG CAG CTG CTG GGC TGG CCC GCC GTC CTG AGG AAG CTG AGG TTC ACT GCG GTG CCC AAG AAC CAC CAG GCG GTC CGG AAC CCG

Document 4

Séquence d’acides aminés de l’enzyme fonctionnelle A

AlaGluValLeuArgThrLeuAlaGlyLysProLysCysHisAlaLeuArgProMetIleLeuPheLeuIleMetLeuValLeuValLeuPheGlyTyrGlyValLeuSerProArgSerLeuMetProGlySerLeuGluArgGlyPheCysMetAlaValArgGluProAspHisLeuGlnArgValSerLeuProArgMetValTyrProGlnProLysValLeuThrProTrpLysAspValLeuValValThrProTrpLeuAlaProIleValTrpGluGlyThrPheAsnIleAspIleLeuAsnGluGlnPheArgLeuGlnAsnThrThrIleGlyLeuThrValPheAlaIleLysLysTyrValAlaPheLeuLysLeuPheLeuGluThrAlaGluLysHisPheMetValGlyHisArgValHisTyrTyrValPheThrAspGlnLeuAlaAlaValProArgValThrLeuGlyThrGlyArgGlnLeuSerValLeuGluValArgAlaTyrLysArgTrpGlnAspValSerMetArgArgMetGluMetIleSerAspPheCysGluArgArgPheLeuSerGluValAspTyrLeuValCysValAspValAspMetGluPheArgAspHisValGlyValGluIleLeuThrProLeuPheGlyThrLeuHisProGlyPheTyrGlySerSerArgGluAlaPheThrTyrGluArgArgProGlnSerGlnAlaTyrIleProLysAspGluGlyAspPheTyrTyrLeuGlyGlyPhePheGlyGlySerValGlnGluValGlnArgLeuThrArgAlaCysHisGlnAlaMetMetValAspGlnAlaAsnGlyIleGluAlaValTrpHisAspGluSerHisLeuAsnLysTyrLeuLeuArgHisLysProThrLysValLeuSerProGluTyrLeuTrAspGlnGlnLeuLeuGlyTrpProAlaValLeuArgLysLeuArgPheThrAlaValProLysAsnHisGlnAlaValArgAsnPro



Comment l’allèle H et les allèles A et B conduisent-ils à la synthèse du précurseur H et des marqueurs A et B ?

L’allèle H (séquence de nucléotides) détient l’information nécessaire à la synthèse de la protéine enzymatique H (séquence d’acides aminés) qui catalyse la réaction de fixation d’une molécule de glucide (le fucose) sur le précurseur.

L’allèle A détient l’information nécessaire à la synthèse de l’enzyme A qui catalyse la réaction de fixation de la molécule de N-acétyl-galactosamine sur le marqueur H.

L’allèle B gouverne la synthèse de l’enzyme B qui catalyse la réaction de fixation de la molécule de galactose sur le marqueur H.

Un individu peut être classé dans le phénotype O pour des causes différentes :

Il synthétise le marqueur H et non les marqueurs A et B ; il possède donc au niveau de son génotype au moins une fois l’allèle H et il ne possède pas les allèles A et B ; les génotypes possibles sont les suivants H//H, O//O ou H//h, O//O

Il ne synthétise pas le marqueur H ; dans ce cas le phénotype sera O, quel que soit le génotype pour ce qui concerne ABO (si le marqueur H n’est pas présent, même si l’enzyme A ou l’enzyme B est synthétisée la deuxième réaction ne pourra pas avoir lieu) ; les génotypes possibles sont h//H A//A, h//h A//O, h//h B//B, h//h B//O, h//h A//B, h//h O//O.

Le génotype dans l’exemple présenté n’est donc pas directement déductible du phénotype : il n’existe que quatre phénotypes possibles A, B, AB et O pour huit génotypes.


� Comparez les séquences de nucléotides des allèles A (figurée à la page précédente) et B et leurs séquences d’acides aminés.

Comparez les séquences de nucléotides des allèles A (figurée à la page précédente) et O et leurs séquences d’acides aminés.



Document 1Séquence nucléotidique de l’allèle B codant pour une enzyme fonctionnelle B

GCC GAG GTG TTG CGG ACG CTG GCC GGA AAA CCA AAA TGC CAC GCA CTT CGA CCT ATG ATC CTT TTC CTA ATA ATG CTT GTC TTG GTC TTG TTT GGT TAC GGG GTC CTA AGC CCC AGA AGT CTA ATG CCA GGA AGC CTG GAA CGG GGG TTC TGC ATG GCT GTT AGG GAA CCT GAC CAT CTG CAG CGC GTC TCG TTG CCA AGG ATG GTC TAC CCC CAG CCA AAG GTG CTG ACA CCG TGG AAG GAT GTC CTC GTG GTG ACC CCT TGG CTG GCT CCC ATT GTC TGG GAG GGC ACA TTC AAC ATC GAC ATC CTC AAC GAG CAG TTC AGG CTC CAG AAC ACC ACC ATT GGG TTA ACT GTG TTT GCC ATC AAG AAA TAC GTG GCT TTC CTG AAG CTG TTC CTG GAG ACG GCG GAG AAG CAC TTC ATG GTG GGC CAC CGT GTC CAC TAC TAT GTC TTC ACC GAC CAG CTG GCC GCG GTG CCC CGC GTG ACG CTG GGG ACC GGT CGG CAG CTG TCA GTG CTG GAG GTG GGC GCC TAC AAG CGC TGG CAG GAC GTG TCC ATG CGC CGC ATG GAG ATG ATC AGT GAC TTC TGC GAG CGG CGC TTC CTC AGC GAG GTG GAT TAC CTG GTG TGC GTG GAC GTG GAC ATG GAG TTC CGC GAC CAC GTG GGC GTG GAG ATC CTG ACT CCG CTG TTC GGC ACC CTG CAC CCC AGC TTC TAC GGA AGC AGC CGG GAG GCC TTC ACC TAC GAG CGC CGG CCC CAG TCC CAG GCC TAC ATC CCC AAG GAC GAG GGC GAT TTC TAC TAC ATG GGG GCG TTC TTC GGG GGG TCG GTG CAA GAG GTG CAG CGG CTC ACC AGG GCC TGC CAC CAG GCC ATG ATG GTC GAC CAG GCC AAC GGC ATC GAG GCC GTG TGG CAC GAC GAG AGC CAC CTG AAC AAG TAC CTG CTG CGC CAC AAA CCC ACC AAG GTG CTC TCC CCC GAG TAC TTG TGG GAC CAG CAG CTG CTG GGC TGG CCC GCC GTC CTG AGG AAG CTG AGG TTC ACT GCG GTG CCC AAG AAC CAC CAG GCG GTC CGG AAC CCG

Document 2Séquence d’acides aminés de l’enzyme fonctionnelle b

AlaGluValLeuArgThrLeuAlaGlyLysProLysCysHisAlaLeuArgProMetIleLeuPheLeuIleMetLeuValLeuValLeuPheGlyTyrGlyValLeuSerProArgSerLeuMetProGlySerLeuGluArgGlyPheCysMetAlaValArgGluProAspHisLeuGlnArgValSerLeuProArgMetValTyrProGlnProLysValLeuThrProTrpLysAspValLeuValValThrProTrpLeuAlaProIleValTrpGluGlyThrPheAsnIleAspIleLeuAsnGluGlnPheArgLeuGlnAsnThrThrIleGlyLeuThrValPheAlaIleLysLysTyrValAlaPheLeuLysLeuPheLeuGluThrAlaGluLysHisPheMetValGlyHisArgValHisTyrTyrValPheThrAspGlnLeuAlaAlaValProArgValThrLeuGlyThrGlyArgGlnLeuSerValLeuGluValGlyAlaTyrLysArgTrpGlnAspValSerMetArgArgMetGluMetIleSerAspPheCysGluArgArgPheLeuSerGluValAspTyrLeuValCysValAspValAspMetGluPheArgAspHisValGlyValGluIleLeuThrProLeuPheGlyThrLeuHisProSerPheTyrGlySerSerArgGluAlaPheThrTyrGluArgArgProGlnSerGlnAlaTyrIleProLysAspGluGlyAspPheTyrTyrMetGlyAlaPhePheGlyGlySerValGlnGluValGlnArgLeuThrArgAlaCysHisGlnAlaMetMetValAspGlnAlaAsnGlyIleGluAlaValTrpHisAspGluSerHisLeuAsnLysTyrLeuLeuArgHisLysProThrLysValLeuSerProGluTyrLeuTrpAspGlnGlnLeuLeuGlyTrpProAlaValLeuArgLysLeuArgPheThrAlaValProLysAsnHisGlnAlaValArgAsnPro

Document 3Séquence nucléotidique de l’allèle O codant pour une enzyme non fonctionnelle

