21/12/2016 Analyse économique de l’antibiorésistance … · ICSHA 2, ICALIN 2, ICA-LISO,...

21/12/2016

OptionEconomieIndustrielleECOLEDESMINESDEPARIS

Analyseéconomiquedel’antibiorésistanceenFrance

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Cerapportaétérédigédanslecadredel’optiond’économieindustriellepardesélèvesdetroisièmeannéedel’EcoledesMinesdeParis.

Listedesélèvesayantcontribuéàcerapport:

- MickaëlAbtan- Samy-AdrienAkoum- MathiasBenamran- EmmaBethouart- MaximeBillard- PierreCoroler- CharlesGoddet- Marc-AntoineHuvet- CorentinJego-Delacourt- LoïcLeBreton- DamienMossuz- MatthieuSoudan- AudreyZeitoun

Professeursayantsuperviséslarédactiondecerapport:

- OliverBomsel- MargaretKyle

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TABLEDESMATIERES

1 Présentationdurapport..........................................................................................................4

2 Présentationduproblèmedelasurconsommationdanslestroisdifférentssousmarchésfrançais...........................................................................................................................................5

A. Lemilieuhospitalier....................................................................................................................5

1. Unproblèmeévaluéauniveauinternational..........................................................................5

2. LecasdelaFrance...................................................................................................................6

B. Présentationduproblèmedelasurconsommationenville.....................................................11

1. Phénomènedel'antibiorésistanceenville............................................................................11

2. Unmarchéd’assurance.........................................................................................................12

3. Affinerl’offres’assurance.....................................................................................................13

C. Automédication.........................................................................................................................14

3 Solutionstechniquesenvisageablesfaceaumanquederenouvellementdel’arsenalantibiotique..................................................................................................................................16

A. Fixationdesprixetantibiorésistance........................................................................................16

B. Maintienaumarchédesantibiotiquesexistants......................................................................17

C. Innoverettrouverdenouveauxantibiotiques.........................................................................18

1. Pourquoin’a-t-onpasdenouveauxantibiotiquessurlemarché?.......................................18

2. Desnouvellesinitiativespourencouragerledéveloppementdenouveauxantibiotiques..19

D. Inciterlarecherchedesolutionsalternatives...........................................................................21

4 Conclusion.............................................................................................................................23

5 Annexes.................................................................................................................................24

1. Indicateursprincipauxduprogrammedeluttecontrel'antibiorésistanceTATFAR..............24

2. Evolutiondubudgetdeshôpitauxpubliques........................................................................26

3. BactériesetHumains:delacohabitationàl’infectionavecCélineFeger............................27

4. Antibiorésistance:épidémiologieetconséquencesavecleProfesseurJeanCarlet............30

5. Évolutiondelaconsommationd’antibiotiquesenFrancedepuis2001avecLaurenceWatierdel’InstitutPasteur.......................................................................................................................32

6. Règlesduremboursementdesmédicaments,casdesantibiotiquesavecCatherineRumeau-PichondelaHAS.............................................................................................................33

7. SurveillanceenFranceetrôledespouvoirspublicsavecledéléguéministérielàl’antibiorésistanceavecleprofesseurChristianBrun-Buisson......................................................34

8. SurveillanceenEuropeavecledocteurDominiqueMonnetdel’ECDC................................36

9. TarificationdesmédicamentsenFranceavecJean-PatrickSalesduCEPS...........................39

10. AutorisationdemisesurlemarchéavecAlbanDhananidel’ANSM................................42

3

11. ApprocheséconomiquesdudossieravecPierreLeCozdelaDGS...................................45

12. PrésentationdeSanofiavecMohamedKhelifaetMarionServier....................................47

13. PrésentationdePherecydesPharmaavecJéromeGabard...............................................48

14. Présentationdutravaildel’OCDEavecMicheleCecchini.................................................49

15. PresentationofDaVolterraavecFlorenceSéjourné.........................................................52

16. PrésentationdeNosopharmavecPhilippeVillain-Guillot.................................................54

17. TablerondepharmaceutiqueavecPfizeretlaLEEMreprésentéeparClémentineBody.55

18. Glossaire............................................................................................................................56

4

1 PrésentationdurapportCe rapport a été réalisé suite à une semaine de conférences autour des enjeux sanitaires etéconomiquesqueposel'antibiorésistanceenFrance.

L’antibiorésistanceestunphénomènenatureletendogène:laseuleconsommationd’antibiotiquesest cause principale du développement de résistances chez les bactéries pathogènes.L’antibiorésistance peut alors êtreanalysée comme une externaliténégative du marché desantibiotiques, amplifiée par lasurconsommation. Sur ce point, laFrance est un mauvais élève del'Union Européenne (Figure 1) –lorsque l’on compare à un mêmeniveauderevenus,etcemalgrélestrois plans d'action mis en placedepuis les années 2000. Commentdonc expliquer et analyser cettefaiblesse par rapport à ses voisinseuropéens?

L'antibiorésistanceapparaîtdansdesenvironnementsdifférentsquisonttoutefoisinterconnectés.

L’antibiorésistancetoucheenprioritélemilieuhospitalieroùsonttraitéesdefaçonsystématiquedenombreuses infections. Cet espace très spécifique peut s’apprécier comme une organisationindustriellesoumiseàdesrèglesdemanagement.Ilseprêteàlamiseenplaceetausuivid’indicateursetdemoyenspermettantdemesurerl’antibiorésistanceainsiquel'utilisationdesantibiotiques.

Le milieu ambulatoire est aussi particulièrement touché par le phénomène d’antibiorésistancepuisqu’ils’agitduprincipalmarchédelaconsommationd’antibiotiques(ensantéhumaine)enFrance1.La relation médecin/patient pouvant être comparée à celle d’un assureur et d’un assuré, nousanalyserons ce marché en le comparant à un marché d’assurance avec un problème de sous-informationdesacteurs.Parailleurs,laconsommationsansavismédical(automédication)contribueégalementàlasurconsommationetpeutêtrereliéeàunenonadéquationentreduréedeprescriptionetconditionnement.

Enfin,lefaiblerenouvellementdel'arsenalantibiotiqueaaccélérécetterésistance.Au-delàdesenjeuxtechniques,lesrelationséconomiquesentrelesdifférentsagentssontaucœurdusujet.Lemarchédel'innovation de l'antibiotique, tel qu'il est organisé aujourd'hui, favorise-t-il le maintien et/oul'émergencedesolutions?

Notreformationd'ingénieurnenouspermetpasd'explorerlesenjeuxspécifiquesàcesujetdesantépubliqueau-delàdecequiexistedéjàdanslalittérature.C'estdoncsurlesaspectséconomiquesdusujetquenousnoussommesfocalisés.Noustenonsenfinàremerciertouslesintervenantspourleursoutiendanslaréalisationdecetteétudeainsiquepourtouslesélémentsdecontextequ’ilsontpunous fournir. Nos remerciements vont également à la Direction Générale de la Santé, et plusparticulièrementàPierreLeCoz,poursonappuiàl’élaborationduprogrammedeconférences.

1VoirAnnexe4

Figure1:Consommationd'antibiotiques(par1000habitants)enEuropeen2002(ESACH.Goossens&al.Lancet2005)

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2 Présentationduproblèmedelasurconsommationdanslestroisdifférentssousmarchésfrançais

Le marché de la consommation d’antibiotique peut être divisé en trois sous marchés: le milieuhospitalier,lamédecinedevilleetl’automédication.Chacunaunfonctionnementpropreetfaitdoncfaceàdesenjeuxspécifiquesquenousallonsaborderparlasuite.

A. LEMILIEUHOSPITALIER

Silaconsommationd’antibiotiquesn’estpasenhausse–contrairementàlaville–l’hôpitalfaittoutde même face à des problèmes d’augmentation de certaines souches résistantes 2 avec desconséquencesgravesdansuncontextedeforteprésencedemaladesaffaiblisetderisquedemaladiesnosocomiales.

Pourtenterd’analyserceproblème,nousavonschoisil’angledumanagementindustriel:commentlemanagement parvient via le biais d’indicateurs à mesurer l’évolution de l’antibiorésistance et lesprogrèsdesamaîtrise?

1. Unproblèmeévaluéauniveauinternational

Lorsquel’organisationmondialedelaSanté(OMS)atirélasonnetted’alarmesurl’antibiorésistanceen2009,lemotd’ordrefaceàcettemenacededimensionmondialefutlacoopération.Au-delàdelanécessité d’une coopération entre les pouvoirs publics et les laboratoires pharmaceutiques, l’idéed’unecoopérationinterétatiques’estaussiimposée.

Le rôle du TATFAR (Transatlantic Task Force on Antimicrobial Resistance, le groupe de travailtransatlantiquesur l’antibiorésistance)aétéfortementrenforcéparcettenécessitédecoopérationinternationale.LeTATFARapourvocationd’améliorerlacoopérationentrelesEtats-Unisetl’UnionEuropéennesurl’utilisationdesantibiotiques.SesacteursprincipauxsontlesCDCaméricain(CentersforDiseaseControlandPrevention)etl’ECDCeuropéen(EuropeanCenterforDiseasePreventionandControl). Afin de pouvoir lancer une politique efficace de lutte contre l’antibiorésistance dans leshôpitaux(HospitalAntimicrobialStewardshipProgram),lapremièrerecommandationdeTATFARaétél’instauration d’indicateurs communs de mesure de l’antibiorésistance et de performance deshôpitaux.

Untravailaétéréaliséen2014afind’uniformiserlesindicateursemployéseuEuropeetauxEtatsUnisfaceà l’antibiorésistance.LesCDCet l’ECDContdonctravailléensemblepourévaluer leseffetsduStewardshipProgramlancéen2011sousl’impulsiondurapportdel’OMSsurl’antibiorésistance.Leursexperts, réunis en mars 2014, ont ainsi déterminé 17 indicateurs principaux et 16 indicateurssecondairesafindefinaliserlaphasedelancementdecettecoopération.Cesindicateursdoiventservirafindeprendreexemplesurlespratiquesfonctionnantlemieux3.

Cesindicateurssepartagententroiscatégories:

2Consommationd’antibiotiqueserrésistancesauxantibiotiquesenFrance:Nécessitéd’unemobilisationdeterminéeetdurable,RapportdeNovembre2016,collaborationentrel’ANSES,l’ANSMetSantéPubliqueFrance.3VoirlalistedecesindicateursenAnnexe1

6

- Lastructuredel’hôpital:Commentaétéappliquéleplandeluttecontrel’antibiorésistance?Existe-t-iluneéquipedédiéeàl’antibiorésistance,unpharmaciendédiéàl’antibiorésistance?

- Lapolitiquedel’hôpital:Desrecommandationsetinformationssont-ellesdonnéesaupatientavantuntraitementantibiotique?

- Une partie de contrôle et retour du patient : Existe-t-il un registre des utilisationsd’antibiotiques?Existe-t-ilunsuividespatientssousantibiotiques?Unauditest-t-ilréalisésurlasituationdel’hôpital?

Cetronccommundemesuresayantétéapprouvéen2015,iln’estpasencorepossibled’enexploiterlesrésultats.

2. LecasdelaFrance

LaFrance,poursapart,suitl’évolutiondel’antibiorésistance.Depuis2004,leshôpitauxontétéobligésdeprendreencomptecenouveaucritèredeperformanceetontmisenplacedifférentsindicateursdesuivi.

a. Apparitionetévolutiondesindicateurs

Figure2:Frisechronologiquerécapitulantlesindicateurscalculésentre2004et2015

Le premier indicateur, l’indice composite d’activités de lutte contre les infections nosocomiales(ICALIN), a été créé en 2004. Il compose, avec quatre autres indicateurs, «le tableaudeborddesinfectionsnosocomiales»queleministèredelasantéadécidédemettreenplace.Ils’inscritdansunelogique de transparence présente dans le programme national de lutte contre les infectionsnosocomialesde2005-20084.Depuis2004,d’autresindicateursontétécréés5etunepartiedeceuxquiétaientutiliséscommel’ICALINontétémodifiés.

b. Caractérisationdesindicateurs

4http://social-sante.gouv.fr/IMG/pdf/rapport2004-2.pdf5http://www.cclin-sudouest.com/wp-content/uploads/2015/07/Outil_AAC_C_Bervas.pdf

2004:ICALIN

2005:ICALIN,ICSHAetSURVISO

2006:ICALIN,ICSHA,

SURVISO,ICATB,ScoreAg

2007à2010:ICALIN,ICSHA,

SURVISO,ICATB,

ScoreAg,ITSARM

2011-2012:

ICALIN2,ICSHA2,ICA-LISO,ICATB,

ICA-BMR,ScoreAg,ITSARM

2013:ICSHA2,ICATB2,ICA-BMR,BN-SARM

2014:ICSHA2,ICALIN2,ICA-LISO,BN-SARM

2015:ICSHA2,ICATB2,ICA-BMR,BN-SARM

7

Dansunsoucideluttecontrelesinfectionsnosocomialesetl’antibiorésistance,ilexisteactuellementplusieursindicateursdeperformance.Ilsrépartissentleshôpitauxconcernésentrecinqclasses(AàE)en leur attribuant une note sur 100. Les résultats sont rendus par catégorie d’établissementsconcernés(CHU,Centreshospitaliers,Cliniquesdeplusoudemoinsde100lits,centreanticancéreux…)etenfonctiondelatailledesétablissementsdesanté.LesbornesdesclassesAàE(AcorrespondantauxétablissementslesplusavancésetEàceuxlesplusenretard)ontétéétabliesselonuneméthodestatistique reposant sur les centiles de distribution de chaque catégorie d'établissement de santé(centile20-40-60-80)àpartirdedonnéesantérieures(2010pourICALIN.2,ICSHA.2,ICALISO,ICA-BMR,SARMTriennalet2012pourICATB.2).Ilaétédécidéquecesbornesdeclasseneseraientpasmodifiéesau fil desannées, afindevisualiser les changementsde classedesétablissementsd'uneannéesurl'autre.

Cesindicateursrendentvisiblel'engagementdel'établissementdansunedémarched'évaluationetd'améliorationdespratiquesetdemaîtrisedurisqueinfectieux.

Indicateur Nom Rôle Fréq.decalcul

Catégoriesdescritères

ICALIN.2 IndiceCompositeDesActivitésde

LuttecontrelesInfections

Nosocomiales(2emeversion)

Evaluel’organisationdelaluttecontreles

infectionsnosocomiales

Tousles2ans

-Organisation(politiqueetimplicationde la direction, Equipe Opérationnelled’Hygiène (EOH), information desusagers et du patient et signalementdesinfectionsnosocomiales)-Moyensmis en place (formation dupersonnel, matériel et personnel del’établissement)- Actions (prévention et évaluationrelativesàlaprotectiondupersonnel,àl’hygiène, aux précautions mises enplace et à l’analyse des événementsinfectieuxgraves).6

ICA-BMR IndiceCompositeDeMaîtriseDeLaDiffusionDesBactériesMulti-

Résistantes

Evaluel’organisation,lesmoyensetles

actionspourlamaitrisedeladiffusiondesbactériesmulti-résistantes

Tousles2ans

- Organisation (définition d’unepolitique de maitrise et de dépistagedesBMR)-Moyens(moyensd’information)- Actions (prévention et surveillancedestaux)7

ICATB.2 IndiceCompositeDeBonUsageDesAntibiotiques

Evaluerlesmesuresmisesenplacepourpréserverl’efficacitédesantibiotiques

Tousles2ans

-Organisation,MoyensetActions.En2013, l’ICATB a été remplacé parl’ICATB.2 avec notamment uneaugmentationdupoidsdesmoyensetdes actions qui reflète une approchepragmatique pour contrôler laconsommation.Parexemple,ilsoutientlerôleduréférentantibiotique.

ICA-LISO IndiceCompositeDeLutteContreLesInfections

Objectivel’organisationpourlapréventiondes

infectionspost-opératoiresenchirurgie

Tousles2ans

- Organisation (entre les chirurgiens,l’EOH et la Commission Médicale del’Etablissement(CME))

6http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2016-04/2016_has__fiche_descriptive_icalin_2.pdf7http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2016-04/2016_has__fiche_descriptive_ica-bmr.pdf

8

DuSiteOpératoire

ouenobstétrique,lesmoyensmobilisésetlesactionsmisesenœuvre.

- Moyens (en termes de systèmed’information)- Actions (préventions basées sur desprotocoles dans le bloc opératoire,surveillancedestauxetévaluationdespratiques)8

ICSHA.2 IndicateurdeConsommationdesSolutions

Hydro-Alcooliques

Evaluelaperformancedelamiseenœuvredel’hygiènedesmains.

Touslesans

Il s’exprime en % comme le rapportentre la consommation réelle de PHAsur l’objectif de consommation, leshôpitaux sont tenus de mesuré cetindicateurauglobaletpourseptgrandssecteursd’activitésidentifiés.9

SARM IndicateurSARM

(StaphylocoqueAureus

RésistantàlaPénicilline)

Tauxtriennaldéfiniparletauxd'incidencedes

SARMpour1000journées

d'hospitalisation

Tousles3ans

ReflètelenombredepatientsporteursdeSARMprisenchargedans l’hôpital,que ces SARM aient été acquis dansl’hôpital ou importés de ville oud’autreshôpitaux10

Figure3:Tableaurécapitulantlesindicateursprésentsàl’hôpitalpourluttercontrelesinfectionsnosocomialesetl’antibiorésistance

c. Analysedesdonnéesdesindicateursdeluttecontrelesinfectionsnosocomialesetl’antibiorésistancepourleshôpitauxenFrance

Lesdonnéesdesindicateursantibiotiquessontdisponiblesaugrandpublic.NousavonsreprissurlesiteData.gouv.frunebasededonnéesde2012à2014surlesniveauxdesindicateursantibiotiquespour les établissements de santé français. Nous avons réalisé plusieurs études statistiques pouranalyserl’évolutionetlescomportementsdeshôpitauxàtraverscesindicateurs.

Evolutiontemporelle

La création de nouveaux indicateurs en 2011 et la modification des précédents, ne permet pasd’étudierleurévolutionsurlelongterme.Notreexerciceseconcentresurlesannées2012,2013et2014. Il en ressort que depuis 2012, les hôpitaux ont vu globalement leurs indicateurs (lutteantibiorésistanceetinfectionsnosocomiales)s’améliorer,quecesoitparleurscorenotésur100ouparlaclasselesdésignant(voirfigure4).

Latrèsfortebaissedel’indicateurICATB(Indicateurconcernantl’usagedesantibiotiques)–seulement42%desétablissementsen2013ontApourcetindicateuralorsqu’ilsétaient76%en2012–estdûauchangementdeméthodedecalculdel’indicateurICATB.Lesrésultatsnesontpluscomparablesentrelesdeuxannées.Lesrésultatsdel’étudedel’évolutiondesindicateursentre2013ou2014(enfonctiondesindicateurs)parrapportà2012setrouventdansletableauci-dessous.Lespourcentagesdechaquecritère ont été calculés en prenant à chaque fois tous les hôpitaux concernés par l’indicateur (enexcluantceuxquin’avaientpasréponduàl’enquête).

