Ader Neutropenies Fébriles DUCIV 04 02 2016 · 2016. 3. 6. · Question 1. Quels sont les...

Neutropénies fébriles

Dr Florence ADERSMIT – Hôpital de la Croix-Rousse – HCL

Inserm 1111 Centre de Recherche en Infectiologie (CIRI) – UCBL1DUCIV LYON 2015-2016

[email protected]

NeutropénieGrade OMS

Fébrile

Gravité < 0.1

PNN (G/L)

G1: 1.9-1.5

G2: 1.4-1

G3: 0.9-0.5

G4 < 0.5

0 37° C

38° C

39° C

38.3° C

1h

T°

7j 21j

– 10 à 30% tumeurs solides vs 80% leucémies/allogreffe

– ≥ 2 épisodes : 3% tumeurs solides vs 15% leucémies/allogreffe

– Mortalité globale ≈ 10%

– Allongement durée d’H°médiane : 6 à 7 joursCullen et al. NEJM 2005

Akova et al. Clin Infect Dis 2005Kuderer N, et al. Cancer. 2006

Klastersky and Paesmans. Support Care Cancer 2007

Facteurs de risque

– Neutropénie: profondeur et durée– Immunosuppresseurs:

• Cytotoxiques• Anticorps monoclonaux• Corticoïdes• Immunosuppresseurs (allogreffe)

– GvHD (localisation digestive)– Irradiation corporelle totale (TBI)– Comorbidités

– Muqueuses :• agents cytotoxiques: Mucite• Irradiation (Rth)• altération des flores saprophytes (microbiote) : digestive, cutanée

– Dispositifs invasifs : dispositifs veineux centraux (KTC)

Cas particulier des greffes allogeniquesde CSH

0 30 100 360

Neutropénie-Mucite-GVH aigue

Déficit CGVH aigue & chronique

Déficit mixte C et HGVH chronique

KT

BKv, EBV

Aspergillus, Fusarium, Mucor

HSV CMV, HHV-6, AdénovirusVZV

Candida

Pneumocystis

Toxoplasmose

BGN, Legionella

Staph Coag NegStrepto digestifs Bact encaps (PNC) J post-

greffe

KTC

Mucite

Flore digestive

Flore BMR Hospitalière

ECIL 4 2011 – Parution en 2013

Focus 1. Analyse du risque en 1ère intention

Neutropénie fébrile

Type de TT ATB probabilistePO vs IV ?

Orientation du patientH° vs Ambulatoire ?

Durée du TT ATB ?

Patients à FAIBLE RISQUEde complications infectieuses

sévères

Patients à HAUT RISQUEde complications infectieuses

sévères

Stratification du risque

70%5% complications1% décès

Faible risque

Haut Risque30%25% complications14% décès

Hémocultures positives

Complications médicales

USI/Réa

Décès

Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

Stratification «consensuelle» du risque

Bas risque (A2)– Neutropénie < 7 jours, – peu ou pas de comorbidités

Haut risque (A2)– Neutropénie attendue longue > 7 jours et profonde < 100 PNN– Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altérat° neuro,

douleur abdo récente)


Klaterski J Clin Onc 18:3038-3051. (2000)

Score MASCC Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) scoring system

Sb 80%Sp 71%VPP 94%VPN 39%

> 90 mmHg


Bas risque (A2)– Neutropénie < 7 jours, – peu ou pas de comorbidités– Score MASCC ≥ 21 (B1)

Haut risque (A2)– Neutropénie attendue longue > 7 jours et profonde (< 100

PNN)– Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altérat° neuro,

douleur abdo récente)– Score MASCC < 20 (B1)


Principaux facteurs de stratification =

Maladie sous-jacente (hémato + néo avancé)

+ durée de neutropénie ( > 14 -21j)

+ présentation clinique

+ ATCD infectieux (colonisation/BMR ?)

Focus 2. Neutropénie et clinique

Muqueuses(mucite, GvHD,…)

FRANCHISSEMENT/RUPTURE de

BARRIERE

Environnement

AÉRO-CONTAMINATION

Dysbiose microbiote

Commensalisme/colonisation

Translocation hématogèneVirulence/Résistance

Infections d’acquisition

Opportunistes/invasifs

Mécanismes des complications infectieuses chez les neutropéniques

Virulence/Résistance Opportunistes/invasifs

ChampignonsCandida spp.

Champignons Pneumocystis jirovecii

Aspergillus spp.Mucorales

Fusarium spp.Scedosporium spp.