GCC GAG GTG TTG CGG ACG CTG GCC GGA AAA CCA AAA TGC CAC GCA CTT CGA CCT ATG ATC CTT TTC CTA ATA ATG CTT GTC TTG GTC TTG TTT GGT TAC GGG GTC CTA AGC CCC AGA AGT CTA ATG CCA GGA AGC CTG GAA CGG GGG TTC TGC ATG GCT GTT AGG GAA CCT GAC CAT CTG CAG CGC GTC TCG TTG CCA AGG ATG GTC TAC CCC CAG CCA AAG GTG CTG ACA CCG TGG AAG GAT GTC CTC GTG GTA CCC CTT GGC TGG CTC CCA TTG TCT GGG AGG GCA CAT TCA ACA TCG ACA TCC TCA ACG AGC AGT TCA GGC TCC AGA ACA CCA CCA TTG GGT TAA CTG TGT TTG CCA TCA AGA AAT ACG TGG CTT TCC TGA AGC TGT TCC TGG AGA CGG CGG AGA AGC ACT TCA TGG TGG GCC ACC GTG TCC ACT ACT ATG TCT TCA CCG ACC AGC TGG CCG CGG TGC CCC GCG TGA CGC TGG GGA CCG GTC GGC AGC TGT CAG TGC TGG AGG TGC GCG CCT ACA AGC GCT GGC AGG ACG TGT CCA TGC GCC GCA TGG AGA TGA TCA GTG ACT TCT GCG AGC GGC GCT TCC TCA GCG AGG TGG ATT ACC TGG TGT GCG TGG ACG TGG ACA TGG AGT TCC GCG ACC ACG TGG GCG TGG AGA TCC TGA CTC CGC TGT TCG GCA CCC TGC ACC CCG GCT TCT ACG GAA GCA GCC GGG AGG CCT TCA CCT ACG AGC GCC GGC CCC AGT CCC AGG CCT ACA TCC CCA AGG ACG AGG GCG ATT TCT ACT ACC TGG GGG GGT TCT TCG GGG GGT CGG TGC AAG AGG TGC AGC GGC TCA CCA GGG CCT GCC ACC AGG CCA TGA TGG TCG ACC AGG CCA ACG GCA TCG AGG CCG TGT GGC ACG ACG AGA GCC ACC TGA ACA AGT ACC TGC TGC GCC ACA AAC CCA CCA AGG TGC TCT CCC CCG AGT ACT TGT GGG ACC AGC AGC TGC TGG GCT GGC CCG CCG TCC TGA GGA AGC TGA GGT TCA CTG CGG TGC CCA AGA ACC ACC AGG CGG TCC GGA ACC CG

Document 4Séquence d’acides aminés de l’enzyme non fonctionnelle

AlaGluValLeuArgThrLeuAlaGlyLysProLysCysHisAlaLeuArgProMetIleLeuPheLeuIleMetLeuValLeuValLeuPheGlyTyrGlyValLeuSerProArgSerLeuMetProGlySerLeuGluArgGlyPheCysMetAlaValArgGluProAspHisLeuGlnArgValSerLeuProArgMetValTyrProGlnProLysValLeuThrProTrpLysAspValLeuValValProLeuGlyTrpLeuProLeuSerGlyArgAlaHisSerThrSerThrSerSerThrSerSerSerGlySerArgThrProProLeuGly



Notre environnement immédiat influence notre organisme et est donc susceptible de modifier notre phénotype. Cette influence peut s’exercer directement sur le génome et provoquer des mutations ou plus tard lors de l’expression de l’information génétique.

Les agents mutagènes de l’environnement agis-sent sur le génome et peuvent avoir des consé-quences sur le phénotype

Les mutations sont des modifications de la séquence d’ADN des chromosomes. Elles sont le plus souvent spontanées, mais sont largement favorisées par certains phénomènes physiques (les radiations ionisan-tes, les ultraviolets…) et par certaines substances chimiques : on appelle cela des agents mutagènes.

Les conséquences des mutations se situent à l’échelle de la molécule et de l’organisme d’une part, au niveau de l’individu et de l’espèce d’autre part :

� À l’échelle du polypeptide issu de la traduction, les conséquences d’une mutation peuvent être nulles en raison de la redondance du code génétique (plusieurs codons désignent le même acide aminé), on parle de mutation silencieuse.

Un acide aminé peut être remplacé par un autre : dans ce cas, la mutation peut à nouveau ne pas avoir de conséquence si cet acide aminé n’est pas impliqué dans la forme ou la fonction de la protéine mutante ; par contre, elle peut avoir des conséquences sur l’activité protéique, si l’acide aminé changé intervenait dans celle-ci.

� À l’échelle des individus, une mutation d’un gène peut survenir à n’importe quel moment dans n’importe quelle cellule de l’organisme. Si elle concerne une cellule somatique, c’est-à-dire une cel-lule non reproductrice, elle ne sera pas transmise à la descendance. Les divisions de la cellule mutée aboutissent à la formation d’une population de cellules présentant le caractère mutant : certaines tâches pigmentaires de la peau ont cette origine. Elles sont bénignes. Ce n’est pas toujours le cas :

Un exemple actuel de l’action de l’environnement est l’augmentation de la fréquence des cancers de la peau depuis quelques dizaines d’années. Dans notre société, il est important de paraître en forme, d’être beau et bronzé (c’est-à-dire d’avoir bonne mine…) toute l’année et de revenir de ses vacances noir…au risque da sa vie disent les médecins ! ! !


B L’environnement influesur la mise en place du phénotype



� Certains facteurs de l’environnement agissentsur l’expression du génotype

a) L’action des ultraviolets sur certains génotypes :

Il existe des individus prédisposés génétiquement aux cancers de la peau, cancers qui ne se décla-rent qu’à l’exposition aux ultraviolets. Ces personnes sont atteintes d’une maladie génétique rare mais mortelle qu’on appelle Xeroderma pigmentosum.

Xeroderma pigmentosum (XP) est une photo dermatose génétique autosomale et récessive, caractérisée par l’apparition, dès les premiers mois, d’une hyper pigmentation cutanée dans les parties du corps exposées au soleil. Ces lésions dégénèrent en tumeurs avec une fréquence environ 4000 fois plus élevée que dans la population normale. D’autres manifestations cliniques peuvent être associées, comme des neuropathies et des anomalies du développement.

XP est une maladie rare, aux États-Unis et en Europe, cependant, son incidence est beaucoup plus élevée en Afrique du Nord et au Moyen-Orient, favorisée par la pratique des mariages consanguins.

Le défaut génétique primaire (la mutation sur l’ADN) engendre un défaut dans le processus de réparation des lésions induites sur l’ADN par les radiations ultraviolettes (UV) de la lumière solaire. Ce défaut se traduit par un phénotype cellulaire d’hypersensibilité aux rayons UV et d’un taux de réparation réduit. Cela permet, d’une part, d’effectuer le dépistage prénatal dans les familles à risque, et, d’autre part, d’identifier le groupe génétique et, ainsi, le gène responsable dans les familles atteintes. En effet, 8 gènes ont été identifiés jusqu’à présent pour les formes classiques de XP, plus un autre groupe, le XP-variant. Les divers symptômes ainsi que leur gravité et l’âge d’apparition varient en fonction des gènes mutés.

Mais comment peut-on vivre sans jamais voir le soleil ?

Les signes cliniques apparaissent en général très tôt dans la petite enfance et s’accompagnent d’atteintes d’inégales gravités. Les enfants dépistés doivent impérativement être protégés du soleil : filtres anti-ultraviolets aux fenêtres, vie nocturne, écran total permanent sur les zones de la peau non recouvertes, vêtements spéciaux très opaques et recouvrants. Les personnes atteintes attendent un traitement efficace avec des perspectives assez défavorables puisque toutes les cellules de la peau sont photosensibles.

Ainsi, c’est seulement de la rencontre entre un génotype particulier, porteur de la mutation et d’un facteur de l’environnement, ici les ultraviolets, que naît le nouveau phénotype, ici « malade » et défa-vorable pour l’individu.



b) L’action de la phénylalanine, acide aminé d’origine alimentaire sur certains génotypes

La phénylcétonurie est une maladie génétique héréditaire transmise par les deux parents (porteurs sains) à leur enfant. Il s’agit donc aussi d’une maladie autosomale.

Elle provient d’un trouble de la transformation de la phénylalanine en tyrosine.

Cette transformation est sous le contrôle de l’enzyme phénylalanine-hydroxylase qui lui-même a besoin d’un cofacteur, (BH4).

Pour comprendre, il faut reprendre l’histoire depuis le début c’est-à-dire l’alimentation :

Notre alimentation se compose de 3 types de molécules organiques, principalement :→ les protéines→ les lipides (graisses)→ les glucides (sucres)

Les protéines se trouvent dans la plupart des aliments, mais particulièrement en grande quantité dans : la viande, le poisson, les œufs, les produits laitiers et dans certaines céréales et légumineuses tel que riz, lentilles, pois, haricots.etc.

Une protéine est constituée d’un ensemble d’acides aminés de types différents et en proportions différentes, ce qui donne un aspect et un goût différent à chaque aliment.

Il existe de nombreux types d’acides aminés.

Nous mangeons donc des protéines alimentaires, d’origine animale ou végétale, qui vont êtres digérés, c’est-à-dire que les liaisons qui réunissent les acides aminés pour former les protéines vont être rompues, et les acides aminés ainsi libérés vont passer au niveau de l’intestin dans la circulation sanguine.

Ils seront utilisés par les différents organes, pour la construction tissulaire, la croissance, ou dégradés (détruits) selon des processus divers et spécifiques à chaque acide aminé.