Critère 2014(pourICSHA.2,ICALIN.2etICA-LISO)parrapportà20122013(pourICA-BMRetICATB)parrapportà2012

%d'établissementsenAen2012%d'hôpitaux

dontlescoreadiminué

%d'hôpitauxdontlaclassearégressé

%d'hôpitauxquiontamélioréleurscore

%d'hôpitauxquiontamélioréleurclasse

8http://social-sante.gouv.fr/IMG/pdf/fiche_descriptive_-_icaliso_-_2014.pdf9http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2016-04/2016_has_fiche_descriptive_icsha_2.pdf10http://portail-web.aphp.fr/qualite-securite/Comprendre-l-indicateur-SARM.html?article

9

ICALIN.2 34% 10% 61% 21% 70%ICA-LISO 45% 15% 38% 19% 72%ICA-BMR

26% 8% 30% 27% 54%

ICATB.2 59% 50% 37% 5% 76%ICSHA.2 36% 15% 64% 26% 50%SARMTriennal

N/A N/A N/A N/A 18%

Figure4:Comparaisondesscoresetclassesobtenusparlesétablissementspourlesdifférentsindicateursentre2012et2014ou2013(enfonctiondel’annéedecalculdel’indicateur)

Les établissements ont globalement dès 2012 de bons résultats, comme en témoigne la part trèsimportanted’hôpitauxclassésA:72%desétablissementsdesantéconcernésparICALISO(Indicateurreflétantlaluttecontrelesinfectionsnosocomialessurlesiteopératoire)sontenclasseA.Seloncebarème,leshôpitauxclassésAsontpeuincitésàaméliorerleurspratiques.Onpeutéventuellementsedemandersicechoixdeclassementn’estpastropstatique.

De plus, la détermination de ces indicateurs est faite par autoévaluation des établissements. Deseffortsontétéréaliséspourgarantirlafiabilitédesindicateurs,parexemplelaHASmetàdispositionunegrillederecueiletdesconsignesderemplissage,permettantainsideréduireleshétérogénéitésd’interprétation entre les établissements de santé. Pour réduire les biais d’estimation, 10% desétablissements de santé au niveau national font l’objet d’un contrôle qualité des indicateursannuellementdelapartdesAgencesRégionalesdeSanté.

Analysedeladispersiondesindicateursantibiotiques

Pour étudier la dispersion des indicateurs antibiotiques, nous avons effectué une analyse encomposanteprincipale(ACP)surlesdonnéesbrutesdesniveauxdes5indicateurs(ICATB,ICSHA,ICA-LISO,ICALINetICA-BMR)surtousleshôpitauxfrançais.Cetteméthodestatistiquepermetdemieuxcomprendreladispersiondesdonnées.Decetteanalyse,nousavonsputirerdeuxinterprétations.

Notre première interprétation concernel’opposition entre d’un côté l’indicateur ICSHA(Utilisation de solution hydro-alcoolique) et del’autre les indicateurs ICATB, ICA-LISO, ICALIN etICA-BMR.L’analyseencomposanteprincipaleamisen exergue deux axes principaux structurant labase de données. Le graphique ci-dessous est laprojection des variables (les indicateurs) sur cesdeux axes, c’est-à-dire que les données sontobservées au regard de ces deux axes. Sur legraphique,l’axe1isoleàdroitel’ICSHAetregroupeà gauche ICATB, ICA-LISO, ICALIN et ICA-BMR.Autrement dit, les données révèlent uncomportement proche des hôpitaux dans lesindicateurs ICATB, ICA-LISO, ICALIN et ICA-BMRsans lien statistique avec l’ICSHA. L’indicateur

ICSHA, - qui porte sur l’hygiène, n’apparait donc pas lié aux quatre autres indicateurs. Quand onregardeplusendétails,ons’aperçoitquedenombreuxhôpitauxreportentdesrésultatsICSHAde200(voireplus!)toutenayantdesscoresmoyenspourlesautres.Unniveaud’ICSHAde300correspondà une consommation trois fois plus élevée de solution hydro-alcoolique que celle requise par les

ICALIN

ICSHA

ICATB

ICALISO

ICABMR

-1

-0,75

-0,5

-0,25

0

0,25

0,5

0,75

1

-1 -0,75 -0,5 -0,25 0 0,25 0,5 0,75 1

Axe2(15%)

Axe1(20%)

Figure5:Cercledescorrélationsdesindicateurssur2axes

10

pouvoirspublics, soit120 frictionspar jouretparpersonnepour le servicede réanimation.Or,ensachantquelamesuredel’indicateursefaitparlacommanderéaliséeetnonpaslaconsommation–bienpluscomplexeàmesurer,lesrésultatsdecetindicateursontàmitiger.

Notredeuxièmeinterprétationestl’oppositiondanslesdonnéesentrelesvariablesICATB–indicateurreflétantl’usagedesantibiotiques-etICA-BMR,indicateurdeluttecontrelapropagationdesbactériesmulti-résistantes.Elleestobservableavecdeuxanglesdevuesurlesdeuxgraphiquesci-dessous.Surlegraphiquededroite,commedanslapremièreanalyse,l’axe2isoleenhautl’ICATBetenbasl’ICA-BMR.Ladispersiondesdonnéess’expliquedoncpardescomportementsplutôtorientésversl’ICATBouplutôtversl’ICA-BMR.C’esteneffettrèsvisiblesurlegraphiquedegauchequiestlaprojectiondeshôpitauxsurlesdeuxmêmesaxes:laformedunuagedepointsestunesortedetriangledontlapointeestàdroite.Leshôpitauxaumilieudunuagedepointssontsoitau-dessusdel’axe2soitau-dessous.Auvudecesrésultats,deuxcomportementsdifférentsapparaissentpourleshôpitaux«moyens»:soit le choix de se focaliser sur ICATB, c’est-à-dire en amont sur les mesures de limitation deconsommationd’antibiotiques,soitsurl’ICA-BMR,soitenavalsurlessouchesmulti-résistanteselle-même.Ainsi, ayantun tempsetdes ressources limitéespour faire faceauproblème, leshôpitauxchoisissentunepolitiquedifférente,amontouaval,pourfairefaceauproblème.Lapointedroitedutriangleagrègelesmeilleurshôpitaux,excellantdanstouslesdomaines,àlafoisamontetaval.

Une interprétation annexequi corrobore les résultats de l’analyse de l’évolution temporelle est ladensitédeshôpitauxaucentredunuagedepoints.Detrèsnombreuxhôpitauxsesituentàunniveauconvenable, mais les valeurs des indicateurs proposés ne discriminent pas les performances desdifférentshôpitaux.

d. Utilisationdesdonnées

Les données récoltées pour lutter contre l’antibiorésistance et les infections nosocomiales sontpubliéesetpeuventêtreconsultéessurinternetgrâce,parexemple,ausitewww.scopesante.fr.Onydécouvre les classes des services des hôpitaux sur les critères que l’on a vus précédemmentmaiségalementsurd’autrescritèresmédicauxcommel’évaluationdeladouleuroulaqualitédelapriseenchargeauseinduservicequinousintéressedanscethôpitalparexemple.

Lapublicationdesindicateurssurlesétablissementsdesantépermetdelesmettreenconcurrence,par exemple www.scopesante.fr fournit une carte avec tous les établissements répondant auxcontraintesdespécialitéetgéographiquesélectionnéesauxquelssontassociésunecouleur (rouge,orange,vert)symbolisantsesperformances.Ilspermettentauxpatientssensiblesàcesindicateursde

ICATB

ICALISO

ICABMR

ICALIN

-8 -6 -4 -2 0

2

4

6

8

-2 0 2 4 6

Axe2(18%

)

Axe1(60%)

Figure6:Projectiondesvariablessurles2axesprincipaux

-8 -6 -4 -2 0

2

4

6

8

-6 -4 -2 0 2 4

Axe2(18%

)

Axe1(60%)

Figure7:Projectiondeshôpitauxsurles2axesprincipaux

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choisirdansquelétablissementilssouhaitentsefairesoigner.Lesétablissementsétantprincipalementrémunérés à l’acte en France depuis 2004, il leur importe d’attirer le maximum de patients afind’assurerdesrecettesetd’obtenirlesmeilleursindicateurspossibles.

D’autrepart,desjournauxcommel’Express,lePointouLeFigaroélaborentdespalmarèsdeshôpitauxetdes cliniques tous les ans. La lutte contre les infectionsestunparamètredu classementde cespalmarès.DansleclassementduPoint,ilapparaitdanslesclassementsparspécialitéetdansletableaud’honneur(quicorrespondautableausynthétique).

Enfin,untelpartagededonnéespeutégalementsefairedanslecadred’unecoopérationentrelesacteurs public et privé. Pfizer a ainsi développé une plateforme de suivi des hôpitaux : T.E.S.T.(Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial) référencé sur www.testsurveillance.com. CetteplateformepermetàPfizerdesuivreentempsréellaconsommationdesesproduitsparleshôpitaux,ainsiquelestauxdesbactériesauxquellesrépondentsesproduits.CelapermetàPfizerunmeilleursuividel’emploietl’efficacitédesesproduitsdansleslaboratoires.Unedeslimitesdecetteprocédureenestlacomplexité.Eneffet,laplateformeT.E.S.T.estpropreàPfizer,etnoncommuneàtousleslaboratoires.Leshôpitauxdoiventdoncinteragiraveclesplateformesdechaquelaboratoire.Cetoutilacependantselonlesexpertspermisderéduirelesrisquesd’iatrogénie.

Ilapparaîtfinalementquelamiseenplaced’indicateursdanslemilieuhospitalierestcruciale.Uneuniformisationdesindicateursutiliséspourraitpermettreuneplusgrandelisibilitédelapartdupublic.Toutefoiscelle-ciestcomplexifiéeparlagrandevariétédesindicateursainsiqueladifficultédemettreenplaceunecollaborationentrehôpitaux,voireentrepays.

B. PRESENTATIONDUPROBLEMEDELASURCONSOMMATIONENVILLE

Le milieu ambulatoire est le principal marché expliquant la surconsommation en France. La villeconsommeainsi93%desantibiotiquesprescritsenFrance11.

1. Phénomènedel'antibiorésistanceenville

a. Marchérégulé

Lemarchédelaconsommationd’antibiotiquesenvilleestunmarchéréguléadministrativementavecdes mécanismes définis pour l’autorisation de mise sur le marché et la fixation du prix desmédicaments. Différents régulateurs (CPAM, ANSM...) interviennent et veillent au bonfonctionnementdesrèglesdumarché.Pourplusdedétailsonsereporteraàlapartie3.A.

b. Ampleurduproblèmeenville(Chiffres,données)

Entre2000et2013,laconsommationd’antibiotiquesenFranceadiminuéde10,7%12,maiselleadenouveauaugmentéde5,9%depuis2010.Ladiminutionaétéparticulièrementspectaculaire(-18,9%)entre2000et2004.Celacorrespondàlamiseenplacedupremierpland’alertesurlesantibiotiquesen2002(aveclacampagne«lesantibiotiques,c’estpasautomatique»).Aujourd’hui,laconsommationtendàaugmenterdenouveau,cequipousseàsedemandersi ladynamiqueengagéenes’estpasessouffléeetnenécessiteraitpaslamiseenplacedenouvellesactions.

11VoirAnnexe4ethttp://invs.santepubliquefrance.fr/content/download/131812/471339/version/2/file/plaquette_consommation_antibiotiques_resistance_antibiotiques_France.pdf)12Source:ANSM

12

Figure8:Evolutiondelaconsommationd’antibiotiquesenambulatoireenFrance

Danslemêmetemps,surlapériodede2000à2009,laconsommationd’antibiotiquesadiminuéde10,3%enSuède13etlatendanceestàlabaissedepuis2007.Onpeutdoncsedemanderpourquoilaconsommation a de nouveau augmenté en France alors qu’il semble en être différemment dansd’autrespays.

Figure9:Evolutiondelaconsommationd'antibiotiquesenambulatoireenSuède

2. Unmarchéd’assurance

Lemarchédeprescriptiond’antibiotiquespeutêtrecomparéàunmarchéd’assurance.Lepatientestporteurderisqueetlemédecinestvucommeunassureur.

a. Perceptiond’unrisqueparlepatient

Lepatientprésentedessymptômes.N’étantpasconnaisseur,ilnepeutévaluerlacausenilerisquede ces symptômes (oublions l’influencede l’expériencedans cettehypothèse) : il est incapabledes’auto-diagnostiquer.S’ilsouffred’uneinfection,quellequ’ensoitlacause,ilcraintqu’ellenedureounes’aggrave.Ildécided’allervoirsonmédecinpourseprémunircontrecerisque.

b. Demanded’assurancedumaladeenverslemédecin

Enallantconsulter,lepatientattendundiagnosticprofessionneldelapartd’un«sachant»,évaluantlagravitédessymptômesetl’étenduedurisque,notammentdesurinfectionbactérienne.L’objectif

13Source:ESAC

15,5 15,815,2

14,7 14,514,9

15,3 15,5

14,613,9

11

12

13

14

15

16

17

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Nombrede

DDJ/1000H

/J

13

dumédecinestdeminimisercerisquepourlepatient.Parletraitementqu’ilpréconise,lemédecinfaitofficedefournisseurd’assurance.

c. Processusrécurrentdesous-informationdumarché

Cemécanismed’offreetdedemanded’assuranceviadesantibiotiquesparticipeàl’augmentationdel’antibiorésistanceenFrance.

Ce n’est ni la faute du demandeur, ni celle de l’assureur, mais plutôt l’effet d’une informationimparfaite du marché en matière de risques de surinfection bactérienne associé à la fonction«assurantielle»desantibiotiques.Celles-ciconstituentunesorted’assurancetout-risqueencasdesurinfection.

Cettefonctionassurantielleexpliqueprobablementlesuccèsdesantibiotiquesjusqu’auxannées2000.Lapriseencomptedel’antibiorésistanceetdelasur-prescriptionaconduit,d’uncôtéaulancementdu slogan « les antibiotiques, c’est pas automatique » (2002) afin de casser le réflexe de recourssystématiqueauxantibiotiques,etde l’autre,audéveloppementdes tests sur lecaractèreviraloubactériendesangines;autrementdit,àlaprisedeconsciencequel’assurancetout-risquenedevaitpasêtreleseulproduit,enparticulierquandlescausesd’infectionn’étaientpasbactériennes.Cettecampagneaproduitdeseffetsvisiblespuisqu’elle s’est accompagnéed’unebaisseannuellede8%danslaconsommationdesantibiotiqueslesdeuxannéesquiontsuivilacompagne14.

Néanmoins,pourquecettetendancesepoursuive,ilauraitfalluquedesétudesépidémiologiquesplussophistiquéesquelestrepto-testconcourentàunemeilleureinformationdumarchésurlesrisquesassociésàlanon-prescription.Adéfaut,offreuretdemandeurseprotègentenprenantlapolicelapluslarge.

3. Affinerl’offres’assurance

a. Nécessitéd’informerlemarché

Unecompagnied’assurancesemaintient surunmarchéenproposantdesprixmoinschersque laconcurrencecarelleparvientàévaluerplus finement les risquesde sesassurés.Ceci supposeuneinformationpermanente,àpartirduportefeuilled’assurés,surleprofildesrisques.

Dansnotrecas,lemarchén’estpassuffisammentinformésurlerisquedesurinfectionbactérienneencasdenontraitementparlesantibiotiques.Certeslestrepto-testrenseignesurl’originebactérienneouviraled’unsymptôme,maisiléludelerisquedesurinfection.Améliorerlacapacitédeprévoirlerisquepermettraitd’affinerlaprescriptionetpourraitenclencheruncerclevertueuxfaceauproblème.

Dans la phase où la consommation d’antibiotiques décroît, il est possible de mesurer l’efficacitéthérapeutiquedelanon-prescriptionainsiquelesprofilsderisqueassociésàcespratiques.Adéfaut,ildemeuredifficiled’affinerl’offrethérapeutiquesansaccroîtrelaperceptiondurisqueparlesagents.

Onpeutsedemandersil’échecdelaFranceàmaintenirlatendanceàlabaissedelaconsommationd’antibiotiques,alorsqued’autrespaysysontparvenus(lespaysScandinavesnotamment)n’estpasdûaux limitesdesonsystèmed’informationépidémiologique,quipourraitprendre la formed’unebased’informationssurlafiabilitédestraitementsnonantibiotiques.

14Annexe7:RencontreavecleProfesseurChristianBrun-Buisson

14

Nousn’avonspastrouvé,aucoursdel’enquête,d’étudesystématiquedesrisquesdenonprescription.Lechiffrage(contestable)15desvictimesdel’antibiorésistancenepeutsesubstitueràuneévaluationdecesrisques.LaFranceauraitpuprofiterdelapériodedebaissesuiteà lacampagnepublicitairepourmesurerlerisquedesurinfectionchezlespatientsquiconsommaientmoins.Lesdifficultésquinousontétéexposéesdanslamesuredelaconsommationeffectived’antibiotiquesmontrentqu’untel système d’information requiert une organisation statistique ad hoc. Cette organisation sembleaujourd’huifairedéfaut.

b. Nécessitédecomparateurs

Afinquelesétudesmenéesetlesmesuresréaliséesprennentsens,ilconvientdelescompareràdesmesuressemblablesdansd’autrespaysouàd’autresmesuresenFrance.Laquestionestdesavoirpourquoid’autrespaysfavorisentunegestiondurisquedesurinfectionpard’autresmoyensquelesantibiotiques.

Onpourraitdonc:

- Identifierlespratiquesdespaysquifontfigure«d’élèvesmodèles»etpointerlesraisonsdeleurdéfautenFrance.

- Comparer les systèmes d’information disponibles en France avec ceux des pays àconsommationplusfaible.

c. Unemiseenœuvredifficile

Desmesuresetdesétudesépidémiologiquespermettraientdemieuxcernerlerisque.Cependantlesmesures apparaissent imprécises : les dernières études de consommation accessibles pour notreenquêtedanssebasentsurdesétudesréaliséesdanslesannées2010-2012.Endépitdelarégulationstrictedumarché,letraçageprécisdelaconsommationetdeseseffetss’avèredifficile.Desprogrèssemblentpouvoirêtreréalisésdanscedomaine.

C. AUTOMEDICATION

Lederniermarchédeconsommationd’antibiotiquesestceluidel’automédication,c’est-à-direlaprised’antibiotiquessansavismédicalaupréalable.

Denosentretiensaveclesexpertsmédicauxetdesrecherchescomplémentaires,noustironsleconstatsuivant:lademanded’antibiotiquesestsupportéeparuneduréedeprescriptiontroplongueetunconditionnement des antibiotiquessupérieuràcequiestprescrit.

D’après la figure10, 58%des antibiotiquesprescritsen2013envillesontprescritspourdesduréessupérieuresouégalesà6jours16.

L’intervention du laboratoire Sanofi aappuyé l’idée que la durée de prescriptionpourraitêtreréduitesansaltérerl’efficacitédu traitement. D’après eux, pour certains

15VoirRapportBurden16Source:ANSM

Figure10:Répartitiondesprescriptionsd’antibiotiquesen2013selonleurdurée

15

antibiotiques,ilaétéprouvéqu’uneduréedeseulement4joursétaitsuffisanteaulieude6/7joursprescriteactuellement.Parailleurs,unarticledeLaRevuedeMédecineInterne,intituléShort-courseantibioticregimens:Up-to-date17révèledesétudesréaliséesquiontconfirmécettehypothèse.

Voicilesrésultatsdesanalysesdecetarticle.

Figure11:Analyseissuesdel'articleShort-courseantibioticregimens:Up-to-date

Note: PAC: pneumonie acquise en communauté; PAVM: pneumonie acquise sous ventilationmécanique

Ilyadoncbienunepossibilité,dupointdevuemédical,deréduireladuréedesprescriptionssansdangerpourlepatient.Maissiladuréedutraitementestréduite,etqueleprixdel’antibiotiqueresteconstant,alorslavaleurtotaledumarchésecontracte,cequiposeproblèmepourcertainsacteursdumarché,notammentlesindustrielsetlespharmaciens,quivontvoirleursrevenusdiminuer.

