NUTRITION – Métabolisme des glucides: insuline, glucagon ......2015/02/27 · NUTRITION –...

NUTRITION – Métabolisme des glucides: insuline, glucagon et autres hormones, moyens d'étude

Vendredi 27/02/2015BURBOT Héléna L2 CR : BRASSIER JuliaNutritionDr S. BOULLU24 pages

Métabolisme des glucides:insuline, glucagon et autres hormones, moyens d'étude

Ce cours a été inversé avec celui du professeur A. DUTOUR (Le métabolisme énergétique: description et moyens d'étude. Les compartiments corporels, moyens d'investigation) qui aura lieu la fois prochaine.

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Plan A. Introduction sur les régulations métaboliques

B. Hormones pancréatiquesI. InsulineII. GlucagonIII. Couple insuline/glucagon

C. Hormones extra-pancréatiquesI. Hormones intestinalesII. Hormones surrénaliennesIII. Hormone antéhypophysaire

D. Moyens d'étude du métabolisme glucidiqueI. Hyperglycémie provoquée par voie orale (HPO)II. Test au glucagonIII. Index HOMA


A. Introduction sur les régulations métaboliques

Les substrats énergétiques de l'organisme sont ce qu'on appelle les nutriments. Ils sont issus de la digestion des aliments. Il y en a plusieurs:

◦ le glucose en est le principal,◦ les acides gras (AG) et◦ les acides aminés (AA)

Dans l'organisme, il y a un phénomène absolument indispensable pour réguler l'utilisation et le stockage de ces substrats énergétiques en fonction de la période de la journée, et surtout la période par rapport aux repas. Dans le métabolisme énergétique, il y a différentes phases. On peut observer des variations de sécrétion des hormones, en particulier les hormones pancréatiques, en fonction de ces phases.

• Il y a d'abord la phase prandiale et la phase post-prandiale. La phase prandiale se définit comme le moment du repas, et la phase post-prandiale comme les quelques heures qui suivent la prise du repas. Pendant cette phase-là, il y a beaucoup de nutriments qui arrivent dans le sang et l'organisme va devoir les stocker. Le stockage, en terme physiologique, c'est ce qu'on appelle anabolisme.

• Ensuite, lorsqu'on est à distance des repas, c'est une période qu'on appelle la post-absorption. Dans cette phase-là, la quantité de nutriments présente dans le sang diminue. Alors, si l'organisme a besoin de substrat énergétique, il va devoir aller puiser dans ses réserves, il va devoir déstocker. Le déstockage est ce qu'on appelle en physiologie le catabolisme.

• Puis il y a la période de jeûne. Elle dure généralement une douzaine d'heures, essentiellement la nuit. Dans cette période-là, il n'y a normalement aucun apport de substrat énergétique. C'est donc au cours de cette phase que le phénomène de catabolisme (l'utilisation des stocks), est à son maximum. On verra que l'organisme met en place des phénomènes pour économiser le glucose pour éviter que le taux de sucre dans le sang soit trop bas.

Le glucose est un substrat énergétique très important. C'est le substrat préférentiel des organes. Le cerveau en particulier, utilise quasi-exclusivement du glucose en période physiologique. Lorsqu'on est en situation extra-physiologique, il peut utiliser d'autres substrats, mais sinon, il fonctionne essentiellement avec du glucose.Par contre, il y a d'autres organes, comme le foie ou les muscles, qui sont capables d'utiliser d'autres substrats énergétiques alternatifs, comme les AG ou les AA si on est en période où il manque du glucose.L'utilisation d'autres substrats énergétiques par ces organes va aboutir à la production de corps cétoniques.

Le glucose a un rôle essentiel, il est donc nécessaire de maintenir la concentration de glucose dans le sang, (c'est-à-dire la glycémie) en permanence, quelque soit le moment de la journée (que ce soit à distance des repas ou au moment des repas). Et pour maintenir la glycémie dans ces limites très strictes, il faut une très bonne régulation hormonale et un bon ajustement de l'action des différentes hormones.

Valeurs normales de la glycémie :• un sujet normal, à jeun, a une glycémie en principe comprise entre 0,70 et 1 g/L, soit en unités

internationales, 1 g qui correspond à 5,5mmol (c'est donc chez un sujet à jeun ou avant les repas)

• lorsqu'on est en situation post-prandiale, donc après les repas (classiquement, c'est la glycémie mesurée 2h après la fin du repas), un sujet normal a toujours une glycémie qui ne dépasse pas 1,40 g/L

Dès que ces glycémies sont en-dehors de ces normes, elles sont pathologiques.Les glycémies peuvent être trop hautes : dans ce cas-là, on parle de diabète ou de pré-diabète.Si les glycémies sont trop basses, on parle d'hypoglycémie à partir de 0,60 g/L .

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Il est à retenir que les hypoglycémies peuvent être graves, surtout si elles sont sévères et profondes, en particulier pour le cerveau puisqu'il n'utilise quasi exclusivement que du glucose pour fonctionner.

