52% N ONT JAMAIS ENTENDU PARLE DE L EVEROLIMUS · 2014. 1. 20. · EVEROLIMUS!!...

EVEROLIMUS

Nouvelle approche dans le traitement du cancer du

sein avancé de la femme ménopausée

Dr D TRAMIER Centre Médical H PONTIER

Service de Gynécologie CHPA Aix en Provence

1 Optimisations 2014 Aix en Provence

52% N’ONT JAMAIS ENTENDU PARLE DE L’EVEROLIMUS

Conflits d’intérêt

Apport de documenta.ons scien.fiques par le Laboratoire

NOVARTIS France

Remercier le Dr Valérie Mayor


EVEROLIMUS

Ra.onnel U.lisa.on pra.que clinique


EVEROLIMUS Ra?onnel

Les différentes hormonothérapies L’hormonorésistance Voie PI3K/AKT/mTOR


Les différentes hormonothérapies Physiologiquement plusieurs sources d’estrogènes chez la femme

•  L’ovaire et le placenta :avant la ménopause •  Les .ssus périphériques et surtout le .ssu graisseux avec l’adipocyte après la ménopause: Aromatase

Certains cancers du sein (2/3) nécessitent des estrogènes pour leur croissance et régresseront si on les leur supprime: Tumeurs hormonosensibles RH E & RH P


Les différentes hormonothérapies

La suppression estrogénique est donc une stratégie thérapeu.que très importante dans le trt des K

du sein infiltrants hormonodépendants •  Castra.on avant la ménopause: chirurgicale, radiothérapique ou médicamenteuse

•  An.estrogènes:Tamoxifène avant et après la ménopause et Fulvestrant après la ménopause

•  Inhibiteurs de l’aromatase nonstéroïdiens et stéroïdiens après la ménopause

Elle a donné de très bons résultats en adjuvant et en

métasta?que: nombreuses méta-‐analyses


Hormonorésistance du cancer: Pourquoi?

•  Résistance primaire •  Résistance secondaire acquise ( 2 ans?) après des résultats thérapeu.ques ini.alement sa.sfaisants:

-‐ sélec.on par le traitement de clones hormonorésistants

-‐ modifica.ons du métabolisme de la cellule tumorale avec ac.va.on d’autres voies métaboliques d’u.lisa.on des estrogènes,

-‐ adapta.on de la cellule cancéreuse à son nouvel environnement


S6

Synthèse de protéines

AKT

S6K1

mTOR

Adapté selon : 1. Bjorns. MA, et al. Nat Rev Cancer. 2004;34(5):335-‐348; 2. Crespo JL, et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2002;66(4):579-‐591; 3. Huang S, et al. Cancer Biol Ther. 2003;2(3):222-‐232; 4. Mita MM, et al. Clin Breast Cancer. 2003;4(2):126-‐137; 5. Wullschleger S, et al. Cell. 2006;124(3):471-‐484; 6. Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11(2 pt 2):889s-‐899s.

REα

Transcrip.on

Eléments de réponse aux REs

Membrane cellulaire

P

E

E

Traduc.on en protéine

P REα

E

P REα

E

A l’état physiologique, la voie génomique est principalement activée

A l’état physiologique, la voie non-génomique est faiblement activée

Membrane nucléaire

8

Facteurs de croissance IGF-‐1, VEGF, ErbB

(mammalian target of rapamycin )

PI3K

Optimisations 2014 Aix en Provence

S6


AKT

PI3K

S6K1

mTOR



Transcrip.on


Membrane cellulaire

P

P

E

E

REα

P REα


P REα

E

P REα

E

Déprivation en estrogène

E X exémestane

Lors de la déprivation en estrogène, la voie non-génomique est activée afin de compenser le « blocage » de la voie génomique.

REα

REα X X

X

X

à Apparition de résistance à l’HT par cette voie d’échappement.

È Proliféra?on Ç Apoptose

Ç Activité PI3K/mTOR

Ç Proliféra?on / survie

Membrane du noyau

9


S6


AKT

PI3K

mTOR


Transcrip.on


Membrane cellulaire

P

P

E

E

REα

P REα


P REα

E

P REα

E

Déprivation en estrogène

E X exémestane

REα X X

X

X

X Ç Prolifera?on / survie

X X

X X

Membrane nucléaire

Ç  Activité PI3K / mTOR

à Blocage de la voie d’échappement (non génomique) et de la voie génomique.



