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7 èmesRENCONTRES DE LA

Jeudi 29 et vendredi 30 juin 2017New Cap event center

3 Quai De Grenelle, 75015 Paris

PROGRAMME

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Comité d’Organisation

Pr Rachel REYNAUD Présidente de la SFEDPDr Isabelle OLIVER-PETIT Secrétaire de la SFEDP

Comité Scientifique Journée Diabétologie SFEDP/AJD

Présidents : Pr Rachel REYNAUD et Dr Marc DE KERDANETavec l’A.J.D (Aide aux Jeunes Diabétiques)Pr Pascal BARATPr Pierre BOUGNÈRESPr Régis COUTANTPr Marc NICOLINOPr Michel POLAK

Comité Scientifique Journée Endocrinologie

Présidente : Pr Agnès LINGLARTPr Pascal BARATPr Nicolas DE ROUXPr Yves LE BOUCPr Irène NETCHINEPr Rachel REYNAUDPr Maïthé TAUBER

Contacts :

Secrétariat de la SFEDP : Dr Isabelle Oliver-Petite-mail : secretariat.sfedp@gmail.com

Organisation logistique et inscriptions des 7èmes Rencontres :agence Tangerine &Co – Véronique Bigote-mail : rencontres.sfedp@be-and-go.com Téléphone : 01 43 67 65 52

7 èmesRENCONTRES DE LA

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9h30-10h00 Accueil

LES RENCONTRES EN DIABETOLOGIE PEDIATRIQUE Avec le soutien de

MODÉRATEURS : MARC NICOLINO ET FABIENNE DALLA VALE Salle Seine 1 Niveau -1 10h00-10h30 Boucle fermée : un avenir proche ? Elisabeth Bonnemaison

10h30-11h00 Les aléas de la pompe à insuline Pierre Bougnères

11h00-11h30 Mesure de la glycémie en continu : apport pour le patient et le praticien Jacques Beltrand

11h30-12h00 Pause / Visite des stands Hall exposition Niveau -1

MODÉRATEURS : NADIA TUBIANA ET MARC DE KERDANET Salle Seine 1 Niveau -1

12h00-12h30 Psychosocial Aspects of Artificial Pancreas Systems Katharine Barnard (UK)

MODÉRATEUR : MARC NICOLINO

12h30-13h00 Symposium « La pompe à insuline chez l’enfant : où en sommes-nous ? » Données épidémiologies du diabète et de la pompe chez l’enfant La pompe chez l’enfant : y a-t-il une amélioration de l’équilibre métabolique ? Régis Coutant

13h00-13h45 Pause déjeuner/Visite des stands Hall exposition Niveau -1

MODÉRATEURS : AGNÈS LINGLART ET RACHEL REYNAUD

13h45-14h45 Les jeunes en endocrinologie pédiatrie (mémoires DIU-retour des prix 2015)

Elise Robart - Bourse IPSEN Altération du transfert d’iode de la mère vers le foetus ou le nourisson par des perturbateurs endocriniens Walid Abi Habib (représenté par Irène Netchine) - Bourse LILLY Identification de nouveaux gènes responsables de la transmission autosomique dominante du syndrome de Silver Russel et de nouveaux éléments régulateurs du centre d’empreinte du domaine IGF2-H19 Athanasia Stoupa - Bourse NOVO NORDISK Analyse phénotypique et moléculaire d’une cohorte des patients avec syndrome « Brain Lung Thyroid » ; identification des nouveaux gènes par séquençage de l’exome Lyvianne Decourtye - Bourse SANDOZ Impact de l’alimentation postnatale précoce sur la programmation de la croissance et de l’axe somatotrope Présentation des deux meilleurs mémoires des DIU

Jeudi 29 juin 2017

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15h00-16h15 SESSIONS EN PARALLÈLE (SUR PRÉ-INSCRIPTION)

SESSION 1 Partage de projets et d’expériences Salle Seine 1 Niveau -1 MODÉRATEURS : CYRIL AMOUROUX ET THOMAS EDOUARD

15h00-15h20 Projets de recherche en endocrinologie pédiatrie

Utilisation de la testo en IM Claire Bouvattier PHRC Noonan Thomas Edouard Insensibilité partielle aux androgènes Anne-Sophie Lambert

15h20-16h15 Communications Orales

Evaluation de la dysalbuminémie familiale hyperthyroxinémique chez les patients adressés pour Syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes Natacha Bouhours-Nouet

Essai thérapeutique par le TRIAC dans le Syndrome d’Allan-Herndon-Dudley Isabelle Oliver-Petit

46, XX SRY negative testicular and ovotesticular variation of sex development: clinical aspects, molecular studies and management in 13 cases Sophie Lambert

Evaluation de la prise en charge thérapeutique des nouveau-nés avec hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) par déficit en 21 OH de diagnostic très précoce selon le protocole lyonnais Emilie Doye

Association entre altération respiratoire et nutritionnelle et troubles de régulation glycémique, chez des enfants atteints de mucoviscidose Vanessa Menut

PROSPEL : PRemier Observatoire des Stades Pubertaires En Libéral : Etude prospective transversale de l’âge à l’apparition des caractères sexuels secondaires en France Monique Jesuran

SESSION 2 Atelier pratique Salle Seine 2 Niveau -1 MODÉRATEURS : FABIENNE DALLA VALE, SABINE BARON, ELISABETH BONNEMAISON, JACQUES BELTRAND, ELISE BISMUTH

15h15-16h15 Mesure continue de la glycémie en pratique : quelles différences, quelles indications ?

16h15-16h45 Pause / visite des stands Hall exposition Niveau -1

Jeudi 29 juin 2017

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Jeudi 29 juin 2017

16h45-18h15 Symposium satellite Salle Seine 1 Niveau -1 « Les enjeux de l’observance dans les maladies chroniques : cas particulier de la transition »

MODÉRATEUR : AGNÈS LINGLART

Observance : Rôles et enjeux du soignant Marc De Kerdanet

Objectifs du traitement et observance lors de la transition : vision des endocrino-pédiatres Michel Polak & Maïthé Tauber

Questions Réponses

18h15-19h00 Cocktail des 7èmes Rencontres de la SFEDP Hall exposition Niveau -1 Mise en bouche théâtrale avec la troupe Les Iles Désertes sur le thème « La découverte du diabète »

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8h15-09h15 Assemblée Générale de la SFEDP Salle Seine 1 Niveau -1

LES RENCONTRES EN ENDOCRINOLOGIE PEDIATRIQUE Avec le soutien de

Introduction Rachel Reynaud Salle Seine 1 Niveau -1

09h30-10h00 IGF1 à travers les âges Yves Le Bouc

10h00-10h30 Remise des prix SFEDP 2017

Prix de recherche IPSEN : Dibia Liz Pacoricona Alfaro Traitement par hormone de croissance dans le syndrome de Prader-Willi : évolution des pratiques pour quels résultats chez l’enfant

Prix de recherche SANDOZ : Sarah Saget Impact de la nutrition durant la lactation sur les pathologies cardio-métaboliques adultes chez des souris nées avec un RCIU

Prix de recherche NOVO NORDISK : Anne-Laure Castell (représentée par Sophie le Fur) Role of growth hormone in adaptive pancreatic beta-cell function in the face of pubertal insulin resistance Prix de recherche PFIZER : Patrick Hanna Pathophysiology of pseudohypoparathyroidism 1B (PHP1B) and targets of epigenetic insults

Prix de recherche LILLY : Marion Taine Croissance postnatale précoce : quel risque cardiométabolique pour quel bénéfice cognitif chez l’enfant ?

Prix de fonctionnement FERRING : Kanetee Busiah Quels stéroïdes surrénaliens dosés par LC-MS/MS sur buvard sont discriminants pour le dépistage néonatal de l’hyperplasie congénitale des surrénales ?

10h30-11h00 Pause / Visite des stands Hall exposition Niveau -1

11h00-12h30 Sessions en parallèle

MODÉRATEURS : MIREILLE CASTANET ET PASCAL BARAT Salle Seine 1 Niveau -1

TR 1 : Sport, hormones et pédiatrie

• Conséquences du sport intense :

o Effet sur la croissance Yves Le Bouc

o Effet sur l’axe gonadotrope (adolescentes et jeunes femmes) Martine Duclos

Vendredi 30 juin 2017

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Vendredi 30 juin 2017

• Impacts sur la santé :

o Dopage et enfance : état des lieux Yves Le Bouc

o Sport et meilleure santé: mythe ou réalité ? Martine Duclos

MODÉRATEURS : CLAIRE BOUVATTIER ET JEAN-CLAUDE CAREL Salle Seine 2 Niveau -1

TR 2 : Endocrinologie et Périnatalité :

• Hypercalcémie du nouveau né Agnès Linglart

• Hyperglycémie en néonatologie Emmanuelle Motte

• Nouveau né de mère obèse Géraldine Gascoin

• Nouveau né Prader Willi Maïthé Tauber

12h30-13h45 Pause / visite des stands Hall exposition Niveau -1

13h15-13h45 SESSION E-POSTERS Hall exposition Avec le soutien institutionnel de

MODÉRATEURS : OLIVIER PUEL, IRÈNE NETCHINE, HÉLÈNE BONY, CYRIL AMOUROUX

BORNE 1 Une forme digénique de diabète MODY chez une adolescente Marine Bourcier

A retrospective study on the final pubertal stages at the end of medical follow-up in patients with constitutional delay of growth and puberty Thérèse Bouthors

Transition des adolescents diabétiques de type 1 vers le secteur adulte Cyrielle Estevez

Retard pubertaire simple ou hypogonadisme hypogonadotrope : Evaluation de l’intérêt des dosages d’inhibine B et autres biomarqueurs Sibel Istanbullu