Deplus,siladuréedutraitementestréduitemaisqueleconditionnementdesantibiotiquesn’estpasmodifiéenadéquation,alorsleproblèmed’automédicationn’estpasréglécarlepatientesttoujoursenmesuredestockerlessurplusd’antibiotiqueschezlui.

Ainsi, un antibiotique mieux prescrit (durée de traitement plus courte) et moins gâché(conditionnementadaptéàladuréedutraitement)assureunservicemédicalrendusupérieurcequijustifieraituneaugmentationduprixdel’antibiotique(nousverronsplusendétails leprocessusdefixationdesprixdesmédicamentsenpartie3.A).

La surconsommation d’antibiotiques est liée à de nombreux facteurs. Elle doit être étudiéespécifiquementpourchacundestroismarchésprécédentsoùdessolutionsadaptéespourrontalorsêtre testées. Mais, s’il est clair que la surconsommation a un impact sur la progression del’antibiorésistance,larésolutiondeceproblèmepasseaussipardesapprochestechnico-économiquessupposant le maintien sur le marché d’antibiotiques peu demandés, la recherche de nouveauxantibiotiquesouencoreladécouvertedenouveauxtraitements.

17Short-courseantibioticregimens:Up-to-date17,écritparA.Dinha,F.Bouchandb,J.Salomona,L.Bernardc;publiéenjuillet2016

Auteurs Lietal.2007 ElMoussaouietal.2006Chastreetal.2003 ÉtudeMASCOT2002 Agarwaletal.2004Méthodologie Méta-analysede15étudesPopulationétudiée 2796adultes 121adultes 401adultes 2000enfants(2à59mois)3283enfantsPathologie/Indication PAC PAC PAVM PACnonsévères PACnonsévères

Traitement

Monothérapiefluoroquinoloneoubêtalactamine

Amoxicilline3joursvs8jours 8joursvs15jours

Amoxicilline3joursvs5jours

Amoxicilline3joursvs5jours

Résultats

Pasdedifférencesignificative

Non-inférioritédémontrée:93%dansles2groupes

Non-inférioritédémontréeSurvie:18,8%vs17,2%

Non-inférioritédémontrée:21%vs20%

Non-inférioritédémontrée:89,5%vs89,9%

Essairandomisémulticentriquedenon-infériorité,doubleinsu

16

3 Solutions techniques envisageables face au manque derenouvellementdel’arsenalantibiotique

A. FIXATIONDESPRIXETANTIBIORESISTANCE

Lemarchédesantibiotiquesestunmarchérégulé,danslequellesprixsontfixésàl’aidedeméthodesutilisantdesindicateursdéfinispardesautoritésadministratives.

a. Processusdefixationduprixdesmédicaments

Leprocessusde fixationdeprixcommenceavecunedemandede lapartde l’industrielà laHauteAutoritédeSanté(HAS).AprèsexamendelademandelaCommissiondelaTransparencedelaHASévaluedeuxindicateurs:

- LeServicemédicalrendu(SMR)quiévaluel’intérêtdutraitementetestimes’ilestpertinentqu’il soit remboursé par l’État. Son échelle d’évaluation comprend 4 niveaux: important,modéré,faibleouinsuffisant

- L’AméliorationduServiceMédicalRendu(ASMR)quidéterminesilemédicamentapporteunprogrès par rapport aux traitements préexistants. Son échelle de notation comporte 5niveaux:majeur,important,modéré,faibleouinsuffisant

Surlabasedecettedoubleévaluation,c’estleComitéÉconomiquedesProduitsdeSanté(CEPS)quifixeleprixdumédicament,engénéralenconcertationavecleproducteur.

b. Pasdepriseencomptedel’antibiorésistance

Maiscesystèmeneprendpasencomptel’externaliténégativequ’estl’antibiorésistance.Ainsiiln’yapas de prise en compte de l’évolution future de l’efficacité du produit, ce qui, dans le cas desantibiotiques,revientàsous-estimerleSMRréeldestraitementstoujourssurlemarché.Larésistancebactériennefaitsortirdumarchédesmédicamentsdevenusinefficacesetconfèredoncauxautresuneimportancecroissanteaufildutemps,sanspourautantqueleurrémunérationsoitréévaluée,ouvrantlavoieàdessoucisd’approvisionnementvoirerupturesdestockssileurrentabilitén’estplusassuréepourleproducteur.Cecisoulèvelaquestiondumaintiensurlemarchédesantibiotiques,quenousaborderonsdansunpremierpoint.Par lasuite,nousnousfocaliseronsdoncà laproblématiquedumaintiensurlemarchédecesmédicaments.

Cettemésestimationdel’utilitédesproduitsconduitàunefixationbasseduprixdecesderniers.Leprixdesantibiotiquesdiminuedepuisrégulièrementdansuncontextedebaissedel’indicedesprixpublics des médicaments de l’ordre de 16% depuis 201018. Le marché est jugé peu attractif parl’industriepharmaceutiquequiinvestitmoins,voireplus,danslarecherchedenouveauxantibiotiques.Nousaborderons,ensecondepartie,cetteproblématiquedel’innovationetdelarecherchedansledomainedesantibiotiques.

Enfin,lefaitd’occulterlesexternalitésnégativesinduitesparl’antibiorésistancedescritèresdefixationdeprixdiminuel’attraitdumarchédenouveauxtraitements.Cesderniersfontalorsfaceàunegrandeincertitude quant aux prix qu’ils pourront négocier, ce qui, là encore, est contre-incitatif. Nous

18Source:Insee

17

étudierons donc dans un dernier temps les problématiques spécifiques au développement denouveauxtraitements.

B. MAINTIENAUMARCHEDESANTIBIOTIQUESEXISTANTS

a. Mise en évidence du besoin d’intervention publique spécifique aux traitementsantibiotiques

Le système administré de fixation du prix des médicaments en France rémunère faiblement lestraitementsantibiotiques.Évaluésunepremièrefoisàl’occasiondeleurentréesurlemarché,leurprixestgénéralementrevuàlabaisselorsdelaréévaluationduservicemédicalrenduàl’expirationdubrevet.Sicettetendances’accommodeengénéralaveclesexigencesderentabilitédesproducteurs,certainstraitements,pourtantlibresdetousbrevets,sontabsentsduportefeuilledesgénériqueurs.

L’absencedenouveauxtraitementsdepuisunevingtained’annéesfaitdoncquel’arsenalantibiotiqueestmajoritairementcomposéd’anciennes formulesdont lesbrevets sontarrivésàexpiration.Leurdemande fluctuante entrainedes difficultés d’approvisionnement voiredes ruptures de stock si leproducteurnetrouveplusintérêtàlecommercialiseretdécided’arrêterseschainesdeproduction.Cerisquederetraitdumarchédoitêtreprisencompteparlesautoritésdesantépournepasappauvrirl’arsenaldesantibiotiquesdisponibles.

b. Deuxsolutionsàcebesoind’interventionpublique

L’exempledel’Extencilline,produitparSanofi-Avensisestintéressant.SeulantibiotiquepossédantuneAutorisationdeMisesurleMarchépourletraitementdelasyphilis,ilaétéretirédelaventeparsonproducteur, malgré l’existence d’un besoin. Le manque de rentabilité liée à sa commercialisationsuggèredoncunemauvaise rémunérationdu servicemédical rendupar le traitement.Unpremierlevierconsisteraitàsimplementrehausserleprixunitairedevente,parlebiaisd’uneréévaluationdesonSMR,intégrantlesconséquencesdel’antibiorésistancedanslarémunérationduproducteur,etpartageant ainsi des coûts d’internalisation du problème jusqu’ici supportés uniquement par lesindustriels. Probablement adaptée lorsque les coûts de production ne sont plus couverts par lesrevenusdecommercialisation,unedécisiondecetypesuggèrecependantd’éviterleséventuelseffetsd’aubaineassociésàunrégimetropgénéreuxpourlefabricant.

A l’inverse, l’autorité publique peut s’immiscer dans le marché et jouer un rôle organisationnel,assurant ainsi l’approvisionnement adéquat du marché d’un côté et la rémunération adaptée duproducteur.Sicetyped’actionestinéditpourlesantibiotiques,iladéjàétépartiellementexpérimentéen France: en 2010/11 l’épidémie de grippe H1N1 a conduit le gouvernement à commander unimportant nombre de vaccins afin de s’assurer en cas de demande exceptionnelle. Bien que denombreuseserreursaientétéstigmatiséesàl’époque,cetteexpériencemontrequ’onpeutconcevoirunsystèmedans lequel l’Étatsigneraitavec lesproducteursuncontratd’assurance,garantissant ladisponibilité des antibiotiques indispensables à l’arsenal médical, et rémunéré par un montantindépendantdesquantitéseffectivementconsommées.

c. La question du maintien de l’efficacité des traitements antibiotiques de dernierrecours

L’apparitiondelarésistancebactérienneàuntraitementinduitpourcelui-ciuneduréedevielimitée.Dupointdevueduproducteurd’antibiotiques,celaimpliqued’adopterunestratégiedeproductionet de commercialisation permettant demaximiser la rentabilité du produit, soit avec des volumes

18

annuelsfaiblesmaisuneduréedeventelongue,soitàl’inverse,uneduréedeviecourtecompenséepardesvolumesimportants.

L’exclusivitéest lemeilleurmoyend’inciterdesacteursprivésà internaliser leproblèmepour faireconverger les intérêts privés et publics: un monopoliste aura tendance à maximiser la duréed’efficacité dumédicament et donc à contrôler les volumes de production et de distribution pours’assurerque la résistancen’apparaissepas.Cependant lesbrevets tombentassezvite.Ceuxde laplupartdesantibiotiquesconcernésparlarésistanceayantexpiré,lestraitementssontgénériquables:conséquence, chaque producteur sachant que la production de ses concurrents engendre de larésistanceaumêmetitrequelasienne,vavouloirtirerlarentabilitémaximaledesaversionavantquela consommation totale ne rende toutes les versions (y compris la sienne) inefficaces contre desbactériesdevenuesrésistantes.

d. Lesdéfisdesmécanismesdedelinkage

L’autoritépubliquepeutjouerunrôledanscetterégulation,etstructurerlemarchédesantibiotiquesdedernierrecourspardescommandespubliques.L’Etataintérêtàpasserplusieurscontratspourunmêmeproduitafinnepassetrouverdansunesituationoùunseulproducteurseraitenmesuredefournir:cedernierjouiraitalorsd’unesituationmonopolistiqueetd’untropfortpouvoirdemarché.Lasimultanéitédescontratsestindispensablepouréviterledésinvestissementdesconcurrents,etlemonopole du dernier acteur restant. L’Etat doit arbitrer entre les inefficacités et redondances dumaintiendeplusieursfournisseursetlerisquededépendancevis-à-visd’unseul.

Lesdélaisdefournituredoiventêtrespécifiés.Undélaitroplongannulel’intérêtdecetteorganisation.Undélaitropcourtpousselesproducteursàproduire,stockeretdétruirelesurstockdemédicaments.Les produits de cette destruction peuvent se retrouver dans la nature et induire à leur tour unerésistancebactérienneincontrôlée.

Cesmécanismesdedélinkagequivisentàrémunérerleproducteurindépendammentdesvolumesdeconsommationsontnécessairespourpréserverl’efficacitédestraitementsexistants,maisdoiventêtreadaptéspouréviterlesexcès.Faceàdesprixpeuincitatifs,ilfautnéanmoinsmaintenirlescapacitésde production existantes et favoriser l’investissement dans de nouvelles unités de recherche, dedéveloppement et de production, impliquant dans la lutte contre la résistance bactérienne desindustrielsquin’ytrouventpasspontanémentintérêt.

C. INNOVERETTROUVERDENOUVEAUXANTIBIOTIQUES

Simaintenir lescapacitésdeproductiondesantibiotiquesexistantesestunproblème, l’absencededécouvertesdenouvellesfamillesd’antibiotiquesdepuislesannées80–c’est-à-dired’antibiotiquesavecdenouveauxmécanismesd’action–pourraitconduireàdesimpassesthérapeutiquesoùnotrearsenalperdraitbeaucoupdesonutilité19.

1. Pourquoin’a-t-onpasdenouveauxantibiotiquessurlemarché?

a. Unmarchépeuattractif

19Consommationd’antibiotiqueserrésistancesauxantibiotiquesenFrance:Nécessitéd’unemobilisationdéterminéeetdurable,RapportdeNovembre2016,collaborationentrel’ANSES,l’ANSMetSantéPubliqueFrance

19

L’absencededécouvertedenouveauxantibiotiques résulted’unmanqued’investissementdans larecherchedelapartdes industriespharmaceutiques.Lemarchédesantibiotiquesesteneffet jugépeuattractif,surtoutencomparaisond’autressecteurscommelacancérologie,lamusculo-génétiqueoulesmaladiesorphelines20.

Unmécanismeéconomiquepervers

Lesprixdesantibiotiquessonttrèsbaspourunvolumedeventelimité,cequidissuadelesentreprisesd’investirdanslarecherchedenouvellesmolécules.Aquois’ajouteladuréedevielimitéed’unproduitdont la consommation réduit progressivement l’efficacité, et la péremption du brevet ouvrant lemarchéauxconcurrentsgénériquesetentraînantdesimplicationssurleniveauderésistance.Letoutdansuncontexteoù lespolitiquespubliquesencouragent labaissede laconsommation.Malgré laprise de conscience des effets pervers de ces mécanismes, les incitations publiques sont encorelimitées,cequiexpliquelepeud’investissementdanscesecteur.

b. CelaconduitàuneVANnégative

Unprix faible associé à unedemandedécroissanteoffre aux firmespharmaceutiques des revenusfuturs limités.Pour illustrercephénomène,considérons le tauxde retoursur investissementou laValeurActuelleNette(VAN)quiramènelesrevenusfutursactualisésauxdépensesinitiales.

Depuisquelquesannées,enmoyenneenEurope,laVANdelacréationd’unantibiotiqueestnégative.Commelemontreleschéma ci-contre21, les premiers retours sur investissementn’arriventque13ansaprès ledébutduprocessus.Bienquel’aire au-dessus de la courbe soit supérieure à celle qui setrouveendessous, l’actualisationdes coûtset revenusàuntauxd’escompteraisonnabledonneuneVANnégative.

Lesprixdemarchésonttropbas,etlesincitationsfinancièrespourinvestirsontinsuffisantespourquelarechercheavancedefaçonsignificative.

c. D’autressecteurssontdoncprivilégiés

Enconséquence,lesentreprisespharmaceutiquesdétournentleursinvestissementsdesantibiotiquespourlesorientersurdesmarchésplusrentables.Uneétudepubliéeen2004dansLondonSchoolofEconomicsandPoliticalScience22affirmaitqueseulement1.6%desnouvellesmoléculesdéveloppéesparles15plusgrandescompagniespharmaceutiquesétaientdesantibiotiques.

2. Desnouvellesinitiativespourencouragerledéveloppementdenouveauxantibiotiques.

De nouvelles incitations sont nécessaires pour encourager le développement de nouveauxantibiotiques.Nousnousintéressonsiciauxsolutionsdedelinkagequidécouplentlelienentrevolumevenduetprofitréalisé.

Ledéveloppementd’unantibiotiqueétanttrèscoûteux,ilfautdesincitationstoutlelongducycledevieduproduit.Deplus,l’antibiorésistanceestunsujetmondial,ilfautdoncprendredesinitiativesà

20VoirAnnexe14:RencontreavecPfizeretlaLEEM21JohnH.Rex,MD,OnBehalfOfEPPIAAndItsIndustryPartners,MeetingEMANov8,201322TargetingInnovationInAntibioticDrugDiscoveryAndDevelopment,DeMatthewJRenwick,VictoriaSimpkinEtEliasMossialos

Figure12:ValeurActuelleNettedelacréationd'unantibiotique

20

l’échelle internationale car des incitations à l’échelle d’un seul pays peuvent créer du parasitisme(comme pour la lutte contre le réchauffement climatique). Le marché des antibiotiques étantconcentré dans les pays membres du G20, ces pays doivent développer collectivement desincitations23.

a. Élasticitédel’innovationparrapportàlatailledumarchévisé

Intéressons-nous d'abord à l'élasticité de l'innovation relativement à la taille du marché desmédicaments.Dansunepublicationd’AcemogluetLinn24,lesauteurstententd’évaluerlahaussedel’innovationenfonctiondel’augmentationdelatailledumarché.Leurscalculsbaséssurdesdonnéesaméricaines,évaluentà4l’élasticitédel’innovation:uneaugmentationde1%delatailledumarchéentraîneraituneaugmentationde4%dunombredemédicamentsnongénériquessurlemarché.UnepublicationdeDubois,Mouzony,Scott-MortonzetSeabrightxdonneuneélasticitémoinsoptimiste(maisplusprochedeceque l’onobserveauXXIèmesiècle)de l’ordrede0,2525.Cetteélasticitésetraduit,enmoyenne,paruneaugmentationde1,8milliardsdedollarsdesrevenusréaliséspendantl’exploitationd’unmédicamentpoursoutenirledéveloppementd’unenouvelleentitéchimique.En2015, la taille du marché des antibiotiques est d’environ 38 milliards de dollars 26 (à titre decomparaison,latailledumarchéoncologiqueestestiméeà79milliardsdedollars,celledesvaccinsà16milliardsdedollars).Uneprimed’unmilliarddedollarslorsdel’entréesurlemarchéd’unnouvelantibiotique, commepréconiséedans le rapportO’Neill27, induiraitdoncunehaussede2,6%de latailledumarchédesantibiotiques.Selonlespapierscités,cetteprimeentraîneraituneaugmentationde0,65%à10,4%dunombred’antibiotiquessur lemarché.Onréaliseque,selonlemodèlechoisi,cetteincitationestplusoumoinsattractive.

b. Commentlimiterlesdistorsionsdemarchésliéesauxincitationshorsmarché?