10

S6K1

REα

X

Inhibition de mTOR par Afinitor®

X

X



Everolimus : Inhibiteur sélec?f de mTOR régule la voie PI3K/AKT

•  mTOR est un régulateur central qui intervient dans: –  La croissance et la proliféra.on cellulaire

–  Angiogénèse – Métabolisme cellulaire

11

Angiogénèse

mTOR

AKT

PTEN

Croissance cellulaire & Proliferation

Metabolisme cellulaire

PI3K

Nutrients & Energy

Growth Factors & Receptors

EGF

58% NE SAVENT PAS CE QU’EST L’EVEROLIMUS 39% PENSENT QUE C’EST UN INHIBITEUR SELECTIF DE mTOR

BOLERO-‐2 (Ph III): Everolimus dans le K du sein avancé

12

EVE 10 mg/j +

EXE 25 mg/j (n = 485)

Placebo +

EXE 25 mg /j (n = 239)

R 2:1

N = 724 24 pays

• Femmes ménopausées ER+ HER-‐

• K du sein non chirurgical ou métasta?que

• Récidive ou progression après letrozole ou anastrozole

Hortobagyi G et al. SABCS 2011 (Abstract #S3-7) Optimisations 2014 Aix en Provence

BOLERO-‐2 Conclusion

•  Ajout d’évérolimus à l’exémestane a amélioré la survie sans progression chez des pa.entes ayant un cancer du sein avancé ER+ HER2-‐ traitées précédemment par un inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase

•  Evalua.on centralisée: Mediane de survie sans progression: 11.0 vs 4.1 mois (HR = 0.36, P < 1 x 10-‐16)

•  Bénéfice observé dans tous les sous-‐groupes

•  Résultats de survie globale non disponibles.

13 Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)


BOLERO-‐2 Conclusion

•  Un pourcentage de réponse objec.ve ( complète ou

incomplète) plus élevé: 12.6% versus 1.7%

•  Une qualité de vie non différente.

•  HAS a reproché de ne pas avoir testé Evérolismus

seul dans BOLERO 2

14 Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)


Everolimus (n = 100)

Everolimus + Exemestane (n = 100)

•  Open-label, phase 2 •  Stratification: Visceral metastases, prior use of chemotherapy in the

metastatic setting (1 line) FPFV 1Q 2013 (18-month enrollment) LPFV 3Q 2014, final analysis 1Q 2015

N = 300 Postmenopausal ER+ HER2– ABC

After recurrence or

progression on letrozole or anastrozole

Capecitabine 1,250 mg BID (n = 100)

Everolimus + Exemestane vs Everolimus vs Capecitabine

1

1

PFS

OS, ORR, CBR,

Safety, PK,

Biomarker

2012 2013 2014 2015

300 pts

1


BOLERO-‐2 (Ph III): Everolimus dans le K du sein avancé

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EVE 10 mg/j +

EXE 25 mg/j (n = 485)

Placebo +

EXE 25 mg /j (n = 239)

R 2:1

N = 724 24 pays

• Femmes ménopausées ER+

• K du sein non chirurgical ou métasta?que

• Récidive ou progression après letrozole ou anastrozole

Hortobagyi G et al. SABCS 2011 (Abstract #S3-7)

Placebo +

EVE 10 mg/j

BOLERO-6 HAS


EVEROLIMUS U.lisa.on pra.que clinique

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Macrolides


EVEROLIMUS ou AFINITOR

•  Inhibiteur sélec?f de mTOR •  Laboratoire NOVARTIS •  U.lisa.on depuis 4 ans en Oncologie -‐ K du rein avancé: 2009 -‐ Tumeurs neuroendocrines d’origine pancréa.que: 2011 -‐ Cancer du sein avancé 2012 U.lisé en greffe d’organe :trt an.-‐rejet (Cer.can) TRT instauré et suivi par un médecin ayant l’expérience des

TRT an?cancéreux Prescrip?on hospitalière


Médicaments ciblant la même voie de

signalisa?on

•  A. Inhibiteurs de la tyrosine kinase -‐ SUTENT (suni.nib) -‐ NEXAVAR (sorafénib) •  B. Inhibiteur de protéines kinases TORISEL (temsirolimus) •  C. An.corps monoclonal -‐ AVASTIN (bevacizumab)