Dépistage et suivi des enfants atteints de NEM1 en Pays de la Loire Bénédicte Riou

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BORNE 2 Réévaluation de l’intérêt de la LH de base dans le diagnostic de puberté précoce Axelle Cauliez

Registre du diabète de type 1 de l’enfant à Tlemcen Djawida Senouci

Le risque d’hypoglycémie sévère n’est pas augmenté en cas d’amélioration de l’équilibre glycémique chez les enfants atteints de diabète de type 1 Morgane Grandemange

Large délétion du gène IGSF1 responsable de l’association d’un déficit thyréotrope dans l’enfance et d’une macroorchidie à la puberté Lucie Lesouef

Méningo-encéphalite compliquée d’un diabète insipide central chez un nouveau-né Leila Mchirgui

Identification des facteurs prédictifs de modification de la composition corporelle chez des adolescents en obésité de grade 2 séjournant en SSR pendant 3 mois Anaïs Rousseau

Influence de la drepanocytose sur le développement pubertaire dans une cohorte française Céline Tard

Apport d’un programme d’éducation thérapeutique familial dans la prise en charge de l’obésité infantile, dans le cadre du CSO au CHU de Rouen : programme OBEFAM Amandine Warenghien

Dysplasie fibreuse des os : mutations conjointe des gènes GNAS et KRAS Armelle Pambou

Vendredi 30 juin 2017

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LES RENCONTRES EN ENDOCRINOLOGIE PEDIATRIQUE (2E PARTIE) Avec le soutien de

14h00-16h20 Actualités en endocrinologie pédiatrie 2017

MODÉRATEURS : NICOLAS DE ROUX ET RACHEL REYNAUD

14h00-15h00 Quizz EPP endocrinologie pédiatrique Isabelle Oliver-Petit et Olivier Puel

15h00-15h20 Consensus Silver Russel Irène Netchine

15h20-15h40 Consensus SFE/SFEDP Maladie de Basedow Régis Coutant

15h40- 16h00 Synthèse groupe de travail sur les inhibiteurs aromatase Pascal Barat

16h00-16h20 PNDS Hyperinsulinisme Kanetee Busiah

16h30 Conclusion

Vendredi 30 juin 2017

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Remerciements aux partenaires des 7èmes Rencontres de la SFEDP

PLATINIUM

GOLD

SILVER

BRONZE

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Abstract

COMMUNICATIONS ORALES

ÉVALUATION DE LA DYSALBUMINEMIE FAMILIALE HYPERTHYROXINEMIQUE CHEZ LES PATIENTS ADRESSÉS POUR SYNDROME DE RÉSISTANCE AUX HORMONES THYROÏDIENNES X. Dieu, R. Coutant, F. Illouz, N. Bouhours-Nouet, N. Bouzamondo, V. Moal, F. Boux de casson, C. Veyrat, F. Savagner, P. Rodien, D. Mirebeau-Prunier

CHU Angers et Faculté de Médecine d’Angers

La dysalbuminémie familiale hyperthyroxinémique (DFH) est un trait génétique autosomique dominant avec une prévalence de 1/10 000 en Europe. Elle est classiquement sans retentissement clinique. Cependant, ces variants moléculaires de l’albumine peuvent modifier l’affinité de cette dernière pour la T4 et induire des artéfacts de dosage (T4L faussement élevée). Le but de cette étude était d’évaluer le nombre de patients porteurs de cette dysalbuminémie parmi ceux adressés pour une suspicion de résistance aux hormones thyroïdiennes au centre de référence des pathologies rares de la réceptivité hormonale du CHU d’Angers.

La recherche de variant du gène du récepteur β aux hormones thyroïdiennes (THRB) a été systématiquement réalisée par séquençage SANGER chez 556 patients. Nous disposions de données biologiques complètes (T4L, T3L et technique utilisée) pour 211 d’entre eux. Afin de comparer ces dosages, nous avons normalisé en rapportant chaque valeur de T4L et T3L à la valeur de la limite supérieure de normalité. Pour les patients sans mutation de THRB et avec des données biologiques complètes, nous avons réalisé le séquençage du gène de l’albumine.

Un variant du gène THRB était retrouvé chez 268 patients issus de 171 familles. Ces patients avaient une augmentation à la fois de la T4L et de la T3L (respectivement 1.62 +/- 0.57 et 1.45 +/- 0.5 fois la limite supérieure normale) qui était significativement supérieure à celle retrouvée chez les patients sans variant de THRB (T4L 1.31 +/- 0.42 et T3L 1.26 +/- 0.59 fois la limite supérieure normale) (p<0 ,001).

Pour 60 patients, nous avons recherché le variant du gène de l’albumine le plus fréquemment décrit dans les DFH. Nous avons retrouvé ce variant dans 22% des cas (13/60). Le séquençage de 62 témoins n’a pas permis d’identifier ce variant. Le profil biologique de ces patients avait été découvert fortuitement dans la plupart des cas. Seuls deux patients présentaient un goitre associé à une hyperactivité.

Dans notre cohorte de patients suspects de résistance aux hormones thyroïdiennes, nous avons identifié un variant du gène RTHB chez 48% des patients et une DFH chez 22% des patients. Avant de réaliser une étude génétique extensive chez les patients suspects de résistance aux hormones thyroïdiennes, il est nécessaire de filtrer les dossiers (utilisation de 2 techniques de dosage, spectrométrie de masse) afin d’éliminer les erreurs de demande et les interférences analytiques.

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COMMUNICATIONS ORALES

ESSAI THÉRAPEUTIQUE PAR LE TRIAC DANS LE SYNDROME D’ALLAN-HERNDON-DUDLEY Isabelle Oliver Petit (1), Thania Stoupa (2,3), Michel Polak (2,3,4)

(1) Unité d’endocrinologie, maladies osseuses, génétique et gynécologie de l’enfant, Hôpital des enfants, TSA 70034 Toulouse(2) Service d’endocrinologie, diabétologie et gynécologie pédiatriques, Hôpital Necker Enfants Malades, AP-HP, Paris(3) INSERM U1163, Institut Imagine et U1016, Institut Cochin, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris(4) Centre des Maladies Endocriniennes Rares de Croissance, Hôpital Necker Enfants Malades, AP-HP, Paris

IntroductionLe syndrome d’Allan-Herndon-Dudley est un retard de développement sévère, lié à l’X, consécutif à une anomalie du gène codant pour le transporteur transmembranaire des hormones thyroïdiennes MCT8. C’est une maladie très rare, de diagnostic souvent tardif même si les signes neurologiques sont précoces. Le diagnostic doit être évoqué devant le profil très spécifique des hormones thyroïdiennes (HT).

Matériel et méthode Depuis 2014, un essai thérapeutique d’un an, de phase 2 (E. Wisser - Rotterdam), international, par un analogue des HT, le TRIAC a débuté avec pour objectif principal de déterminer l’effet du Triac sur les taux sériques des hormones thyroïdiennes et accessoire sur l’hyperthyroïdie périphérique et le phénotype neurologique.

Résultats41 patients de 9 pays ont été inclus, dont 8 patients français (Toulouse et Necker), d’âge médian 6 ans (3-12). Les résultats préliminaires sur le 1/3 des patients ayant fini l’essai montrent un effet rapide du Triac sur les taux HT avec baisse significative T3L et TSH; sur le plan périphérique, augmentation de l’IMC, diminution de la tachycardie, des marqueurs biologiques d’hyperthyroïdie (cholestérol, CPK, marqueurs osseux); sur le plan neurologique: amélioration du tonus axial, pas d’effet sur l’épilepsie. Aucun effet secondaire significatif rapporté.

Dans notre expérience, les familles rapportent aussi une amélioration de la qualité de vie (sommeil, agitation, anxiété, constipation) et du phénotype neurologique justifiant leur demande de poursuite du Triac à la fin de l’essai.

ConclusionMême s’il est trop tôt pour conclure, les premiers résultats et impressions cliniques vont dans le sens d’un intérêt du Triac pour ces patients. L’analyse des résultats de cet essai en cours, la mise en place en suivant d’un deuxième essai plus centré sur l’évolution neurologique à long terme, sont très attendus par les familles et par les pédiatres qui accompagnent ces patients au tableau neurologique très sévère.

Abstract

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46, XX SRY NEGATIF TESTICULAR AND OVOTESTICULAR VARIATION OF SEX DEVELOPMENT: DESCRIPTION CLINIQUE, ÉTUDES MOLÉCULAIRES ET MANAGEMENT DANS 13 CAS Sophie Lambert (1), Capucine Hyon (2,3), Claire Bouvattier (4), Matthieu Peycelon (5,6), Laurence Dumeige (1,7), Michel Peuchmaur (6,8), Juliane Léger (1,6,9), Dominique Simon (1), Annabel Paye-Jaouen (5), Jérome Bouligand (10), Jean-Pierre Siffroi (2,3), Jean Claude Carel (1,6,9), Ken McElreavey (11), Alaa El Ghoneimi (5,6), Laetitia Martinerie (1,6,7)

(1) Department of Pediatric Endocrinology, Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance,Robert Debré Hospital, Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Paris, F-75019 Paris France(2) AP-HP, Hopitaux Universitaires Est Parisien, Hôpital Trousseau, Département de Génétique médicale, Paris, France(3) INSERM UMR_S_933, Université Pierre et Marie Curie (Paris 06), F-75012 Paris, France(4) Pediatric Endocrinology Department, Bicêtre Hospital, Centre de reference des maladies de la différenciation sexuelle, Paris-Sud University, Kremlin Bicêtre, 94270 Paris, France(5) Department of pediatric surgery and urology, Robert Debré Hospital, Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance, Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France(6) Paris Diderot University, Sorbonne Paris Cité, F-75019 Paris, France(7) Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm), Unité 1185, F-94276 Le Kremlin Bicêtre, France(8) Pathology Department, Robert Debré Hospital, Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France(9) Department of Molecular Genetics and Hormonology, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Bicêtre Hospital, Le Kremlin Bicêtre, France(10) Institut Pasteur, Human Developmental Genetics, Paris, France(11) Institut Pasteur, Human Developmental Genetics, Paris, France

Background46,XX testicular and ovotesticular disorders of sex development (TDSD and OTDSD) represent a very rare and unique cause of DSD where testicular tissue develops in absence of a Y chromosome. The most frequent underlying mechanism identified is a translocation of the SRY gene, but several new genes and pathways involved in the development of testicular tissue have recently been identified. To date, very few studies have described the phenotype, the clinical and surgical management and investigated the genetic aspects of 46,XX-SRY negative TDSD and OTDSD patients.