Liste non exhaustive…

BactériesEntérobactéries

Strepto/entérocoquesStaph aureus/coag négBGN non fermentants

Virus pneumotropesInfluenza/parainfluenza

VRS

BactériesStreptococcus pneumoniae

Legionella spp.Nocardia spp.

2000 1500 1000 500 100

Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Gravité +++

PNN/mm3

Signes cliniques

Clinique: infection SANS inflammation

Foyer(s) infectieux- pulmonaire- ORL (sinus), cavité buccale- cutané (cathéter, périnée)- digestif- urinaire- neurologique

Signes de gravité- Marbrures- Extrémités froides- Tb conscience- Signes de sepsis évolutif :• TAs < 90-110 mmHg• Fq card > 120/min• Fq respi > 20-30/min• Oligurie

Bouche = mucite

Cavités sinusiennes

Cutané :Inspection peau+++KTC

Diarrhée ? Palpation abdominale

Périné, marge anale

Examen clinique orienté

Focus 3. Bilan requis

• Bilan initial (A3)– NFS– Iono-Urée-Créat– B Hp + bilirubinémie– HCs quantitatives: VVP + KTC ou au moins 2 paires sur

VVP – Rx thorax si signes respiratoires– Prélèvements microbiologiques orientés par la clinique

• On pourrait ajouter: CRP, glycémie, SaO2

• Si signes de gravité: GDS, lactates, LDH, TP/TCA, fbg, RAIFreifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

– Ag sérique Galactomannnane– coproculture + toxine C. difficile et examen

parasitologiquedes selles si diarrhée, – ECBC si toux productive, – Prélèvement(s) cutanéo-muqueu

si besoin (ATB, ATF)

Neutropénie et imagerie pulmonaire

40% des patients neutropéniques avec pneumonie ont une radiographie thoracique normale au début de la fièvre = faible sb

L’indication du scanner thoracique sans injection de produit de contraste est large voire systématique chez un patient

neutropénique ≥ 1 semaine ou présentant un ou des signe(s) respiratoire(s).

Check list

→ Examen clinique→ Maladie de fond, régime d’ID°, GVH→ Grade et durée de la neutropénie→ ATCDs, comorbidités→ Score MASCC

Porte(s) d’entréeMonitoring:

- Ag Aspergillus, Candida- Bacterio Gorge, selles, U- PCR

Colonisation: - Cartographie BMR- Index de colonisation fongique

Matériel implantés : -Cathéter(s): KTC-Prothèse(s), orthèses(s)-SUD

Prophylaxie(s) anti-infectieuse(s):-Décontamination digestive-Antivirale-Antifongique

Au final

Neutropénie fébrile Diagnostic % patients

D’origine indéterminée Foyer = 0Germe = 0 60

Cliniquement documentée

Foyer(s) ++/- Germe(s) 10

Microbiologiquement documentée

Foyer = 0Germe(s) + 30

Focus 4. Orientation du patient


Bas risque (A2)– Neutropénie < 7j, – peu ou pas de comorbidités– Score MASCC > 21 (B1)

èDébut TT en H° puis PO et ambulatoire Ex: tumeur solide

Haut risque (A2)– Neutropénie attendue longue > 7j et profonde (< 100 PNN)– Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altérat° neuro, douleur abdo récente)– Score MASCC < 21

èPrise en charge hospitalière complèteEx: LA, greffe


Focus 5. Stratégies thérapeutiques

Problématique 3D + 1

Gravité

Temps

Pronostic

BMR

Absence de prise en compte dans le score de MASCC de considérations microbiologiques + spécificités de spécialité

PONDERATION+++

• On ne sait pas ce que l’on traite…et le plus souvent on ne le saura jamais…mais il faut traiter vite !

• Contraintes– Examen clinique peu contributif– Imagerie standard et microbio peu contributives– Traitement essentiellement probabiliste

• Réévaluation indispensable sous – Aggravation précoce = échec– Amélioration même imparfaite = succès– Prise en compte des résultats microbiologiques et paraclnq

S. Alfandari 2011, Infectio-Lille.com

La neutropénie fébrile dans la vraie vie

< 7 jours : amoxicilline/acide clavulanique ou ceftriaxone/céfotaxime ± ciprofloxacine ou aminoside

(amikacine)

> 7 jours : bêta-lactamine large spectre à activité antipyocyanique ± aminoside (amikacine) ± vancomycine