La L-Phénylalanine est un acide aminé essentiel non seulement pour l’homme, mais aussi pour tout être vivant y compris les bactéries.

Comme tous les autres acides aminés, elle est apportée par l’alimentation, et sera dégradée par le foie des patients.

La phénylalanine est essentielle, non remplaçable, car notre organisme ne sait pas la fabriquer.

Pratiquement tous les aliments contiennent des protéines et donc de la phénylalanine.

Après, dans le foie des patients, la phénylalanine est transformée par oxydation en tyrosine, grâce à une enzyme spécifique : La phénylalanine-hydroxylase qui elle-même a besoin d’un cofacteur, la tétrahydrobioptérine (BH4).

C’est comme si, dans notre foie, on avait un petit ouvrier minuscule : l’enzyme, dont le travail spécifique est de couper la phénylalanine en morceaux.

À la fin du métabolisme, on obtient de l’acide fumarique et de l’acide acétyl acétique.

Tous ces produits sont utilisés par l’organisme, ou éliminés par les reins si l’on en a pas besoin.

Là on vient de décrire ce qui se passe normalement chez les gens qui ne sont pas atteints de phénylcétonurie.



CHEZ LES INDIVIDUSNON-ATTEINTS

CHEZ LES INDIVIDUSATTEINTS PAR LA PHÉNYLCÉTONURIE

1

2

divers acidesaminés dont laphénylalanine

protéines alimentaires

apportaux cellules

phénylalanine

phénylalanine

accumulation dans l'organisme

acide hydroxy-phénylpyronique

acide fumarique+

acide acétylacétique

tyrosine

la phénylalanine trop ancienneest détruite par le foie

tyrosine

déchets dérivésutilisables

acides aminésdivers dont laphénylalanine

protéines alimentaires

apportaux cellules la phénylalanine trop ancienne

passe dans le foie

la phénylalanine reste,se concentre dans le foie

tyrosine

pas d'enzyme

Les réactions du métabolisme normal sont :

En cas de mutation et en présence de l'acide aminé :

E1

BH4 BH2

E2

BH4 BH2

Le fonctionnement des neuronesest perturbé par la concentration

importante en phénylalanineet par l'absence des neuro-médiateurs dérivés normalement de la tyrosine (dopamine,

noradrénaline...)

1 2

capillairesanguin

intestingrêle



Qu’est ce qui se passe alors pour la phénylcétonurie ?

Eh bien, des anomalies peuvent survenir dans le métabolisme normal de la phénylalanine dont les conséquences sont l’apparition de maladies graves telle que : La phénylcétonurie.

Des mutations conduisant à la maladie ont été décrites dans le gène codant l’enzyme : phénylalanine-hydroxylase.

L’absence de phénylalanine-hydroxylase dans le foie des patients, entraîne le blocage de la transfor-mation de la phénylalanine en tyrosine.

De ce fait, la phénylalanine n’est pas dégradée et s’accumule dans le sang et les tissus du patient, alors qu’une partie est transformée en acide phénylpyruvique et autres catabolites :

Cette accumulation dans le sang et le cerveau de phénylalanine et de ces dérivés est toxique pour les cellules nerveuses et entraîne une destruction progressive du cerveau.

Toxique, destruction, mais c’est grave ça !

Oui, c’est grave, mais tout dépend de l’âge des patients :

1. Pour les enfants en bas âge

De la naissance à 6 ans, les cellules du cerveau sont en formation et donc sensibles à un produit toxique comme la phénylalanine entraînant une destruction progressive du cerveau et des cellules nerveuses.

Les enfants phénylcétonuriques très jeunes non traités souffrent d’un retard mental sévère qui en font de graves handicapés nécessitant un placement en institution spécialisée.

2. À la pré-adolescence et à l’adolescence

Après la fin du développement rapide du cerveau, le régime doit être poursuivi. Les effets toxiques de taux élevés de phénylalanine et de ses produits dérivés sont de deux ordres :

a) Un effet lent, chronique, qui se manifeste surtout pendant la phase active du développement du cerveau (de la naissance jusqu’à l’adolescence). Elle entraîne la mort des cellules nerveuses et des gaines qui entourent les fibres nerveuses.Cette lente atrophie n’est malheureusement pas réversible.

b) Un effet aigu, réversible, est du à une diminution de plusieurs neurotransmetteurs (substances sécré-tées par les cellules nerveuses, et qui permettent aux différentes cellules nerveuses de communiquer entre elle.

Cette diminution explique les changements de comportement et de performance observés quelques heures après un repas riche en protéines absorbés par un patient phénylcétonurique :

� nervosité

� fatigabilité

� troubles de la concentration

� difficultés à mémoriser

� difficultés à effectuer des tâches complexes

La baisse des taux de phénylalanine permettra une rapide normalisation des performances.

Les résultats d’imageries cérébrales pratiquées par résonance magnétique nucléaire ont montré des anomalies de la substance blanche lorsqu’un contrôle diététique à long terme de la maladie n’était pas satisfaisant.

Ces résultats sont controversés, mais en attendant des études complémentaires, on devrait encourager la poursuite du traitement durant toute la vie.

Enfin l’expérience propre des patients adolescents et jeunes adultes qui ont remarqué que leurs per-formances étaient meilleures lorsqu’ils se soumettaient à un contrôle strict des taux de phénylalanine sanguine ont contribué également à l’élaboration de nouvelles recommandations.

Là encore, un génotype particulier, qui ne va s’exprimer qu’après la rencontre avec un facteur de l’en-vironnement, ici la phénylalanine.



Le phénotype aux différents niveaux d’organisation du vivant

Les connaissances que les scientifiques ont acquises concernant le génome humain et celui des autres espèces permettent des applications, maintenant en voie d’explosion et qui constituent de véritables enjeux de société. Cela touche tous les fondements de nos civilisations : la reproduction humaine et la médecine, la production végétale et l’industrie, mais aussi et surtout des choix politiques que chaque citoyen doit avoir les moyens d’évaluer.

Nous allons ici en présenter 3 des principaux aspects de ces enjeux de la génétique : le diagnostic anténatal, la thérapie génique et les OGM.

L’introduction, puis la mise à la disposition des couples de la contraception voire de l’interruption volontaire de grossesse font que les couples qui ont déjà eu un enfant atteint d’une maladie génétique demandent de plus en plus un conseil génétique.

Un diagnostic anténatal, posé sur des indications précises va pouvoir en rassurer un bon nombre. Mais il doit être le fruit d’un travail d’équipe (obstétriciens, échographistes, biochimistes, cytogénéticiens) dont le centre est représenté par la consultation de génétique.

Le diagnostic anténatal n’est pas une porte ouverte supplémentaire aux interruptions de grosses-ses, cette fois tardives : c’est le seul moyen actuellement d’éviter un nombre certainement important d’interruptions volontaires de grossesses en attendant les possibilités de traitement anténatal que l’on entrevoit déjà dans quelques affections. Mais, c’est répétons-le, un travail d’équipe, celui de la médecine fœtale.

Il faut d’abord se rappeler que si le diagnostic anténatal ne peut que répondre à une question précise, par exemple : « l’enfant attendu est-il atteint de mucoviscidose ? », il ne permet nullement de dépister toutes les maladies ou toutes les malformations ou toutes les causes de handicap mental contrairement à ce que croit souvent le couple.

Pour faire un diagnostic anténatal, il faut toujours savoir exactement ce que l’on cherche (c’est-à-dire avoir un diagnostic précis) être sûr d’avoir un moyen diagnostique pour le chercher. Puisqu’il peut, si l’examen est positif conduire à une interruption médicale de grossesse si le couple le demande, il ne pourra donc être effectué (loi de Bioéthique du 29 Juillet 1994) que pour des affections d’une particu-lière gravité et incurables.

Il faut se souvenir également, avant de se lancer sur un diagnostic anténatal, qui peut déboucher sur une interruption de grossesse tardive, qu’il est indispensable de connaître les options philosophiques du couple à ce sujet.

On peut donc être conduit à demander un diagnostic anténatal pour dépister :

- une aberration chromosomique,

- une maladie autosomique dominante,

- une maladie autosomique récessive,

- une maladie récessive liée à l’X,

- une anomalie multifactorielle.

Les enjeux de la génétique

A Le diagnostic anténatal permet de prévoirla naissance des enfants atteints de graves maladies génétiques



« Les malformations congénitales et les maladies héréditaires sont un malheur pour l’individu, une épreuve affective et un fardeau économique pour les familles et pour la société. Les progrès de la médecine sont importants et rapides dans la compréhension du mécanisme de ces désordres. Depuis un dizaine d’années diverses techniques permettent le diagnostic prénatal d’un nombre important et croissant de ces anomalies. Ces techniques sont pleines d’espoir pour les parents qui, ayant déjà eu des enfants atteints d’anomalies, ou se sachant porteurs d’un risque de maladies héréditaires pour leur descendance, auraient renoncé à avoir des enfants : lorsqu’il permet de conclure à l’absence d’anomalie, le diagnostic prénatal est donc de nature à lever les angoisses des parents désireux d’avoir un enfant.

En revanche, le diagnostic prénatal peut aussi révéler l’existence d’anomalie qui sont actuellement hors d’atteinte des ressources thérapeutiques. En effet, les progrès de la médecine ne lui permettent pas encore de guérir bon nombre des affections héréditaires : tout au plus, autorisent-ils une faible prolongation de la durée de la vie avec une amélioration limitée de sa qualité.