MethodsThe records of all 46,XX-SRY negative TDSD and OTDSD patients, followed between 1994 and 2015 in the Endocrine Clinics of two French centers were retrospectively reviewed and completed by a prospective genetic evaluation using Single Nucleotide Polymorphism (SNP)-array, candidate gene sequencing, nextgeneration sequencing and whole exome sequencing

ResultsAmong the eleven patients with 46,XX OTDSD and two patients with 46,XX TDSD included, most (9/13) were seen in the neonatal period. Sex of rearing was male for six patients and female for seven, while the clinical presentation varied, with an external masculinization score from 1 to 10. Ovotestes/testes were found bilateral for 50% of the patients and unilateral for the others (with a contralateral ovary). Two girls were successfully treated with GnRH analog therapy to avoid virilisation during minipuberty. Genital surgery preserved appropriate gonadal tissue in the majority of cases. One of the patients conceived spontaneously and had an uneventful pregnancy. The DNA of ten patients was analyzed by SNP-array. Whole-exome sequencing was additionally performed on five of these patients while next-generation sequencing was performed on another one. Genetic analyses did not find any pathological variation in previously identified genes or candidate genes.

Conclusion This study presents a well-characterized population of patients with 46,XX-SRY negative TDSD and OTDSD. Molecular diagnosis for these patients is currently missing which suggests the existence of defects in other genes or DNA regulatory sequences involved in gonadal determination or defects that might be restricted to the gonads.

COMMUNICATIONS ORALES

Abstract

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ÉVALUATION DE LA PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE DES NOUVEAU-NÉS AVEC HYPERPLASIE CONGÉNITALE DES SURRÉNALES (HCS) PAR DÉFICIT EN 21 OH DE DIAGNOSTIC TRÈS PRÉCOCE SELON LE PROTOCOLE LYONNAIS E. Doye (1), CL. Gay (1), V. Tardy (2), I. Plotton (2), M. Nicolino (1)

(1) CHU Hospices Civils de Lyon, Service d’Endocrinologie Pédiatrique, Lyon, France(2) Hospices Civils de Lyon, Laboratoire d’Endocrinologie Moléculaire et Maladies Rares, Lyon, France

ObjectifsRechercher une association entre l’introduction précoce du traitement (avant le 3ème jour de vie) et la survenue d’évènements indésirables précoces chez les nouveau-nés féminins présentant une HCS par déficit en 21 OH de forme classique et décrire l’évolution clinique, biologique et thérapeutique durant les deux premières années de suivi en fonction du moment d’introduction du traitement.

Matériel et méthodesCette étude de cohorte rétrospective monocentrique a inclus toutes les patientes présentant une HCS par déficit en 21 OH de forme classique suivies dans le service d’endocrinologie pédiatrique de Lyon en 2016 selon le protocole en vigueur en excluant les patientes suivies en alternance avec un autre centre. Les résultats étaient exprimés en pourcentages, médianes et quartiles. Les tests de Kruskal-Wallis et exact de Fisher étaient utilisés pour comparer les groupes.

RésultatsTrente-deux patientes ont été analysées, dont 5 traitées en anténatal par dexaméthasone (15.6%) (groupe 1), 12 traitées précocement soit avant J3 (37.5%) (groupe 2) et 15 traitées à partir de J3 (46.9%) (groupe 3). Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les paramètres auxologiques des différents groupes au cours du suivi. Au niveau biologique, il était retrouvé à 1 an de suivi une différence statistiquement significative entre les taux de rénine et de 17 OHP entre les différents groupes, avec des taux médians de rénine respectivement à 4.0, 35.5 et 68.0 ng/L dans le groupe 1, 2 et 3 (p=0.03) et des taux de 17 OHP respectivement à 3.3, 68.5 et 114.6 nmol/L dans le groupe 1, 2 et 3 (p=0.03). L’évolution des taux de 17 OHP au cours des 2 premières années de suivi montrait une diminution plus précoce et plus rapide pour le groupe traité en anténatal. Il existait une différence statistiquement significative entre les doses d’hydrocortisone médianes des différents groupes à 1 an et à 2 ans de suivi, avec des doses respectivement de 11.1, 14.8 et 17.1 mg/m2/jour dans le groupe 1, 2 et 3 à 1 an de suivi (p=0.3) et de 8.6, 10.9 et 13.0 mg/m2/jour dans le groupe 1, 2 et 3 à 2 ans de suivi (p=0.05). Huit évènements indésirables précoces ont été relevés chez 8 patientes, soit un évènement indésirable précoce chez 25% des patientes, dont un évènement indésirable grave. Il existait une association statistiquement significative entre l’introduction précoce du traitement et la survenue d’évènements indésirables précoces. Le taux d’évènements indésirables précoces était de 46.7% dans le groupe traité précocement et de 5.9% dans le groupe traité plus tardivement qu’il y ait eu ou non un traitement anténatal (OR=12.85 (IC 95% 1.30 – 666.42), p=0.01), cette même tendance était retrouvée en excluant les patientes exposées au traitement anténatal.

ConclusionDevant l’association retrouvée entre traitement précoce et survenue d’évènements indésirables précoces potentiellement graves, il apparaît plus prudent de ne pas débuter ce traitement dès les premiers jours de vie. Il faut toutefois tenir compte de l’évolution avec une différence de freination et de doses d’hydrocortisone durant les deux premières années selon le moment d’introduction du traitement. Une surveillance clinique et biologique rapprochée initiale est indispensable. D’autres études complémentaires doivent être réalisées, le but étant d’adapter la prise en charge néonatale des HCS puisque l’impact sur la morbidité est important.

COMMUNICATIONS ORALES

Abstract

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ASSOCIATION ENTRE ALTÉRATION RESPIRATOIRE ET NUTRITIONNELLE ET TROUBLES DE RÉGULATION GLYCÉMIQUE, CHEZ DES ENFANTS ATTEINTS DE MUCOVISCIDOSE V. Menut (1), E. Caldagues (1), V. David (1), T. Bihouee (1), F. Troussier (2), R. Coutant (2)

(1) CHU NANTES, FRANCE(2) CHU ANGERS, FRANCE

IntroductionLe diabète lié à la mucoviscidose (DLM) est la principale comorbidité de la mucoviscidose. Les complications respiratoires et nutritionnelles sont les enjeux majeurs. L’ Hyperglycémie Provoquée Orale (HGPO) actuellement recommandée pour le dépistage présente des limites.

ObjectifÉvaluer l’association entre aggravation respiratoire et nutritionnelle et les résultats obtenus par l’HGPO avec mesure de la glycémie à 0, 60, 120 minutes et l’enregistrement continu de la glycémie (holter glycémique).

SujetsÉtude bicentrique, rétrospective, ayant inclus les enfants de plus de 10 ans atteints de mucoviscidose, suivis aux CHU de Nantes et Angers et ayant eu une HGPO avec mesure de la glycémie à 60 min. Les résultats du Volume Expiratoire Maximum Seconde (VEMS) ont été recueillis.

RésultatsL’HGPO a été réalisée chez 70 enfants dont 29 ont eu un holter glycémique. Le déclin du VEMS en 1 an était significativement associé au temps passé au-dessus de 1,4 g/L lors du holter (p=0,022) et à la valeur de la glycémie à T60 lors de l’HGPO (p=0,017). Une dégradation respiratoire serait associée aux troubles glycémiques dès lors que le temps passé au-delà de 1,4 g/L serait supérieur à 4,8% (Se= 74%, Sp =62%, AUC= 0,682, p=0,014) et que la glycémie à T60 serait supérieure à 1,64 g/L (Se=68%, Sp=63%, AUC=0,674, p=0,017).

ConclusionLe temps passé au-delà de 140 mg/dL au holter glycémique et la glycémie à T60 à l’HGPO sont significativement associés à une altération respiratoire chez les enfants atteints de mucoviscidose. Des études prospectives sont nécessaires afin de redéfinir les critères diagnostics des troubles glycémiques liés à la mucoviscidose, basés sur leur retentissement respiratoire.

COMMUNICATIONS ORALES

Abstract

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PROSPEL : PREMIER OBSERVATOIRE DES STADES PUBERTAIRES EN LIBÉRAL : ÉTUDE PROSPECTIVE TRANSVERSALE DE L’ÂGE À L’APPARITION DES CARACTÈRES SEXUELS SECONDAIRES EN FRANCE. Monique Jesuran-Perelroizen, Olivier Puel et les membres de l’Association Française des PédiatresEndocrinologues Libéraux (AFPEL)

L’âge de la puberté a fluctué au cours de l’histoire. Depuis le début du XIXe siècle (premières données publiées), on a noté une nette diminution de l’âge d’apparition des premières règles. Cette tendance semblait se stabiliser depuis les années 90. Les études récentes aux USA et en Europe (Danemark, Belgique), montrent une avancée du stade S2 et, dans les deux sexes, un allongement de la période d’apparition des caractères sexuels secondaires.