Schéma illustrant les différentes régulations métaboliques

Sur le schéma, l'ellipse située en bas représente le compartiment sanguin. Il y figure également 3 organes importants qui sont importants dans ces régulations: le muscle, le foie et le tissu adipeux.Les nutriments qui sont dans le sang peuvent être stockés dans différents organes ou être déstockés quand l'organisme aura besoin de ces substrats énergétiques. Le stockage peut se faire dans le muscle, dans le foie ou dans le tissu adipeux.

I. Mécanismes de stockage

Si on prend par exemple le glucose :le glucose sanguin peut être stocké grâce au mécanisme de la glycogénogenèse sous forme d'une grosse molécule qu'est le glycogène, dans le muscle et dans le foie.Dans le tissu adipeux, le glucose peut être stocké mais sous une forme différente qui va être sous forme de triglycérides (TG). En effet, dans le tissu adipeux, il y a des AG qui peuvent s'associer à du glucose transformé en glycérol afin de former des grosses molécules lipidiques appelées les TG . Ces TG vont être stockés dans le tissu adipeux. Sur la coupe histologique (joint au schéma ci-dessus ) qui représente le tissu adipeux, on voit bien ces grosses cellules que sont les adipocytes et qui contiennent une grosse vacuole centrale dans laquelle vont se mettre les lipides sous forme de TG.

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Les AG peuvent être stockés sous forme de TG dans le tissu adipeux.Les AA peuvent être

• soient captés par le muscle (ce qui se passe en majorité) pour synthétiser des protéines grâce à la protéosynthèse

• soient être captés par foie où ils seront utilisés pour former de nouvelles molécules de glucose grâce au phénomène de néoglucogenèse.

Dans le muscle et dans le tissu adipeux, il y a un transporteur particulier qui permet l'entrée du glucose dans la cellule, c'est le transporteur GLUT-4. Il existe différents transporteurs de glucose. La particularité de ce transporteur est qu'il est dépendant d'une hormone qui s'appelle l'insuline. C'est pour cela qu'on dit que le muscle et le tissu adipeux sont des organes insulino-dépendants.

II. Les phénomènes de déstockage

A l'inverse, quand l'organisme a besoin de déstocker, il va pouvoir utiliser des stocks de glycogène du muscle et du foie pour les retransformer en glucose grâce au mécanisme de glycogénolyse. Le glucose peut ensuite être libéré dans le sang pour être utilisé par l'organisme. De la même façon, il peut y avoir :

• un déstockage des protéines pour reformer des AA, c'est la protéolyse, ou• une hydrolyse des TG pour reformer des AG, c'est ce qu'on appelle la lipolyse.

Il y a, en permanence, des mouvements de stockage et déstockage des substrats énergétiques dans l'organisme et c'est grâce à la sécrétion de certaines hormones que ces mécanismes sont possibles.Il y a différents groupes d'hormones qui vont intervenir.

III. Hormones pancréatiques

Il y a surtout des hormones pancréatiques. Les actions des hormones pancréatiques sur les régulations métaboliques sont rythmées par l'alternance de périodes de jeûne et de périodes de repas. Deux hormones sont importantes: l'insuline et le glucagon. Ces deux hormones sont sécrétées de façon préférentielle à des moments différents de ce cycle, et ont des actions opposées.

a) Insuline

L'insuline agit lors des repas. Son rôle principal est de stocker les nutriments dans le foie, dans le muscle et dans le tissu adipeux. Ce qui est normal car au moment des repas, il y a beaucoup de nutriments dans le sang, et donc, beaucoup de sécrétion d 'insuline pour permettre à l'organisme de stocker.

b) Glucagon

A l'inverse, le glucagon agit à jeun et à distance des repas. Cette sécrétion de glucagon permet de déstocker les nutriments. Le glucagon agit essentiellement sur le foie.

Il est important à retenir que les hormones pancréatiques sont rythmées par l' alternance de jeûne et de repas.

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IV. Hormones extra-pancréatiques

A côté de ces hormones pancréatiques, il y a d'autres hormones extra-pancréatiques qui interviennent dans des situations parfois différentes. Il y a des hormones intestinales et puis d'autres hormones sécrétées par des glandes endocrines.

a) Hormones intestinales

On connaît les hormones intestinales depuis de nombreuses années, mais leur rôle dans la régulation métabolique a été bien mieux connu ces dernières années, ce qui a aboutit au développement de médicaments qui sont calqués sur l'action de ces hormones.Lorsque que l'on mange, l'arrivée du bol alimentaire dans l'intestin, va stimuler la sécrétion de certaines hormones et ces hormones vont aller renforcer l'action de l'insuline. Elles vont donc permettre le stockage.

b) Hormones surrénaliennes

Il y en a plusieurs, il y a aussi une hormone hypophysaire.Elles agissent en situation de stress (soit de stress de l'organisme, soit un stress physique, psychologique...). Un stress qui nécessite d'avoir des nutriments qui arrivent dans le sang pour permettre le fonctionnement de l'organisme. Ou bien elles peuvent avoir une action lorsqu'on est en période de jeûne prolongé et que l'on a besoin de déstocker de façon importante. C'est une action qui se rapproche de l'action du glucagon. Le glucagon et toutes ces hormones surrénaliennes et hypophysaires, ont une action opposée à l'insuline , on dit que ce sont des hormones de contre-régulation.