L’écart existant entre les méthodes de diagnostic et les moyens thérapeutiques peut faire craindre que le recours fréquent au diagnostic prénatal ne renforce le phénomène social de rejet des sujets considérés comme anormaux et ne rende encore plus intolérable la moindre anomalie du fœtus ou de l’enfant.

Au niveau individuel, le diagnostic prénatal confronte les parents et le médecin à la question redoutable du recours à l’interruption volontaire de grossesse.

L’application du diagnostic prénatal des anomalies génétiques du fœtus est donc étroitement liée aux problèmes moraux posés par l’interruption de grossesse.

La décision à prendre, c’est-à-dire le choix entre l’interruption volontaire de grossesse et la naissance d’un enfant plus ou moins profondément handicapé, met en cause la conception que chacun se fait de la vie et de la personne humaine.

La décision de poursuivre ou d’interrompre la grossesse appartient en dernier ressort aux parents, en vertu de la loi. »

Avis extrait d’un rapport du Comité Consultatif National d’Éthique (13 mai 1985).



Les moyens que l’on possède tournent autour de deux grandes méthodes :

- l’échographie,

- les prélèvements de cellules fœtales, représentés par :

� L’amniocentèse et plus récemment,

� La biopsie de trophoblaste (voire la ponction du cordon).

Jusqu’à un passé récent, tout reposait sur un dosage de l’enzyme déficiente : ou bien cette enzyme était connue et dosable et le diagnostic anténatal était alors possible ou bien le dosage enzymatique était impossible et le diagnostic anténatal également.

Cela a été longtemps le cas de la plus commune des maladies autosomiques récessives : la mucovisci-dose ; puis le dosage de la phosphatase alcaline dans le liquide amniotique à 18 semaines d’aménorrhées a permis ce diagnostic anténatal.

La biologie moléculaire, après étude préalable de la famille, permet maintenant un diagnostic anténatal de certaines maladies métaboliques.

Ces dosages enzymatiques ont été pendant longtemps effectués sur des cultures cellulaires faites à partir de cellules prélevées après amniocentèse, c’est-à-dire qu’on ne pouvait jamais avoir le résultat de ces dosages avant la 22ème semaine.

Mais la biopsie de trophoblaste, effectuée à 11 semaines, permettant de prélever un fragment de tissu sur lequel on peut faire directement le dosage enzymatique et avoir le résultat en 24 ou 48 heures, a tout modifié.

C’est également la biopsie de trophoblaste qui est utilisée lorsque les techniques de biologie moléculaire sont utilisées, mais rappelons que cela exige des explorations préalables de la famille.

Interrompre par les techniques de l’IVG une grossesse à 11 semaines ou bien faire une interruption à 22 semaines d’un enfant dont les mouvements actifs sont perçus par la mère, ne représente pas du tout la même chose !

Dans son principe, mais nullement dans sa réalisation, l’analyse du génome d’un fœtus humain est simple. Des cellules fœtales sont prélevées soit par amniocentèse soit par biopsie des villosités choriales et l’ADN cellulaire, support du matériel héréditaire, est extrait. Après coupure de l’ADN en milliers de fragments, par une ou plusieurs enzymes de restriction, les fragments d’ADN sont séparés par migra-tion sous l’effet d’un champ électrique dans un support solide comme l’agarose. Puis ces fragments sont transférés et fixés sur une feuille d’un support comme la nitrocellulose. Les fragments d’un gène donné sont repérés parmi des milliers d’autres, par leur capacité à s’hybrider avec des fragments d’ADN homologues (par exemple isolés d’un gène purifié) rendus radioactifs. Ces derniers servent ici de véri-tables hameçons moléculaires (ou sondes). Le couple formé par le fragment de gène et la sonde qui le reconnaît devient lui-même radioactif et est révélé sur un film photographique, lequel apporte des informations diverses sur la longueur et la présence en un ou deux exemplaires du fragment d’ADN. Le profil génétique du fœtus peut alors être aisément comparé à celui d’un individu normal. De cette étude, il est possible de déduire le caractère normal ou pathologique du fœtus. Ceci vaut seulement lorsque le gène responsable de la lésion est connu.

Le diagnostic prénatal quelle que soit la méthode utilisée met les couples face à des connaissances nouvelles sur l’enfant à naître et à des décisions parfois difficiles.

C’est également un enjeu de notre société que d’aider les couples concernés dans leurs décisions et de réfléchir aux limites éthiques qu’il faut nécessairement s’imposer.



Définition

Le diagnostic prénatal est l’ensemble des techniques permettant d’identifier des anomalies graves en début de grossesse. Dans certains cas, il sera possible de traiter l’enfant avant même sa naissance, in utéro ; mais souvent, il n’existe pas de traitement et les couples pourront opter pour une interruption médicale de grossesse.

Amniocentèse

Cette technique consiste à prélever et à analyser un échantillon du liquide amniotique dans lequel baigne le foetus. Il est généralement pratiqué entre la 16e et la 18e semaine de grossesse afin que la quantité de liquide amniotique soit suffisante. Ce liquide contient des substances chimiques dont on mesurera la concentration et des cellules fœtales qui seront mises en culture afin de réaliser un caryotype. Cette mise en culture peut durer deux à trois semaines, les résultats sont donc disponibles tardivement, entre la 18e et la 20e semaine de grossesse. Concrètement, une aiguille prélève dans le sac amniotique 20 à 30 ml de liquide amniotique. La seringue traverse, sous anesthésie locale, l’abdo-men et l’utérus et évite le placenta et le fœtus. Le prélèvement ne demande pas d’hospitalisation mais la femme doit se reposer pendant les 24 heures qui suivent. Cette technique invasive est responsable d’avortements dans 0,5 % des cas.

Prélèvement des villosités choriales

Une canule pourvue d’une seringue est introduite dans le vagin jusqu’à l’utérus, sous contrôle échogra-phique ou endoscopique, afin d’aspirer quelques villosités du côté fœtal du placenta. Cette approche permet de dépister les anomalies exclusivement par aberration chromosomique. Sur le plan génétique, ces villosités sont identiques au fœtus. On peut aussi effectuer le prélèvement en passant à travers la paroi abdominale. L’intervention dure environ une demi-heure et cette technique fournit des résultats plus rapides que l’amniocentèse. L’examen, qui peut être pratiqué dès la 8e ou 9e semaine de grossesse, augmente de 1 à 2 % le risque d’avortement. Il faut savoir qu’à ce stade de la grossesse, le risque d’avortement spontané est de 3 à 4 %.

� Une aiguille est introduite à travers l’abdomen et la paroi utérine dans le sac amniotique. Un échan-tillon de liquide est prélevé.

� Quelques villosités choriales du placenta sont aspirées au moyen d’une aiguille creuse.



Le principe semble très simple : Puisque certaines maladies sont dues à des défauts dans la séquence de notre ADN, il suffit pour les guérir d’intervenir sur l’ADN en remplaçant la séquence défectueuse par la séquence fonctionnelle.

La possibilité de reprogrammer les cellules somatiques par transfert de gène a conduit à l’élaboration d’hypothèses thérapeutiques nouvelles réunies sous le nom de Thérapie Génique. Conçu au départ comme une solution au problème simple posé par les maladies génétiques monogéniques, le principe du transfert de gène s’applique aujourd’hui, théoriquement, à l’ensemble de la pratique médicale. Des scénarios d’interventions thérapeutiques à l’aide de gènes sont élaborés pour les grandes pathologies dont les étapes moléculaires sont encore incomplètement comprises (cancer, maladies cardiovasculaires, neurodégénératives ou auto-immunes), pour les maladies infectieuses, voire pour la traumatologie.

Dans plusieurs cas, leur efficacité a été démontrée dans des modèles animaux.

Près de 400 essais cliniques de thérapie génique ont déjà été organisés dans le monde, concernant plus de 3 000 patients. Jusqu’à présent, ces essais ont, dans les cas les plus favorables, confirmé le bien fondé de l’approche, mais ils indiquent l’insuffisance des outils existants.

Ces outils sont des vecteurs utilisés pour transporter le gène thérapeutique dans la cellule. Il convient de les améliorer, mais également d’en assurer la production à des fins d’expérimentation clinique.

Quelques applications dans le traitement des maladies

La découverte en 1989 du gène CFTR déficient dans la mucoviscidose a ouvert la porte à des perspecti-ves de traitement de cette maladie par thérapie génique. Celle-ci consiste à introduire dans les cellules des poumons des malades le CFTR fonctionnel. Le transfert est effectué par l’intermédiaire de vecteurs (véhicules) d’origine virale ou synthétique.

De nombreux essais cliniques ont eu lieu, ou sont en cours actuellement. Ceux-ci ont montré la faisabi-lité de la technique et la bonne tolérance du traitement chez les patients. Malheureusement à ce jour, aucun essai n’a permis d’observer d’amélioration de l’état des patients.

L’amélioration de la performance des vecteurs ainsi que la compréhension des facteurs limitant l’effi-cacité du transfert du gène CFTR sont les objectifs prioritaires de la recherche en thérapie génique.