Il semble nécessaire de pouvoir disposer de données précises et actuelles concernant le développement des stades pubertaires chez l’enfant en France. L’approche clinique en médecine libérale semble la plus adaptée pour relever, au cours des consultations habituelles, les stades pubertaires en fonction de l’âge (objectif primaire).

Cette meilleure connaissance de la puberté normale en France permettra ultérieurement de mieux définir la puberté précoce, d’en connaitre l’incidence et de rationaliser les traitements.

L’AFPEL va réaliser une étude transversale, observationnelle, prospective et rétrospective.

MéthodologieLes signes pubertaires seront appréciés selon la classification de Tanner. Les pédiatres et les médecins généralistes participant à l’étude seront certifiés à l’issue d’une formation visant à homogénéiser la cotation des signes pubertaires chez l’enfant. Du matériel pédagogique comportant un orchidomètre, une fiche « mémo » plastifiée recto-verso indiquant les stades de Tanner et une notice d’information destinée à recueillir la non opposition des familles sera distribué à chaque praticien impliqué dans l’étude. Seront inclus, les sujets des 2 sexes âgés de 5 à 17 ans et 11 mois inclus, non adoptés, sans pathologie chronique, non opposés à l’étude.

Avant de mettre en place cette étude au niveau national, il est indispensable d’en évaluer les éventuelles difficultés et de réaliser une étude préalable de faisabilité. Celle-ci va se dérouler dans la région de Bordeaux et de Toulouse, sur 4 périodes, d’une semaine, réparties entre Juillet et Septembre 2017. Un interne en pédiatrie et un interne de médecine générale seront chargés de veiller à la bonne réalisation de l’étude et feront le lien entre les investigateurs et l’AFPEL. L’étude constituera le sujet d’un mémoire de DES et d’une thèse de médecine générale.

COMMUNICATIONS ORALES

Abstract

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UNE FORME DIGÉNIQUE DE DIABÈTE MODY CHEZ UNE ADOLESCENTE Marine Bourcier (1), Cécile Saint-Martin (2) et Elysabeth Baechler-Sadoul (1)

(1) Service d’Endocrinologie-Diabétologie Pédiatrique, Hôpitaux Pédiatriques de Nice CHU-Lenval, France(2) Centre de Génétique Moléculaire et Chromosomique, CHU Pitié-Salpêtrière Charles Foix, Paris, France

IntroductionLe diabète MODY est une forme particulière de diabète lié à une anomalie primaire de l’insulinosécrétion. Le MODY est la forme la plus fréquente des diabètes monogéniques.

Patients et méthodesNous rapportons le cas d’une famille dont la fille a consulté à l’âge de 14ans pour un bilan d’obésité évoluant depuis l’enfance. Son histoire clinique rapporte une naissance à terme, avec un rebond précoce d’adiposité. Devant la présence de glycémies dans les valeurs hautes de la normale, à 12 mois d’intervalle, un bilan métabolique a été programmé.

RésultatsL’examen clinique à l’âge de 14ans a mis en évidence une obésité (IMC 29,6). Le bilan biologique a confirmé un diabète avec une glycémie à jeun à 1,29 g/L, associé à des glycémies aux temps 60’ et 120’ de l’HGPO à 1,40 g/L et 2,0 g/L ; les insulinémies étaient respectivement dosées à 50mU/L, 153mU/L et 191mU/L.

Devant cette présentation atypique de diabète, associant hyperglycémie, sécrétions inappropriées d’insuline, sans anomalie lipidique associée ni HTA, la recherche génétique d’un MODY a été réalisée confirmant la présence à l’état hétérozygote d’une mutation faux-sens (gène GCK) et d’un variant faux sens (gène INS), non encore rapporté dans la littérature. Ce même variant faux-sens du gène INS a été retrouvé chez le père et le frère. Le père présente une obésité, associée à une hyper insulinémie marquée lors de l’HGPO et une intolérance au glucose. Le frère présente un surpoids, sans anomalie glucido-lipidique.

Conclusion/DiscussionNotre patiente présente un diabète MODY, associant une mutation survenue de novo (gène GCK), et un variant faux sens hérité du père (gène INS), de signification incertaine, également retrouvé chez le frère et non encore décrit dans la littérature. Cette étude familiale souligne, en l’absence d’étude fonctionnelle, l’extrême importance des données cliniques et du suivi des patients pour déterminer le degré de pathogénicité des nouveaux variants génétiques identifiés.

E-POSTER

Abstract

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ÉTUDE RÉTROSPECTIVE DE L’ÉVOLUTION PUBERTAIRE À LA FIN DU SUIVI MÉDICAL SPÉCIALISÉ DES PATIENTS AVEC RETARD PUBERTAIRE CONSTITUTIONNEL Thérèse Bouthors (1), Cheng Xu (2), Eglantine Elowe-Gruau (1), Sophie Stoppa-Vaucher (1), Franziska Phan-Hug (1), Michael Hauschildl (1), Nelly Pitteloud (1,2)

(1) Unité d’endocrinologie, diabétologie, obésité pédiatrique, CHUV, Lausanne, Suisse(2) Endocrinologie diabétologie et métabolisme, CHUV, Lausanne, Suisse

ContextConstitutional delay of growth and puberty (CDGP) is a transient state of GnRH deficiency where puberty occurs later than normal but is eventually completed before age of 18 (+4SD). To our experience most pediatric endocrinologists seem to stop to follow CDGP patients once the signs of pubertal development become evident. However it is not clear if these patients achieve full puberty by the end of their medical follow-up.

ObjectiveTo retrospectively evaluate the current clinical management of CDGP in an academic center.

Patients and MethodIn a retrospective, single center, observational study, we describe the pubertal progression in patients referred for delayed puberty without secondary cause to the pediatric endocrinology department in Lausanne University Hospital.

ResultsThree hundred forty seven patients were referred to pediatric endocrinology consultation for ‘delayed puberty’ from 1996 to 2013. 82 patients (61 boys and 21 girls) met the formal diagnosis of delayed puberty, without secondary cause. 85% of boys and 95% of girls have multiple consultations follow-ups in pediatric endocrinology unit, among whom 67% of boys and 47% of girls did not achieve puberty at the end of the specialized follow-up. Among the patient who did not complete puberty, 62% of boys and 44% of girls persisted with a pubertal stage < -2SD. The majority of patient who did not have persistent delayed puberty were referred back to their general pediatrician by the end of specialized follow-up. Unexpectedly, for those who had persistent delayed puberty, still half of the cases stopped their follow-up by medical decision.

ConclusionOur findings highlight the need to follow the patients with delayed puberty until the completion in order to confirm the diagnosis (CDGP versus congenital hypogonadotropic hypogonadism). Further, prospective follow-up studies are needed to assess the long-term impact on reproductive function, bone health, and metabolic outcomes of CDGP.

E-POSTER

Abstract

19

TRANSITION DES ADOLESCENTS DIABÉTIQUES DE TYPE 1 VERS LE SECTEUR ADULTE AU CHU DE BESANÇON : ANALYSE DES PARAMÈTRES BIOMÉDICAUX ET DU RESSENTI DES PATIENTS ET DE LEURS PARENTS Cyrielle Estevez, CHRU BesançonMémoire de DIU endocrinologie-diabétologie pédiatrique - 2017Tuteur du DIU : Pr Jean-Claude CarelDirectrice de mémoire : Dr Anne-Marie BERTRAND

IntroductionLa transition dans le diabète de type 1 est une période à risque de déséquilibre et doit être encadrée pour limiter perdus de vue et complications. À Besançon, elle est organisée depuis 1984. L’objectif de cette étude est d’analyser les paramètres médicaux et biologiques et le ressenti des patients concernant cette transition.

Population et méthodesCette étude se déroule au CHRU de Besançon. La cohorte comprend 85 patients suivis dans le service de pédiatrie de 2003 à 2013 et ayant transité vers le service adulte.

Résultats85 patients diabétiques de type 1 ont transité vers le service de diabétologie adulte en moyenne à 17.33 ± 1.10 années. L’HbA1C augmente significativement après la transition de 8.0% à 8.5% (p<0.001). Les patients présentent le plus d’acidocétoses 1 an après la transition. 11.8% des patients présentent une complication dégénérative du diabète. 40.9% des patients étaient inquiets contre 30.4% confiants lors de la transition. Le rôle des parents est important pour la majorité ainsi que l’autonomie en secteur adulte.

DiscussionCette étude porte sur un échantillon régional et confirme les risques de la transition. Elle montre l’intérêt d’une organisation avec pour acteurs les services pédiatriques et adulte. L’âge de la transition paraît trop précoce, la maturité est à prendre en compte. Le soutien parental est indispensable pour le bon déroulement de la transition. Des pistes d’amélioration apparaissent pour limiter le nombre de perdus de vue et améliorer le vécu de cette transition.

Mots-clésdiabète type 1 ; transition ; adolescence.

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RETARD PUBERTAIRE SIMPLE OU HYPOGONADISME HYPOGONADOTROPE : EVALUATION DE L’INTÉRÊT DES DOSAGES D’INHIBINE B ET AUTRES BIOMARQUEURS Sibel Istanbullu (1), Najiba Lahlou (2), Didier Chevenne (3), Juliane Léger (1,4), Jean-Claude Carel (1,4),Laetitia Martinerie (1,4)

(1) Service d’Endocrinologie et Diabétologie pédiatrique, Hôpital Robert Debré, Paris, France(2) Laboratoire de Biochimie et Hormonologie, Hôpital Cochin, Paris, France.(3) Laboratoire de Biochimie et Hormonologie, Hôpital Robert Debré, Paris, France(4) Université Paris Diderot, UFR de médecine, Paris, France.