Lemécanismededelinkagepeutdoncêtretrèsincitatif.Néanmoins,ilpeutinduiredesdistorsions.Eneffet, les incitationshorsmarché– telles celles concernant lesmaladiesorphelines– suscitentdeseffetsd’aubaine:lesproducteurscherchentàynicherleplusd’investissementspossible.OuttersonetRex28préconisentd’échelonnerlaprimeattribuéelorsdel'entréesurlemarchéafindelimiterlesincitations perverses et l’effet d’aubaine : accorder une base commune pour tous les nouveauxantibiotiquesetdesbonussidifférentscritèrestelsque lanouveautédumécanismed’actionou lapriorité des agents pathogènes ciblés sont remplis. Ils recommandent également d’interdire auxindustriels de faire la promotion de leurs nouveaux antibiotiques, et de fixer un prix bas auxantibiotiques, cequi estpossible avec la fixationdesprix actuels, pournepas les inciter à vendrebeaucoupdevolumeetainsiprofiterd'uneéventuelleaubainecréée.

c. Incitationenfonctiondel’étatdelarecherche

23AntibioticReimbursementInAModelDelinkedFromSales:ABenchmark-BasedWorldwideApproach,JohnRex,KevinOutterson,Avril201624MarketSizeInInnovation:TheoryAndEvidenceFromThePharmaceuticalIndustry,DaronAcemogluandJoshuaLINN,TheQuarterlyJournalofEconomics,August200425MarketSizeandPharmaceuticalInnovation,PierreDubois,OlivierDeMouzony,FionaScott-Mortonz,PaulSeabrightx,Octobre201126Top20GlobalTherapyAreas2015,ImsHealthMIDAS®,Décembre201527TheReviewOnAntimicrobialResistance,chairedbyJimO’NEILL,may201628AntibioticReimbursementInAModelDelinkedFromSales:ABenchmark-BasedWorldwideApproach,JohnRex,KevinOutterson,Avril2016

21

Considéronsmaintenantunexempled’incitationpullavecl’AdvanceMarketCommitmentutilisépourle développement du vaccin contre le pneumocoque dans les pays en développement. Dans cetengagement,5Etats (Italie,Royaume-Uni,Canada,Russie,Norvège)et la fondationBill&MelindaGates29sesontengagés,enrassemblant1,5milliardsdedollars,àgarantirleprixduvaccinunefoisquece-dernierseraitdéveloppé.Enjuin2009,leprojetaofficiellementétélancé.Enmars2010,GSKetPfizersesontengagésàfournirdesvaccinsauxpaysendéveloppement.Endécembre2010,18moisaprèsledébutofficielduprogramme,unvaccinétaitintroduitauNicaragua.Cetexempletémoignede l’efficacité d’un Advance Market Commitment. Néanmoins, le contexte du vaccin contre lepneumocoqueesttrèsparticulier.Eneffet,lemarchémondialdesvaccinscontrelepneumocoqueestévaluéà4milliardsdedollars30.Uneprimede1,8milliarddedollarsreprésentedoncunetrèsgrandeaugmentation de la taille du marché. Ensuite, pour ce vaccin, des travaux étaient déjà dans lespipelines, comme en témoigne la rapidité de la réaction des groupes GSK et Pfizer. Pour lesantibiotiques, la situation est différente puisque les laboratoires pharmaceutiques ont réduit leursdépensesenR&D(àtitred’exemple,seulement100des1600chercheursdeSanofitravaillentsurlesantibiotiques), et cedepuis longtemps. Il y adoncpeudeprojetsd’antibiotiquesen réserve.Pourréamorcer la recherche sur les antibiotiques, une commande publique pourrait être lancée,semblablement à ce qui est fait dans le domaine de l'armement, afin de limiter les risquesd’investissementpourlesgroupespharmaceutiques(diminuerletauxd’actualisationdanslecalculdelaVAN).

D. INCITERLARECHERCHEDESOLUTIONSALTERNATIVES

Face au défi de l’antibiorésistance, un champ d’innovation s’est ouvert, investi par une galaxied’acteursdetaillemodeste.Deuxgrandschampsderecherchesedessinent: ledéveloppementdemécanismessupport(molécules,technologie,processus)appelés«dispositifsmédicaux»,utilisésencomplémentd’antibiotiquespourenréduireleseffetsnégatifs(casdeDaVolterra);etlaconceptiondethérapiesnouvellesdestinéesàsesubstituerauxantibiotiques,commelesphagesdéveloppésparPherecydesPharma.Lesmécanismessupportontpourobjetd’encadrerl’actiond’unantibiotiqueetpourfonctionlamitigationet/oulalimitationdel’antibiorésistance.Lesnouvellesthérapiesvisentàsubstituerl’antibiotiqueetpourbutl’éliminationpartielleoutotaledel’antibiorésistance.

Pourtant, ces deux champs de recherche ne font pas le poids face au pouvoir de marché desantibiotiques car aucune contrainte ou incitation économique n’existe pour optimiser laconsommationdecesderniers.Lesdispositifsmédicauxetlessubstitutsseheurtentdoncauxmêmesbarrièresàl’entréequelesantibiotiques(démarchesprotocolairesdelonguedurée,essaiscliniqueset autorisations administratives) sans pour autant que leur utilité soit valorisée (limitation oudiminutiondel’antibiorésistance).

Afindevalorisercetteutilité,ilconviendraitdanslesdeuxcasdeprendreencomptel’économiederésistancequ’ilspermettentderéaliserdansl’évaluationduservicemédicalrendu(SMR).Parailleurs,deuxmécanismeséconomiquespourraientêtremisenplace:

- Pourlesdispositifsmédicaux:définirdenouvellesnormessanitairesdestinéesàstimulerleurdéveloppement, par l’instauration d’un suivi et d’une évaluation d’un certain nombre

29Siteinternetwww.gavi.org30SanofiPasteurS’allieÀSkChemicalsCo.EnCoréeDuSudPourUnVaccinConjuguéContreLePneumocoque,19mars2014

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d’indicateurs (rejetd’antibiotiquesdans l’environnement,duréed’expositiondumicrobioteaux antibiotiques, transmission de souches bactériennes résistantes à l’hôpital, chronicitéd’infectionsbactériennes, etc.). Il s’agit d’améliorer la qualité de l’ensembledesprocessusexistantsetde leurs conséquences.Parexemple, lesproduitsdeDaVolterrapermettraientd’atteindrelesniveauxexigésparunetellenorme:utiliséenassociationavecuntraitementantibiotique,leDAV132permetderéduirelesdommagescauséssurlemicrobioteintestinalparlesantibiotiques,diminuantdefaitlesrisquesdegénérationderésistance,sortede«potcatalytique»(demêmequelatechnologieautomobileassociéepermetderéduirel’émissiondeparticules).

- Pourlessubstituts:établirune«primeàl’achat»analogueauxprimesd’émissionexistantdanslesecteurautomobilepourfavoriserledéveloppementdeproduitsmoinspolluants.Ils’agitdestimuler ledéveloppementet l’utilisationdeproduitsalternatifs.Parexemple, lesproduitsdePherecydesPharmabénéficieraientd’unetelleprime:lerecoursauxphagesestuneméthodenouvelle, substitut aux antibiotiques, par définitionpeuoumoins fortementgénérativederésistance(phénomènedynamiquetraitéparunautrephénomènedynamique).

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4 CONCLUSIONFaceauproblèmecomplexequ’estl’antibiorésistancenousavonschoisiuneanalyseéconomiquedusujet.Denombreusesquestionssesontalorsposéesetnousavonsdécidédenousconcentrerd’unepart sur lesproblématiques liéesà la surconsommation,puis sur lesdifficultés rencontrées lorsdudéveloppementdesolutionstechniques.

Afindetraiterdelasurconsommationsurlemarchéfrançais,nousavonsdivisénotreanalyseselonlestroissousmarchésdeconsommation.Danslemilieuhospitalier,l’analysedesindicateursmonitorantl’antibiorésistanceapermisdemettreenavantlesdifférentscomportementsdeshôpitauxfaceàcetteévaluation. Certains choisissent de se focaliser sur desmesures de limitation de la consommationd’antibiotiquesenamont,alorsqued’autressefocalisentsurletraitementenavaldessouchesmultirésistantes.Parlasuite,nousavonsanalysélemarchéambulatoireentantquemarchéd’assurance,oùlemédecinestl’assureurfaceaurisquedemaladiequeperçoitlepatient.Cetteétudeamontrél’impactdelasous-informationdesacteursconcernantl’antibiorésistance,etcemalgrélesdifférentescampagnes d’information. Enfin, l’examen des données sur les tailles et durées de prescription aconduitàlaconclusionquel’automédicationpourraitêtrelimitéeenmettantenplaceuneprescriptionetunconditionnementplusadaptésetcohérents,àl’aidenotammentd’uneaugmentationduprixdesantibiotiques(réévaluationdel’ASMR).

Dans un second temps, il nous est apparu lors de nos entretiens que la recherche de solutionstechniques visant à combattre l’antibiorésistance était rendue difficile par la structure même dumarchérégulédesmédicaments,etnotammentàtraverslesmécanismesadministratifsdefixationdesprix:ceux-cilimitentl’attraitpourlemarchédesantibiotiquesdupointdevuedesindustriels.

Parailleurs,laluttecontrel’antibiorésistancecréeunplafonnementdelademande(limitationdelaconsommation).Celui-ciconduit,danslecasdesantibiotiquesdéjàprésentssurlemarché,àundéfautd’offre lié à la difficulté de maintenir certains antibiotiques sur le marché pour des raisonséconomiques. Une double solution visant à régler le défaut de demande à l’aide par exemple dedelinkage,etledéfautd’offreavecuneréévaluationdel’ASMR,sembledoncopportune.

Au-delàdes antibiotiquesexistants, ce sont aussi les futurs antibiotiquesqui pâtissentdumanqued’incitations.Leretoursurinvestissementdelarecherchedanscedomaineestbienmoinsattractifquepourd’autresmarchés.Denombreusesmesurespeuventalorsêtreenvisagées;incluantàlafoisdesinitiativesdetype«Push»pourdiminuerlemontantd’investissementnécessaireenamont,ainsiquedesoutilsdesoutiendemarché–initiativesdetype«Pull»(dontledelinkage).

Parailleurs,ledéveloppementdel’antibiorésistanceacrééunnouveauchampd’innovationàtraversle marché des substituts et des mécanismes de support des antibiotiques. Toutefois, malgré lanécessitédedéveloppementdecesecteur,celui-cisouffredumanqued’incitations.UneréévaluationduSMRtenantcomptede l’antibiorésistance,ainsique ladéfinitiondenormesetdeprimes (typeprimelorsdel’achatd’unvéhiculepropre)seraientdesincitationsfortespourledéveloppementdecesmarchés.

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5 ANNEXES1. Indicateursprincipauxduprogrammedeluttecontrel'antibiorésistanceTATFAR

Source: www.cdc.gov, Summary themodified Delphi process for common structure and processindicatorsforhospitalantimicrobialstewardshipprograms

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2. Evolutiondubudgetdeshôpitauxpubliques

Source:http://drees.social-sante.gouv.fr/IMG/pdf/fiche22-4.pdf

Année Budget(Md€),actualiséavecl’inflation

CAGRBudget

2015 76,7 1,3%2014 75,58 2013 74,53 2012 74,47 2011 73,92 2010 71,82

Figure13:Evolutiondubudgetdeshôpitauxpubliquesfrançais

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76

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2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

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3. BactériesetHumains:delacohabitationàl’infectionavecCélineFeger

CélineFEGER–Médecin,atravaillédansl’industriepourdévelopperdesantibiotiques(pendant10ans),puisoncologiechezSanofi,puisdéveloppementdedispositifmédicauxàGrenoble,maintenantaccompagnementdestart-updéveloppantdesmédicamentschezEMIBiotech

Résistanceauxantibiotiques–Signifierésistancedesbactériesauxantibiotiques

Identificationdesbactéries– Identificationparsataille0.5à5micro,saforme,saphysiologie(i.e.aérobieouanaérobie),capacitéàsporuler i.e.protéger leurmatérielgénétiquedansunsporetrèsrésistant),composition

Définitiond’unebactérie- Êtreunicellulaireàstructuresimpleentouréd’unemembrane,pasdenoyau,- Développement rapide (certaines bactéries cycle de 20min), reproduction par scissiparité

(divisioncellulairepouravoirdeuxcellulesfilles),conjugaison(échangesdeplasmides:àl’aided’unpilus,échangedegènesparexemplelesgènesderésistance)notammentlorsqu’ilyaunepressiondel’environnement

Anatomied’unebactérie–Pasdenoyaux (toutestenvrac),moléculed’ADNcirculaire, ribosomestraduisantl’ADNenprotéines,plasmide(fragmentd’ADNsousformecirculaire),parfoisflagelle(poursedéplacer)

Archaebacteria–Bactérie«del’extrême»,compositionparticulière,peuventvivredansdesmilieuxextrèmes(hautetempérature,fortepression,marécage,intestinsdecertainsanimaux)

Eubacteria–Bactériesdesmilieuxplus«normaux»,1014bactériesenmoyennechezl’êtrehumain,certainesprofitentdenous(bactériessaprophytes),certainespathogènesetcertainesopportunistes(i.e.deviennentpathogènesencasd’immunodépressionparexemple).

Lesbactérieschezl’homme–Laplupartdesbactériesdansletubedigestifmaisaussidanstouteslessurfaces exposées à l’environnement. Chaque être humain a unprofilemicro biotique (nuancedebactéries chez chacun), diffère en fonction hygiène/alimentation/environnement. Le micro bioteévolue jusqu’à l’âge adulte puis stable.Micro biote a un rôle positif: mieux digérer, synthèse devitamines,deglucides(notammentlesglucideslentsdefaçongénéralesontd’aborddigérésparlesbactéries),danslesystèmeimmunitaire(floredebarrière:protectioncontrel’invasiondebactériespathogènespotentielles),implicationdanslespathologiesauto-immune

Microbioteintestinal–Situéaudébutdel’intestingrêle,avecessentiellementdesbactériesanaérobie(quinesupportentpasl’oxygène),rôledebarrièreetdeprédigestion,100milliardsdebactériespargrammedecontenuecolique.

Autresmicrobiotes–Ontsouventunrôledefloredebarrière:buccale(aideàladigestion,productiond’unbiofilmsurlesdentsresponsablesdelaplaquedentaireetdutartre),vaginale(rôledefloredebarrièreimportante),séminale(facilitelamobilitédesspermatozoïdes,etfloredebarrière),cutanée(responsabledenotreodeur,etbarrière).

Utilisations positives des bactéries– Digestion, traitement des effluents de raffineries de pétrole,préparation laitière, industrie chimique et pharmaceutique, dans le textile pour fixer la teinture,maroquineriepourfaciliterletannage,fermentationpardesbactéries

Dérapagesdelacohabitationet infection–Conflitentreunebactériequichercheàs’implanteretnotresystèmeimmunitaire.Existentaussidesbactériesditestoxinesquinesontpasdansnotrecorps:

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ex le tétanos qui se met sur une plaie et crache une toxine qui crée des paralysies notammentrespiratoires.Certainesbactériesappartiennentànotresystèmemaispeuventprofiterd’unefatiguede notre système ou d’un changement pour devenir infectieuse : echirechacolie. D’autres sontinvariablement pathogènes et peuvent être très dangereusesmêmeavec un système immunitairerésistant:onadoncbesoind’outilspourcombattrecesinfectionsbactériennes

Définitions- Pathogénicité: mécanismes permettant à la bactérie de provoquer une infection (ex:

staphilocoqueestdouépourcreuserletissus)- Virulence:notionquantitative,#d’outilsdontilsdisposentpourprovoqueruneinvasion- Bactéries opportunistes: bactéries pouvant devenir pathogènes lorsque notre système

immunitaireestperturbé(ex:femmeenceintecartolérancedusystèmeimmunitairepournepas rejeter le fœtus, lors d’un cancer le système immunitaire s’habitue aux cellulescancéreusesetilfautleréhabitueràluttercontrecescellules)

- Portage: on peut porter des bactéries sans développer une infection, not des bactériesrésistantes(ex:aprèsunvoyageenInde,onestpresquesûrd’avoirrécupérerdesbactériesmulti-résistantes)

Delapénétrationàl’infection–Lesbactériessontprésentessurnosinterfacesavecl’environnement,ellespeuventpénétrer(brèches),ousemultiplierensecollantàunparoi(exdansl’orificeurétrale,desbactériesvontremonter jusqu’à lavessieetcréeruneinfectionurinaire).Jusqu’à l’infectiondusang(septicémie)pourcontinuerleprocessusd’invasiondanslesorganesd’échanges(ex:foieavechépatitesBoudesabcès,poumonsavecpneumocoque,infectioncérébralenotméningite).

Le système immunitaire est une foule d’interactions: réponses non spécifiques (phagocytes,monocytesetmacrophages),cellulesspécifiques: lymphocytesB(productiond’anticorpscontrelesbactéries)etT(tuentlescellulesinfectées)couplésavecunsystèmemémoire(principeduvaccins)

Dynamiqued’uneinfection–Colonisationdelaported’entrée,adhésionavecunbiofilmprotecteuret sécrétion de toxines bactériennes (toxi infection pour le tétanos), puis dissémination (par voiessanguines:sipassageseulementbactériémie,sinonsepticémie);autreexemple:implantationsurdumatérielétrangercommelesprothèses

Disséminationparvoiessanguines–Bactériémie,septicémie.Pourluttercontrecesinfections,ilnefautpas«casser»lesbactériestroprapidementpournepasrisqueruntropgrandrelargagedetoxinesdansnotresang.Onrisqueunchocseptiqueavecunebaissedelapression

Préventiondes infections– Il fautpréserver lafloredebarrièremaisavecde l’hygiène,préventionavec les vaccins, le contrôle de l’environnement (circuit d’eaux usées, processus industriels defabricationcontrôlés).

Traitement des infections– Nettoyage des plaies, retirer les abcès/intervention chirurgicale,phagothérapie,traitementantiseptiqueetlesantibiotiques(substancesnaturellesousynthétique,parexemplecertainesbactériescréentdessubstancesantibiotiquesetysontdoncrésistante).Plusieurstypesd’antibiotiques:bactéricides(tuent)oubactériostatiques(inhibantlacroissance)doncnécessitesystèmeimmunitaire

Histoiredesantibiotiques–Flemmingen1928travaillaitsurdesstaphylocoques,aprèssonretourdevacances,ilretrouvesesboitesdepétrieavecunecertaineinhibitiondelacroissancebactérienne.Ilpurifiecequ’ilappellelapénicilline.Sousformestableetpurifiéeen1941,productionenmassedès1943.Successionsdedécouvertesrapidesparlasuite:streptomycine(1943),bacitracine(45),semi-

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synthétique dès 1965, antibiotique totalement synthétique en 2000. A ce moment l’industriepharmaceutique a estimé que suffisamment d’antibiotiques sur le marché, faible retour surinvestissementetfortinvestissement=>pasintéressant

Antibiotiquepourtraiteruneinfection–Problèmedetolérance,choixdel’antibiotique:enfonctiondelacible,delacapacitédel’antibiotiqueàatteindrelacible,possibilitéd’administrerl’antibiotiqueaupatientinfecté(voied’administration,pasdesurtraitement–onpeutcommencerparunspectrelarge,puisleréduireauboutde48hquandonsait,onsefocalisesurlabactérieconcernée,pasdecontre-indication,disponibilité,observancedupatient–enfonctiondelacapacitédupatientdesuivresontraitement,coût)

Antibiogrammepourmesurel’activitédesantibiotiques–Boitedepétriavecundisqueantibiotiqueaumilieu surune culturebactérienne,on calculeainsi la concentrationminimaleantibiométrique(CMI),onchoisitlesantibiotiquesencherchantàavoiruneconcentrationlocale>CMI.Lesbactériess’organisentparfoisetseprotègentd’unbiofilmdifficileàpénétrerpourlescellulesdenotresystèmeimmunitaires – présent par exemple sur les cathéters, très problématique lorsqu’on installe uncathétercentral(ex:réanimation)

Lutte cibléeet antibiorésistance– Certainesbactériesproduisentdesantibiotiquesetdonc y sontrésistantes,ellespeuventpartagerleurgênederésistancegrâceauprocessusdeconjugaison,ellesrestentdansnotresystèmesuiteàl’éliminationdesautresbactériesàcausedesantibiotiques,ellespeuventégalementmuter(enzymespourdégraderl’antibiotique,changementderécepteurspournepas se faire reconnaître) puis transfert du fragmentd’ADN résistant via unplasmide (transmissionhorizontale). Le problème de l’antibiorésistance réside dans le fait que lorsqu’on prend unantibiotique, noter flore bactérienne s’adapte puis transmet cette résistance à d’autres bactéries,mêmeextérieureànous->larésistancesepropagedonc.

Problèmedeladuréedesurviedesantibiotiques–Lorsquelaprised’antibiotiqueestrégulée(expaysnordiques),résistancepeuprésente.AcontrarioenChineouenInde,laprised’antibiotiqueestmoinsréguléecequiconduitàuneforteantibiorésistance.Pouraméliorer l’efficacité,onassociesouventdeuxantibiotiquescarlesbactériesontplusdemalàlutter.

