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Actualités grippales - vaccination

Bruno LINA

Laboratoire de Virologie, IAI, CNR des virus respiratoires, HCL, & Virpath-CIRI, Inserm U1111, UMR 5308, ENS, UCBL,UDL, Lyon

Les fautifs : le virus et l’hote

Types, sub-types & lineages of human influenza viruses

Type B

H1N1 H2N2 H3N2 H?N?

Type C

Type A

Yamagata Victoria

ARN

Hemagglutinin Neuraminidase Antibody Sialic Acid

Skehel & Whiley, 2000

Anti-Ha1

Harris et al, PNAS 2013

Anti-Ha2

anti Ha1 antibodies are subtype specific neutralizing antibodies

RNA

Hemagglutinin Neuraminidase Neut. AB Sialic Acid

Immune targets change (antigenic drift) :

Sites antigéniques majeurs et évolution

Evolution des virus saisonniers (jusqu’en 2009)

B

Comment prédire l’évolution des virus influenza?

Bruno LINA

CNR des virus influenzae, HCL, Virpath, CIRI, U1111, UMR 5308, ENS, UCBL,

Lyon, France

La grippe une maladie a impact variable (version 2014-2015)

Données InVS

Il existe deux outils pour surveiller et prédire l’évolution

des virus influenza

Evolution de H3N2 (1968 - 2009)

B

Outil # 1: le calcul des distances antigéniques (D Smith, Nature 2003)

http://www.sciencemag.org/content/vol305/issue5682/images/large/zse0270426890002.jpeg

L’évolution des H3N2 cartographiée et disséquée (1968 - 2002) (Fouchier)

189KQ

189QK

Les positions clefs des variations H3N2 majeures

Synthèse # 1 • Les virus évoluent à de nombreuses positions

antigéniques, mais toutes ne se valent pas

• Cette évolution non-linéaire peut être analysée, mais pas encore prédite

• Les données sont utiles mais encor insuffisantes pour prédire l’évolution, il faut coupler cette analyse a celle de la variation du fitness.

Les informations disponibles sur les H3N2 en 2014-2015

1. Qu’est-ce qu’un modele d’étude du fitness?

2. Quelles données utiliser pour faire les prédictions?

Outil # 2: l’analyse du fitness viral (Luksza & Lassig, Nature 2014)

Comment réaliser une étude de fitness ?

0

1

temps

temps

fréqu

ence

fitne

ss

0 clade 1

clade 2

clade 2

clade 1

clade 1

clade 2

Marta Luksza & Michael Lässig

Les données fournies en temps réel permettent de mieux estimer

0

1

temps

temps

fréqu

ence

fitne

ss

0 clade 1

clade 2

clade 2

clade 1

clade 1

clade 2


Donc un modele d‘étude de firness doit intégrer de nombreuses données

Fitness models integrate data into predictions

genetic data tree data antigenic data epidemiogical data

fitness model

predictions of genetic evolution

predictions of antigenic evolution


viral haemagglutinin

viral epitopes human antibody

Quelles sont les données nécessaires pour réaliser cette étude?


Données utilisées pour les études de fitness

Les données phylogénétiques des HA

non-epitope mutations: decrease protein stability decrease fitness

epitope mutations: decrease binding affinity increase fitness

i

*

i

j

[M. Luksza and M.L. 2014 ]

Données Antigéniques

antibody dilution (titer)

vira

l is

olat

es

1 2 3 4 5

HI or neutralization tests measure binding affinity between virus and antibodies.

low titer high fitness

high titer low fitness



Intégrer les données manquantes Active strain clades: Ferret antisera

time



Qui parfois arrive a postériori

time

Active strain clades:

time

Ferret antisera



Tree-based fitness inference

[M. Luksza and M.L. 2014; R. Neher et al. 2014 ]

Utiliser des analyses phyogénétiques intégrant les évolutions génétiques et leur rapidité d‘émergence pour étudier les croissances respectives des sous clades

rapid recent clade growth: high fitness

slow recent clade growth: low fitness


Synthèse # 2 • Les virus évoluent en produisant des clades et sous-

clades génétiques, mais toutes ne se valent pas

• Cette évolution non-linéaire peut être analysée, mais pas encore prédite

• Les données peuvent prédire l’émergence du clade qui presente le meilleur fitness, il faut coupler cette analyse a celle de la variation antigénique.

switzerland –like Texas-like indeterminates

Et si on avait appliqué ces outils en 2014-15?