IntroductionDistinguer l’hypogonadisme hypogonadotrope du retard pubertaire simple chez les garçons consultant pour retard pubertaire est essentiel pour une prise en charge thérapeutique optimale.

ObjectifEvaluer l’intérêt du dosage de l’inhibine B pour différencier le retard pubertaire simple de l’hypogonadisme hypogonadotrope.

Matériels et MéthodesEtude observationnelle, rétrospective et monocentrique. Critères d’inclusion : âge supérieur ou égal à 14 ans, un stade de Tanner 1 ou 2, et la réalisation d’un dosage d’inhibine B.

RésultatsSoixante-deux patients avec un retard pubertaire ont été inclus, parmi lesquels 30 patients avec un retard pubertaire simple (RPS) et 32 patients avec un hypogonadisme hypogonadotrope. Les concentrations d’inhibine B étaient significativement inférieures chez les patients atteints d’hypogonadisme hypogonadotrope (41 ± 43 pg/ml versus 127 ± 63 pg/ml, p<0.0001), particulièrement au stade Tanner 1 (32 ± 39 pg/ml vs 100 ± 41 pg/ml, p <0.0001), avec une sensibilité de 74% et une spécificité de 100% pour un taux d’inhibine B inférieur à 41 pg/ml au stade Tanner 1. Les concentrations plasmatiques de LH, FSH et du pic de LH du test au LH-RH étaient significativement inférieures chez les patients atteints d’hypogonadisme hypogonadotrope. Il n’y avait pas de différence significative entre les 2 groupes concernant les concentrations plasmatiques d’AMH. Les patients avec un RPS avaient un âge osseux significativement plus en retard et des taux de SDHA significativement plus bas (1027 ±567 vs 1637 ± 1023, p=0.021) particulièrement au stade Tanner 1.

ConclusionLe dosage de l’inhibine B apparait comme l’outil diagnostique le plus discriminant, particulièrement en l’absence de développement pubertaire, pour distinguer de façon précoce un retard pubertaire simple d’un hypogonadisme hypogonadotrope à l’adolescence. Notre étude met également en avant l’utilité du dosage de la SDHA. Il serait particulièrement pertinent de mettre au point un score diagnostique à valider en prospectif.

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DÉPISTAGE ET SUIVI DES ENFANTS ATTEINTS DE NEM1 EN PAYS DE LA LOIRE B. Riou (1), S. Baron (1), M. Le Bras (2), R. Coutant (1)

(1) Médecine pédiatrique, Hôpital mère enfant, CHU de Nantes, France(2) Endocrinologie, maladie métabolique et nutrition, CHU de Nantes, France(3) Endocrinologie, diabétologie pédiatrique, CHU d’Angers, France

IntroductionLa néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) est une maladie génétique prédisposant aux tumeurs neuroendocrines. La prise en charge chez l’enfant a été peu étudiée et nécessite des recommandations de suivi adaptées. ObjectifDécrire les premières manifestations NEM1 et leur âge d’apparition, discuter des stratégiesde suivi.

MéthodeEtude descriptive rétrospective incluant les patients NEM1 diagnostiqués avant l’âge de 18 ans et/ou ayant présenté leur première manifestation NEM1 avant 18 ans, suivis dans les CHU de Nantes et d’Angers.

Résultats50 patients NEM1 ont été inclus. L’âge moyen au diagnostic était de 10,9±5,2 ans. 92% des dépistages étaient familiaux. La manifestation la plus fréquente était l’hyperparathyroïdie (60%) à un âge moyen de 14,1±3,1 ans, suivie des tumeurs neuroendocrines pancréatiques (pTNE) (28%) (57% de pTNE non fonctionnelles, 43% d’insulinomes) à un âge moyen de 13,4±3,6 ans, et des adénomes hypophysaires (26%) à un âge moyen de 14,6±3,2 ans. 14 patients ont présenté au moins 2 manifestations associées. 7 patients ont présenté leur première atteinte avant 10 ans. Une hyperparathyroïdie a été dépistée à 5 ans 6 mois, et un insulinome à 5 ans 9 mois. L’âge de la première imagerie abdominale était de 9,2±2,1 ans pour l’échographie et 12,9±3,1 ans pour l’lRM. La première IRM cérébrale était faite à 11,4±1,7 ans, et la première imagerie thymique à 15,3±1,1 ans.

ConclusionLes atteintes NEM1 peuvent apparaître dès l’enfance. Un dépistage précoce dans les familles à risque est recommandé afin d’organiser un suivi clinique, biologique et radiologique des enfants. Les stratégies de suivi doivent tenir compte du rapport bénéfice – risque.

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RÉÉVALUATION DE L’INTÉRÊT DE LA LH DE BASE DANS LE DIAGNOSTIC DE PUBERTÉ PRÉCOCE

A. Cauliez, C. Bouvattier, S. Trabado, D. Rodrigue, C. Teinturier, A. Linglart, A-S. Lambert

IntroductionLe diagnostic de puberté précoce repose sur le test LHRH, gold standard pour confirmer ce diagnostic et décider d’un traitement freinateur. Cependant d’autres critères entrent en compte. La distinction entre puberté précoce/avancée ou peu évolutive est délicate.

ObjectifComparer -avec les nouvelles méthodes de dosage des gonadotrophines- la LH sérique de base et la réponse LH/FSH au test LHRH comme indicateur de diagnostic de puberté. L’objectif secondaire était d’identifier un critère clinique, biologique ou radiologique différenciant les pubertés précoces des poussées mammaires isolées.

Matériels et méthodesCohorte rétrospective de filles évaluées pour une suspicion de puberté précoce centrale ou avancée au CHU de Bicêtre entre juin 2011 et février 2015. Collecte des taux de FSH et LH basales, valeurs des pics de LH et de FSH, âge osseux, vitesse de croissance, taux d’oestradiol et taille de l’utérus à l’échographie. Nous avons inclus 41 témoins (puberté non évolutive sur 6 mois), 64 pubertés avancées et 69 pubertés précoces centrales.

RésultatsLa LH de base était plus élevée chez les pubertés avancées (0,84 ±1,17) et les pubertés précoces centrales (0,96 ±1,26) que chez les témoins (0,07 ± 0,06) (p<0.001). Le seuil de LH de 0,08 UI/L fait le diagnostic avec sensibilité 76% et spécificité 90%. Le ratio LH/FSH était plus élevé chez les pubertés avancées (0,16 ±0,18) et pubertés précoces centrales (0,20 ±0,26) que chez les témoins (0,07 ±0,08) (p<0.01). L’utérus était plus grand chez les filles pubères que chez les témoins (p<0.001). Le taux d’oestradiol et la vitesse de croissance ne permettaient pas de différencier les pubertés des témoins.

ConclusionLa LH de base semblait être un bon critère pour différencier les pubertés précoces des poussées mammaires isolées dans la plupart des cas. Utilisée avec les données cliniques et radiologiques, il semble possible de se passer du test LHRH.

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REGISTRE DU DIABÈTE DE TYPE 1 DE L’ENFANT À TLEMCEN

D. Senouci, W. Mazari, K. Bouriche, S. Mohammedi, A.S. Bendeddouche.

Service de pédiatrie CHU Tlemcen / Faculté de médecine Tlemcen ALGERIE.

IntroductionLe diabète de type1 (DT1) est la pathologie endocrinienne la plus fréquente de l’enfant, d’où l’intérêt de la mise en place d’un registre pour actualiser les données dans le but d’améliorer la prise en charge et d’éviter les complications à court et long terme.L’objectif de notre étude est d’actualiser les données cliniques et thérapeutiques de notre cohorte de diabétiques.

Matériels et méthodesEtude épidémiologique transversale des dossiers d’enfants diabétiques de type 1 suivis dans notre service depuis janvier 2014.

RésultatsNous avons colligé 264 enfants diabétiques dont 17 familles multiplexes, sexe ratio de 1,3 l’âge moyen au diagnostic se situ dans la tranche d’âge de 5 à 10 ans, les motifs de découverte du DT1 se répartissent comme suit ; 144 cas d’acidocétose, 12 cas d’hyperglycémie, 107 cas de syndrome polyuro-polydipsique et un cas lors d’un examen systématique .Le dosage des anticorps anti acide glutamique décarboxylase (anti GAD) est réalisé chez 70 patients dont 49 cas positifs, et celui des anti insuline réalisé chez 56 patients et positifs chez 41cas ;les pathologies associées aux DT1 :25 cas d’atteinte thyroïdienne, 14 cas de maladie coeliaque , et un syndrome néphrotique. Le schéma thérapeutique le plus utilisé est le schéma intensif basal bolus et dans 7 cas pompe à insuline.

Conclusion Notre registre est encore à son début car il vient d’être mis en place en fin 2015 raison pour la quelle il manque d’exhaustivité, intérêt de le compléter dans les années avenir par d’autres éléments notamment évolutive et équilibre glycémique.