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4. Antibiorésistance:épidémiologieetconséquencesavecleProfesseurJeanCarlet

Professeur Jean Carlet– Président de l’alliance contre le développement des bactéries multirésistancesetprésidentdugroupedetravailspécialpourlapréservationdesantibiotiquesen2015

50%delapopulationfrançaisepensequelesantibiotiquesmarchentsurlesvirus=undesproblèmesmajeurspourbaisserlaconsommationdesantibiotiques.

Phénomène très ancien– Les antibiotiques sont présents dans l’environnement. Un équilibrecomplexes’estcrééentrelesbactéries,lesphagesetlesgènesderésistance.Cetéquilibrefragilen’apas résistéà lamiseencirculationàgrandeéchelledesantibiotiques. Les souches résistantesà lapénicillinesontapparuesquelquesannéesaprèslacommercialisationdelapénicilline.Cetterésistanceaaugmentéaucoursdesannéesavecuneaccélérationaudébutdesannées2000,quiamarquéledébutde lasensibilitéetde l’inquiétude.Touts’estaccéléréenparticulierparcequedesbactériesjusqu’àprésentnontouchésparunecertaineclassed’antibiotique(lesantibiotiques«leaders»telsquelacéphalosporine)sesontmisesàêtrerésistantesàcesantibiotiques. Ilafallupourlestraiterutiliserdesantibiotiquesréservésauxinfectionstrèsrésistantes.

Pas de nouveaux antibiotiques depuis des années– les firmes se sont arrêtées de produire desantibiotiquescarlestauxderentabilitéinternesonttropfaiblespuisqueletraitement,enplusd’êtrepeuonéreuxpourlesconsommateurs,seprendsuruneduréecourte.Parailleurs,laconsommationdesantibiotiquesapourvocationdediminuerpourcombattecetteantibiorésistance.

Enquête nationale de prévalence en 2012– 1950 hôpitaux: 17% des malades étaient sousantibiotiquecejour-là,et25%pourceuxdecourtséjours,50%pourlesmaladesenréanimation

FrancevsEurope–Sioncomparelecoûtdel’antibiorésistanceenFranceparrapportàlamoyenneeuropéenneouparrapportaux12paysaveclePIBleplusélevéouencoreparrapportaux4payslesplus vertueux en matière d’antibiorésistance, on se rend compte qu’il est possible d’économiserbeaucoupderessourcesquipourrontpermettreparlasuitedepouvoirfinancerdesactionsdeluttecontrel’antibiorésistance.

Différencesentrepays–Ilexistedesdifférencestrèsimportantesentermesderésistanceentrelespays:parexemple,danslespaysnordiques,larésistanceestbasseainsiquelaconsommation.=>Ilfautdoncenvisagerdesactionspersonnaliséesenfonctiondespays.

- Ilexistedifférencesconsidérablesentrepaysmaisaussientrelesunitésderéanimationetleshôpitaux.

- Ilyaunerelationdirecteentrelarésistanceetlaconsommation(relationadmisepartoutlecorpsmédicaletde santépublic). Lepoidsde la consommationdans la résistanceest trèsimportant,maisl’hygièneintervientaussibeaucoup.

- Le problème principal des 15 dernières années est l’apparition de résistances chez lesentérobactéries. Lemicrobiote se transmet d’un individu à l’autre, au sein de familles parexemple.

Lasurconsommationprovientdelaprescriptiond’antibiotiquespour:- Lesurtraitementdescolonisationsurinaires(différentdesinfections)- Lesinfectionsrespiratoiresquisontdanslagrandemajoritédescasvirales- Idempourl’angine,bronchite,sinusites,otites:quisontsouventvirales.

o Pour les angines, il existe un test pour détecter s’il s’agit d’une angine virale oubactériennes.

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o Pour les bronchites, un test serait plus difficile car le poumon n’est pas facile àatteindre.

Surconsommation chez l’animal – utilisation d’antibiotiques comme facteur de croissance desanimaux,carceux-cipermettentd’augmenter lepoidsdesanimaux.Cettepratiqueest interditeenEuropedepuis2006,maiselleestencorelargementutiliséeauxUSoùleslobbysfontpression.

Absenced’innovation–Undesproblèmesmajeursestl’absencedenouveauxantibiotiquesinnovantdupointdevuedumécanismed’action.Lesnouveauxantibiotiquesquisortentsontdesnouvellesversionsd’anciensantibiotiques. Ilestnécessaired’avoirdesnouveauxmécanismesd’actionspourlimiterl’apparitionderésistance.

ActionenFrance–3planssuccessifsdepuis2001.Lacélèbrecampagnemarketingdes«antibiotiques,c’estpasautomatique»acouté22m€.Lerésultataétéquelesgensvontmoinschezlemédecinaumoindresymptômedepuislacampagne.Unenouvellecampagneestprévueen2016.

Lesactionsrecommandéesparlegroupedetravailsontlessuivantes:- Créationd’uncomitéinterministérielavecle1erministre- Plannationalderecherche- Statutparticulierdesantibiotiques- Etrereconnuecommegrandecausenationaledéfinieparle1erministre

Médecins de villes– Cible très importante au regard de cette surconsommation liée à une surprescription(80%delaconsommationd’antibiotiques).Cependant,difficileàjoindre,àmotivercarilsneréalisentpas lapressiondesélectionglobaleetson influencesur larésistance.Lemaladesous-estime l’effet de la surconsommation. Le patient pense minimiser son risque en prenant desantibiotiquesetledocteurveutcontentersonpatient:c’estuneimperfectiondemarché.

Actionsrecommandées- Financierdeséquipesmultidisciplinairesdanslesétablissements- Cibleretsuivrelesgrosprescripteurs- Pasd’actionscoercitivesproposéestellesquedespermisdeprescriredesantibiotiques

AssociationWAAAR–WorldAllianceAgaintAntibioticResistance,crééeen2011,740personnes,55pays, soutenuspar 145 sociétés savantes. Très gros lobbying auprèsdespolitiques il y a quelquesannéesquiapermislacréationdetextesofficielssurcethème,etlaprésencederéférentsdanstousleshôpitaux,newsletters,publicationd’unlivreparan.

Rôleduréférent–Donnerdesconseilsaumédecinlambdaquiconnaittrèsmalensortied’étudelesantibiotiques,lesmécanismesderésistance.Ilguideladécisionaudépart,suitletraitementquandonreçoitlesrésultatsmicrobiologiquesetréévalueletraitementsibesoin(désescalade).Laplupartdesréférentssontpeuformésàl’infectiologie.Deplus,iln’yenapasassez.Enfin,c’estunetâchequ’ilsdoiventfaireenplus.Ilfautdoncaméliorercesystèmederéférents.

Alternatives&autressolutions–Lesalternativesauxantibiotiquessontdessujetsquiintéressentlesstart-up (exemple, les phages). Le traitement à l’unité dans les pharmacies est testé en France(reconditionnementdesmédicamentsparlesmédecinsenpharmacie).

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5. Évolutionde laconsommationd’antibiotiquesenFrancedepuis2001avecLaurenceWatierdel’InstitutPasteur

Constat en2001en France– France: pays européen où on consomme le plus d’antibiotiques (70millionsdeprescriptionspour30millionsd’individus),oùlarésistancedupneumocoqueàlaclassedesbêta-lactaminesestlaplusélevée(53%),desprescriptionsantibiotiquessontinutiles(prescritespourdesinfectionsvirales)

Réaction en Novembre 2001– Mise en place du plan national «pour préserver l’efficacité desantibiotiques».Actionprincipale:campagnemenéeparl’assurancemaladiepourréduirelemésusagedesantibiotiquesensensibilisantlesmédecinsetlepublic.Causesdumésusage:prescriptionàtort,mauvaise posologie prescrite, antibiotiques qui ne sont pas consommés immédiatement après laprescription.

Dès2002,débutsdestravauxderecherchedeLaurenceWatierencollaborationaveclaCNAMTSetleRSIafind’évaluerl’efficacitédelacampagne.- Donnéesutilisées:Donnéesdel’assurancemaladieenville,pasdedonnéeshospitalières.- Indicateur:Nombrehebdomadairedeprescriptionsantibiotiquesremboursées.- Critiquedesdonnées:

o Un remboursement n’implique pas nécessairement une consommationd’antibiotique.

o Biaisderecrutement:CNAMTSetRSI,seulement80%delapopulationfrançaise,neprendencomptenilesétudiantsnilesfonctionnaires.

o Biais temporel: décalage entre date de prescription et date de délivrance desantibiotiques

o Néanmoins,lesbiaissontstablesaucoursdutemps

Résultats–Après5ansdecampagne(2002-2007):- -26%deprescriptionsd’antibiotiquesdanslapopulationgénérale(baissesignificativede10%

dès2003)et-30%chezlesenfantsdemoinsde6ansmaispeud’effetssurlespersonnesdeplusde60ans(onobservemêmeuneaugmentationdesprescriptionspendantl’été)

- Onobservetoujoursdespicsdeprescriptionsetdemésusagedurantlespériodesépidémiquesenhiver(lesmédecinsgénéralistesdisentqu’ilscherchentàéviterlesrisquesdesurinfection)

- Quinolones: retour rapide au niveau pré-campagne en hiver, augmentation en été;Pénicillines:retourauniveaupré-campagneaprès5ansenhiver,augmentationenété

- Lesmédecinsgénéralistes,ciblesdelacampagne,ontprescrit81%desantibiotiquesenvillede2006à2011.Aucunevariationn’aétéobservée.

Principalesdifficultésrencontréesdurantsestravauxderecherche- Mesurer la consommation: On n’a pas accès directement à la consommation. Données

disponibles:donnéesdeventesetderemboursements.- Obtenir des données: Démarches administratives très longues pour obtenir des données

(demanded’extractionSniiramenavril2013etdonnéesdelapériode2006-2015extraitesenjuin2016).Recommandations:

o UtiliserlesdonnéesdelaSniirampourl’étudedelaFranceo Utiliserlesdonnéesdeventespourlescomparaisonsinter-pays

- Définirunemesuredelaconsommation:Deuxmesuresprincipalesauseindel’UE:laboîteetlaDDJ.Laboîten’estpasunemesurepertinentepuisqu’iln’yapasdenormescommunespourleconditionnementdesmédicaments.LesboitessemblentpluspetitesenFrancequ’enBelgique,pourquoi?

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6. Règles du remboursement des médicaments, cas des antibiotiques avec CatherineRumeau-PichondelaHAS

Processusd’entréed’unmédicamentsurlemarché- Etudeclinique(plusieursphasesdetest)- Autorisationdemisesurlemarché(EMA/ASNM)- Evaluationduserviceattenduourendu(HAS)- Fixationdesprix(CEPS)

DeuxmissionspourlaHAS–Autorisationdemisesurlemarché(qualité,efficacité,sécurité)etaccèsau remboursement (servicemédical renduetprogrès thérapeutique).Pourqu’unmédicament soitrembourséenFrance,ilfautqu’ilsoitinscritsurunedeslistes(priseenchargeàl’hôpitalousécuritésociale).Leremboursementconcernelesmédicamentsdèsl’obtentiondel’AMM.

Lesprixsontrégulés–Fondéssurl’estimationduprogrèsetdelapopulationcible,lecaséchéantavecunavisd’efficience,définisparlecomitééconomiquedesproduitsdesanté(CEPS)

LaCommissiondelaTransparence(CT)–OrganismedanslaHAS,quiapourmissionderendreunavis sur les demandes soumises par les industriels. Il n’y a pas de représentant de l’industriepharmaceutiquedanslacommissiondelatransparence.

Troiscritèrespourdéterminerletauxderemboursement- Servicemédicalrendu(SMR):Lemédicamenta-t-ilsuffisammentd’intérêtclinquepourêtre

prisenchargeparlasécu?LeSMRrevêtseulementunavisconsultatif.Troiscritèressontprisencompte

o Gravitédel’affectiono Efficacitéo Nombredeconcurrents

Avec3tauxderemboursementsurlabaseduniveaudeSMR:o Important:65%deremboursemento Modéré:30%o Faible:15%

- Améliorationduservicemédicalrendu(ASMR):Lemédicamentapporte-t-ilunprogrèsparrapportauxtraitementsdisponibles?Sioui,ilestquantifiéàl’aidedecinqclassesdeprogrès

o Majeur:ASMR1o Important:ASMR2o Modéré:ASMR3o Mineur:ASMR4o Inexistant:ASMR5

Leniveaud’ASMRinfluedirectementsurleprixdumédicament- Intérêt de santé publique (ISP):Quelle est la réponse dumédicament au besoin de santé

publique? Ce critère est placé dans le SMR et calcule l’impact sur l’état de santé de lapopulation à partir du fardeau de la maladie, de l’impact dumédicament par rapport autraitement de référence à réduire ce fardeau en termes d’événements évités(mortalité,morbidité,handicap/séquelles,etqualitédevie)

Les antibiotiques en CT – Il y a eu 17 demandes sur ~600 avis par an, 26 indications, 17 SMRimportants,mais 14ASMR5. La qualité de la preuve apporté joue beaucoup ainsi que le nombred’alternativesdisponibles.Depuisoctobre2013,53avisrendus,aucunantibiotique

ð Trèspeud’innovationdanslesecteurdesantibiotiques

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7. Surveillance en France et rôle des pouvoirs publics avec le délégué ministériel àl’antibiorésistanceavecleprofesseurChristianBrun-Buisson

Evolutiondel’antibiorésistance:

3planssuccessifs–L’objectifestderationalisationlaprescriptiond’antibiotiques- 2001-2005:1erplannationalpour«préserverlesantibiotiques»- 2007-2010:2èmeplannationalpour«préserverlesantibiotiques»- 2010-2016:pland’alertesurl’antibiorésistance

Premierplan–7axes:- Axe1:Informerlepublicetlesprofessionnels.Notionquelesantibiotiquessontunecatégorie

demédicamentsuniquecars’attaquentàdesêtresvivants,lesbactéries- Résultatsfortsavec-20%deprescriptioni.e.100m€économisésparan.Impactsurtoutchez

lesenfants(populationavecimportanteproportiond’infectionviralequinepeutdoncpasêtretraitéepardesantibiotiques)

- Axe 2: Diffuser l’utilisation d’outils d’aide aux professionnels permettant à diagnostiquerl’origine des infections (ex: TROD, le test rapide d’orientation diagnostique). A usageprincipalementdesangines(9millionsd’angines/anenmédecinedevilledontseulement2millionsnécessiteraientuntraitementantibiotique).Maisletestestjugétroplong(5à7mindetestàcomparerà10-15mindetempsdeconsultationmoyen).Idéed’unesolutionparlevaccin. Importancedeceproblème:80%desantibiotiquesprescritesenmédecinedevilleutiliséespourdesmaladiestypeangine

- Axe3:Améliorerlebonusagedesantibiotiquesàl’hôpital- Axe 4: Améliorer l’échange d’information entre hôpital et ville avecmise en place à titre

expérimentaledecentresdeconseilenantibiothérapie- Axe5:Améliorerlaformation

o Formationinitialedesprofessionnelsdelasantéo Intégrer le bon usage des antibiotiques dans les programmes de formations en

continuedesmédecins- Axe6:Améliorerlasurveillancedelaconsommationdesantibiotiquesetdelarésistance- Axe7:Améliorerlacoordinationdesactionsavecnotammentlamiseenplaced’uncomitéde

suividel’antibiorésistance

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Effetsdelacampagne«Lesantibiotiquesc’estpasautomatique»surlaconsommationd’antibiotiqueenFrance.Baissesurlaconsommationenvillelesdeuxannéessuivantes,maispasd’effetsurlelongterme.

Vaccincontrelagrippe–Sertnonseulementànepasavoirlagrippemaisévitel’infectionbactériennepostgrippe.Utilitéaussiauniveaudelacommunautéduvaccin(àcausedespersonnesporteuses).MaisgrandeméfiancedesvaccinsenFrance.Levaccincontrecertainesbactériespourraitpourtantêtreunesolution.Maisdifficileàdévelopper,etméfiancedupublic->idéedelerendreobligatoiresembledifficileàmettreenplace.

Actionsencours- Expérimentationdedistributionàl’unitédesantibiotiquesdespharmaciens- Nouvelleformedeprescriptionspécifiqueauxmédecins–l’idéeestdefairecomprendrequ’un

antibiotiquen’estpasunmédicamentcommelesautres

Depuis2007,pasdediminutiondelaconsommationd’antibiotiques(voirl’inverse)alorsquecertainesrésistances diminuent car plusieurs paramètres influent -> difficile de comprendre exactement lesraisonsdecephénomène.Surconsommationtypiquementfrançaiseparfoisdifficileàexpliquer

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8. SurveillanceenEuropeavecledocteurDominiqueMonnetdel’ECDC

ECDC – European Centre for Disease Prevention and Control, agence de l’Union Européenne quiassumelaresponsabilitéde lasurveillancedesmaladies infectieusespour lecompted'unterritoireregroupantl'Europedes28,ainsiquel'Islande,leLiechtensteinetlaNorvège.L'organismesesituesurlecampusdeKarolinska,àStockholmenSuède.C’estuneagenceparticulièrementjeune,créée2004,quiviseàsurveillerl’évolutionetàcommuniquersurlesrisquesinfectieux.

Antibiorésistanceengénéral–Letermed’AMRnemetpasenlumièreleproblèmeréelquiestceluide l’adaptationdesbactéries facesaux traitementsantibiotiques (mutationset transfertsdegènesrésistants).Lesrésistancessetransmettententrelesbactériesdemicrobioteshumaines,animauxousimplement présentes dans l’environnement. Ces échanges sont la source de la diffusion del’antibiorésistance.Deuxéléments sedétachentcommeétant les facteursde risqueprincipaux : lemésusageetl’hygiènedéfaillante.Letermeresteconfuscarilregroupeplusieurstypesd’infections,duesàdesbactériesdiversesrésistantesadenombreuxmédicaments.

Traitementdel’AMR–Chaqueannée,onestimeà25.000lenombredepatientsvictimesdirectesdelamulti-résistancedesbactéries(ilcomparecenombreauxaccidentsdelaroute,ouencoreaunombrede passagers dans deux A320 pour chaque semaine de l’année). Il faut aussi noter que les 6 plusgrandes bactéries antibiorésistantes sont un fardeau plus lourd que toutes les autres infectionstransmissiblesréunies.

Consommation animale – Rapporté à la biomasse, les animaux et les humains consomment desantibiotiques dans des ordres de grandeur comparables. Il faut tout de même noter une grandevariationd'unpaysàl'autre:jusqu’àunfacteur3pourleshumains,10pourlesanimaux.Ilapparaitcependantdemanièreclairequ’ilexisteunecorrélationentreconsommationanimaledansunerégionetrésistancebactériennedanscelle-ci(humaineouanimale).Onvoitunerelationapprochéeparunpolynômed'ordre2(E.coli,étude2012).AuxPays-Bas,pourtantreconnuspourleurusagemodéréchezl’homme,estpointédudoigtsursonbétail:onobserveunecorrélationentreconcentrationdesanimauxetrésistanceauMRSAchezlesporcsetlesveauxenraisondel’usagededestétracyclinesdansl'élevage.

Consommationchezl'homme–Enprocédantàuntestendoubleaveugle,ilestobservéqu’aprèsunepriseuniqued’antibiotiques,entre80et85%despreneursd’antibiotiquesprésententdessouchesrésistantesautraitementenquestion.Cetteproportionesttoujoursautourde40%6moisaprèslaprise,quandlaproportionrestefixeà20%chezlespreneursdeplacebo.

