2ème guerre mondiale

1990Production

d ’analogues1975

Récepteursinsuliniques

1977HbA1c

1965STEINER

(structure de l ’insuline)

1950Dosages

radioimmuno(Berson et Yalow)

1974Diabète de type 1maladie

immunologique

1979Production de l ’insuline

par génie génétique

HAGEDORN(fabrication de l ’IPZ)1936JC

OPIE(insuline)1902

CAWLEY(sucre)+ 1700

-1500

Descriptionde la polyurie

1943Sulfamides(Janbon etLoubatières))

1921Extraction de l ’insuline(Banting etBest)

+1800Îlots de Langerhans

+1600Diabetesmellitus(goût sucré)

-100Diabetes

(Arêtée de Cappadoce)

Cellule ß

Synthèse et sécrétion

Transport Action

insuline

Effets membranaires

Effets intracellulaires

MédiateurR EI

Effets intracellulaires

« Médiateur »

CELLULE NON ACTIVÉE PAR L ’ INSULINECELLULE NON ACTIVÉE PAR L ’ INSULINE

Glucose

GLUT 4

IRS1

PI3K

CELLULE ACTIVÉE PAR L’ INSULINECELLULE ACTIVÉE PAR L’ INSULINE

+

GLUT 4

Glucose

Insuline

Métabolisation

P

P PI3K

IRS1

Nouveaux critéres diagnostiques du diabète sucré

NORMALE

ANORMALE

DIABÈTE

GLYCÉMIE (G en g / l)

A jeun A la 2eme heure d’une HGPO

G < 1,0

1,26 < G

G < 1,40

2,00 ≤ G

1,0 ≤ G < 1,26 1,40 ≤ G < 2,00

Diabetes Care 1997; 20: 1183 - 1197

et

et / ou

et / ou

PrédiabèteDiabèteméconnu

Diabète connu

6-7ans

Noncompliqué

Temps variable

dépend de l ’équilibre

métaboliqueMoment

du diagnostic

Avec complications

• Maladie coronaire• Lésions du pied• Autres

Non handicapantes

Handicapantes

Harris et al. Diabetes Care 1998, 21: 518-524

0

10

20

30

40

20-39 40-49 50-59 60-74Age (ans)

Pourcentage de la population US ≥ 20ans ayant: un DS diagnostiqué un DS non diagnostiqué une altération de la glycémie à jeun

14,7%

7,8%

5,1%

0

50

100

150

200

250

300

350

Nombre de personnes diabétiques (millions) dans la population adulte ≥ 20ans

Diabetes Care 1998; 21: 1414-1431

Développés En voie de développement

Monde entierPays

199520002025

5501000

1600

4000

2300

35003000

3150

4200

3400

0

2000

4000

6000

8000

< 19 19-44 45-64 ≥ 65 Moyenne

Age (années)

Coûts des soins en dollars US pour des non diabétiques et des diabétiques

Excès de coût chez les diabétiques

SOINS HOSPITALISATIONSSOINS HOSPITALISATIONS

38,5%

33%

SOINS CONSULTATIONS SOINS CONSULTATIONS HOSPITALIÈRESHOSPITALIÈRES

MÉDICAMENTSMÉDICAMENTS9,4%

18,3%

SOINSSOINSCONSULTATIONSCONSULTATIONS

EXTRAEXTRAHOSPITALIÈRESHOSPITALIÈRES

Coûts supplémentaires pour les soins aux diabétiques (1994):Coûts supplémentaires pour les soins aux diabétiques (1994):répartition par site de soins.répartition par site de soins.3500 dollars US par patients3500 dollars US par patients.

Nouveaux critéres diagnostiques du diabète sucré

NORMALE

ANORMALE

DIABÈTE

GLYCÉMIE (G en g / l)

A jeun A la 2eme heure d’une HGPO

G < 1,0

1,26 < G

G < 1,40

2,00 ≤ G

1,0 ≤ G < 1,26 1,40 ≤ G < 2,00

Diabetes Care 1997; 20: 1183 - 1197

et

et / ou

et / ou

Prévalence des rétinopathies (%)

Glycémie à jeun (mg/dl)

Population subdivisée en déciles par rapport à la glycémie à jeun BMJ. 1994; 308: 1323-1328

0

5

10

15

20

70 89 93 97 100 105 109 116 136 226

10

50

100

Sécrétion insulinique (%)

10 20 30 40 50 60 70 800

intolérance au glucose

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

type 2

non diabétique

type 1 lenttype 1

(Age)années

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

NORMAUXOBÈSES

NORMAUXOBÈSESInt. Gluc.

OBÈSESDS 2

A. GOLAY Diab. Metab. 1994; 20: 3 -14

500

1000

1500

5

10

15

20

0

0 60 120 0 60120 060 120 600 120 Temps (mn)

GLYCÉMIE (mmol/l)

INSULINÉMIE (pmol/l)

TémoinsObèsesnormo

tolérants

Obèsesintolérants DNID

PENDANT UNEHGPO

PENDANT UN CLAMP

UTILISATION NON OXYDATIVE DU GLUCOSE (mmol. mn-1. m2)

0

0,5

1

1,5

0

0,5

1

1,5

Étude

Finlandaise 6%

Stop-NIDDM 12,4%

Da Quing 15,7%

Taux de conversion annuel

DPP 11%

Référence

N.E.J.M.2001;344:1343

Lancet2002;359:2072

Diabetes Care1997;20:537

N.E.J.M.2002;346:393

Risque d ’évolution vers un diabète de type 2Pour les sujets ayant une intolérance au glucose

Haplotype

centromère

A

B

C

DR

DP

DQ

Classe I

Classe II

Complexe à histocompatibilité majeur

CMH

}

}

DR3DR4

Haplotype 1 + haplotype 2 = génotype

centromère

Risque de développer un diabète de type 1

Parenté avec un diabétique

Risque tout venant

ni DR3/ni DR4

DR3/DR4

non

0.3%

0.1%

2%

3%

1%

20-30%

proche RR

x10

x3

x100

RECOMMANDATIONS BASES SUR L ’HbA1c

Fréquence de la mesure:tous les 3 à 4 mois.