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LE RISQUE D’HYPOGLYCÉMIE SÉVÈRE N’EST PAS AUGMENTÉ EN CASD’AMÉLIORATION DE L’ÉQUILIBRE GLYCÉMIQUE CHEZ LES ENFANTS ATTEINTSDE DIABÈTE DE TYPE 1 – UNE ÉTUDE DE COHORTE OBSERVATIONNELLE

M. Grandemange (1), H. Mesbah (2), S. Nivot-adamiak (1), M-A. Guitteny (1), M. de Kerdanet (1)

(1) Centre Hospitalo-Universitaire de Rennes (2) Centre de lutte contre le cancer Eugène Marquis, Rennes

ObjectifL’objectif était d’évaluer l’impact de l’amélioration de l’équilibre glycémique sur le risque d’hypoglycémie et hypoglycémie sévère (HS)

MéthodesTous les patients atteints d’un diabète de type 1 âgés de moins de 18 ans, qui étaient traités au Centre Hospitalo-Universitaire de Rennes entre Janvier 2010 et Décembre 2015 ont été inclus. Les données collectées étaient: le sexe, l’âge, la durée du diabète, l’HbA1c, le pourcentage de glycémies basses (<60mg/dl) parmi les glycémies enregistrées dans le lecteur de glycémies sur 60 jours tous les 3 mois. L’HS était définie comme unehypoglycémie compliquée de convulsions et/ou coma requérant soit du glucagon, soit une perfusion de glucosé intraveineuse.

RésultatsLes observations trimestrielles (n=4113) de 274 patients ont été analysés. La moyenne annuelle d’HbA1c a baissé de 7,7% (61mmol/mol ) en 2010 à 7,3 % (56mmol/mol) en 2015 (p<0.0001) et les glycémies basses de 9,7% à 5,4% (p <0.0001). 52 cas d’HS ont été reportées chez 36 patients. La moyenne d’HbA1c dans le groupe « HS » (7,5%=58mmol/mol) n’était pas significativement différent du groupe « sans HS » (7,4%= 57mmol/mol), avec p>0.05. L’analyse des Odds Ratio ne montrait pas de différence significative entre l’HbA1c et l’apparition d’HS (OR = 1.42 [0.82-2.47]). En comparant les moyennes de glycémies basses entre les groupes, un seuil à 9% apparaît, au delà duquel le risque d’HS semble être augmenté (p <0.05). Le sexe, l’âge et la durée de diabète n’étaient pas significativement différents entre ces deux groupes.

ConclusionLa réduction du taux d’HbA1c n’est pas associée à l’apparition plus fréquente d’HS. De plus, nous proposons de considérer un seuil de 9% de moyenne de glycémie basse à partir du lecteur de glycémie au delà duquel le risque d’HS peut être augmenté.

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LARGE DÉLÉTION DU GÈNE IGSF1 RESPONSABLE DE L’ASSOCIATION D’UN DÉFICIT THYRÉOTROPE DANS L’ENFANCE ET D’UNE MACROORCHIDIE À LA PUBERTÉ

Lucie Lesouef, interne, CHU d’Angers, Angers, France; Delphine Prunier, PH, Centre de référence desmaladies de la réceptivité hormonale, CHU d’Angers, Angers, France; Natacha Bouhours-Nouet, PH,Centre de référence des maladies de la réceptivité hormonale, CHU d’Angers, Angers, France; FrédéricIllouz, PH, Centre de référence des maladies de la réceptivité hormonale, CHU d’Angers, Angers,France; Patrice Rodien, PU-PH, Centre de référence des maladies de la réceptivité hormonale, CHUd’Angers, Angers, France; Régis Coutant, PU-PH, Centre de référence des maladies de la réceptivitéhormonale, CHU d’Angers, Angers, France

ObjectifsLe syndrome de déficit en IGSF1 se manifeste principalement par un déficit thyréotrope associé à une macroorchidie. Nous rapportons une délétion du gène IGSF1 chez un garçon en décrivant son développement pubertaire.

RésultatsLe patient est né à terme, poids 3740 g (+0.8DS), taille 52 cm (+1 DS), PC 35 cm (0 DS). Il a été traité par hCG à la période néonatale pour cryptorchidie bilatérale. Sa croissance était normale jusqu’à 7 ans (taille à +1.5DS, taille cible +1.7DS) puis s’est infléchie (+0.4 DS à 12 ans). Au contraire, l’IMC a augmenté pour atteindre 20.4 kg/m² (+3DS) à 5 ans. Un bilan de surpoids a retrouvé : TSH 2.4 mUI/L (N 0.1-4.5), T4L 9.5 pmol/L (N 12-21), PRL<0.5 ng/mL (N 4-21). Le test au TRH a montré un pic de TSH à 7.6 mUI/L et de PRL à 2.8 ng/mL. Un déficit en hormone de croissance a été diagnostiqué (IGF-1 179 ng/mL, soit – 1 DS, pic de GH à 3UI/L au cours de l’hypoglycémie insulinique), et il a été traité par GH pendant 2.5 ans. Un volume testiculaire excessif a été observé à partir de 11 ans, contrastant avec l’absence de pilosité pubienne. Pendant la puberté, les concentrations de testostérone ont évolué normalement, celles d’inhibine B sont restées à des valeurs normales basses, contrastant avec la macroorchidie (60 x 45 mm à 18 ans). La taille adulte était de 191.4 cm (+2.9DS). Les séquençages des gènes TRH, récepteur du TRH, PROP-1, PIT-1, LHX3 étaient normaux. Une large délétion des exons 10 à 20 du gène IGSF1 a été identifiée en NGS.

ConclusionUne large délétion du gène IGSF1 a été retrouvée chez un garçon présentant un déficit thyréotrope puis une macroorchidie à la puberté. La fonction leydigienne semble conservée tandis que la fonction sertolienne pourrait être en partie altérée.

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MÉNINGO-ENCÉPHALITE COMPLIQUÉE D’UN DIABÈTE INSIPIDE CENTRAL CHEZ UN NOUVEAU-NÉ

Leila Mchirgui, Sahra Meziane, Claire Nicaise, Aurélie Garbi, Alice Godefroy, Rachel Reynaud

(1) AP-HM AMU, Service de pédiatrie multidisciplinaire, Centre de référence DeFhy, CHU Timone Enfants, 264 rue Saint Pierre 13385 Marseille cedex 05(2) APHM AMU service de réanimation pédiatrique Hôpital Nord, Bd Pierre Dramart, 13015 Marseille

ObjectifIntroductionLors d’une méningo-encéphalite l’apparition d’un diabète insipide central est une complication endocrinienne classique mais rare. Nous rapportons un cas en période néonatale.

Cas cliniqueA 10 jours de vie, un nouveau-né était hospitalisé en état de choc septique nécessitant une prise en charge en réanimation. Cette petite fille était née à terme, eutrophe, sans critère d’infection materno-foetale. Le diagnostic de méningo-encéphalite à Escherichia coli était retenu. Au 5ème jour, l’enfant présentait une polyurie hypo-osmotique associée à une déshydratation intracellulaire, réversible après administration intraveineuse de DDAVP : le diagnostic de diabète insipide central était retenu. L’IRM cérébrale et hypophysaire mettait en évidence des lésions évocatrices d’abcès au niveau de la région hypothalamique. Une antibiothérapie prolongée de 50 jours associée à un traitement par DDAVP intraveineux puis oral ont permis une évolution favorable et une sortie à domicile sous DDAVP forme orale en 3 prises. A 3 mois d’évolution, la croissance staturopondérale et le tonus étaient normaux, le diabète insipide était équilibré. Aucun déficit antéhypophysaire n’était retrouvé. L’IRM cérébrale révélait alors des zones de nécrose thalamo-caudales bilatérales mais de manière inattendue la présence d’un hypersignal en T1 de la posthypophyse.

DiscussionLe diabète insipide en période néonatale est le plus souvent néphrogénique mais il faut être capable de l’évoquer devant des anomalies cérébrales constitutionnelles ou dans un contexte infectieux. D’après les données de la littérature, cette complication de la méningoencéphalite est rare aussi bien en pédiatrie qu’à l’âge adulte. Il s’agit toujours d’une urgence diagnostique pour laquelle la mesure de copeptine pourrait aider. Le traitement par DDAVP est en général permanent et séquellaire. Les autres atteintes hypophysaires sont très rares.

Au total, lors d’une infection cérébrale, il faut surveiller la diurèse pour diagnostiquer rapidement un diabète insipide associé quel que soit l’âge de l’enfant.

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IDENTIFICATION DES FACTEURS PRÉDICTIFS DE MODIFICATION DE LA COMPOSITION CORPORELLE CHEZ DES ADOLESCENTS EN OBÉSITÉ DE GRADE 2 SÉJOURNANT EN SSR PENDANT 3 MOIS

A. Rousseau (1), R. Coutant (1), M. Beaumesnil (2), A. Donzeau (1), M. Decrequy (1), M. Louvigne (1), N. Bouhours-Nouet (1)

(1) Service de Diabétologie et d’Endocrinologie Pédiatriques, Centre hospitalier universitaire, Angers, France (2) Service de Médecine Rééducation fonctionnelle, Centre Les Capucins…

IntroductionLe traitement de l’obésité vise à la perte de masse grasse (MG) sans perte excessive de masse maigre (MM). Nos objectifs étaient d’évaluer les modifications de la composition corporelle d’adolescents obèses ayant séjourné 3 mois en centre de soins de suite (SSR), et d’en analyser les facteurs prédictifs.

Matériels et Méthodes80 adolescents obèses (11-18 ans), ayant séjourné 3 mois en SSR à Angers (janvier 2012 - mars 2015) ont été inclus. Leurs données anthropométriques, métaboliques et hormonales, leur composition corporelle par DXA ont été comparées avant et après séjour.