Deux rapports sont publiés annuellement depuis une quinzaine d’années, et désormais sous laresponsabilitédel’ECDC:EARS-Net:EuropeanAntimicrobialResistanceSurveillanceNetworkESAC-Net:EuropeanSurveillanceofAntimicrobialConsumptionNetwork

Corrélationconsommationetrésistance–Corrélationobservée,danslaplupartdespayseuropéens,latendancedelaconsommationestàlabaisse.Ilfautcependantremarquerquelesdifférencesdesystèmedesanté s’exprimentdemanièreclaire :enFrance, il est illégaldedélivrer laplupartdesantibiotiques en volume inférieur à la boite alors qu’aux Pays-Bas, au Royaume-Uni, aux US c'estl'inverse. Les tendances de consommation s’y retrouvent alors, en raison de la possibilité del’automédication. On pense aussi à faire une exception pour les antibiotiques dans les règles dedélivrancedesmédicaments.

Consommationàl'hôpital–AuxPays-Bas,onobserveuntauxderésistanceauxMRSAdel’ordred1%,contreplusde50%enRoumanie.EnFrance,onestautourde10-25%.Enrèglegénérale,onobserve

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unebaissedecestauxdepuis5anspourlesbactériesGram-positif.Al’inverse,larésistancechezlesbactériesGram-négatif, la tendance est à la hausse sur les 5 dernières années (principalement enraisondelaconsommationd’antibiotiquesàspectrelargesetlaconsommationanimale).ParexemplechezE.Coli,ilyaunréelclivageNord/SudenEurope.LescarbapenemsutiliséscommealternativesàdestraitementscibléscontreKlebsiellapneumoniae(infectiondusangdontlepatientnepeutguérirseul)présententdesrésistancescroissantessimilaires;lasituationétaitcritiqueenGrèce,enItalie,enEuropedel’Esten2013,etcelas’estgénéraliséàtoutel’Europeen2ans.33%enmoyennedespatientsd’unhôpitalsontsousantibiotiques.Cetteproportionmonteà80%enservicesderéanimation.Pourcomparer,cechiffreestde3%pourlapopulationtotale.

Environnement–Sourcedecontaminationà l'hôpitalenplusdes transmissionsdirectes.39%desprélèvementsdel'environnementensituationépidémiqueprésentaitlabactérierésistante(Turquie,1999).En2013àBrooklyn,onretrouvaitdessouchesdansunrayonde0.5mileautourdel'hôpital.16%dessmartphonesauRoyaume-UniprésententE.Coli.

Transfertsdepatients –Entrehôpitaux,pays, continentsestun facteur importantde transfertdebactéries,cequijustifielamiseenquarantainepréventive(ex:Pays-Bas,paysnordiques).Lesvoyagesinternationauxcontribuentégalementàcesintroductions:responsabilitéindividuelle.

Arsenalantibiotique–Ilestindispensabled'avoirdesantibiotiquesactifspourmaintenirnotrequalitéde soin. On a découvert en novembre 2015 un gènemcr-1 de résistance à la colistine, considérécommeuntraitementdedernierrecours.PartideChine,ilestaujourd'huiprésentunpeupartoutdanslemonde.MêmeenEurope,latoto-résistancen’estplusqu’unfantasme(exempleàAthènesSept.-Nov.2011,ouonaobservédesmaladesrésistantsàtoutl’arsenalantibiotique).Lamédecinemodernenécessite en permanence des antibiotiques efficaces pour les transplantations, la réanimation, leschirurgies,laposedeprothèses,lescésariennes,…

Manquederecherche–Demoinsenmoinsd'entreprisepharmaceutiquesfontdelarecherchepourde nouveaux antibiotiques. Cette branche de la recherche est désormais animée par de petitesstructuresquin'ontpasforcémentlesmoyensdefinancerleprocessusjusqu’àlamisesurlemarché.

Solutions–Lerespectdesnormesbasiquesd’hygièneestindispensable,maisaussil’accompagnerparl’identification des porteurs à l’hôpital. Il faut aussi mettre enœuvre un usage plus prudent desantibiotiques. Au Danemark, le pays a supprimé les remboursements pour les antibiotiques pourréduire la consommation : ça a bienmarché tant que les antibiotiques étaient chers. Dès que lesmédicamentstombaientdansledomainepublic,l'usagedegénériquesremontait.

En France – En accompagnement de la campagne ‘’Les antibiotiques c’est pas automatique’’,l’AssuranceMaladieamenédesdiscussionsaveclesmédecinshautprescripteurs,cequiacontribuéà ladiminutionde laconsommation.Aterme, lacommunicationdoitaussiameneràunesituationcomparable à celle des pays nordiques, ou il y a moins de consultations médicales (90% desconsultationsmènentàuneprescriptionenmoyenneneFrance).L’usagegénéralisédetests,commeauxPays-BasetauDanemarkfaitégalementpartiedespistesàmettreenœuvre.

Industriepharmaceutique–L'industriepharmaceutiqueachangédanssonmodedefonctionnementetsesattentesdeROIdepuis10ans.Lesestimationsderetoursurunantibiotiquesaujourd’hui(0.5-1G$)sontbien inférieuraux5-7G$attenduespar les firmes.Unecommercialisationàdesprixplusélevés est envisageable, mais le problème c'est que les pays qui ont besoin de ces nouveauxantibiotiquessontaussilespayslespluspauvres…Ilfauttrouverunmoyenpourdécorrélerrevenuetprixdevente.

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Manqued’innovations– Il n’y apasdenouvelles famillesd’antibiotiquesapprouvées récemment,uniquementdescombinaisonsd’antibiotiquesanciensavecdesinhibiteursaujourd'hui.Lemécanismedeprotectiondecesnouveauxmédicamentsestdifférent:enSuède,ilestpossibledes'enprocureraujourd'hui, auprèsde la compagnie. LesEtatspayentalorsprobablementbeaucouppourpouvoirtraiterlesquelquespatientspotentiels,puisquelesnégociationsportentsurunnombredetraitementquelacompagniedoitêtreenmesuredefournir,enéchangedepaiementsfixes,àlamanièred’uneassurance;ilsepeutquelestraitementscontractésnesoientpasutilisés.

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9. TarificationdesmédicamentsenFranceavecJean-PatrickSalesduCEPS

FixationduprixenFrance–Troisorganismesdetailledifférenteinterviennent:- L’ANSM(environ1050personnes)al’expertisescientifiqueetestenchargedesautorisations,

contrôles,indications,desessaiscliniquesetdesATUetRTU- LaHAS(environ400personnes),possèdeaussiuneexpertisescientifiqueetestresponsable

dedéterminerleServiceMédicalRendu(SMR–Indicationsremboursées),l’AméliorationdeServiceMédical Rendu (ASMR) ainsi que les comparateurs, la population et les conditionsd’utilisationdumédicament.LaHASdécidesilemédicamentseraremboursé.

- LeCEPS(19personnes)nefaitpasd’expertisescientifique.Ilestenchargedelanégociationaveclesindustriels.Ilsnégocierontleprixainsiquelesremisesetclausespratiquéespourlesmédicaments remboursables de ville et pour une partie de ceux utilisés en hôpital. Lesmédicaments remboursés sont publiés au journal officiel. Le prix du médicament serarenégociéàintervallerégulierparleCEPS.Aujourd’huileCEPSn’apasledroitdeclôturerundossieretilestcontraintd’arriveràunprix.

Notonsquel’ondécidederembourserlemédicamentavantdesavoiràquelprixilseravendu.

Al’étranger–Danslaplupartdespays,lesmédicamentsdeprescriptionambulatoiresfinancésparlesystèmepublicsontremboursésalorsquel’automédicationetlesmédicamentsadministrésàl’hôpitalnesontpasrégulés.Quelquesexceptionsexistent(MexiqueetCanadanotamment)oùlesprixdetouslesmédicamentssousbrevetsontrégulés.AuxEtats-Unis,enSuèdeetauRoyaume-Uni,lesprixnesontpasdirectementrégulés.

ð Ilest importantdesuivre lafixationdesprixà l’étrangercarpournégocier lesprix, leCEPSétudie lesprixpratiquésenAllemagne,auRoyaume-Uni,enItalieetenEspagne.LaFrancequantàellesertderéférencepour20pays.

LeCEPSdisposed’autresinstrumentspourfixerleprix- Leréférencementthérapeutique:leprixestdéterminéenfonctiondesprixdesmédicaments

existant ayant la même indication, il y aura un avantage de prix si le produit apporte unbénéficethérapeutiqueparrapportauxproduitsexistants.

- L’évaluationmédico-économique:elleestutiliséepoursavoirsileproduitestcoûtefficace(cequicorrespondàunerégulationindirecteduprix).

- Ilexisteégalementdesaccordsspécifiquesconfidentiels(remisesurleprixfacial)quipeuventêtreinscritsdanslecontrat.

Benchmarkinternational–Méthodelaplusutilisée,maisobjectifsdifférentsentrelespays.Leprixfacialestessentielpourlesindustrielscarc’estluiquiserapubliéparlesEtatsetquiserviradebasedecomparaison lorsde l’entréeduproduitsur lemarché. Ilaun impactmajeursur lastratégiedelancementdesproduitsmaissapertinenceestcompromiseparlesrabaisquieuxsontconfidentiels.

Asymétrie d’information – Pour des organismes tels que le CEPS, il y a une double asymétried’informationcarpersonneneconnaitlesmécanismesderemiseetlesspécificitésducontratalorsquel’industrieldisposedecesinformationssurtouslesmarchés.

ð Le CEPS, qui a été créé en 1993 pour éviter tout risque important en termes de sécuritéjuridiqueetpolitique,estsouventcritiquépourl’opacitésurleprocessusdefixationduprix.

LaloidonnequatrecritèresauCEPSpourfixerlesprix(quiestpour5ans)- Valeurajoutéethérapeutiqueduproduit(ASMRpourlesmédicaments)- Prixdeproduitscomparables

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- Conditionsprévisiblesd’utilisation(=volumedeventes)- Avismédico-économiquesdelaCEESP

Néanmoins, on ne s’est jamais interrogé sur la valeur monétaire de la vie pour fixer le prix dumédicament.EnFrance,onabeaucoupdedifficultésàintégrerladimensionmédico-économiquedanslesétudes.Deuxièmement, grosproblèmesquantà ladéfinitionduvolumedeventes car certainsindustriels jouent sur cette notion (ex: molécule pour traiter un cancer ne touchant que peu depersonnes,doncprixélevé,puismoléculeutiliséepoursoignerd’autresmaladies,levolumeaugmentealorssanschangementdeprix)

Ilexistetroiscadresdenégociation- ASMRIàIII:Garantiedeprixeuropéensousconditiond’efficience- ASMRIV:Pasdesurcoûtglobal- ASMRV:Economiepourlesdépensesd’assurancemaladie

Déroulementtypiqued’unenégociationpourlafixationdesprix- Lesnégociationssontencadréespardesdélaisréglementaires- Dépôtdossierd’admissionauremboursementparl’entreprise(médicotechniquepourlaCT

(Commissiondelatransparence),économiquepourleCEPS)- AprèsavisdelaCT,débutdesnégociationsentreleCEPSetl’entreprise- Délibération du CEPS et proposition – plusieurs itérations avec l’entreprise peuvent être

nécessaires- DécisionduCEPSpriseàlamajoritédesmembres,siégalité,présidenttranche

Encasd’échec,deuxsolutions–CEPSpeutfixerleprixunilatéralement(rare,ministrespeuvents’yopposer sous 15 jours et proposent un prix) ou l’entreprise ne commercialise pas le produit (Pluscourant)

Lesclausesconventionnellesquiexplicitentlescontraintesimposéesauxindustriels:- Remiseàlapremièreboîte- Coûtdutraitement- Volumes- Performance- Caping (correspond à verser unmontant d’argent par année à l’industriel indépendant du

nombredeboîtesfournies)ð Concernant les contrats de performance (la performance sera réévaluée ultérieurement

lorsque l’industriel aura plus de preuves concernant son efficacité), situation d’échecactuellementcardifficiledejugerdelaperformancelorsduroundderenégociationdesprixaprès(demandeégalementungrostravaildelapartduCEPSpoursereplongerdansledossier)etlespreuvesdeperformancenesemblaientpastoujourstrèsbonnes

ð Concernantlescapings,situationplutôtcompliquéepourlesindustriels

Spécialités propres aux antibiotiques– Accord cadre 2015: Garantie de prix européen pour lesmédicamentsantibiotiquesàbased’unenouvellesubstanceactiveayantobtenuuneASMRIV.Maisiln’existepasdemoratoiresurlesantibiotiquesdansl’accordcadre,riennelessingularisedesautresproduits

Problématique des antibiotiques qui ne peuvent plus être maintenus sur le marché par lesindustriels:

- Médicamentsindispensables,conditionsdeshaussesdeprix,Article16del’accordcadre:

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Lorsqu’une entreprise envisage un arrêt de production ou de commercialisation pour une de sesspécialitéspharmaceutiquesrépondantàunbesointhérapeutiquequineseraitpluscouvertencasdedisparitiondumarché,l’entreprises’engage,àpeinedesuppressiondesavoirssurremisesoctroyésaucoursdel’annéedel’arrêtdeproductionoucommercialisation,àouvrirunediscussionavecleComitésurlesconditionséconomiquesdesonmaintiensurlemarché.Enoutre,lorsque,pourunespécialitérépondantàunbesointhérapeutiquequin’estcouvertparaucuneautrespécialitémoinscoûteuse,l’entreprise qui l’exploite demande une hausse du prix justifiée par les conditions financièresd’exploitationdecettespécialité[…].Dansl’hypothèseoùunehaussedeprixestaccordée,l’entreprises’engageàfournirlemarchéfrançaisaveccettespécialitésouspeined’annulationdelahaussedeprix.

- Produitstrèsanciensavecdécouvertesdanslesdernières20annéestrèsrares

Marchédesantibiotiques(pour2013):- Enquantité:3èmerang(138Millionsdeboîte)- Envaleur:Ville:12èmerange(587Millionsd’€,-5%)- Hôpital:8èmerang(154Millionsd’€,+5%)

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10. AutorisationdemisesurlemarchéavecAlbanDhananidel’ANSM

Alban Dhanini– Directeur adjoint de la direction produits des médicaments anti-infectieux.L’antibiorésistancecouvreunensembledeproblèmestechniques,réglementairesetéconomiques.Lamissionglobaledel’ANSMestlarégulationdesmédicaments.

Origine etmécanismes de l’antibiorésistance – On estime à 1,5milliard euros par an le coût del’antibiorésistance en Europe. Plusieurs cibles sont visées par un antibiotique: lamembrane de labactérieetlasynthèsedel’ADN.Deuxmodesd’actionprincipaux:bactéricideetbactériostatique(tuervs.Stopperlacroissance).

Rechercheenantibiothérapie–Rencontreunproblèmedetaille: iln’yapaseudedécouvertedenouvelle famille depuis 1990. Le nombre de labos quimaintiennent une activité de recherche enantibiothérapieachutédepuis1990.

Prolifération des bactéries résistantes – Tient au phénomène dit de «pression de sélection»:l’antibiotiquedétruitlesbactériespathogènesetlesbonnesbactéries,sauflesbactériesrésistantes(en raison de mutations génétiques aléatoires) qui vont alors se développer et prospérer.L’antibiorésistance n’est donc fondamentalement rien d’autre que lamanifestationde la sélectionnaturelle(l’ampleuretlavitessedépendantdefacteursexternes).Lesdifférentsantibiotiquesontdespressions de sélection plus oumoins fortes. Unmédicament «classique» corrige un phénomènephysiologiquequinefonctionneplus;unantibiotiqueestcensés’attaqueràlacauseenl’éliminant,laspécificitéétantquelacauseestunorganismevivantavecsespropresmécanismesdedéfenseetsadynamiquedeprolifération.Unantibiotiquen’évoluepasàladifférencedesbactéries.C’estdonclatensionentrelecaractèredynamiquedelacibleet lecaractèrestatiquedel’armequiempêcheenpartiedecontrôlerl’antibiorésistance:lemanquederecherchepouradaptercesantibiotiquesposedoncproblème.

Différentsmodesderésistance–Larésistancenaturellevs.larésistanceacquise,parmilesquellesontrouve le désarmement (sécrétion d’enzymes par les bactéries pour détruire les moléculesantibiotiques),leblindage,lecamouflage(libérationdeleurres).

Notiondebactériemulti-résistante–Onappellebactériemulti-résistante(BMR)unebactériesensibleà moins de trois familles d’antibiotiques. Une augmentation de la consommation d’antibiotiquesentraîne mécaniquement une augmentation de la résistance en vertu de processus darwinien desélection. Similairement, une diminution de la consommation entraîne aussi mécaniquement unediminutiondelarésistancecarlesbactériesrésistantesdisparaissent(entoutcasnesemultiplientpasau-dessusd’unseuildeproliférationcarlafloremicrobiotiquereprendledessus).IlestextrêmementdifficilededélogeruneBMRcarl’arsenalthérapeutiqueestpresquetotalementépuisé.

Derniersrecours–EnFrance,ilexisteunepolitiquedesauvegardeconsistantàpréserverdesATBdedernierrecours(familledescarbapénèmes),enlimitantaumaximumleurutilisation.Parmilespaysprésentantlaplusgrandeconsommationd’antibiotiques,ontrouvelaGrèceetlaRoumanie,puislaFranceet laBelgique,paysoùl’ontrouveégalement lesplusfortstauxdeprévalencedeBMR.Parexemple,25%dessouchesd’E.colisontrésistantesenFrance.

Consommationd’antibiotiques–Ils’estproduitunesensibledécroissancedelaconsommationd’ATBen France au début des années 2000. «Les antibiotiques, c’est pas automatique». La campagnepublicitaireprovoqueuneprisedeconscienceàusagepréventifetunesensibilisationaccrue,maislapression n’a pas été maintenue après coup, donc on observe une tendance à la reprise de laconsommationdepuis2010.Lemessagedepréventionestaccompagnédemesuresprisesàl’hôpital.

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50%desATBprescritsenvillesontdesprescriptionsnonjustifiéesounoneffectuéescorrectement(posologie,duréedetraitement).Pourcombattrelarésistance,ilfaututiliserpluslongtempsetplusd’ATB.Ilestpossiblederécupérerdel’efficacitésurbonnombred’ATBgrâceàunediminutiondelaconsommation.Ilexistedesdemandesdelabosd’AMMpourdesATBsansprescription.Lesmédecinsgénéralistes (MG) sont les premiers prescripteurs d’ATB en France. Le recyclage des ATB nonconsommésestnécessairepouréviterdegénérerdesrésistancesdanslesdéchetsetleseauxusées.93%delaconsommationd’ATBprovientdusecteurdeville.85%desconsommationsd’ATBenvillesontdesgénériques(necoûtentquasimentrien).

Recherchedenouveauxantibiotiques–IlyaunepénuriedenouveauxATB,pasderecherche,pasdenouvellesclasses.7ATBautorisésenEuropedepuis2011(mêmepasdenouvellesclasses).Pourquoiunteldésengagementdesgrandslabospharmaceutiques?Lerisqueindustrielesttropimportantenregard du retour sur investissement, lemodèle économique est considéré déficitaire. Les taux desuccèsdansledéveloppementdesATBsontfaibles:10%desmoléculestestéesaudépartaboutissentàunemoléculevalable (pas forcémentviableenraisond’effets indésirablespossiblesnonprévus).DifférenceentreunRafaleetunATB:surunRafale,ilestpossibledechangerunepiècequandelledysfonctionne, pour les ATB il faut recommencer tout depuis le départ car la réglementation dumédicamentnevalidequ’unemoléculedéfinitive(lestestspréalablessontinvalidés)+financementspublicspourledéveloppementduRafale.