La thérapie génique est également à l’étude pour le traitement du xeroderma pigmentosum, en trans-férant dans les kératinocytes (les cellules de la peau) les gènes normaux de la réparation de l’ADN. On utilise pour cela des vecteurs viraux.

Il faut également remarquer que la thérapie génique chez l’Homme est réalisée sur les cellules du corps qui expriment la maladie. La modification apportée par les vecteurs ne touche donc pas les cellules sexuelles et n’est donc pas transmise à la descendance.

B La thérapie génique est un espoir formidable dans le traitement de certaines maladies génétiques



Des cellules génétiquement modifiées afin de guérir des maladies

La thérapie génique consiste à introduire dans des cellules un gène normal afin de compenser les défauts dus à la présence d’une version anormale de ce gène.

Selon les cas, il peut être envisagé de remplacer le gène déficient ou d’introduire le gène normal actif sans pour autant enlever le gène déficient. De toute façon, le but recherché est de faire produire aux cellules une protéine d’intérêt thérapeutique qui leur fait défaut.



C Les organismes génétiquement modifiés sont-ils dangereux ?

OGM : trois initiales qui font peur, car elles recouvrent des notions encore mal connues. Les OGM (Organismes Génétiquement Modifiés) sont tout simplement des organismes, des plantes, des ani-maux auxquels on a ajouté, en laboratoire, un ou plusieurs gènes étrangers à leur espèce. Ces gènes, qui peuvent venir soit d’une autre plante, soit d’un virus, d’une bactérie, d’un animal, soit encore de l’homme, permettent à l’organisme nouvellement constitué, l’OGM, de réagir différemment à certaines attaques.

La différence notable avec la thérapie génique, c’est qu’ici au contraire on souhaite obtenir des modi-fications stables de génération en génération, donc héréditaires.

Ainsi, via ce ou ces gènes, qui vont commander la fabrication d’une substance spécifique permettant une réaction aux agressions extérieures, la plante ou l’animal aura une résistance supérieure à certaines maladies, insectes, virus ou pesticides.

L’exemple le plus courant reste celui du maïs, dont certaines variétés ont été autorisées par le gouver-nement, et qui, grâce à un gène particulier, est devenu résistant à un papillon parasite, la pyrale. La plante ainsi « manipulée » dispose désormais dans son génome d’une caractéristique qui se transmettra de génération en génération.

Comment obtient-on un OGM ?

Comment est-il possible de doter une espèce de caractéristiques qu’elle ne possède pas naturellement ? Les progrès de la recherche en témoignent et les OGM en sont la preuve. Il s’agit du transfert d’un gène d’un organisme à un autre, en affranchissant les barrières de genre et d’espèce. Cet organisme, affecté de ce nouveau gène, est ainsi appelé organisme génétiquement modifié.

Les techniques de transformation

En premier lieu, les scientifiques isolent le gène d’intérêt par le biais de la sélection. Extrait, puis purifié avant d’être intégré dans le génome de l’organisme à modifier.

� Suivi de l’expression du gène

L’application des techniques de transgénèse à un explant végétal permet l’intégration du gène dans seulement un très petit nombre de ses cellules. Il est donc nécessaire de sélectionner puis multiplier les cellules transformées avant de régénérer la plante entière par les techniques de culture in vitro.

Enfin, la plante néoformée sera étudiée de près pour vérifier l’intégration des transgènes et analyser leur expression.

Cette manipulation (entre l’introduction des transgènes et l’obtention de la descendance) varie entre 6 et 9 mois selon les méthodes employées et la physiologie de chaque espèce.

Principaux végétaux génétiquement modifiés présents sur le marché mondial

- Betterave (actuellement cultivée aux USA)

- Blé (actuellement cultivé aux USA)

- Colza (actuellement cultivé aux USA)

- Maïs (cultivé aux USA, importé en Europe, consommé sous forme directe ou indirecte : farine, semoule, amidon de maïs dans les céréales du petit-déjeuner, nombreux gâteaux, plats cuisinés et indirectement dans la viande de bétail nourrit au maïs transgénique)

- Soja (cultivé aux USA, importé en Europe, présent dans 60% de la nourriture industrielle sous forme d’huile de soja, matière grasse végétale, farine de soja, lécithine que l’on trouve dans les plats cuisinés, gâteaux, pizzas, chocolat, hamburger et indirectement dans la viande de bétail nourrit aux tourteaux de soja).

- Tomate (cultivée aux USA)

- Pomme de terre (cultivée aux USA)



Les OGM : comment ça marche ?



Qui dit « OGM » dit…

On ne fabrique pas des organismes génétiquement modifiés sans raison ! Raisons plausibles, qui en valent la peine ou non à chacun de se faire sa propre idée.

Il existe donc plusieurs enjeux relatifs aux OGM, d’ordre agricole et environnemental, mais également d’ordre économique et commercial.

Progrès de l’agriculture moderne

Le tout premier phénomène ayant conduit à fabrication des OGM réside dans la productivité et le ren-dement des cultures. En effet, la transformation génétique des plantes vise à améliorer les conditions de cultures en développant des mécanismes de tolérance ou de résistance ayant pour effet d’augmenter les rendements.

� L’environnement protégé ?

Les avantages environnementaux que l’on peut attendre des plantes résistantes aux insectes et tolé-rantes aux herbicides, ainsi que les cultures qui résisteront aux dures conditions climatiques sont les suivants : une diminution des traitements insecticides et herbicides (économies d’engrais) ; une économie d’eau pour l’irrigation des sols la résistance des transformations génétiques à la sécheresse permettra une diminution significative de l’utilisation d’eau.

À l’heure où les plantes transgéniques font partie intégrante du paysage agricole et commercial de l’Amérique du Nord alors qu’elles se font bien plus timides en Europe, doit-on en conclure que les pays outre-Atlantique sont moins peureux ou plus inconscients que les autres ? Il va sans dire, en tous cas, que les Européens ont choisi d’appliquer le principe de précaution. Mais alors pour quelle raison ?

Les biotechnologies sont, par exemple pour la France, très mal perçues : l’affaire du sang contaminé et la crise de la vache folle ont contribué à cette mauvaise image renforcée par la frilosité des politiques qui ne tranchent pas franchement en matière d’OGM. À l’heure actuelle, l’Europe se trouve donc entre deux courants : celui de la marche en avant vers les OGM (dans un contexte de concurrence mondiale et de potentialités économiques), et celui de la prévention et de la précaution.

Voici donc ce que l’on pourrait appeler « le revers des OGM » ou encore les risques induits de la trans-formation génétique des plantes à plus ou moyen terme.

� Danger pour l’environnement !

Plusieurs conséquences liées aux plantes génétiquement modifiées peuvent nuire à l’environnement. En premier lieu, il est important de préciser que les OGM risquent d’engendrer l’apparition d’insectes résistants aux plantes transgéniques. Ce qui serait le comble du comble ! Mais cela est possible.

Certains auteurs estiment, d’autre part, que le développement des biotechnologies conduit à l’appau-vrissement de la diversité génétique car il est aujourd’hui possible de conférer un même gène à de nombreuses espèces. Les avis sont partagés car d’autres pensent au contraire que les nouveaux gènes favorisent la diversité génétique et donc végétale.

� Dois-je me méfier de mon assiette ?

Est-il dangereux de manger des plantes ou des fruits génétiquement modifiés ?

Les produits issus de ces plantes, qui sont actuellement autorisés sur le marché, ont été évalués et com-parés à l’aliment traditionnel correspondant. Certains produits sont identiques. Exemple : l’huile issue du soja récemment autorisée et tolérante à un herbicide, est identique à l’huile de soja traditionnelle (même composition, même goût, même valeur nutritionnelle…). En tout état de cause, les produits issus des plantes génétiquement modifiées, actuellement commercialisés, sont entourés de garanties qui dépassent de loin celles dont sont entourés nos produits courants.



Avantages : quels sont les bénéfices attendus ?

Comme nous l’avons vu précédemment, l’essor des biotechnologies présente des avantages consé-quents sur l’agriculture, le commerce et l’économie mondiale. Elles contribuent de la même façon à l’amélioration de la qualité même des aliments.

• De fruits, légumes et féculents améliorés au plan gustatif : les organismes génétiquement modifiés visent en premier lieu à optimiser la qualité gustative des aliments. Les tomates à maturation retardée sont ainsi plus savoureuses (commercialisées aux États-Unis depuis 1994, elles contiennent plus de vitamines et se conservent plus longtemps (le produit n’est pas encore sur le marché) ; les bananes ont plus d’arôme et de goût et le riz est plus parfumé.

• Des aliments plus diététiques et respectueux de notre santé : en introduisant de nouveaux gènes dans les plantes, la science espère fortement améliorer leur qualité nutritionnelle. Les biotechnologies sont donc porteuses d’espoir pour une consommation conciliant nutrition, santé et plaisir. Par exemple, il sera, à terme, possible de créer des plantes produisant des sucres et aliments « zéro calorie », des plantes enrichies au bêta carotène (élément nutritif essentiel pour le cancer et les maladies cardiaques), des plantes enrichies en fer (près de 3,7 milliards personnes souffrent de carence en fer dans le monde), des huiles riches en acides gras spécifiques, et certains aliments réduits en toxiques.