RésultatsOn observait une réduction significative du poids (- 7,8 ± 4,3 Kg), de l’IMC (– 3,3 ± 1,44 Kg/m2), de la MG totale (- 6,7 ± 3,2 kg) et tronculaire (- 3,3 ± 1,8 kg), de la MM (-1,6 ± 2,6 kg), du HOMA [-0,43 (-1,4 – 0,05)] (p< 0,05). La perte de MG totale était corrélée au HOMA et au SDHA (r = -0,28 ; r = -0,39 ; p<0.05) et la perte de MG tronculaire à la T3L (r = - 0,29 ; p=0,04) avant séjour. Les pertes de MG totale et de MM étaient corrélées à la DMO (r = - 0,433; r = -0,549 et p< 0,05). Les variables indépendamment liées à la perte de MG totale étaient la T3L et le SDHA (B = -5065 ; B = -602 ; p<0,02) et celles liées à la perte de MM étaient la DMO et les triglycérides (B = -5676 ; B = -1900 et p< 0,05) avant séjour.

ConclusionLa perte de MG obtenue s’accompagnait d’une amélioration du syndrome métabolique. Des taux de T3L, de SDHA élevés avant séjour semblaient prédire une perte de MG plus importante. Une DMO élevée avant séjour semblait prédire une perte de MM plus importante.

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28

INFLUENCE DE LA DREPANOCYTOSE SUR LE DEVELOPPEMENT PUBERTAIRE DANS UNE COHORTE FRANCAISE

Tard Céline (1), Kamdem Annie (1), Marchand Isis (1), Bernaudin Françoise (1), Polak Michel (2)

(1) Service de Pédiatrie Générale, Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil, Créteil, France.(2) Service d’Endocrinologie et Diabétologie Pédiatriques, Hôpital Necker Enfants Malades, Paris, France.

IntroductionLa drépanocytose est une des maladies génétiques les plus fréquentes en France. Dès les années 60, un retard de croissance et de puberté a été décrit chez les enfants drépanocytaires. De nombreux changements sont intervenus dans la prise en charge, mais leur impact sur la croissance est mal connu.

ObjectifNous avons cherché à évaluer la puberté des enfants drépanocytaires et les facteurs associés.

Matériels et méthodesLes patients drépanocytaires SS et SC suivis dans le service de Pédiatrie Générale de l’hôpital Intercommunal de Créteil et ayant bénéficié d’un dépistage néonatal ont été inclus. Ils ont bénéficié d’un suivi régulier de leur croissance, de leur puberté, ainsi que des bilans biologiques.

Résultats145 patients ont été inclus ,113 drépanocytaires SS et 32 SC, avec une durée de suivi de 13,5 ans. Les filles SS présentaient un retard pubertaire par rapport aux SC (apparition du S2 à 11,75 ans contre 10,72 ans (p=0,014)), ainsi qu’un retard des règles (13,73 ans versus 12,58 ans (p=0,043)). 18% des filles drépanocytaires SS débutaient leur puberté après 13 ans. Entre 11 et 17 ans, les filles SS avec un poids plus élevé avaient un stade pubertaire plus avancé (p entre 0,000 et 0,03833% des garçons SS débutaient leur puberté à partir de 15 ans contre 9% chez les garçons SC. La puberté était significativement retardée chez les garçons ayant eu un poids < -2 DS durant leur suivi (15,58 ans versus 13,16 ans ; p=0,000).

ConclusionEn France, malgré une amélioration de la prise en charge, le retard pubertaire persiste chez les patients drépanocytaires. Le poids semble un des facteurs importants. L’effet de l’hydroxyurée sur la croissance et la puberté des patients drépanocytaires devra être évalué, et la toxicité gonadique à long terme.

E-POSTER

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APPORT D’UN PROGRAMME D’ÉDUCATION THÉRAPEUTIQUE FAMILIAL DANS LA PRISE EN CHARGE DE L’OBÉSITÉ INFANTILE, DANS LE CADRE DU CSO AU CHU DE ROUEN : PROGRAMME OBEFAM

A. Warenghien, A. lautridou, V. Folope, C. Meret, V. Risselin, K. Perrotte, C. Handourzel, M. Castanet

L’obésité infantile est un des fléaux majeurs de notre société. Au CHU de Rouen, nous avons montré que 81.6% des enfants obèses vus dans le cadre du CSO entre 2013 et 2015, avaient au moins un parent en surpoids ou obèse, démontrant l’importance d’une prise en charge familiale. Nous avons donc élaboré un programme d’éducation thérapeutique dédié aux enfants et à leurs parents faisant intervenir pédiatres, nutritionnistes, infirmières, diététiciens, kinésithérapeutes et psychologues. Ce programme comporte 5 séances centrées sur 1) la représentation familiale de l’obésité 2) l’équilibre alimentaire 3) les repas en famille 4) l’activité physique et 5) séance de synthèse.

L’objectif de ce travail a été d’étudier l’impact du programme sur : l’évolution pondérale, la modifications des habitudes de vie et la qualité de vie des enfants et leur famille. 5 familles (5 enfants âgés de 9 à 13 ans et 7 parents, obèses) ont participé au programme. L’évaluation effectuée 1 à 6 mois après la dernière séance a montré une nette amélioration des habitudes de vie alimentaires infantiles et familiales avec une stabilisation de la qualité de vie, du Z-score IMC et du %IMC médians des enfants au cours du temps. Pour les parents, on observait une baisse médiane d’IMC de -7.5% et une perte pondérale médiane de -7.6kg, une augmentation du niveau d’activité physique de +39.1% et une amélioration du bien-être alimentaire de +20%.

Cette étude préliminaire montre les effets bénéfiques d’un programme d’éducation thérapeutique familial sur la prise en charge de l’obésité infantile et familiale.

E-POSTER

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DYSPLASIE FIBREUSE DES OS : MUTATIONS CONJOINTE DES GENES GNAS ET KRAS

A. Pambou-Damiens (1), N. Richard (2), A. Molin (2) , ML. Kottler (2)

(1) Service de pédiatrie, centre hospitalier d’Arras, 62022 ARRAS(2) Service de génétique, CHU de Caen F.140033 Caen

AbstractLa dysplasie fibreuse (DF) osseuse est une affection osseuse congénitale mais non héréditaire, causée par la mutation activatrice de la sous unité α du gène GNAS (NM 001077488.2), à l’origine du syndrome de McCune Albright lequel associe dans sa présentation classique : DF des taches café au lait et une endocrinopathie. Des mutations du gène KRAS (NM_033360.3), sont impliquées dans des affections rassemblées sous le nom de rasopathies tel que le syndrome de Noonan et dans des cancers colorectaux de mauvais pronostic, pancréatiques et pulmonaires.

ObjectifRapporter l’existence simultanée des mutations des gènes GNAS et KRAS sur la biopsie osseuse d’une jeunefille suivie pour « tumeur osseuse ».

Souligner l’intérêt d’une étude génétique sur prélèvement biopsique pour la mise en évidence des mutationsà l’état de mosaïque.

Matériel et méthodeNous rapportons le cas clinique d’une patiente de 11 ans, aux antécédents de fractures répétitives dès l’âge de 7 ans, sur « tumeur osseuse ». La biopsie osseuse était réalisée et suivie d’un traitement chirurgical par greffe osseuse.Le même matériel biopsique est successivement analysé en 2013 puis en 2016 dans deux laboratoires différents par des techniques différentes.Des études histologiques puis génétiques ont été faites sur les biopsies : l’ADN a été extrait selon le Kit QiampDNA FFPE tissue kit (Qiagen).Les mutations de KRAS ont été recherchées par le séquençage par PCR multiplex AmpliSeq sur Ion Proton system.Les mutations de GNAS ont été réalisées en présence d’une sonde PNA puis séquençage du produit de PCR.La recherche de mutations du gène GNAS a parallèlement été faite dans le sang, dans 2 laboratoires différents.

Résultats- L’examen clinique retrouvait une tache café au lait, mais aucun argument pour une puberté précoce.- Une polyostose des membres inférieurs était objectivée aux radiographies des jambes.- L’analyse anatomopathologique réalisée en 2013 a permis d’éliminer un processus tumoral, faisant suspecter

soit un fibrome non ossifiant, soit un kyste anévrysmal solide, tandis que la seconde analyse (2016), mettait en évidence la mutation oncogène p.Gly1 2Asp du gène KRAS.

- La troisième analyse, mettait en évidence, la mutation c.601C>T du gène GNAS impliquée dans le syndrome de Mac Cune Albright

- Dans le sang, aucune mutation n’a été mise en évidence.

ConclusionNous décrivons un cas particulièrement complexe de syndrome de McCune Albright en mosaïque, avec double mutation de GNAS et de l’oncogène KRAS, pour lequel, la problématique repose sur :

- l’absence de cas similaires dans la littérature- Les éventuels traitements à proposer.- Le pronostic de la maladie.

E-POSTER

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ALTÉRATION DU TRANSFERT D’IODE DE LA MÈRE VERS LE FOETUSOU LE NOURRISSON PAR DES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS

Elise ROBART

Le but était d’étudier les effets d’une exposition chronique au nitrate, à la dose maximale réglementaire en France, sur la capacité de captation d’iode chez des souris gestantes et allaitantes, grâce à l’imagerie scintigraphique par émission monophotonique.

L’effet d’un régime appauvri en iode (LID) chez les souris gestantes contrôles a entrainé :- Une augmentation de 160% la capacité de captation d’iode dans la thyroïde maternelle.- Une diminution de 42% dans la thyroïde des embryons.- Une diminution de 26% dans les estomacs maternels et de 29% dans les estomacs des embryons.

Le nitrate chez les souris gestantes a entrainé :- Une diminution de la capacité de captation d’iode dans l’estomac des mères : 35% en régime normo-iodé

(NID) et de manière non significative en régime LID.- Une augmentation du transport de l’iode dans l’estomac des embryons (33% en NID et 73% en LID).

L’effet du régime appauvri en iode chez les souris allaitantes contrôles est identique à celui des souris gestantes pour la thyroïde et l’estomac. Il n’y a pas de variation de la capacité de captation d’iode dans les glandes mammaires allaitantes.