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AKT

PI3K

mTOR


2012 indica?on K du sein avancé •  Traitement du cancer du sein avancé •  Avec récepteurs hormonaux posi?fs •  HER2 Nég •  Chez la femme ménopausée •  En associa?on avec Exemestane ( Aromasine ) •  Sans apeinte viscérale symptoma.que •  Dès récidive ou progression de la maladie •  Précédemment traitées par un inhibiteur non-‐stéroïdien de l’aromatase ( Arimidex ou Fémara )


Présenta?on

•  AFINITOR •  Forme orale •  Comprimés non sécables •  5mg 10 mg •  Coût du traitement journalier 137.95€ (10mg) et 96.97 € (5mg)


Posologie

•  Dose recommandée: 10 mg/j •  Associé avec 1cp/j Exemestane 25 mg •  Insuffisance hépa<que modérée: 5mg/j •  Pa<entes âgées de + de 65 ans pas d’adapta<on de

posologie nécessaire •  Pa<entes avec insuffisance rénale: pas d’adapta<on

posologique nécessaire •  Possibilité d’adapta<on posologique à 5mg/j en cas de

besoin.


Mises en garde spéciales et précau?ons d’emploi

•  Pneumopathie non infec.euse +++ •  Infec.ons: ac.on immunosuppressive de AFINITOR

•  Réac.ons d’hypersensibilité •  Ulcéra.ons buccales: aphtes, stoma.tes, mucites. Pas de bains de bouche alcoolisés ou avec eau oxygénée

•  Diarrhée •  Complica.ons de la cicatrisa.on des plaies. •  Hyperglycémie , dyslipidémies.


Optimisations 2014 Aix en Provence 25

Images évoquant une pneumopathie non infec?euse

Pneumopathie non infectieuse

Mises en garde spéciales et précau?ons d’emploi

•  Infec.ons: ac.on immunosuppressive de AFINITOR •  Réac.ons d’hypersensibilité •  Ulcéra.ons buccales: aphtes, stoma.tes, mucites. Pas de bains de bouche alcoolisés ou avec eau oxygénée

•  Diarrhée •  Complica.ons de la cicatrisa.on des plaies. •  Hyperglycémie , dyslipidémies. •  Ajen?on:plamplemousse et cert. oranges

(con<ennent des inhibiteurs du cytochrome 3 et pourraient augmenter le risque d’augmenter la concentra<on d’Everolimus)


Plusieurs autres études

•  Pa.entes ayant été récemment diagnos.quées avec un K du sein: Evérolimus en néoadjuvant associé à du létrozole a amélioré le taux de réponse clinique comparé au Létrozole administré seul Baselga J 2009

•  Evérolimus+ TAM plus efficace que TAM seul Bachelot T SA 2010

•  Evérolimus aussi performant que le Fulvestrant à fortes doses Di Leo 2010 ou que la Capécitabidine ou les Taxanes ou les anthracyclines

•  BOLERO 6: comparer everolimus seul, E+EX et EX seul •  CRAD001J2301 Etude randomiséee en double aveugle

évaluant l’évérolimus ( versus placebo)en associa.on au trastuzumab et au paclitaxel en première ligne du cancer du sein localement avancé ou métasta.que HER2 posi.f


CONCLUSION •  HAS 2013: rapport un peu sévère en France •  Une nouvelle approche thérapeu.que qu’il faut s’approprier dans le cancer du sein.

•  Thérapeu.ques + sélec.ves, plus ciblées •  On n’est qu’au tout début….

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La suppression estrogénique est donc une stratégie

thérapeu.que très importante dans le trt des K du sein hormonodépendants

•  Castra.on avant la ménopause: chirurgicale, radiothérapique ou médicamenteuse

•  An.estrogènes:Tamoxifène et Fulvestran

•  Inhibiteurs de l’aromatase nonstéroïdiens et stéroïdiens après la ménopause

Elle a donné de très bons résultats


Aromatase Inhibi.on: ER+ Breast Cancer

30 1. Moy B et al. Clin Cancer Res. 2006;12:4790-4793 Optimisations 2014 Aix en Provence

•  Liste I •  Médicament soumis à prescrip.on hospitalière.

Prescrip.on réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance par.culière pendant le traitement

•  L’évérolimus est un inhibiteur sélec.f de mTOR (mammalian target of rapamycin –cible de la rapamycine chez les mammifères) dont l’ac.vité est connue comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains.

