Présenté par: proposé par:-KERROUD SOUMIA Mme : ROULA- TALEB ABLA

Plan de travail

1-Introduction  .2- Cibles des antiviraux .3- Les classes des antiviraux .4- l’évaluation de l’activité antivirale .5- limites des antiviraux .6- conclusion .

Introduction La chimiothérapie antivirale est basée essentiellement sur

deux propriétés intrinsèques du virus : son incapacité à s’auto répliquer , et son parasitisme intracellulaire obligatoire .

La stratégie thérapeutique dépend du caractère de l’infection virale

( aigue , latente avec réactivation , ou chronique ) et consiste en la prescription d’un traitement antivirale adapté et spécifique .

Le besoin en nouveaux antiviraux s’impose donc de plus en plus :

- pour lutter contre les maladies émergentes potentiellement épidémiques

( fièvres hémorragiques ……. )

- par l’augmentation du nombre des immunodéprimés infectés par le virus HIV .

- pour mieux maitriser les nouvelles techniques thérapeutiques

à risque majeur de résurgence de certains virus ( herpes ….. ). Donc : qu’elle sont les Cibles des antiviraux ? qu’elle sont les types et

l’effets des antiviraux ? et comment fait l’evaluation de l’activité antivirale ?.

2- Cibles des antiviraux le cycle de multiplication intracellulaire des virus se décompose en six étapes :

3-Les classes des antiviraux:  Les inhibiteurs de la pénétration:inhibiteurs de la fixation:CD4 recombinant soluble (CD4s) :

-

inhibiteurs de la fusion : 

Oligopeptide T :empéche la fixation du gp120 sur les lymphocytes T CD4 .

Dextran sulfate polysulfonates : agissent avec les acides aminés chargés positivement des glycoprotéines d’enveloppe .( rétrovirus , herpes virus et certains paramyxovirus ….. ).

les polyanions : inhibent la fusion entre l’enveloppe

virale et la membrane cellulaire .Exp : l’acide bitulinique .

peptides : interagissent de façon très spécifique avec les protéines virales de fusion , au niveau du domaine gp41 du virus HIV . Exp : T20 et T1249 .

 

- inhibiteurs de la décapsidation :  

Inhibition de la décapsidation par augmentation du Ph de la vacuole d’endocytose

Actifs sur le virus de la grippe A

Inhibition de la décapsidation par fixation sur les protéines de capside stabilisation de la capside

Actif sur les Entérovirus et Rhinovirus

les inhibiteurs de la réplication 

action compétitive action non compétitive

Analogues nucléosidiques foscarnet

analogues non nucléosidiques

analogues nucléotidiques

Analogues du substrat de l’enzyme

Non analogues de substrat

I-inhibiteurs ( analogues ) nucléosidiques IN :

Mode d’action:

Figure :mode d’action des analogues nucléosidiques .

1-modification touchant le sucre :

A -sucre acyclique : ACV:

HSV-1 , HSV-2 et VZV GCV :

Utilisé dans le traitement des infections

sévères chez les immunodéprimés .

B-modification du carbone en position 3’ : Mode d’action : inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse. Indications :SIDA . Exemples:

Zidovudine toxicité hématologique .

didanosine ,stavudine, Zalcitabine neuropathies périphériques douloureuses .

Stavudine, didanosine pancréatites aigues .

C- modification du désoxyribose : vidarabine

2-modification de la base azotée : par adjonction d’un atome d’iode , de fluor ou de brome . Exemples:

Idoxuridine , trifluridine , sorivudine . Sorivudine : mode d’action :

inhibition compétitive de la réplication de l’ADN . Indication :

Varicelle – zona (VRV) chez les immunodéprimés et immunocompétents .

effets secondaires rares :

vomissement , diarrhées , maux de tète …..

3-les analogues de pyrophosphate: Foscarnet :

Action : inhibe l’ADN polymérase de touts les herpes virus . inhibe la RT des rétrovirus . actif sur les souches résistantes aux antiviraux .

Effets secondaires :

Toxicité rénale , convulsions , nausées , thrombophlébite au point d’injection .

Les analogues nucléotidiques Structure nucléotides monophosphates

artificielles .

diphosphorylation

Promédicaments inactifs actifs .

kinases

Molécules :• Adéfosyir: les herpes virus ,l’éhpatite B chronique.• Ténofovir: l’hépatite B ,inhibiteur de la

transcriptase inverse du HIV .• Cidofovir: orthopoxvirus et herpes virus .

II-les inhibiteurs non nucléotidiques INN  Ce sont des molécules inhibent la RT du VIH . elles agissent directement sur l’enzyme . sont spécifiquement de l’HIV 1 et non l’HIV 2 . On distingue :

- Nevirapine

- efavirenz

- ivirudine

- delavidine

- atelvirdine Ne sont utilisés qu’en association avec des inhibiteurs

nucléosidiques .