• Des plantes produisant des médicaments : la solution des plantes transgéniques pour produire des médicaments est considérée comme une voie d’avenir sûre, en termes de risque de contamination. En effet, il n’y a pas de maladie transmissible entre l’homme et la plante, ce qui n’est pas le cas entre l’homme et l’animal. De l’albumine et de l’hémoglobine ainsi que du collagène (protéine de la peau) ont été expérimentalement produites par des tabacs transgéniques. Enfin, le concept de plantes vaccins est déjà une réalité expérimentale.

• Des plantes plus respectueuses de l’environnement : tout d’abord, les OGM apportent une tolérance à un désherbant représentent un progrès pour l’environnement, du fait de leur faible toxicité et de leur biodégradabilité plus rapide. Parmi ces désherbants, certains « non sélectifs » (c’est-à-dire efficaces sur l’ensemble des plantes) peuvent êtres utilisés avec des plantes génétiquement modifiés rendues tolérantes à l’un d’entre eux. C’est le cas en particulier de certains maïs, de certains sojas, colza et tabacs transgéniques tolérants à l’un de ces herbicides.

OGM ou pas OGM ?

Le débat qui s’est ouvert en 1994 avec l’introduction des organismes génétiquement modifiés dans nos assiettes concerne aujourd’hui le monde entier. L’agriculture est en effet une activité économique essentielle dans de nombreuses régions du monde, et sa relation directe avec notre alimentation quo-tidienne provoque, dans le cas bien particulier des OGM, des interrogations d’ordre existentiel. Il est donc naturel que ce débat porte davantage sur les risques encourus que sur les avantages potentiels ! Car même si les biotechnologies présentent des bénéfices agricoles, environnementaux, économiques et commerciaux, les conséquences attendues ou plutôt envisagées à long terme (disparition éven-tuelle de certains insectes utiles à notre environnement, risques toxicologiques ou, allergènes pour le consommateur, etc.) ne doivent pas être négligées. Reste au public informé de se forger une propre opinion et de se ranger, soit du côté des « pro-OGM » qui mettent en avant la nécessaire productivité de l’agriculture et la recherche de compétitivité des industriels agrochimiques, soit du côté des « anti-OGM », qui voient en cela une réelle atteinte à la santé publique et à l’environnement.



es notions essentielles à retenir

De l’information génétique au phénotype – applications

Des phénotypes à différents niveaux d’organisation du vivant

Le phénotype peut se définir à différentes échelles : macroscopique, cellulaire et moléculaire.

La relation entre ADN et protéines

Les gènes sont des segments de la molécule d’ADN codants pour des protéines. La séquence des nucléotides dans l’ADN gouverne la séquence des acides aminés dans la protéine selon un système de correspondance, le code génétique. Les propriétés des protéines dépendent de leur séquence respective en acides aminés.

Ces protéines, en régissant la structure et les activités cellulaires, contribuent à l’établissement du phénotype.

La modification du génotype d’un organisme par transgénèse, qui permet de produire de nouvelles protéines, repose sur l’universalité du code génétique.

Complexité des relations entre génotype et phénotype – applications

Un phénotype macroscopique donné résulte de processus biologiques gouvernés par l’expression de plusieurs gènes. La mutation de l’un seulement de ces gènes peut altérer ce phénotype. Un même phénotype macroscopique peut donc correspondre à plusieurs génotypes.

La réalisation d’un phénotype macroscopique dépend de l’interaction de plusieurs gènes entre eux et avec les facteurs de l’environnement.

Médecine prédictive et diagnostic prénatal ont pour but de détecter la présence de certains allèles chez un individu.



Réponses aux questions autocorrectives

Les hématies renferment de l’hémoglobine, un pigment qui leur confère leur couleur. L’O2, pris en charge par le sang au niveau des alvéoles pulmonaires est à 98 % transporté par l’hémoglobine des hématies et le reste est sous forme dissoute dans le plasma.

Les hématies assurent donc l’approvisionnement continu en O2 de toutes les cellules de l’organisme.

� Les séquences diffèrent par un seul acide aminé en position 6 :

� Dans la séquence de la chaîne β de l’hémoglobine fonctionnelle : acide glutamique

� Dans la séquence de la chaîne β de l’hémoglobine drépanocytaire : valine.

Tous les autres acides aminés sont identiques.

� Les différents niveaux d’étude du phénotype dans le cas de la drépanocytose sont les suivants :

� À l’échelle moléculaire, les séquences d’acides aminés des chaînes β de l’hémoglobine diffèrent par un seul acide aminé et cela a des répercussions sur la forme de la molécule dans l’espace, c’est-à-dire sur sa configuration spatiale

� À l’échelle cellulaire, les hématies n’ont pas la même forme, ce qui perturbe la circulation sanguine d’un individu drépanocytaire

� À l’échelle de l’organisme ou échelle macroscopique, un individu non atteint présente un nombre normal d’hématies et un apport en O2 convenable pour l’ensemble de ses cellules alors qu’un individu atteint est anémié car son nombre de globules rouges est réduit et l’apport en O2 n’est pas suffisant. De plus, de multiples accidents circulatoires sont observables du fait de la déformation des hématies.

Le phénotype moléculaire, c’est-à-dire la configuration spatiale de la protéine hémoglobine, conditionne le phénotype cellulaire, qui lui-même, conditionne le phénotype macroscopique de l’individu.

� Une mutation est une modification de la séquence nucléotidique de l’ADN : par exemple dans un codon TTT, un des nucléotides à T est remplacé par un nucléotide à adénine en position 1, ce qui donne ATT.

� Au codon 6, l’allèle muté présente GTG au lieu de GAG : un nucléotide à adénine a été remplacé (substitué) par un nucléotide à thymine. Il n’y a donc qu’une seule mutation observable au niveau de cette séquence.

� Si on prend comme convention N pour l’allèle « normal » et D pour l’allèle à l’origine de la drépano-cytose, il y a une possibilité pour l’individu malade et deux possibilités pour l’individu qui ne l’est pas.

Individu malade

D D

Individu non malade

N N N D

�

Individu A Individu B Individu C Individu D

N° 280 GAA AAA

CTG CCG

N° 410 CGG TGG


� La séquence d’acides aminés de l’individu a est la suivante :

Tyr-Asn-Pro-Lys-Pro-Asp-…Ala-Ser-Leu-Gly-Ala…Ile-Pro-Arg

� La séquence est modifiée chez les individus B, C et D

Individu B :

Tyr-Asn-Pro-Lys-Pro-Asp-…Ala-Ser-Leu-Gly-Ala…Ile-Pro-Arg

Individu C :Tyr-Asn-Pro-Glu-Pro-Asp-… Ala-Ser-Pro-Gly-Ala… Ile-Pro-Arg

Individu D :Tyr-Asn-Pro-Glu-Pro-Asp-… Ala-Ser-Leu-Gly-Ala… Ile-Pro-Trp

On peut donc supposer que les configurations spatiales sont modifiées, ce qui rend les enzymes non fonctionnelles.

� Séquence nucléotidique de l’allèle a codant pour une enzyme fonctionnelle AGCC GAG GTG TTG CGG ACG CTG GCC GGA AAA CCA AAA TGC CAC GCA CTT CGA CCT ATG ATC CTT TTC CTA ATA ATG CTT GTC TTG GTC TTG TTT GGT TAC GGG GTC CTA AGC CCC AGA AGT CTA ATG CCA GGA AGC CTG GAA CGG GGG TTC TGC ATG GCT GTT AGG GAA CCT GAC CAT CTG CAG CGC GTC TCG TTG CCA AGG ATG GTC TAC CCC CAG CCA AAG GTG CTG ACA CCG TGG AAG GAT GTC CTC GTG GTG ACC CCT TGG CTG GCT CCC ATT GTC TGG GAG GGC ACA TTC AAC ATC GAC ATC CTC AAC GAG CAG TTC AGG CTC CAG AAC ACC ACC ATT GGG TTA ACT GTG TTT GCC ATC AAG AAA TAC GTG GCT TTC CTG AAG CTG TTC CTG GAG ACG GCG GAG AAG CAC TTC ATG GTG GGC CAC CGT GTC CAC TAC TAT GTC TTC ACC GAC CAG CTG GCC GCG GTG CCC CGC GTG ACG CTG GGG ACC GGT CGG CAG CTG TCA GTG CTG GAG GTG CGC GCC TAC AAG CGC TGG CAG GAC GTG TCC ATG CGC CGC ATG GAG ATG ATC AGT GAC TTC TGC GAG CGG CGC TTC CTC AGC GAG GTG GAT TAC CTG GTG TGC GTG GAC GTG GAC ATG GAG TTC CGC GAC CAC GTG GGC GTG GAG ATC CTG ACT CCG CTG TTC GGC ACC CTG CAC CCC GGC TTC TAC GGA AGC AGC CGG GAG GCC TTC ACC TAC GAG CGC CGG CCC CAG TCC CAG GCC TAC ATC CCC AAG GAC GAG GGC GAT TTC TAC TAC CTG GGG GGG TTC TTC GGG GGG TCG GTG CAA GAG GTG CAG CGG CTC ACC AGG GCC TGC CAC CAG GCC ATG ATG GTC GAC CAG GCC AAC GGC ATC GAG GCC GTG TGG CAC GAC GAG AGC CAC CTG AAC AAG TAC CTG CTG CGC CAC AAA CCC ACC AAG GTG CTC TCC CCC GAG TAC TTG TGG GAC CAG CAG CTG CTG GGC TGG CCC GCC GTC CTG AGG AAG CTG AGG TTC ACT GCG GTG CCC AAG AAC CAC CAG GCG GTC CGG AAC CCG