Raison de l’absence de recherche – L’autorité de santé demande aux labos pharmaceutiques desurtoutenvendrelemoinspossibleunefoissurlemarché.LesprixdesATBnesontpastrèsélevés,mais en plus il ne faut pas les utiliser sous peine de développer des résistances (durée courte,population restreinte).Maladie orpheline:moins de 2000personnes touchéespar unepathologiedonnée.IlestenvisagédeclassercertainsATBdansletraitementdemaladiesorphelinespourinciteràlarechercheetdéveloppement.ANSMnecomprendtoujourspascommentlesprixdumédicamentsontfixésparleCEPS.LesvieuxATBnecoûtentrien,encoremoinss’ilssontgénériqués.Limitationdesprescriptions->volumefaible->productionfaible,prixfaible,facilementgénériquable.LesprixdesATBfaiblescarconcernenténormémentdegenspotentiellement,enpluspertedesvieuxATBquinedeviennentplusrentables.Récemment,perted’uncarbapénèmeàcaused’unmarchéinsuffisant.

Incitations possibles à la recherche – Incitations de type PUSH (financement R&D), PULL(réglementation / incitations, exemple élargissement de la durée de protection du brevet, ouaugmentation de la durée de protection du dossier AMM, demander des conseils gratuitement),DELINKAGE(dissociervolumedesventesduprixdesATBetpaiementdes labosderecherchepourcompenserlesvolumesdevente),TAXES(lorsdel’utilisationdesATBpourfavoriserprogrammesderecherche).Encasd’augmentationdesprixpourrevaloriserlesATB,lespharmacienshospitaliersvontrâler(dégradentleurscomptes).Possibledevendrel’AMM,investissementsurlaproductionmaispassur larecherche.6moisà1anpourobteniruneAMM,accélérationpour lesATB;extensionde ladurée de protection; réduction des redevances(280k € pour déposer une demande d’AMMactuellementauprèsdesinstitutionseuropéennes);accompagnementgratuit.InsuffisantauxEtats-Unismaisaincitéuncertainnombredelabosàréinvestirdanslarechercheenantibiothérapie.

Solutions contre la surconsommation – Programmes de lutte contre maladies nosocomiales ouantibiorésistanceprovoquentunediminutiondel’antibiorésistance(donnéesdisponibles).Pasd’autresolutionqued’arrêterdeconsommerdesATB.Conditionnementpasvraimentrégulé,premierstestsde dispensation d’ATB à l’unité, d’adaptation à la durée moyenne de traitement, messaged’informationsurleconditionnement,limitationdelaprescriptionà7jours,ordonnancespécifiquepour prescrire un ATB, contrôle sur les antibiogrammes (antibiogrammes ciblés pour utilisergraduellementlesATBefficaces),pourquoipasdonnerunecarotteauxMGquiprescriventlemoins

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d’ATB(pareilquepourlesgénériques).Testsrapidesmais14mindeduréemoyennedeconsultationchezleMG:5min/14min,pasutilisésuffisamment,pourquoipasrevaloriserleprixdelaconsultationpour justifier l’utilisationdetestsdediagnostic rapide.Auto-tests:qualitédes testspas forcémentgarantieetactemédicalnécessairepouraccompagnerlepatient.«Ilfautfoutrelapétocheauxgens».«Lestaphilestdansl’osc’estmort,onn’arriveplusàledéloger».

Méthodesalternatives–PhagothérapieenEuropede l’Est,existeenFrancesous lemanteaupourl’instant, recherche en cours, virus détruit la bactérie (l’un et l’autre évoluent ensemble). CertainsphagesvontvivreensymbioseaveclesBMRetlesmultiplierentransmettantlesgènes.Organisationetstructuredelarecherche,passuffisammentdepartagedel’information.

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11. ApprocheséconomiquesdudossieravecPierreLeCozdelaDGS

Intro et données – Il est difficile de recueillir des données fiables au niveaumondial concernantl’antibiorésistance. Beaucoup d’études sont partielles et sous-estiment les coûts de la menace.Cependant,lesdonnéesmisesàdispositionrévèlentqueleniveaudescoûtséconomiquesetsanitairesenFrancesurpasseceuxquel’onpeutobserverenEuropeetauxEtats-Unis.Onestimeque158000personnessontcontaminéespardesbactériesrésistantesdansl’hexagone,etque12500d’entreellesmeurentchaqueannée.

Visiondel’OMS–Lerisqueliéà larésistancebactérienneauxantibiotiquesaétéclassépar l’OMSparmilestroisrisquessanitaireslesplusimportants.Cephénomènetouchelespayspauvrescommelespaysdéveloppés,etd’ici35ans,ilpourraitcoûterlavieàplusde300millionsdepersonneschaqueannée,assortisde100milliardsdedollarsdecoûtéconomique.Laprisedeconsciencedelagravitéd’uneéventuelleèrepost-antibiotiqueprovoqueuneréactioninternationale.

Unphénomènenaturelquidevientproblématique–Laprésencedesbactériesetlesmécanismesderésistancen’ontriendegrave,ilssonttoutàfaitnaturelsetsontnécessairesàl’équilibre.Leproblèmevient de l’activité massive et parfois inappropriée exercées par l’homme. L’utilisation massived’antimicrobiensdans l’agriculture, la santé, lapollutiondesmilieuxdevieet la fortemobilitédespersonnes exacerbent l’antibiorésistance engendrée. Sa surveillance, ainsi que le bon usage desantimicrobienssontdesenjeuxmajeurspourcontrerl’aggravationdecephénomènenaturel.

Lemarchéetsesimperfections–Lemarchédesantibiotiquesestcolossal,ilreprésente5%dumarchépharmaceutiquemondial en termes de valeur. Néanmoins, l’industrie pharmaceutique abandonnecomplètementlarecherchedesolutionsnouvelles,avec1,6%desonchiffred’affaireallouéenR&D.Lenombred’antibiotiquesarrivéssurlemarchéafortementchutécestrentedernièresannées.

Actiondel’Etat–Ilesttoutnaturelquel’actiondel’Etatsoitenpartiefocaliséesurlesantibiotiques,ilsontpermisuneaugmentationdel’espérancedevieàlanaissanceetlasécurisationdetechniquesmédicalesmodernes. L’amélioration de la santé des populations en fait également une révolutionsociale.L’Etatdoitaujourd’huifairefaceàunprojetd’envergurequiestdecorrigerlesimperfectionsdemarchéduesauxantibiotiques.

Corriger les imperfections –Nous avons à notre disposition plusieurs vecteurs pour lutter contrel’antibiorésistance:

- L’utilisation des antibiotiques eux-mêmes et toute autre solution thérapeutique quis’attaquentàl’infection.

- Desproduitsadditifs,utilisésenassociationàuntraitement.- Desproduitsdeprévention(renforcementdesdéfensesimmunitaires)- Desoutilsdediagnosticpourconfirmerlapertinencedelaprescription.

Manqued’innovation–Unproblèmeimportantdumarchédesantibiotiquesetqu’ilestaujourd’huiextrêmementnon-attractif.Plusieursfacteurssontàl’originedecemanqued’attractivité:

- Ladécouverteinitialeesttrèscoûteuse,etpeutprendrebeaucoupdetemps- Àcausedesexigencesdesécurité,deseffetsindésirablesdenouvellesmolécules,lepassage

delaphaseIàlaphaseIIesttrèsdifficile- Unpricingquinetientpascomptedesbénéficesàlongtermepourlasociété- Uneexploitationcompromiseparl’évolutiondel’environnementduproduit(occurrencedela

résistance,concurrenced’unemoléculegénérique,etc)

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Incitations –Des incitations règlementaires et économiques semblent être possibles. Un systèmehybridequifavoriselepushetlepullestàfavoriser,danslequelonpeutàlafoispartagerlesrisques(rendremoinsréticentslesinvestisseurs),maisaussiaugmenterlesincitations.

- Renforcerlefinancement:Ilestnécessaired’encouragerlesinvestissementsR&Dpardesco-financementspublic-privé,etd’enréduirelecoûtparunefiscalitéavantageuse.

- Améliorerl’accèsaumarché:ILfautpourcelaaccélérerl’accèsdespatientsauxproduitsencoursdedéveloppement,maispar-dessustoutaccélérerleprocessusdedéveloppement.

- Changerl‘équationéconomique:Parunmeilleurpricingquitientcomptedelaspécificitédusecteur(ex:Fiscalité,duréedeprotection,etc.)

LespolitiquesmisesenplaceUSA

- GAIN Act : produits qualifiés (QIDP) bénéficiant d’incitations réglementaires (fast track) etéconomiques(+5annéesd’exclusivité)

- BARDA:fondsdefinancement(rewards)etd’achat(procurement)pourledéveloppementdenouveauxproduits

- Investissementtotaldepuis2015:1,7milliards$Europe

- Innovative Medecine Initiave (IMI) : fonds de développement (ND4BB) financé par laCommissionEuropéenneetl’industriepharmaceutique

- CommissionEuropéenne:projetsAMR(Joint-Action,incitationsindustriellesSME,H2020)- EMA:programmePRIME(Fast-trackeuropéen)- Drive-AB : plusieurs modèles proposés pour revaloriser le modèle économique des

antibiotiques (grants, non-profit ATB developer, diagnosis confirmation model, insurancelicenses)

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12. PrésentationdeSanofiavecMohamedKhelifaetMarionServier

QuelqueschiffressurSanofi:- 4MdsinvestisenR&D- 100chercheurseninfectiologie- 16000chercheursautotal- EnFrance:1sur6antibiotiqueestSanofi - 36antibiotiques:23princepset13génériques- 10ATBparticulièrementgénérateursderésistancebactérienne- 5ATBdedernierrecours

En France – On compte aujourd’hui 80 antibiotiques, dont seulement 20 mécanismes d’actiondifférents

Problèmeautourdesvieuxantibiotiques–ASMRn’avaitpasétéfaiteàl’époque,-carellen’existaitpas.Oraujourd’huicertainsdecesmédicamentssontprescritsà4000personnesparan.Sanofiveutlesretirerdumarché;maisl’Etats’yoppose:c’estleseulantibiotiquedisponible.

Lesdifficultésdedéveloppementdesantibiotiques–Ledéveloppementd’unnouveaumédicamentsedérouleen3phases:phase I,phase IIetphase IIIquiestde loin laplusdifficileetaucoursdelaquelleleséchecssontlesplusnombreux.Letauxdesuccèsdesdedéveloppementdesantibiotiquesest seulement de 10%! A la différence des autresmédicaments, les ATB se caractérisent par desvolumesdeventelimitésenraisonde:l’antibiorésistanceetdesduréesdeprescriptioncourte.

30%duCAdesATBsontàspectregénéraletdoncparticulièrementgénérateursderésistances

Duréedu traitement–pourcertainsATB, il aétéprouvéqu’uneduréedeseulement4 joursétaitsuffisanteaulieude6/7jours.Or,malgrélescampagnesdecommunicationauprèsdesmédecin,cesATBsonttoujoursprescritspourdesduréesde6-7jours.Eneffet,lescomportementssontsouventlongàchangeretleconditionnement(tailledesboîtes)n’apasétémodifié.

Travail de prévention auprès des médecins – Nécessaire pour leur donner les arguments decommunicationpourqu’ilsoitcapabled’expliqueràleurspatientspourquoilesantibiotiquesnesontpaspertinentsdanstouslescas.

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13. PrésentationdePherecydesPharmaavecJéromeGabard

M.JérômeGabard–TravaillechezPherecydesPharmaquipossèdeunebiotechnologie innovante:lesbactériophagescontrelesinfections.

Bactériophages – Virus naturels, que l’on peut trouver aisément dans l’environnement (peau,intestins,terre,égoutsdeParis,etc.).Cesvirussontinoffensifspourlesêtresvivants(êtreshumains,animaux,plantes)etnes’attaquentqu’auxbactéries.

Pherecydes,uneentrepriseinnovante–Pherecydesestunesociétécrééeen2006,dontlastratégieest d’investir dans l’innovation dans le domaine médical, notamment dans la lutte contrel’antibiorésistance.Lasociétépossède3,9Millionsd’eurosdefonds,pouruntotalde16employésenseptembre2016.L’entreprisepossède3brevetspourprotégerunensembledebactériophages.Cesphagessontconsidéréscommedesmédicaments.

Leurtravails’orienteautourde3axes- Créationd’unebibliothèquedephages- Outilsdediagnostics- Personnalisationdecocktailspourunpatient

CoûtdeR&Dpourl’intégrationd’unproduitsurlemarché:- Entre500et850Millionsd’eurospourunegrosseentreprisepharmaceutique- Entre50et130Millionsd’eurospourunePME.

Moded’actiondesphages–Lephageentreencontactavec labactériecible. Ilperce l’enveloppeexterne de la bactérie et injecte son matériel génétique (enzyme), cela a pour conséquence unereproduction du phage à l’intérieur de la bactérie hôte. Les phages «nouveau-nés» sortent de labactérieetrecommencentcecycle,toutentuantlabactériecible.

Coûtdutraitement–Cetypedetraitementàuncoût:entre10000et20000€/traitement.Ceprixélevépeutdécouragerlespatients,encomparaisonauxprixd’untraitementparlesantibiotiques,quiestconnupoursonprixextrêmementbas.LavolontédePherecydesestdelancerdesessaiscliniquespour tester la biotechnologie des bactériophages. Cependant, les centres hospitaliers ont peu depersonnelqualifiépourréalisercesessaiscliniques.

Dossierà l’EMA–D’autrepart, il s’avère trèsdifficiledemonterundossierpour l’EMA(EuropeanMedicinesAgency)afindefairevaliderunenouvellebiotechnologie:l’entreprisedoitseconfronteràdetrèsgrossescontraintes,avecnotammentbeaucoupd’élémentsàjustifier.CettecomplexitédanslaprocédurereprésenteunobstacleconséquentdanslavolontédeR&Dd’unePMEenbiotechnologie.

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14. Présentationdutravaildel’OCDEavecMicheleCecchini

L’antibiorésistance: une menace globale – L’OCDE part du constat que le problème del’antibiorésistanceestengrandepartiedûàl’actionhumaine,quecesoitàcause:

- D’unmésusagepourl’homme(dûàdemauvaisespratiquesdecertainsmédecinsquantàlaprescriptiondesantibiotiquesoulaconsommationd’antibiotiquesrestantdanslesplacardsparcertainspatients(automédication))

- D’unesurconsommationdans l’élevageoùenplusd’êtreutiliséspoursoigner lesbêtes, lesantibiotiquessontutilisésdanscertaineszonesdumondepourfairecroîtrelesanimauxplusrapidement(cequin’estpluslecasenEuropedepuis2006)

- D’unmanqued’hygiènedansleshôpitaux- D’unrisquedetransmissiondelarésistanceaccrudufaitdelaglobalisationdeséchangeset

dugrandnombredevoyages(d’affairesoudevacances)

Problèmed’innovation–Aucunnouvelantibiotiquenesoitapparudepuisplusd’unedizained’annéesetque laR&Denantibiothérapie soitbien inférieureà cequ’elleapuêtre, laissant l’hommesansnouvellesfaçonsdetraiterceproblème.Alorsmêmequedansl’étatactueldeschoses,lamédecinemoderneetlachirurgienesontpasimaginablessanslesantibiotiques.

Relation consommation et antibiorésistance – L’OECD a mis en avant une relation largementrépandue et acceptée entre la consommation d’antibiotiques et la résistance des bactéries auxantibiotiques: une plus grande consommation d’antibiotiques entrainerait ainsi une plus granderésistancedesbactériesauxantibiotiques(ainsidelaFranceoùlaconsommationestlaplusélevéeavec35DDD/1000personnes/anetlarésistanceàlapénicillineestladeuxièmeplusélevéeavecplusde 40% de bactéries Streptococcus pneumoniae y étant résistantes, tandis que l’Espagne 2ndeconsommatrice avec 30 DDD/1000 personnes/an et un taux de résistance de 50% des bactériesStreptococcuspneumoniae).

Question économique – L’OECD s’intéresse au phénomène de l’antibiorésistance essentiellementpourlesquestionséconomiquesqueceproblèmesoulève:

- Lecoutélevépourlessystèmesdesanté- Lesretombéesnégativessurl’économiedanssonensemble

Coût élevé pour les systèmes de santé –Un patient hospitalisé avec des infections bactériennesrésistantesauxantibiotiques représenteuncoûtadditionnel sechiffrantentre10et40kUSD.Cecireprésenteraitdesdépensesdesantéadditionnellesde23MdUSDparanpourl’Europeetl’AmériqueduNord.L’antibiorésistanceaugmenteégalementlescoûtsdesantéhorsdeshôpitaux:

- Eneffet lespatientsquidéveloppentunepneumonieparexemplepeuventavoirbesoindemédicamentsavecuneactionplusforteetdoncpluschers

- Ilestaussiconnuquelesmédecinsgénéralistesquiviventdansdeszonesavecdesniveauxd’antibiorésistanceparticulièrementélevéssontplusenclinsàprescriredesmédicamentsdedeuxièmeligne(quisontpluschers)indépendammentdufaitquelepatientaitounonuneinfectionrésistanteauxantibiotiques.

Retombéesnégativessurl’économiedanssonensemble–L’antibiorésistancereprésenteunepertedeproductivitéévaluéeà38kUSDparpatient.Eneffetlespatientsatteintsd’infectionsrésistantesauxantibiotiquesencourentdescoûtsplusélevés:

- Ilspassentplusdetempséloignésdutravailcequiimpliquesouventunepertedeproductivitéetdoncunediminutiondesrevenuspourleurentreprise

- Ilspeuventavoirbesoindesoinsinformelsprodiguésparleurfamilleouleursamis

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Al’horizon2050–l’antibiorésistancepourraitcauser2,1millionsdedécèsparmilapopulationenâgedetravailler.Leseffetscombinésde l’antibiorésistance(ycompris l’augmentationdesdépensesdesanté)représenteraientàl’horizon2050:

- Une diminution de 0,2% du PIB mondial au taux de résistance actuel (2,9 trillions USDpourraientainsiêtreperduspar lespaysmembresde l’OCDEviaune réductionde lamaind’œuvre)

- Unediminutionde0,8%duPIBmondialsousunehypothèsed’untauxderésistancede100%(lapertes’élèveraitcettefoisàprèsde14,6trillionsUSD)

Sous un scénario de résistance de 100% – Les systèmes de santé tels que nous les connaissonsaujourd’huipourraientdevenirbienmoinsefficacesavecdescoûtsdifficilesàévaluer.Lecommerceet l’agriculture sont parmi les secteurs les plus susceptibles d’être sévèrement touchés parl’augmentationdestauxderésistance.Plustôtdansl’année,lesventesdepouletenNorvègeontchutédeprès de 20%pour certains distributeurs à la suite de l’annoncede la découverte d’une soucherésistanted’Escherichiacolidansdelaviandedepoulet.

