1

3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades »

• Stades à optimiser le plus tard possible- Impact moins la qualité finale de l’API- Ne sont pas dans le dossier donc validation plus « light »- Sont susceptibles d’être changés si la voie est changée

- Quand est-t-il de leurs impacts sur le rendement global de la synthèse?

CommercialRaw material APISM API or DS

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3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades »

• Exemple: synthèse de 6 Stades

- Est-ce qu’il vaut mieux une suite de rendements de:

100 % pour les 5 premiers stades puis 20 % ?

20 % pour le premier stade puis 100 % pour les 5 autres?

CommercialRaw material APISM API or DS

3

3.3.4 Impact Rendement et Convergence

• Synthèse en 6 étapes• Une étape à rendement limité (20 %)

20 % 100 % 2 kg

20 %100 % 2 kg

10 kg

10 kg

Somme des masses = 20 kg

Somme des masses = 60 kgOptimiser les dernières étapesprioritairement

100 % 100 % 100 % 100 %

100 % 100 % 100 % 100 %

4

3.3.4 Impact Rendement et Convergence

• Synthèse en 7 étapes• Première étape à rendement limité (17 %)

Ex:

OPRD 2003 p 58 AstraZeneca

O OO O OO

Br

Br2

HNO3

“Synthèse expedient”

Méthodologie d’approche rapide d’AstraZeneca, le rendement de 17 % est acceptableen début de synthèse et en début de développement, à partir du moment où le produit est facilement isolé

5

3.3.4 Impact Rendement et Convergence

OPRD 2003 p 58 AstraZeneca

O OO O OO

Br

Br2

HNO3

“Synthèse expedient”

Méthodologie d’approche rapide d’AstraZeneca, le rendement de 17 % est acceptableen début de synthèse et en début de développement

Le rendement limité incite à réaliser un plan d’expérience afin de vérifier la reproductibilité de la qualité:

Pas d’impact

(voir partie DoE)

Paramètre Niveau bas

Niveau haut

Température 50 65Eq Brome 0,75 0,95Vitesse intro brome 10 60Vol. HNO3 15 20Temps de réaction (min.) 30 240

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3.3.4 Premières étapes de synthèse

En résumé

Elles ne seront travaillées qu’au minimum en cours de développement

Dans le but:- 1) qu’elles ne soient pas un frein au « supply » - 2) qu’elles soient d’un coût acceptable notamment dansleurs contributions au calcul des « Costs of goods »- 3) qu’elles soient sûres- 4) qu’elles soient en amont d’un intermédiaire (APISM ou autres)

cristallisé, stable et de profil d’impureté contrôlé

Leurs impacts sur la qualité de l’API est contrôlé par les specs de/desAPISM.

7

• Synthèse en 7 étapes• Convergente versus linéaire

80 %80 % 80 % 80 % 80 % 80 %80 %

1 kg

1 kg

80 % 80 % 80 %

80 % 80 % 80 %

80 %

Somme des masses = ….. kg

Somme des masses = …. kg

3.3.4 Impact Rendement et Convergence

8

• Synthèse en 7 étapes• Convergente versus linéaire

80 %80 % 80 % 80 % 80 % 80 %80 %

1 kg

1 kg

80 % 80 % 80 %

80 % 80 % 80 %

80 %

Chercher des synthèses convergentes(de plus 2 équipes en parallèle possible, delai)

4,8 kgSomme des masses = 19,8 kg

2,4 kg

2,4 kg Somme des masses = 15,4 kg

3.3.4 Impact Rendement et Convergence

9

• Synthèse en 7 étapes• Rendement moyen à 80 % versus 95 %

80 %80 % 80 % 80 % 80 % 80 %80 %1 kg

95 %95 % 95 % 95 % 95 % 95 %95 % 1 kg

4,8 kg

1,4 kg

3.3.4 Impact Rendement et Convergence

On est vraiment satisfait en développement queLorqu’on atteint les 90-95 % avec work-up simple