2014-2015

Données disponibles lors du vaccine composition meeting

Observation d’une co-évolution des 3 lignages

Emergence de variants H3N2

Freq

uenc

y

Phase 2: Clade frequency prediction Prediction start date: February 28, 2013 Prediction period: one year

Mise en oeuvre de l‘outil prédiction pour le vaccine strain selection meeting


optimal strain

[M. Luksza and M.L. 2014]

actual or candidate strain

Phase 2: Prediction of vaccine efficacy Vaccine efficacy depends on antibody-antigen binding for the (predicted) circulating strains.

Exploitation possible de l‘outil prédiction pour le VSSM

Freq

uenc

y


Predictions and vaccine strain selection



Freq

uenc

y Mise en oeuvre de l‘outil prédiction pour le vaccine strain selection meeting


Quelles sont les données actuelles

Surveillance de la grippe à Lyon

Données de surveillance aux HCL

Surveillance de la grippe en France

Circulation des virus : surveillance clinique (réseau sentinelle)

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Impact de la grippe en France

Réseau Hospitalier RENAL virus grippaux - répartition géographique

Réseau Sentinelles – prélèvements et détection virus grippaux

Saison 2016-2017

Taux de positivité S2017-01: 52,9% pos grippe (101/1 Cumul saison: 43,1% (648/1504)

Généralistes Pédiatres

NB: depuis S2017-01 un seul prélèvement par médecin par semaine

Répartition par type/sous-type/lignage

CNR (FN) S40/2016-S01/2017 -H3N2: 574 -H1N1pdm09: 3 -B-Yam: 2 (dont un retour Arabie Saoudite) -B-Vic: 1 (Sentinelles)

H3N2

H1N1pdm01

A nt

B-YAM

B-VIC

B nd

H3N2

H1N1pdm01

A nt

B-YAM

B-VIC

B nd

Sentinelles S40/2016-S01/2017 -H3N2: 605 -H1N1pdm09: 3 -A non sous-typé: 37 -B-Yam: 0 -B-Vic: 2 -B lignage non déterminé: 1

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Impact de la grippe en France et en Europe

Commentaires de Dupagne soutenu par le Formindep

Caractérisation génétique

Tous les virus appartiennent au clade 3C2a comme souche vaccinale

majorité dans clade 3C2a1 (Gpe BOLZANO) Groupement géographique, mais pas de

groupement selon cas graves/vaccinés

Recommandation OMS pour choix vaccin : HongKong/4802/2014

A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-like virus A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-like virus B/Brisbane/60/2008-like virus (lineage B Victoria) B/Phuket/3073/2013-like virus (lineage B Yamagata)

Composition vaccinale 2016-17 (h nord)

Caractérisation antigénique et vaccination

Sérums de Furet - Londres

A/Tex/50/

12 A/Swit/97152

93/13 A/HK/5738/

14 A/Norway/46

6/14 A/HK/480

1/14 A/Sto/6/1

4 SOUCHES F8/14 F32/14 F30/14 F13/14 F12/15 F14/14 A/Texas/50/2012 OPE 2560 640 320 160 160 160 A/Texas/50/2012 MDCK 2560 640 320 320 160 320 A/Switz.9715293/2013 OPE 1280 2560 640 640 320 1280 A/Switz.9715293/2013 MDCK 160 1280 160 320 160 640 A/Hong-Kong/57382014 OPE 320 ≤80 640 640 640 160 A/Hong-Kong/5738/2014 MDCK 160 <80 320 320 320 160 A/Norway/466/2014 MDCK 160 NT 160 320 320 640 A/Hong-Kong/4801/2014 OPE 160 ≤80 320 320 640 160 A/Hong-Kong/4801/2014 MDCK 160 80 640 320 320 160 A/Stockholm/6/2014 OPE 320 640 160 320 <80 320 A/Stockholm/6/2014 MDCK 80 160 160 320 80 640 R.Unique A/Lyon/2207/2016 80 80 160 160 80 80 A/Lyon/2308/2016 40 80 160 160 160 320 A/Lyon/2345/2016 160 160 640 160 320 640 A/Lyon/2352/2016 80 80 320 80 160 320 A/Lyon/2365/2016 80 40 80 80 160 80 A/Lyon/2396/2016 320 160 640 160 320 640 A/Lyon/2397/2016 160 80 320 80 160 320 A/Lyon/2402/2016 80 40 160 40 80 80 A/Lyon/2419/2016 160 80 320 160 160 320 Hôpitaux A/Annonay/2555/2016 40 40 40 40 80 40