8%

7%

6,5%

CONTRÔLE

Insuffisant

Acceptable

Correct

8 812 16 20 24 4

100

120

140

160

180

200

220

240

80

Plasma glucose (mg/dl)

Hours of the dayBreakfast Lunch Dinner

Non diabetic subject

Diabetic patient

126

Mean glucose (mg/dl)

HbA1c %

Relationship between mean plasma glucose levels and HbA1c

From Rohlfing et al. Diabetes Care 2002;25:275-278

100mg/dl = HbA1c at 5%∆plasma glucose = +35mg/dl ∆HbA1c = +1%

5

6

7

8

9

10

100 135 170 205 240 275 310

PPGPPGThe peakThe peak

glucose levelglucose level

FPGFPGThe basalThe basal

glucose levelglucose level

HbAHbA11cc

The long-term average glucose levelThe long-term average glucose level

The glucose triad:The glucose triad:for optimal management we should target...for optimal management we should target...

5

6

7

8

9

10

11

8 11 2 5 8 11 2 5am ampm pm

High

probability

for HbA1c

< 7%

High

specificity

for treatment

success

TargetsInterventional

thresholds

Plasma glucose (mmol/L)

5

6

7

8

9

10

11

8 11 2 5

am pm

High

specificity

for treatment

success

Targets

Plasma glucose (mmol/L)

G après le repas de midi < 7mmol/l

Marqueur d ’HbA1c < 7%avec une forte spécificité

HbA1c < 7%

Triade

de l ’équilibre

glycémique

ou

Règle des trois ’ 7 ’

G à jeun < 7mmol/l

Définition du diabète

0

50

100INSULINO SÉCRÉTION %

Productionhépatique du

glucose

Glycémie à jeun

Physiopathologie du diabète de type 20 +2 +8-2-8

Glycémie post prandiale

INSULINO RÉSISTANCE

STADE 3STADE 3 STADE 4STADE 4

STADE 1STADE 1 STADE 2STADE 2

10 60 mn 10 60 mn

10 60 mn 10 60 mn

INTOLÉRANCE AU GLUCOSE

HYPERGLYCÉMIE POST-PRANDIALE

100

75

50

25

0

-8 -2 0 +2 +8 +14 (années)

Insulinosécrétion (%)

Diagnostic

Évolution de l ’insulinosécrétion (%)Diab.Rev. 1999; 7:139-153

Réactivable

Moyennement réactivable

Peu réactivable

DÉFICIT INSULINIQUE

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Évaluation de l ’insulino - sécrétion (ß en %) et de la résistance à l ’insuline (R) à partir d ’un modèle informatique (HOMA=Basal homeostasis model assessment) établi à partir de clamps hyperglycémiques et basé sur la mesure de l ’insulinémie et de la glycémie à jeun.

Glycémie(mmol/l)

Insulinémie (µU/ml)

Rcroissant

ß décroissantß 200%

ß 100%

ß 50%

ß 25%

ß 12.5%

R=16

R=8

R=4

R=1

COMMENT ESTIMER LA FONCTION ß LANGERHASIENNE

Par l ’équation de TURNERDiabetologia 1985;28:412-419

ß-cell function (%) = 20 x (I) / (G) - 3.5

(I) = concentration de l ’insuline à jeun (µU/ml)(G) = glycémie à jeun (mmol/l)

QUANTIFICATION DES TROUBLES DE L ’UTILISATION PÉRIPHÉRIQUE DU GLUCOSE

• Le clamp glycémique.

• Le HOMA (Diabetologia. 1985; 28: 412-419). Résistance à l ’insuline = I* G 22,5

I = Insulinémie à jeun (µU/ml)

G = glycémie à jeun (mmol/l).

HYPERINSULINISME

DÉFAUT DE LA

CELLULE BÊTA

GLUCOTOXICITÉ

GÉNÉTIQUE

DNID

GÉNÉTIQUE ?ENVIRONNEMENT

INSULINO-RÉSISTANCE

STADE DU DIABÈTE STADE DU DIABÈTE

EN HYPERINSULINÉMIE ABSOLUE EN HYPERINSULINÉMIE ABSOLUE

MAIS AVEC HYPOINSULINÉMIE RELATIVEMAIS AVEC HYPOINSULINÉMIE RELATIVE

0,80

1,26

1,50

8 11 14 17

GLYCÉMIE (g/l)

Patients en hyperinsulinémie absolue mais en hypoinsulinémie relative (stade 1)

Petit déjeuner

Repasmidi

Temps de la journée (heures)

Avant traitement

Objectif à atteindre sous traitement

STADE DU DIABÈTE STADE DU DIABÈTE

EN HYPOINSULINÉMIE EN HYPOINSULINÉMIE

ABSOLUE ABSOLUE

ET ET

RELATIVERELATIVE

0,80

1,26

1,50

8 11 14 17

GLYCÉMIE (g/l)

Patients en hypoinsulinémie absolue et relative (stade 2)

Petit déjeuner

Repasmidi

Temps de la journée (heures)

Avant traitementObjectif à atteindre sous traitement

Objectif atteint de manière incompléte

HbA1c (%)

Règle des trois 7:

7 mmol/l = 7 % d ’HbA1c à 7 h du soir

Glycémie en fin d ’après midi (mmol/l)5,5 7 8,5 10

9

8

7

6