Actionsdel’OCDEpouraiderlesEtatsdansleurseffortspourcombattrel’antibiorésistance–OCDEadéveloppéquatreaxesdetravailpouraccompagnerlesEtatsdansleurtâche:

- Revuedespansnationauxetdespolitiquesmisesenplacedanslespayspouridentifierdesécartsetdesfaiblesses

- Identificationdesmeilleurespratiques(«bestpractices»)etdesfacteurscontribuantàleursuccès

- Miseenplaced’analyseséconomiquespouridentifierlespolitiquesefficacesetrentables- Apportdestatistiquescomparablessurdesdimensionsassociéesàl’antibiorésistance

Miseenplacedepolitiquesafindepromouvoiruneutilisationrationnelledesantibiotiquesdansl’OCDE–Lesdifférentesinitiativesmisesenœuvresontnotamment:

- Testdediagnosticrapide- Feuillesdeconduitepourunusagerationneldesantibiotiques- Miseenplacedeprogrammesdegestion(Stewardshipprogram)- Suividusystèmeactuellementenplacepourlaconsommationd’antibiotiques

UneidéeproposéepourraitconsisteràdonneruneamendeauxdocteursquifontpartieduTop10%desprescripteursd’unezonedonnée.

Contexteculturel–Unfaitnotableestl’absencededifférencesparticulièresentrelesdécisionnairespolitiques des différentsmembres de l’OCDE, ceux-ci reconnaissent l’existence du problème et lanécessitéd’agir.Iln’enestenrevanchepasdemêmedansleurpaysquandilsessayentdemettreenplacelesactionssurlesquellesilssesontmisd’accordengroupe.Ilyaainsiunedifférencequantàlafaçond’approcheretdepercevoirleproblèmeentrelespolitiques,lesdocteursetlapopulation(parmilesquelsontrouvetantdesgens informésduproblèmequed’autresquinelesontpas).Etauseinmêmed’uneclassetellequecelledesmédecins,ontrouvedifférentscourantsdepensée.

ð La question se pose de savoir si un lien peut être fait entre la capacité des pays àmieuxinternaliserdetellesexternalitésnégativesetlefaitqu’ilssoientplusdéveloppés.Lespayscléspourlaluttecontrel’antibiorésistanceetsonévolutionsont:leRoyaume-Uni(trèsactifsurlesujet),lespaysd’EuropeduNord,lesPays-Bas,l’EuropeainsiquelesEtats-Unis.

Tentativesdanslesdifférentspays–Différentestentativesetmesuresontétéprisesdanslespaysdel’OCDEdontquelques-unesserontmentionnéesci-dessous:

- LeprincipedeNaming&shaming

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- Desprogrammesdegestion(stewarshipprograms)- DescampagnesmédiatiquesdemasseenFranceetenBelgique- LavaccinationdessaumonsenNorvège- L’envoidelettresauxmédecinsanglaisquiprescriventbeaucoupavecà laclédesrésultats

positifsdéjàobservés- Des incitations particulières ont été mises en place pour éviter les prescriptions dans les

hôpitauxauJapon- Chipotlepoursapart(chainedefastfood)adécidédenesefournirqu’avecdupouletetdela

viandeélevéssansusaged’antibiotiques(toutdumoinspasàusagepourleurcroissance)

ExempledelaSlovénie–EnSlovénie,lafluoroquinolonesnepeutêtreprescritepourdesinfectionsurinairesqu’à lasuited’unTestRapidedeDiagnostic.LaSlovénieaainsimisenplacedesmesuresadministratives restrictives depuis le début des années 2000. L’usage de la fluoroquinolones etd’autresantibiotiquesdedeuxièmelignenepeutsefairequ’encasderésistanceàdesantibiotiquesdepremièreligneoudurecoursàunTestRapidedeDiagnostic.Dansles3ansquiontsuivilamiseenplacedecettemesure,lerecoursauTestRapidedeDiagnosticaainsidrastiquementaugmenté.De2000à2007,laconsommationd’antibiotiquesavecunaccèsplusrestreintaégalementdiminuéd’unpeumoinsd’untiers.Danslemêmetemps,larésistanceauxantibiotiquesdecertainspneumocoquesadiminué.

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15. PresentationofDaVolterraavecFlorenceSéjourné

DaVolterra–entreprisedebiotechnologiebaséeàParis.Elleaétécrééeen2000parleprofesseurAntoine Andremont dont les recherches se focalisentsur l'impact des antibiotiques sur la floreintestinale. C'est un leader autour des thématiques d'antibiorésistance et un pionnier dansl'élaborationdestratégiesvisantàréduirecephénomènegrandissantdirectementàlaracine.

Moded'actionunique–DAV132estunproduitadministréoralementenassociationavecn'importequeltraitementantibiotique,ayantpourobjectifdeprotéger lespatientsdesdommagescausésaumicrobioteintestinalrésultantdufaitdeleurusage.DaVolterraestlaseuleentrepriseaumondequidéveloppeunesolutionpréventivequiprotègel'intestindetouslestraitementsantibiotiquesorauxouintraveineux.

Le Concept –DAV132 est un traitement prophylactique visant à prémunir le développement desinfections causées par les Clostridium difficile, résultant de l'ancrage et la neutralisation desantibiotiques les plus communs. De manière plus générale, le DAV132 préserve l'intégrité dumicrobioteintestinalelorsdetraitementsantibiotiques.Ceprocédéadeuxobjectifs:

- PrévenirledéveloppementetlarépétitiondesinfectionscauséesparlesC.difficilechezlespatientsàrisquerecevantdestraitementsantibiotiquescommelesfluoroquinolonesparvoieoraleouparenteraleainsiquelescephalosporins

- Diminuer significativement la perturbation du microbiote intestinal pour les patientsbénéficiantdetraitementsantibiotiques.

Impactsdelaprised’antibiotiques–Lamajoritédesantibiotiquesadministrésoralementnesontquepartiellementabsorbésetpourcertainsd'entreeux,unepartsignificativedumédicamentresteintactedans le circuit intestinal. Le résultat est similaire pour les traitements intramusculaires ouintravasculairesquisontrecyclésparlebiaishépatobiliaire,depuislesangjusqu'aupetitintestin.Aprèslaprised'antibiotiques,lesrésidusactifs,progressantdanslecolon,sontprésentsavecdesdosesplusimportantes en magnitude que la CIM (concentration inhibitrice minimale) pour la plupart desbactéries commensales. Ces résidus provoquent de sérieux dégâts collatéraux au sein de la floreintestinale du patient. L'équilibre du microbiote s'en trouve perturbé : plusieurs populationsbactériennessontécraséesalorsquecertainessouchesprolifèrent-lemicrobiotedupatientprendradesmoisàserégénérer.Danslemêmetemps,Clostridiumdifficileprolifère,causantlesinfectionsquileursontpropre.

Mécanisme d'action – La DAV132, en protégeant le microbiote d'altérations antibiotiques, estconstruitdetellemanièreàprotégerl'émergenceetlarécurrenced'infectionsClostridiumdifficile.LaDAV132estunadsorbantnonspécifiquequicapturedemanièreirréversiblelesantibiotiquesdanslelateileum,lecaecumetlecolonavantqu'ilsnepuissentaltérerlemicrobiotesignificativement.Ilestencapsulédansunsystèmed'administrationdumédicamentbrevetéparDaVolterraquipermetuneadministrationprécisedans lecircuitgastro-intestinal, ceciétant faitafind'éviter toute interactionavecl'absorptiond'unmédicamentquiseferaitdanslepetitintestin.

Statutsdedéveloppement–TroisessaiscliniquesdeDAV132ontdéjàétéréalisésavecsuccès.Leprochainessai,visant lespatientsàrisquesouffrantC.difficileestenpréparation.DAV132n'estpasencorecommercialisée.

LeClostridiumdifficile–L'infectionC.difficileetsurtoutlarécurrencedeCDIchezlespatientsàhautrisque est un problèmemédical mondial qui ne cesse de se développer:C.difficileAcute Diarrhea(CDAD)estobservéedansleshôpitaux(infectionacquisedanslesmilieuxhospitaliers)maisaussidanslessphèrescommunautaires,particulièrementdanslesmaisonsderepos.Laquantitéet lasévérité

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desrécurrences(mortsincluses)desinfectionsC.difficilenefontqu'augmenter.LesCDIsontlescaslesplussévèresdesdiarrhéesassociéesàlaprised'antibiotiques.Touslesantibiotiquespeuventaboutirau CDAD, mais les clindamycines, cephalosporins et fluoroquinolones sont considérés comme lesfacteursderisqueprincipaux.Cesantibiotiquessonttrèssouventutiliséspourlespatients,d'autantpluspourlespersonnesâgées,afindetraiterlesinfectionsdesvoiesurinairesourespiratoires.

Menaceurgente–En2013,leCentrepourleContrôleetlaPréventiondesMaladies(CDCenanglais)qualifie l'infection C.difficile (CDI) de menace urgente. Aux États-Unis, les dernières estimationsdisponiblesontfaitlieude453,000infectionsparan,requérantunehospitalisationouaffectantdespatients déjà hospitalisés, et ayant pour conséquence plus de 29,000 décès. Pour 1000 patientspassantunejournéeàl'hôpital,ilyaplusoumoinsquatrecasdeCDI.LeCCPMaégalementsoulignéquelesdécèsprovoquésparlesinfectionsC.difficileontaugmentéde400%entre2000et2007,enpartieentrainésparl'émergencedenouvellessoucheshyper-virulentes.

L'impactsignificatifdesCDI–surlesystèmedesantéaméricain,aussimotifd'inquiétudeenraisonducoûtsupplémentaireengendréparchaquecas,estiméà$11,000parpatienthospitalisé,ensachantquecesestimationsnereflètentpas lapertederevenusconsécutivesuiteauxséjoursprolongésàl'hôpitaletl'impossibilitédetravailler.Unerécenteanalysedeplusde45étudesaconstatéquelescoûtsdesCDIs'établissaiententre$8,911et$30,049parpatienthospitalisé.Dans lemêmetemps,Quimboetal.ontestiméquececoûtadditionnelseraitde$31800pourlespatientsimmunodéficients,allantjusqu'à$115,600pourlespatientssouffrantdetroublesrénaux.Deplus,uneétudeparueen2012indiquequelesCDIauraientdéjàengendrésc$4.8milliardsdedépensesexcédentairespourlesétablissementsdesoinaméricainenanalysantdesdonnéesdatéesdepost-2008.

LefardeauéconomiquedesCDI–aussilourdenEurope.En2006,uneétuderéaliséeparleCentreEuropéendePréventionetdeContrôledesMaladies(ECDC)estimequelecoûtpotentieldesCDIseraitde€3milliardsparandansl'UnionEuropéenne(EU),unchiffrequipourraitdoublerdanslesquatreprochaines décennies. De plus, le coût encore plus important des cas de récidive des CDI doitégalementêtreprisencompte:lescoûtsd'hospitalisationrelatifsauxrécidivesdesCDIajouteraient£20,249 en plus des £13,146 estimés. Avec la surconsommation et lemésusage des antibiotiquesalimentantlamondéedesCDIetl'émergencedesouchesrésistantes,cesinfectionsdeviendrontsansaucundouteunemenacesanitairepubliquemajeure,nonseulementauxÉtats-UnisetenEurope,maisdanslemondeentier.

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16. PrésentationdeNosopharmavecPhilippeVillain-Guillot

Constaten France – La résistance aux antibiotiques est unprocessus darwinien. Jusqu’aux années1980,nousétionsenavancesurl’antibiorésistance.Aujourd’hui,ilyaunerésistancetrèsmarquéeauxantibiotiques. En France, la plus grande inquiétude concerne Klebisiella pneumoniae, uneentérobactérieàGramnégatif (bactérieavecdeuxparois) résistanteauxantibiotiquesdedernièreligne: les Carbapenem. Le développement de cette résistance est notamment dû à unesurconsommationd’antibiotiquesdansbeaucoupdepaysetnotammentenInde,usinemondialeoùdenombreuxantibiotiques(Carbapenemnotamment)sontvendusenpharmacie.Etmêmesil’hygièneestunaxecentralpourendiguerl’antibiorésistance,ceseulleviernesuffirapaspourluttercontrecephénomène qui nécessitera une action conjointe entre les pays. Le développement de nouveauxantibiotiquesestunautreaxecentral.

Marchédel’industriepharmaceutiqueen2014–1057Milliards$deventesen2014,50Milliards$de dépenses en R&D: 18%des recettes, énorme par rapport à d’autresmarchés. Coût total pourdévelopperunantibiotique:>1Milliard$quandontientcomptedesprojetsabandonnésencours.

- 1antibiotiquesur30quiestenphaseprécliniqueentresurlemarché.- Trèspeudenouvellesclassesd’antibiotiquescesdernièresannées.- Difficultédemenerdesessaiscliniquesdansleshôpitauxàcaused’uneexpertisescientifique

surlesantibiotiquesquiestentraindeseperdre.

3BarrièresdelaR&Dpourlesantibiotiques- Recherche:difficultéscientifique.- Réglementaire:sourcederisquepourl’industrielquirisqueeneffetdesevoirrefuserl’entrée

surlemarché,ildevraalorsreprendretoutessesrecherchespourremonterundossier.- Marché:peuattractif.

Nosopharm– JeuneEntreprise Innovante (7employés) fondéeen2009veut rentrer sur lemarchéavecunenouvelleclassed’antibiotiquequiaunfortpotentielpourtraiterlesinfectionsnosocomialesmultirésistantes.Leurproduitestunemoléculesynthétiséeàpartird’unebioressourcemicrobienneoriginale:lesgenresbactériensXenorhabdusetPhotorhabdus.Ilsontlevé2M€auprèsd’unbusinessangelfrançaiset2M€auprèsdespouvoirspublics.IlsambitionnentdefinirlaPhaseIdel’étudeen2018poursefaireracheterentre50et100M€parungrosgroupepharmaceutique.

Nouveauschémadel’innovation–Dansl’industriepharmaceutique,lesgrandsboîtespharmaontdumalà innover toutesseules.Ellesalimententdonc leurportefeuilledeproduitsendéveloppementavecdesproduitsinnovantsfaitspardesbiotechs.

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17. TablerondepharmaceutiqueavecPfizeretlaLEEMreprésentéeparClémentineBody

Présentationdesacteurs- LeLEEMestuneassociationdesentreprisespharmaceutiquesopérantenFrancedestinéeà

défendrelesintérêtsdecesentreprisesaveclespouvoirspublicsfrançais.LeLEEMestfinancéparlescotisationsdesentreprisesmembres.Servierestunabsentmajeurdel’association.

- Pfizer est une multinationale américaine avec 80.000 collaborateurs. 160 spécialités sontvenduesenFrance.LaR&Destnotammentbaséesurdelacroissanceexterne(acquisitions).Pfizerconsacre15%desonCAenR&Dinterne.

Quand et comment l’antibiorésistance a été perçue par le groupe Pfizer? Quels impacts sontapparussurlesprogrammesderecherche?

Pfizeraunelonguehistoiredansledéveloppementd'antibiotiques.Pfizerfutleplusgrosproducteurdepénicillinedanslesannées40,puisrestaàlapointedesantibiotiquesetantifongiquesparlasuite.Larecherchearalentidèslesannées80.LarésistanceauSARMfutlapremièreobservéeetaouvertungrandtravaildeR&D.

Les producteurs d’antibiotiques doivent faire face à deux difficultés. Les antibiotiques étant desproduitsrévolutionnaires,ilsfurentlargementconsommésetleursprixontrapidementchutéavecledéveloppementdegénériques.Lesréglementationssur lasécuritédesantibiotiquesestégalementtrèslourde,notammentparrapportauxanticancéreux,cequiexpliqueleurfaibledéveloppement.

La lutte contre l’antibiorésistance se fait notammentdans les hôpitaux, qui constituent le premierclientdePfizerenFrance. Entantquelieuxfermés,concentrantdestraitementsantibiotiques, leshôpitauxsontdeslieuxprivilégiéspourledéveloppementderésistances.Pfizerintervientenhôpitalafin de sensibiliser à l’utilisation raisonnée des antibiotiques. Un des grands mouvements est«l'antibiotiquestewardship»,ou«programmedegérancedesantibiotiques»pourqueleshôpitauxprennentenchargelesuividesantibiotiques.Danscecadre,Pfizeradéveloppéuneplateformedesuivi des hôpitaux: T.E.S.T. (Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial) référencé surwww.testsurveillance.com.Lagrandeattentionportéesurleshôpitauxveilleàconserverl’efficacitédel’antibiotiquedéveloppéparPfizer.

LeLEEMdéveloppeaussiunecommunicationgroupéesur lebonusagedesantibiotiquesetsur lesrisquesdel’iatrogénie.

QuelssontlesoutilsdisponiblespourcréerdesopportunitésdeR&Dpourlesantibiotiques?

Lespartenariatspublic-privépeuventpromouvoirl'innovation.Différentesincitationsdepushetpullont été débattues. Les questions du financement est centrale: La banque Mondiale? Des fondsinternationaux? La crainte est que le fond soit alimenté par les industriels eux-mêmes. La Suèdesouhaitemettreenplaceun fond financéparune taxesur lesantibiotiqueset lesconsommateursd'antibiotiques.Uneautre idée face à laquelle le LEEMsebat est une taxe sur les laboratoiresnedéveloppantpasd’antibiotiques:PlayorPay.

Conditionnementdesboites,nombredegélules:quellepolitiqueadopter?

Décision prise par l’ANSM, L’agence Nationale de la Sécurité du Médicament et adaptée auxrecommandationsdetraitementdessociétéssavantesdemédecine.Lesystèmededistributiondoitêtremodifiéenprofondeurpour luttercontre l’automédication.Unehypothèseest ladélivranceàl’unité.

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18. Glossaire

AMM:Autorisationdemisesurlemarché

ANSM:L’AgenceNationaledeSécuritéduMédicamentetdesproduitsdesanté

ASMR:AméliorationduServiceMédicalRendu,indicatifsurleprogrèsapportéparlemédicamentparrapportauxtraitementsdéjàdisponibles,notéde1(progrèsmajeur)à5(progrèsmineur)

ATU:AutorisationTemporaired’Utilisation

BMR:Bactériesmulti-résistantes,i.e.sensiblesàaumoinstroisfamillesd’antibiotiques

CEPS: Comité économique des produits de la santé, en charge de la négociation des prix desmédicamentsetdesclausesassociéesaveclesindustriels

CMI:Concentrationminimaleantibiométrique

CNAMTS:Caissenationaledel’assurancemaladiedestravailleurssalariés,auniveaunational,définitlapolitiquedel’assurancemaladieenFranceetpilotelesorganismeschargésdelamettreenœuvre

CT:ComitédeTransparence,organisationdelaHASenchargederendresonavislorsdedemandesd’industriels

ECDC: European Centre for Disease Prevention and Control, agence de l’UE responsable de lasurveillancedesmaladiesinfectieusesenEurope

EMA:EuroperanMedicinesAgency

HAS:LaHauteAutoritédeSanté

ISP: IntérêtdeSantéPublique,critère incluedans leSMR,évaluant l’impactdumédicamentsur lasociétédanssonensemble

OCDE:Organisationdecoopérationetdedéveloppementéconomiques,organisationinternationaled’études économiques, dont les pays membres ont en commun un système de gouvernementdémocratiqueetuneéconomiedemarché.

RTU:RecommandationTemporaired’Utilisation

TROD:Testrapided’orientationdudiagnostic,permetdedéterminerl’origine(viraleounon)d’uneinfection,notammentutilisépourlesangines

SMR: Service Médical Rendu, calculé en fonction de la gravité de l’infection, de l’efficacité dumédicament,dunombredetraitementsdisponibles

WAAAR:WorldAllianceAgainstAntibioticResistance,allianceinternationalecrééeen2011,soutenuepar145sociétéssavantesdans55pays

21/12/2016 Analyse économique de l’antibiorésistance … · ICSHA 2, ICALIN 2, ICA-LISO,...

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