Séquence nucléotidique de l’allèle b codant pour une enzyme fonctionnelle B

GCC GAG GTG TTG CGG ACG CTG GCC GGA AAA CCA AAA TGC CAC GCA CTT CGA CCT ATG ATC CTT TTC CTA ATA ATG CTT GTC TTG GTC TTG TTT GGT TAC GGG GTC CTA AGC CCC AGA AGT CTA ATG CCA GGA AGC CTG GAA CGG GGG TTC TGC ATG GCT GTT AGG GAA CCT GAC CAT CTG CAG CGC GTC TCG TTG CCA AGG ATG GTC TAC CCC CAG CCA AAG GTG CTG ACA CCG TGG AAG GAT GTC CTC GTG GTG ACC CCT TGG CTG GCT CCC ATT GTC TGG GAG GGC ACA TTC AAC ATC GAC ATC CTC AAC GAG CAG TTC AGG CTC CAG AAC ACC ACC ATT GGG TTA ACT GTG TTT GCC ATC AAG AAA TAC GTG GCT TTC CTG AAG CTG TTC CTG GAG ACG GCG GAG AAG CAC TTC ATG GTG GGC CAC CGT GTC CAC TAC TAT GTC TTC ACC GAC CAG CTG GCC GCG GTG CCC CGC GTG ACG CTG GGG ACC GGT CGG CAG CTG TCA GTG CTG GAG GTG GGC GCC TAC AAG CGC TGG CAG GAC GTG TCC ATG CGC CGC ATG GAG ATG ATC AGT GAC TTC TGC GAG CGG CGC TTC CTC AGC GAG GTG GAT TAC CTG GTG TGC GTG GAC GTG GAC ATG GAG TTC CGC GAC CAC GTG GGC GTG GAG ATC CTG ACT CCG CTG TTC GGC ACC CTG CAC CCC AGC TTC TAC GGA AGC AGC CGG GAG GCC TTC ACC TAC GAG CGC CGG CCC CAG TCC CAG GCC TAC ATC CCC AAG GAC GAG GGC GAT TTC TAC TAC ATG GGG GCG TTC TTC GGG GGG TCG GTG CAA GAG GTG CAG CGG CTC ACC AGG GCC TGC CAC CAG GCC ATG ATG GTC GAC CAG GCC AAC GGC ATC GAG GCC GTG TGG CAC GAC GAG AGC CAC CTG AAC AAG TAC CTG CTG CGC CAC AAA CCC ACC AAG GTG CTC TCC CCC GAG TAC TTG TGG GAC CAG CAG CTG CTG GGC TGG CCC GCC GTC CTG AGG AAG CTG AGG TTC ACT GCG GTG CCC AAG AAC CAC CAG GCG GTC CGG AAC CCG

Séquence d’acides aminés de l’enzyme fonctionnelle B

AlaGluValLeuArgThrLeuAlaGlyLysProLysCysHisAlaLeuArgProMetIleLeuPheLeuIleMetLeuValLeuValLeuPheGlyTyrGlyValLeuSerProArgSerLeuMetProGlySerLeuGluArgGlyPheCysMetAlaValArgGluProAspHisLeuGlnArgValSerLeuProArgMetValTyrProGlnProLysValLeuThrProTrpLysAspValLeuValValThrProTrpLeuAlaProIleValTrpGluGlyThrPheAsnIleAspIleLeuAsnGluGlnPheArgLeuGlnAsnThrThrIleGlyLeuThrValPheAlaIleLysLysTyrValAlaPheLeuLysLeuPheLeuGluThrAlaGluLysHisPheMetValGlyHisArgValHisTyrTyrValPheThrAspGlnLeuAlaAlaValProArgValThrLeuGlyThrGlyArgGlnLeuSerValLeuGluValGlyAlaTyrLysArgTrpGlnAspValSerMetArgArgMetGluMetIleSerAspPheCysGluArgArgPheLeuSerGluValAspTyrLeuValCysValAspValAspMetGluPheArgAspHisValGlyValGluIleLeuThrProLeuPheGlyThrLeuHisProSerPheTyrGlySerSerArgGluAlaPheThrTyrGluArgArgProGlnSerGlnAlaTyrIleProLysAspGluGlyAspPheTyrTyrMetGlyAlaPhePheGlyGlySerValGlnGluValGlnArgLeuThrArgAlaCysHisGlnAlaMetMetValAspGlnAlaAsnGlyIleGluAlaValTrpHisAspGluSerHisLeuAsnLysTyrLeuLeuArgHisLysProThrLysValLeuSerProGluTyrLeuTrpAspGlnGlnLeuLeuGlyTrpProAlaValLeuArgLysLeuArgPheThrAlaValProLysAsnHisGlnAlaValArgAsnPro

Séquence nucléotidique de l’allèle A codant pour une enzyme fonctionnelle A

GCC GAG GTG TTG CGG ACG CTG GCC GGA AAA CCA AAA TGC CAC GCA CTT CGA CCT ATG ATC CTT TTC CTA ATA ATG CTT GTC TTG GTC TTG TTT GGT TAC GGG GTC CTA AGC CCC AGA AGT CTA ATG CCA GGA AGC CTG GAA CGG GGG TTC TGC ATG GCT GTT AGG GAA CCT GAC CAT CTG CAG CGC GTC TCG TTG CCA AGG ATG GTC TAC CCC CAG CCA AAG GTG CTG ACA CCG TGG AAG GAT GTC CTC GTG GTG ACC CCT TGG CTG GCT CCC ATT GTC TGG GAG GGC ACA TTC AAC ATC GAC ATC CTC AAC GAG CAG TTC AGG CTC CAG AAC ACC ACC ATT GGG TTA ACT GTG TTT GCC ATC AAG AAA TAC GTG GCT TTC CTG AAG CTG TTC CTG GAG ACG GCG GAG AAG CAC TTC ATG GTG GGC CAC CGT GTC CAC TAC TAT GTC TTC ACC GAC CAG CTG GCC GCG GTG CCC CGC GTG ACG CTG GGG ACC GGT CGG CAG CTG TCA GTG CTG GAG GTG CGC GCC TAC AAG CGC TGG CAG GAC GTG TCC ATG CGC CGC ATG GAG ATG ATC AGT GAC TTC TGC GAG CGG CGC TTC CTC AGC GAG GTG GAT TAC CTG GTG TGC GTG GAC GTG GAC ATG GAG TTC CGC GAC CAC GTG GGC GTG GAG ATC CTG ACT CCG CTG TTC GGC ACC CTG CAC CCC GGC TTC TAC GGA AGC AGC CGG GAG GCC TTC ACC TAC GAG CGC CGG CCC CAG TCC CAG GCC TAC ATC CCC AAG GAC GAG GGC GAT TTC TAC TAC CTG GGG GGG TTC TTC GGG GGG TCG GTG CAA GAG GTG CAG CGG CTC ACC AGG GCC TGC CAC CAG GCC ATG ATG GTC GAC CAG GCC AAC GGC ATC GAG GCC GTG TGG CAC GAC GAG AGC CAC CTG AAC AAG TAC CTG CTG CGC CAC AAA CCC ACC AAG GTG CTC TCC CCC GAG TAC TTG TGG GAC CAG CAG CTG CTG GGC TGG CCC GCC GTC CTG AGG AAG CTG AGG TTC ACT GCG GTG CCC AAG AAC CAC CAG GCG GTC CGG AAC CCG

G : perte de ce nucléotide au niveau de l’allèle O.






Séquence nucléotidique de l’allèle O codant pour une enzyme non fonctionnelleGCC GAG GTG TTG CGG ACG CTG GCC GGA AAA CCA AAA TGC CAC GCA CTT CGA CCT ATG ATCCTT TTC CTA ATA ATG CTT GTC TTG GTC TTG TTT GGT TAC GGG GTC CTA AGC CCC AGA AGT CTA ATG CCA GGA AGC CTG GAA CGG GGG TTC TGC ATG GCT GTT AGG GAA CCT GAC CAT CTG CAG CGC GTC TCG TTG CCA AGG ATG GTC TAC CCC CAG CCA AAG GTG CTG ACA CCG TGG AAG GATGTC CTC GTG GTA CCC CTT GGC TGG CTC CCA TTG TCT GGG AGG GCA CAT TCA ACA TCG ACA TCC TCA ACG AGC AGT TCA GGC TCC AGA ACA CCA CCA TTG GGT TAA CTG TGT TTG CCA TCA AGA AAT ACG TGG CTT TCC TGA AGC TGT TCC TGG AGA CGG CGG AGA AGC ACT TCA TGG TGG GCC ACC GTG TCC ACT ACT ATG TCT TCA CCG ACC AGC TGG CCG CGG TGC CCC GCG TGA CGC TGG GGA CCG GTC GGC AGC TGT CAG TGC TGG AGG TGC GCG CCT ACA AGC GCT GGC AGG ACG TGT CCA TGC GCC GCA TGG AGA TGA TCA GTG ACT TCT GCG AGC GGC GCT TCC TCA GCG AGG TGG ATT ACC TGG TGT GCG TGG ACG TGG ACA TGG AGT TCC GCG ACC ACG TGG GCG TGG AGA TCC TGA CTC CGC TGT TCG GCA CCC TGC ACC CCG GCT TCT ACG GAA GCA GCC GGG AGG CCT TCA CCT ACG AGC GCC GGC CCC AGT CCC AGG CCT ACA TCC CCA AGG ACG AGG GCG ATT TCT ACT ACC TGG GGG GGT TCT TCG GGG GGT CGG TGC AAG AGG TGC AGC GGC TCA CCA GGG CCT GCC ACC AGG CCA TGA TGG TCG ACC AGG CCA ACG GCA TCG AGG CCG TGT GGC ACG ACG AGA GCC ACC TGA ACA AGT ACC TGC TGC GCC ACA AAC CCA CCA AGG TGC TCT CCC CCG AGT ACT TGT GGG ACC AGC AGC TGC TGG GCT GGC CCG CCG TCC TGA GGA AGC TGA GGT TCA CTG CGG TGC CCA AGA ACC ACC AGG CGG TCC GGA ACC CG

Séquence modifiée : il y a décalage du cadre de lecture car il y a eu perte d’un nucléotide à G.