III- autres inhibiteurs de la réplication :

inhibiteurs de l’ARN polymérase ARN dépendante  :

- guanidine : inhibiteur des réplicases des entérovirus , non utilisés cliniquement à cause de la sélection rapide de

mutants résistants

- ribavirine :

analogue de la guanosine activité sur les virus à ADN et ARN.

antagonistes des protéines virales : action sur la transcription et la traduction de l’ARNm de

l’HIV . inhibiteurs de la ribonucléotide réductase : action sur les HSV . hydroxyurée : inhibiteur puissant de la forme cellulaire de l’enzyme

-les inhibiteurs de la maturation :- inhibiteurs de la protéase IP : les IP empêchent le clivage de la poly protéine , ce qui aboutit à des

virus immatures donc non infectieux .

Indications :

traitement du SIDA ( en association )et traitement prophylactique des accidents d’exposition au matériel souillé .

-Les inhibiteurs de la libération :- inhibiteurs de la neuraminidase :

ce sont des analogues de la neuraminidase. En empêchant l’action de l’enzyme , ces molécules

empêchent la libération des virus néoformés .

indication : traitement préventif et curatif de la grippe A et B .

- autres inhibiteurs complexes :A-interférons IFN :

Il existe trois types d’interférons : L’interféron  α: (IFN de type I leucocytaire) . synthétisé Par

des cellules mononuclées. Mode d’action :

ce sont des modulateurs de la réponse immunitaire de l’hôte vis-à-vis de l’infection virale par :

Production de protéines à action antivirale ( protéine kinase , endonucléase ……).

induit la dégradation des ARNm viraux , l’inhibition de la traduction et stimule la phagocytose et l’action cytolytique des macrophages .

L’interféron  β:(IFN de type I fibroblastique). Par des fibrinoblastes épithéliaux et endothéliaux .

L’interféron δ : (IFN de type II) . Par des lymphocutes T.

L’IFN δ augmente l’expression des interleukines 2 sur les lymphocytes cytotoxiques .

Indications :

- HSV chez l’immunodéprimé .

- herpes génital récidivant et kératite herpétique .

-VZV .

Effets secondaires : syndrome grippal et troubles gastro-intestinaux .

b- les oligonucléotides antisens :

induisant l’activation de l’ARNase ayant pour conséquence la dégradation des ARNm avant traduction .

Ils interviennent comme inhibiteurs de fixation des virus et de certaines ADN polymérases virales .

C- -les riboenzymes :

Ce sont des molécules d’ARN ayant une activité de clivage de l’ARN en des sites spécifiques , entrainant la dégradation spécifique des ARN viraux .

Evaluation de l’activité antivirale :

In vitro : évaluation de l’activité antivirale est exprimée par la concentration en médicament , capable d’inactiver un pourcentage donné de la croissance virale : c’est la concentration inhibitrice CI .

in vivo : L’activité antivirale est exprimée

par le dénombrement des copies de génome viral dans le plasma : c’est la mesure de la charge virale.

L’efficacité du traitement est jugée sur la diminution de la charge par rapport au titre initial et de sa pérennité.

Limites de la chimiothérapie antivirale: 1- la résistance aux antiviraux : D’utilisation prolongée des antiviraux et à des doses optimales .

D’infection impliquant un virus doué d’une forte hétérogénicité et capacité de se multiplier à haut titre dans les cellules .

D’état immunitaire particulier du patient .

2-cytotoxicité : Elle oblige parfois à diminuer les doses voire même à arrêter le traitement .

Elle est souvent élevée chez l’immunodéprimé .

3- la latence : ils n’agissent que sur des virus en cours de la multiplication et ont donc une

activité limitée à la phase aigue de l’infection .Les virus latents y échappent .

4- spectre d’activité très étroit : Il n’existe pas encore de molécule antivirale efficace à large spectre .

Conclusion:

Une connaissance approfondie du métabolisme des nucléosides permettrait la création de nouveaux analogues plus spécifiques (à l’image de l’ACV avec l’HSV).

D’autre part, l’étude de la structure moléculaire (ADN polymérase et réplication) permettrait d’identifier les sites de fixation des nucléosides artificiels et les INN ce qui conduirait au développement de molécules plus spécifiques et moins toxiques.

Enfin, l’aboutissement de la recherche dans le domaine des nouvelles thérapies tels les oligonucléotides antisens et la photo-inactivation virale, de même que dans le domaine des vaccins encore au stade expérimental, pourrait œuvrer dans le sens d’une meilleure pris en charge thérapeutique de nombre d’infections virales.

Merci de votre attention