Le nitrate entraine une diminution de la captation d’iode de 45% dans les estomacs et de 62% dans les thyroïdes en régime NID. Les glandes mammaires allaitantes ne semblent également pas être régulées par le nitrate et captent la quasi-totalité (82%) de l’iode. De ce fait l’analyse des autres organes apparaît peu sensible.

La réalisation d’une étude par imagerie SPECT sur des souris gestantes et la visualisation des thyroïdes d’embryons est donc faisable. Chez les souris gestantes comme allaitantes, le LID entraine des variations dans la thyroïde et l’estomac. De ce fait, que l’on soit exposé ou non au nitrate il est important de ne pas négliger les apports en iode. Concernant les embryons, le LID entraine une baisse de la captation d’iode dans l’estomac et dans la thyroïde. Le nitrate entraine une augmentation de la capacité de captation d’iode dans l’estomac.

L’analyse en protéomique, actuellement en cours devrait nous apporter des éléments complémentairespour expliquer ces variations.

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PERTURBATION DE LA VOIE ONCOGÉNIQUE HMGA2-PLAG1-IGF2 : NOUVEAUX MÉCANISMES DE RETARD DE CROISSANCE À DÉBUT INTRA-UTÉRIN

Walid Abi Habib : INSERM_U938, Centre de recherche Saint Antoine (Système IGF et croissancefoetale et post-natale. Equipe Pr Yves Le Bouc – Irène Netchine

ObjectifLa croissance foetale est un processus complexe impliquant des facteurs maternels, placentaires et foetaux. L’étiologie du retard de croissance foetale reste inconnue dans de nombreux cas. Le but de cette étude était d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans le syndrome de Silver-Russell (SRS), une forme syndromique de retard de croissance foetal, dont la cause majeure est une perte d’expression d’origine épigénétique du puissant facteur de croissance foetal IGF2.

MéthodesUn séquençage de toutes les régions codantes des gènes (exome) a été effectué chez pour les membres d’une forme familiale de SRS avec transmission autosomique dominante. Le gène candidat du cas familial ainsi que deux autres gènes ont été criblés par séquençage ciblé à haut débit dans une grande cohorte de patients pour lesquels le diagnostic clinique de SRS était évoqué. Des expériences fonctionnelles ont ensuite été utilisées pour lier ces gènes à une même voie de signalisation.

RésultatsNous rapportons les premières mutations du gène PLAG1 chez l’Homme, ainsi que des nouvelles mutations dans les gènes HMGA2 et IGF2 dans six cas sporadiques et /ou familiaux de SRS. Nous avons montré que HMGA2 régule directement ou indirectement l’expression d’IGF2 à travers PLAG1.

ConclusionLes défauts génétiques de la voie HMGA2-PLAG1-IGF2 peuvent aboutir à un retard de la croissance foetale et postnatale, soulignant ainsi le rôle de cette voie oncogénique dans la régulation fine de la croissance physiologique du foetus et postnatale. Ce travail définit de nouvelles causes génétiques du SRS, important pour le conseil génétique.

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AVANCÉES DANS LE « BRAIN-LUNG-THYROID » SYNDROME OU « CERVEAU-POUMON-THYROÏDE »

A. Stoupa, D. Kariyawasam, M. Gueriouz, N. Burggraeve, V. Malan, P. Fanen, P. Nitschke,M. Zarhrate, C. Bole-Feysot, C. Besmond, M. Polak*, A. Carré* and the BLT study group : PF. Souchon, C. Raynaud-Ravni, S. Blesson, G.Diene, E.Marcoux, C.Stuckens, C.Metz, R. Reynaud.

Le « Brain-Lung-Thyroid » syndrome (BLT, OMIM#610978) est une maladie rare caractérisée par l’hypothyroïdie congénitale (HC) , le syndrome de détresse respiratoire infantile et la chorée héréditaire bénigne. Il est dû à une haploinsuffisance du gène NKX2-1, qui code pour un facteur de transcription (NKX2-1) impliqué dans le développement de la thyroïde, du cerveau et du poumon. Nous avons étudié une cohorte de 36 patients avec HC et/ou symptômes pulmonaires et/ou symptômes neurologiques, mais sans mutation ni délétion de gène NKX2-1. Cela a été confirmé par le Séquençage direct du gène NKX2-1 par Sanger, l’analyse MLPA et la réalisation d’une CGH-array. Nous avons sélectionné 8 patients, pour qui nous avons réalisé une analyse moléculaire par séquençage de l’exome (analyse en trio : enfant malade et parents, 24 exomes réalisés au total). L’objectif était de rechercher de nouveaux gènes qui pourraient être impliqués dans le syndrome BLT chez les patients sans anomalies de NKX2-1. Des résultats préliminaires de ce travail ont été présentés lors de congrès de l’ESPE 2016 à Paris(1). Nous avons identifié de différents gènes candidats pour la pathologie et nous travaillons actuellement sur le rôle fonctionnel d’un de ces gènes, le gène TANGO2 (Transport and Golgi Organisation homolog 2). Nous avons trouvé une nouvelle mutation codon-stop à l’état homozygote dans TANGO2 chez 3 frères et soeurs d’une famille française, avec hypothyroïdie, retard de développement psychomoteur et de langage, retard intellectuel et des épisodes d’ataxie. Les deux parents et les deux autres frères et soeurs sont porteurs de la mutation, sans aucune manifestation clinique. Des mutations bialléliques dans le gène TANGO2 ont récemment été identifiées chez 15 patients atteints de crises métaboliques et d’épisodes récurrents de rhabdomyolyse, d’encéphalomyopathie, d’arythmies cardiaques (potentiellement mortelles), de neurodégénérescence et d’hypothyroïdie (cette dernière chez 7/15 patients mutés) (OMIM#616878). Ce projet était financé par la Fondation des Maladies Rares pour l’analyse par exome à la plateforme de Génomique à l’Institut IMAGINE et la SFEDP (Société Française d’Endocrinologie Pédiatrique : bourse de Master 2 Recherche, Dr Athanasia Stoupa). (1) Genetic heterogeneity revealed by WES in a cohort of patients with Brain-Lung-Thyroid syndrome. Stoupa A et al, Oral communication, ESPE 2016

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IGF-I PREFERENTIALLY STIMULATES AXON GROWTH OF HYPOTHALAMIC GHRH NEURONS

Lyvianne Decourtye (*1), Erik Mire (*1), Maud Clemessy (1), Victor Heurtier (1), Tatiana Ledent (1), Iain Robinson (2), Patrice Mollard (3), Jacques Epelbaum (4), Michael Meaney (5), Sonia Garel (6), Yves Le Bouc (1,8), Laurent Kappeler (1)

(1) Sorbonne Universités, Univ Paris 06 UMRS 938 and INSERM, Unité 938 and Institute of Cardiometabolism and Nutrition(ICAN) and CDR Saint-Antoine, 75012 Paris, France ;(2) MRC National Institute for Medical Research, Division of Molecular Neuroendocrinology, London, UK ;(3) CNRS, UMR-5203 and Universités Montpellier 1 and 2, UMR-5203 and Institut de Génomique Fonctionnelle, 34000Montpellier, France ;(4) Sorbonne Paris Cité, Université Paris Descartes, INSERM, UMR 894, Centre de Psychiatrie et Neurosciences, 75014 Paris,France; present address: UMR 7179 CNRS MNHN – MECADEV, Mécanismes Adaptatifs et Evolution, 91800, Brunnoy France ;(5) McGill University, Douglas Mental Health University Institute, Montreal, Canada ;(6) Ecole Normale Supérieure, Institut de Biologie de l’ENS, IBENS, 75005 Paris, France.

Nutrition during lactation in the early postnatal period programs the activity of the somatotropic axis (GH/IGF-1), which regulates body growth during postnatal development and plays an important role on adult metabolism. Thus, alteration of nutrition during this critical period permanently alters growth and the susceptibility to develop cardiovascular and metabolic pathologies later in life. Mechanisms underlying this programming are of first importance for the life trajectory of the developing organism but remain unclear. We used C57B6j GHRH-GFP mice with litter sizes normalized at 6 or 10 pups per dam at birth, in order to have normally-fed or restricted pups during lactation. We observed that restricted male pups present decreased plasmatic level of IGF-1, a transient alteration of median eminence innervation by GHRH neurons at 10 days of age, followed by a permanent pituitaryhypoplasia in somatotrophs cells (GH+) by 20 days of age onward. Since the GHRH is known to stimulate somatotrophs development, we asked if nutrition through IGF-1 could regulate the development of GHRH neurons.The estimation of GHRH neurons population in normally-fed and restricted pups indicates that the ontogeny or survival of the GHRH neurons is not altered by underfeeding. However, we observed that IGF-I is involved in their development: we set up in vitro culture of arcuate nucleus explants, which notably contains neurons regulating both growth (GHRH) and food intake (NPY/POMC), from one week-old pups and treated them with IGF-I alone or in combination with specific inhibitors. Our results indicate that IGF-1 preferentially stimulates the axon growth of GHRH neurons. Interestingly, restriction during lactation abolishes GHRH neurons response to IGF-1. The study of IGF-1 signaling pathways indicates that IGF-1 stimulate axon growth through both PI3K/AKT and MEK/ERK pathways. However, the resistance of GHRH neurons in explants harvested from restricted pups to the IGF-I stimulation was associated with an alteration of the AKT phosphorylation capacity. Globally, our results in mice indicate that nutrition in early postnatal period programs growth through IGF-1, which stimulate axon growth of GHRH neurons. Interestingly, restriction of pups seems to induce long lasting effects remaining in vitro that prevent GHRH response to stimulating hormones.

BOURSE DE RECHERCHE

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