•  L’évérolimus inhibe la croissance et la proliféra.on des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires.


BOLERO-‐3: Summary

•  Addi.on of everolimus to trastuzumab + vinorelbine significantly prolongs PFS in pa.ents with trastuzumab-‐resistant and taxane-‐pretreated HER2+ advanced breast cancer –  22% decrease in risk of disease progression or death

•  Adverse events are overall consistent with previous experience with everolimus in breast cancer –  Incremental toxicity in everolimus arm compared to placebo arm did not

impact QOL

•  Interim OS data are not yet mature, but fewer deaths occurred in the everolimus arm

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BOLERO-‐3: Conclusions

•  First phase 3 study showing the benefit of mTOR pathway inhibi.on in HER2+ breast cancer

•  Targe.ng mTOR is a viable approach to maximize the benefit of trastuzumab-‐based therapy

•  Combina.on of everolimus + vinorelbine + trastuzumab may be considered an appropriate op.on in trastuzumab-‐resistant HER2+ advanced breast cancer

•  Ongoing BOLERO-‐1 trial will further evaluate everolimus as a first-‐line therapy in pa.ents with HER2+ advanced breast cancer

33


34 †* After a loading dose of 4 mg/kg on day 1, cycle 1

< 14 days prior to day 1 1 cycle = 28 days

S CRE E N

2:1 RAD:Placebo

N = 717

Randomize

RAD001 10 mg po daily Paclitaxel 80 mg/m2 days 1, 8, 15 Trastuzumab 2 mg/kg* days 1, 8, 15, 22

Placebo 10 mg po daily

Paclitaxel 80 mg/m2 days 1, 8, 15 Trastuzumab 2 mg/kg* days 1, 8, 15, 22

PFS

Survival Response Clin. Ben.

Safety

2009 2010 2011 2008 2013 2012

99 pts 717 pts

2014

BOLERO-‐1 (J2301) First line: Paclitaxel + Trastuzumab

RAD001 •  HER2-‐overexpressing, unresectable locally advanced

or metasta.c breast cancer, no prior therapy for advanced disease

§  Stratification by prior adjuvant or neoadjuvant trastuzumab and by presence of visceral metastases


35

* Trastuzumab resistance defined as progression on adjuvant trastuzumab ≤ 12 months of last infusion, or progression while on or ≤ 4 weeks of receiving last dose of trastuzumab for metastatic disease † after a loading dose of 4 mg/kg on day 1, cycle 1

< 21 days prior to day 1

S CRE E N

1:1

N = 572

Randomize

RAD001 5.0 mg po daily Vinorelbine 25 mg/m2 days 1, 8, 15 Trastuzumab 2 mg/kg† days 1, 8, 15

Placebo 5.0 mg po daily Vinorelbine 25 mg/m2 days 1, 8, 15 Trastuzumab 2 mg/kg† days 1, 8, 15

1 cycle = 21 days

2009 2010 2011 2008 2013 2012 2014

572 pts W2301

BOLERO-‐3(W2301): Vinorelbine + Trastuzumab RAD001 in Pa?ents with Her2+ ABC Resistant to Trastuzumab

•  HER2-‐overexpressing, locally advanced or metasta.c ABC, prior taxane therapy and resistant to trastuzumab*

§  Stratification by prior lapatinib (Yes vs No)

PFS

Survival ORR, CBR

Safety

PK Biomarkers


BOLERO-‐3: Primary Endpoint Progression-‐Free Survival by Local Assessment

Abbreviations: CI, confidence interval.

285 253 202 177 138 109 85 64 49 38 26 23 19 16 12 10 7 4 Placebo

Hazard ratio = 0.78; 95% CI [0.65, 0.95] Log-rank P value = .0067 Median PFS Everolimus: 7.00 months; 95% CI [6.74, 8.18] Placebo: 5.78 months; 95% CI [5.49, 6.90]

Everolimus (n/N = 196/284) Placebo (n/N = 219/285)

Censoring times

100

80

60

40

20

0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

Time, weeks 90 96 102

284 259 233 200 161 126 98 78 54 40 35 26 18 14 14 9 5 4 Everolimus Number of Patients Still at Risk

36

Prob

abili

ty, %


EVEROLIMUS: inhibiteur du mTOR

mTOR Regule la voie PI3K/AKT


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