Aplasie de durée prévisible

Haut risque

Lien entre antibiothétrapie probabiliste initiale inappropriée et surmortalité: encas de BMR, BLSE inclusivement, une combinaison initiale inadéquate impactesignificativement et indépendamment le pronostic des patients d’onco-hématologie

Elting et al. Clin Infect Dis 1997Ariffin et al. Int J Infect Dis 1999

Tumbarello et al. Antimicrob Agents Chemother 2006Ortega et al. J Antimicrob Chemother 2009

Trecarichi et al. J Infect 2009Martinez et al. Antimicrob Agents Chemother 2010

Trecharichi et al. Haematologica 2011

Le constat récent

Emergence de:−BGN multi-résistants: entérobactéries BLSE ou productrices de carabapénémases , BGN non fermentantsB-Lacatmines en difficulté ?

−Staphylocoques avec des CMI élevées à la Vancomycine−Entérocoques résistant à la Vancomycine (ERV)➝Perte de vitesse des glycopeptides ?

Question 1. Quels sont les paramètres clés du choix de l’ATBempirique à l’ère de l’antibiorésistance ?

Question 2. Choisir une option : incrémentation ou décrémentation ?

Question 3. Attitude entre 24 et 72h ?• Sur une attitude initiale optimisée• Sur une attitude initiale d’escalade

Question 4. Rationnel pour une bithérapie ?

Question 5. Optimisation thérapeutique des infections documentéesà bactéries multi-résistantes ?

Questions ?

ECIL 4 2011 Haematologica 2013

Question 1Epidémiologie locale – Profils de résistanceColonisation du patient:

- SARM- ERV/G- Entérobactéries BLSE ou productrices de carbapénémases- BGN non fermentants: Pseudomonas spp., Acinetobacter baumanii,

Stenotrophomonas maltophilaFacteurs d’évolution compliquée:

- Age “avancé” > 60 ans- Patient(e) hospitalisé(e)- Aplasie prolongée- Co-morbidités - Choc, hypoT, instabilité hmdq- Infection localisée (pneumonie, enterite, infection KT)

The physician’s clinical judgement is pivotal in this evaluation Viscoli et al. Eur J Cancer 1994, Elting et al. Clin Infect Dis 1997,

Klastersky et al. J Clin Oncol 2000, Gonzalez-Barca et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009

Traitement empirique initial BIIEscalade versus optimisé d’emblée

Review of infection control is mandatory

BII Escalade Optimisé

Présentation clinique simple compliquée et/ou sévère

F de R individuel de BMR Non Oui

Centre de prise en charge avec BMR Non Oui

ECIL 4 2011 Haematologica 2013

Au total: stratégie adaptative dépendante du germe

Considérer d’emblée une combinaison empirique initiale tenant compte de certains germes si notion de colonisation préalable associée à une condition clinique instable (sepsis sévère) et/ou notion d’HC positives:

SARM Vancomycine, Linezolide, Daptomycine (B3)ERG Linezolide, Daptomycine (B3)BGN BLSE Carbapénèmes (B3)KPC Colimycine, Tigécycline (C3)


Focus 5. Stratégies thérapeutiquesBAS RISQUE

TT ORAL

• Patients « bas risque »• Initiation hôpital• Si OK, poursuite à domicile A1– Amox/Ac clavulanique + ciprofloxacine A1

• Si prophylaxie FQ préalable– Pas de FQ en probabiliste A3


HospitalisationIsolement protecteur recommandé*

Amoxicilline + ac clavulanique+ 24 heures de ciprofloxacine

NON

DomicileTraitement hospitalier

jusqu’à apyrexie

OUI

Evaluation à 24 - 48 heures Patient non seul à domicile ou proche d’un centre hospitalier ?



NON


jusqu’à apyrexie

OUI



NON


jusqu’à apyrexie



NON


jusqu’à apyrexie

OUI

Evaluation à 24 - 48 heures Patient non seul à domicile ou proche d’un centre hospitalier ?