• Caractérisation antigénique par test d’IHA

EV dans les valeurs habituelles pour tous les groupes de patients EV supérieure à celle observée en 2014-2015 Cohérence avec analyses antigéniques des virus H3N2

Efficacité Vaccinale Données Sentinelles

Conclusions • Les épidémies a H3N2 vont poser de plus en plus de problèmes :

– Vieillissement de la population – Efficacité vaccinale médiocre chez les fragiles

• La prise en charge des épidémies de grippe doit comporter des temps

– Celui de la vaccination – Celui des mesures d’hygiène, de prévention et des traitements

• L’analyse des épidémies est de plus en plus fine mais de plus en plus difficiles a expliquer

– Les discours parasites simplistes vont se multiplier – On risque d’avoir l’impression de ré-inventer l’eau tiède chaque hiver

• On a besoin de meilleurs vaccins et de meilleurs antiviraux, mais ca ne veut pas dire qu’il ne faut pas utiliser ceux qu’on a déjà

• L’épidémie de grippe n’est pas une fatalité, on a celle qu’on mérite...

Vaccination et réponse immunitaire

Immune responses to influenza viruses

•IgA: first line of defense in respiratory tract (prevent viral infection) Renegar et al 2004 • Mucosal T cell response Arulanandam et al 2001

Dendriticcells from A SmedSörensen

MHC class II (red) virus (green)

Cytokine release T help

B cells

CD4 T cells

Switch isotypique

IFNg, TNFa, IL-2, Chemokines, CD40L

Y Y Y Y Y

Systemic response (IgG, IgA)

Neutralization Inhibition Phagocytosis ADCC

Mucosal response (IgGIgA)

Virus elimination Control of the viral

infection

NK cells

CD8 cytotoxic T cells

Effector CD8 T cells

IFNg, TNFa, IL-2, Chemokines, CD40L

Killing of infectedcells

Y Y Y Y Y

Systemic response (IgG, IgA)

• IgA: first line of defense in respiratory tract (prevent viral infection) Renegar et al 2004

• Mucosal T cell response Arulanandam et al 2001

Neutralization Inhibition Phagocytosis ADCC

Mucosal response (IgG, IgA)

Cytokine release T help

Dendritic cells from A Smed Sörensen

MHC class II (red) virus (green)

B cells

NK cells

CD8 cytotoxic T cells

Switch isotypique

Effector CD8 T cells

IFNγ, TNFα, IL-2, Chemokines, CD40L

CD4 T cells IFNγ, TNFα, IL-2, Chemokines, CD40L

Fact #1: Immune responses to inactivated influenza vaccines is humoral

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Limits of the unlimited immune system in some key target groups

Pool of naive T and B cells

Memory cells

T or B cells Target groups:

oWithout immunological experience (or little)

oWith immunological experience (multiple infection/ multiple vaccination)

oWith long-term immunological experience but aged immune system

How to improve VE in this context?

Look for alternative vaccines +++

To try to do better than nature

+ Vaccins add-on

DNA vaccination

Ectodomaine M2

Tige HA1

Universal vaccination

Skehel & Whiley, 2000

Anti-Ha1 (variable)

Harris et al, PNAS 2013

Anti-Ha2 (stable)

How to induce a protective immune response against the conserved Ha2 epitopes?

Do anti Ha2 antibodies exist?

They can be induced through vaccination

Ellebedy et al PNAS 2014

They can induced sustained protection

Ellebedy et al PNAS 2014

Stratégie basée sur la construction de vaccins chimériques portant des épitopes communs H1 – H5

Utilisation de l’ecto-domaine conservé de M2

Données de protection avec le vaccin M2e chez la souris

Conclusions

• Current vaccines (all formats) have strong limitations • We have a better understanding of the antigenic changes and immune

response to influenza exposition • Influenza vaccines must be improved • New vaccines must have a very high profile

– Safety – Immunogenicity – Long term protection

• Most likely, they should induced combined humoral and cellular response

• Very active field of research

Remerciements

• CNR Lyon & Paris: – Martine Valette (Lyon) – Vanessa Escuret (Lyon) – Maude Bouscambert (Lyon) – Jean Sebastien Casalegno (Lyon) – Vincent Enouf (Paris) – Sylvie Behilil (Paris) – Sylvie Van der Werf (Paris)

• Virpath team au CIRI – Manuel Rosa-Calatrava – Vincent Moules – Michele Ottmann

• WHO cc Londres – John Mc Cauley – Rod Daniels – Li Pu Yin

• Institute for Advance Study, Princetown – Marta Luksza

• Institute for Theoretical Physics Cologne – Michael Lässig

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