Séquence d’acides aminés de l’enzyme non fonctionnelle

AlaGluValLeuArgThrLeuAlaGlyLysProLysCysHisAlaLeuArgProMetIleLeuPheLeuIleMetLeuValLeuValLeuPheGlyTyrGlyValLeuSerProArgSerLeuMetProGlySerLeuGluArgGlyPheCysMetAlaValArgGluProAspHisLeuGlnArgValSerLeuProArgMetValTyrProGlnProLysValLeuThrProTrpLysAspValLeuValValProLeuGlyTrpLeuProLeuSerGlyArgAlaHisSerThrSerThrSerSerThrSerSerSerGlySerArgThrProProLeuGly



Exercice n° 1

Le ver à soie transgéniqueDes chercheurs Lyonnais ont obtenu les premiers vers à soie transgéniques. Le Bombyx du murier est un papillon de nuit originaire de Chine. La chenille, le ver à soie

produit une fibre qui en durcissant, se transforme en un fil unique de soie brute avec lequel la chenille se fabri-que un cocon. Ce fil peut mesurer plus de 1 km. Il est produit par des glandes, les glandes séricigènes.

Le ver à soie est le premier lépidoptère chez lequel des gènes étrangers ont été insérés dans son patrimoine génétique. Afin de transférer les gènes d’intérêts dans l’ADN du receveur, un élément transférable, mobile, le « Piggy Bac » est nécessaire. Il sert en quelque sorte de véhicule.

Le gène d’intérêt est introduit dans l’œuf fécondé. Grace au « Piggy Bac », il s’insère dans le génome du Bombyx.

Ce gène sera donc transmis aux générations suivantes.

Cette méthode ouvre de nombreuses perspectives. Ainsi, la production de protéines de la soie par les glandes séricigènes pourra être utilisée pour produire des protéines ayant un intérêt thérapeutique.

Ces protéines pourront alors être facilement récupérées dans le cocon fabriqué par ces organismes trans-géniques.

L’introduction dans le patrimoine génétique du bombyx de gènes codant d’autres types de fibres protéiques pourrait bénéficier à l’industrie textile. Le fil fabriqué par les araignées est réputé pour sa résistance. Pourrait ainsi être obtenu un fil conservant les propriétés de la soie tout en étant plus résistant.

On pourra également insérer dans le génome des gènes permettant aux Bombyx de devenir résistants aux champignons et virus qui parfois déciment les élevages.

Le ver à soie n’existe pas à l’état sauvage ; il est totalement domestiqué et sa survie dépend de l’homme. La question de la dissémination dans le milieu naturel des gènes véhiculés par les OGM ne se pose donc pas pour cette espèce.

Exploiter des documents

Recherchez dans le texte les intérêts éventuels de l’obtention de vers à soie transgèniques.

� Utiliser des connaissances

Les auteurs de ce texte espèrent pouvoir un jour introduire par exemple le gène qui code pour la syn-thèse de la soie d’araignée dans le génome du ver à soie.Sur quelles connaissances scientifiques ces chercheurs s’appuient-ils ?(un texte d’une dizaine de lignes illustré par un ou des schémas, est attendu).



Exercice n° 2Dans nos sociétés, l’obésité est devenue une question importante de santé publique. Ce problème concerne 12 % des français et le nombre d’enfants de 10 ans souffrant d’obésité a doublé depuis 1980

De part ses complications (vasculaires et métaboliques, diabète de type 2), l’obésité dans certains pays est devenue la première cause de mortalité.

A l’origine de l’obésité, on trouve des facteurs environnementaux (alimentation, sédentarité) mais également génétiques.

L’obésité est la conséquence d’un déséquilibre entre la quantité de nourriture absorbée et la dépense énergétique or la prise de nourriture dépend de la sensation de satiété.

La leptine est une hormone constituée de 146 acides aminés secrétée par les adipocytes (cellules assurant le stockage des graisses)

Chez les sujets dit »normaux » des taux de leptine élevés conduisent à une augmentation de la dépense énergétique et à une diminution de la prise alimentaire donc à une diminution de la masse adipeuse et du taux de leptine. Chez des sujets obèses ce mécanisme ne fonctionne pas.

La leptine agit au niveau de l’hypothalamus régulateur des centres de la satiété et de la faim par un mécanisme de rétrocontrôle. L’hypothalamus stimule la prise alimentaire en sécrétant une substance : le neuropeptide Y

Le clonage du gène de la leptine(le gène OB) a été initialement réalisé à partir d’ADN extrait d’adipocytes de cellules obèses de souris

Des souris ayant deux copies du gène muté à l’origine de la leptine donc homozygote (ob//ob) sont obèses. Ces souris ne sont jamais rassasiées même après avoir mangé.

On a constaté que des souris pouvaient être obèses bien qu’ayant un taux de leptine circulante élevé. A l’origine de cette obésité une mutation du gène codant pour le récepteur de la leptine (gène DB).Le génotype de ces souris est (db//db)

Chez l’homme les mutations du gène OB sont rares. Dans la majorité des cas, les malades obèses présentent paradoxalement des taux de leptine circulante élevés qui sont incapables d’induire une réponse adéquate. Cet état pathologique est appelé «résistance à la leptine».

Réalisez un schéma fonctionnel montrant l’action de la leptine.

� Montrer, que chez la souris, un même phénotype peut correspondre à plusieurs génoty-pes.



10

Naissance21août temps en jours

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apport en phénylalanineen mg/j

allaitement lait de régime

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Naissance21août temps en jours

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Taux plasmiquede phénylalanineen mg/100 ml de sang

Exercice n° 3On a suivi à l’hôpital Necker à Paris, un enfant malade depuis la naissance. Cet enfant est né le 2 août et était au départ alimenté par le lait maternel. Il a commencé à développer des troubles et a été hos-pitalisé le 21 août. À partir de cette date, l’enfant a été mis au régime sans phénylcétonurie.

Voici les résultats des dosages sanguins effectués régulièrement depuis la naissance et le calcul des quantités de phénylalanine apportée par l’alimentation.• Quel est l’effet d’un régime sur le taux plasmatique de phénylalanine ?• Comment expliquez-vous la corrélation entre les 2 courbes ?• D’après vos connaissances, sur quoi se fondent les scientifiques pour faire de ce régime le principal

traitement préconisé contre l’apparition des symptômes de la phénylcétonurie ?



Exercice n° 4

La mucoviscidose

La mucoviscidose est une des maladies génétiques graves les plus fréquentes en Europe. Elle touche 1 nouveau-né sur 2500. Les cellules des voies respiratoires qui normalement sécrètent un mucus fluide, facilement expulsé sécrète chez les malades un mucus visqueux : il en résulte des difficultés respiratoires, des réactions inflammatoires et des infections à répétitions.

La mucoviscidose est due à la mutation du gène cftr. Le locus de ce gène se trouve sur le chromosome 7. Ce gène code pour une protéine : la protéine CFTR qui intervient dans la régulation du transport des ions chlorure à travers la membrane des cellules. La mutation de ce gène entraîne une altération de la structure et de la fonction de la protéine CFTR à l’origine de la mucoviscidose.

La mutation la plus fréquente est la mutation Delta F508.

On indique ci-dessous la séquence de quelques nucléotides du gène codant pour la protéine CFTR.

On appelle A1 l’allèle non muté et A2 l’allèle muté pouvant être à l’origine de la mucoviscidose.

A1 : ATCATCTTTGGTGTT

A2 : ATCATTGGTGTTTCC

Dégager les caractères phénotypiques à l’échelle macroscopique, cellulaire et molécu-laire d’un individu atteint de mucoviscidose.

� Comparer les séquences des deux allèles et expliquer pourquoi la séquence mutée peut être à l’origine de la maladie.

� L’allèle A2 est récessif par rapport à l’allèle A1. Indiquer quels sont les allèles présents chez les personnes malades puis chez les personnes de phénotype sain.


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