Focus 5. Stratégies thérapeutiquesHAUT RISQUE

Stratégie initiale pour les neutropénies fébriles

IDSA 2011/ECIL-4 2012Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011

Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C

ATB empirique initiale des neutropénies fébriles cliniquement non compliquée ECIL-4 2013

• Cephalosporines anti-Pseudomonas : cefepime*, ceftazidime* AI

• Piperacilline-tazobactam AI• Autres options :

– Carbapenemes anti-Pseudomonas** AI– Ticarcilline-clavulanate, cefoperazone-sulbactam

* Eviter si BLSE prévalentes** AI pour l’efficacité mais doivent être évitées chez les patients

non compliqués sans facteurs de risque et/ou portage de BMR pour les réserver aux situations avec critères de gravité

Recommandations IDSA 2011

• Monothérapie avec anti-Pseudomonas A1– Cefepime France: Ceftazidime– Carbapénème type Imipeneme ou Meropeneme– Pipéracilline + Tazobactam

• Ajout autre(s) molécule(s) type A, FQ et/ou GP possible pour prise en charge initiale de:– complications: hypotension, pneumonie– de suspicion de BMR B3

• Prise en compte possible de BMR si infection/colonisation préalable B3– SARM/ERG/BLSE/KPC


Pression microbiologique BMR1ère ligne entérobactéries et résistance enzymatique de haut niveau

BGN BLSE

Carbapenémase

IDSA 2011 Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011Alignement groupe ECIL-4 2012

Pression microbiologique BMR1ère ligne BGN non fermentants

Groupe ECIL-4 2012Hachem et al. Antimicrob Agents Chemother 2007

Falagas et al. J Antimicrob Chemother 2008Peleg et al. Clin Microbiol Rev 2008

P. aeruginosa résistant β-lactamines

Acinetobacter résistant β-lactamines

S. maltophilia

Pression microbiologique BMRCarbapenemes 1ère ligne devraient être réservées pour


Quand associer un aminoside ?


Anti-SARM ?

• Pas de prescription empirique d’un glycopeptide (ou autre anti-CG+) AI

• A discuter si– Orientation clinique: • peau et tissus mous• KTC

– Instabilité hémodynamique/état de choc

Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011Alignement groupe ECIL-4 2012

Stratégie pour les neutropénies fébriles HAUT risque



Stratégie de révision impérative

“Review of infection control is mandatory”



24-72hDocumentation+ : adaptation = desescalade/escalade, switchDocumentation- : 3 situations

CAT si patient toujours fébrile à 48h

le patient

– Antigénémie aspergillaire, TDM thoracique, +/- fibro bronchique/LBA– Imagerie abdominopelvienne, ETT (EI), doppler veineux (cathéter)

– Adaptation si documentation (A1)– Discuter ajout probabiliste d’un antistaphylocoque (A1)– Discuter un traitement antifongique probabiliste (Amphotéricine B

liposomale ou Caspofungine) (A3)– Discuter ablation du cathéter

Allergie Pénicillines

10% d’allergies croisées Péni/Cephalosporines/Carbapénèmes

On peut proposer: Azactam + Aminoside + VancomycineQuinolone + Aminoside + Vancomycine

IDSA allergie vraie (A2):- Clindamycine + Ciprofloxacine

ou- Aztréonam + Vancomycine

Arrêt du traitement anti-infectieux

– Apyrexie > 48h + PNN > 0.5 G/L au moins (B2)

– PNN > 0.5 G/L au moins– durée adaptée au tableau clinique et microbiologique (B3)

– à poursuivre plusieurs semaines au-delà de la récupération des PNN

Focus 5: Traitement probabiliste antifongique et neutropénie fébrile

PROPHYLAXIE IF de RetPas d’infectionetPas de microbiologie

PRÉEMPTIFF de RetColonisation multi-siteetPas de signes cliniques

EMPIRIQUE

Fièvre résistante aux ATBsetPas de microbiologie

CURATIF

Infection cliniqueetMicrobiologie positive

PROPHYLAXIE II

Plus d’infectionetMicrobiologie positive

Prise en charge des IFISchéma interventionnel

Neutropénie fébrile

ECIL 3 2009

IDSA 2011

• Propose options pour patients « haut risque »1- TT probabiliste sur fièvre persistante > 4j2- Expectative « armée » = Patient fébrile mais:

- Clinique et Scan thorax/sinus NON évocateur IFI- Tests sanguins négatifs- Pas de colonisation aspergillaire ou Candida

• Patients « bas risque »: pas de TT probabiliste. Logique de documentation.

Prophylaxie antifongique: recommandations UE/USA

• Induction de LAM – Posaconazole (grade A1) IDSA + ECIL– Alternative: Itraconazole (B1) IDSA

• Allogreffe– Posaconazole (grade A1) IDSA + ECIL– Fluconazole (A1) ECIL (jusqu’à prise de greffe)– Itraconazole (B1) ECIL

• Bas risque: rienWalsh CID 2008

Maertens BMT 2010Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

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