B. Hormones pancréatiques

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A

B

enzymes pancréatiques

(digestion des aliments)

hormones pancréatiques

(régulation de glycémie)

1% des cellules pancréatiques- différents types dont cellules α et


Rappel : le pancréas est formé de différents types de cellules. On dit qu'il y a deux pancréas.• Il y a le pancréas dit « exocrine » : formé par les acinis, il produit des enzymes pancréatiques qui jouent

un rôle dans la digestion des aliments.• Et puis il y a le pancréas « endocrine » (qui nous intéresse pour ce cours), formé de petits îlots qui sont

disséminés un petit peu partout dans le pancréas (corps, tête, queue). Ces îlots sont formés de différents types de cellules endocrines. Les cellules endocrines, représentent seulement 1% des cellules pancréatiques, elles sont très minoritaires mais ont un rôle indispensable.Dans les îlots, on va trouver différents types de cellules. Les cellules qui vont nous intéresser pour ce cours sont les cellules alpha et les cellule bêta qui sécrètent l'insuline et le glucagon et qui vont réguler la glycémie.

I. Insuline

L'insuline est sécrétée par les cellule bêta de ces fameux îlots de Langerhans. L'insuline est une hormone peptidique qui, comme la majorité des hormones peptidiques, n'est pas sécrétée directement tel quel, mais d'abord sous forme d'une grosse molécule qui est un précurseur, c'est-à-dire la pro-insuline. Il y a même la pré-pro-insuline qui se transforme en pro-insuline et cette pro-insuline est ensuite scindée pour former la molécule d'insuline et pour former un autre petit peptide qui s'appelle le peptide C.Il y a une sécrétion en quantité équimolaire d'insuline et de peptide C. Ça veut dire que chaque fois qu'il y a une molécule d'insuline sécrétée, il y a une molécule de peptide C sécrétée. C'est important car on peu utiliser le peptide C pour évaluer la quantité de sécrétion d'insuline par le pancréas (c'est un moyen indirect).

L'insuline est une hormone peptidique formée de 2 chaînes.Ce qui est important, c'est qu'il y a une sécrétion d'insuline dite basale, et ensuite il y a des pics de sécrétion lorsqu'il y a un facteur stimulant.Donc même en dehors de tout repas, quand on ne mange rien, il y a toujours une sécrétion basale d'insuline sur la journée. Il y a ensuite des pics de sécrétion chaque fois qu'il va y avoir un facteur de stimulation.

Il y a plusieurs facteurs qui peuvent stimuler la sécrétion d'insuline.◦ Le principal c'est la prise alimentaire. Chaque fois qu'on mange, il va y avoir des pics de sécrétion

d'insuline. Dans les différents nutriments, ce qui fait essentiellement la régulation, ça va être le glucose, donc tout ce qui est les glucides ( que ce soient des glucides complexes ou des sucres purs..). Il y a aussi les AA et les AG mais à un degré vraiment moindre. Donc essentiellement les aliments et surtout les glucides.

Ci-dessous, un petit graphe, sur lequel sont présentés:en haut l'évolution de la glycémie en fonction des heures de la journée,en bas, l'évolution de la sécrétion d'insuline en fonction des heures de la journée.Les grosses flèches noires correspondent à la prise de chaque repas (petit-déjeuner, déjeuner, dîner).

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Dans le premier graphique, on peut voir une grosse barre rose qui montre la glycémie. Il y a la glycémie basale qui doit être maintenue dans un taux constant en-dehors des repas, et puis, il y a les pics de sécrétion. Ainsi, chaque fois que l'on prend un repas, cela induit une augmentation de la glycémie, donc un pic de glycémie mais qui, chez un sujet normal, ne dépasse pas 1,40 g/L.Si l'on met en regard, les pics de glycémie avec la sécrétion de l'insuline, on peut voir une sécrétion basale d'insuline qui va permettre de maintenir la glycémie, et à chaque pic de glycémie, correspond un pic d'insuline aiguë. C'est vraiment l'augmentation de la glycémie suite à la prise alimentaire qui entraîne le pic de sécrétion d'insuline. On dit que le niveau de glycémie exerce un rétro-contrôle sur la sécrétion d'insuline.

Il y a d'autres facteurs qui stimulent la sécrétion d'insuline. Il y a d'autres hormones pancréatiques.• Le glucagon notamment. En cas de pic de glucagon , il y a une augmentation de la glycémie et

secondairement un pic d'insulinémie.• Il y a les hormones intestinales : le GLP-1 et le GIP, la stimulation adrénergique et puis beaucoup

d'agents pharmacologiques, c'est-à-dire des médicaments. Il y a beaucoup de médicaments pour traiter le diabète, en particulier ici le diabète de type II, qui sont des médicaments utilisés pour stimuler la sécrétion d'insuline. Il y a différentes classes thérapeutiques.Il y a les sulfamides hypoglycémiants, ce qu'on appelle les glinides, et puis des médicaments qui sont apparus beaucoup plus récemment, ce sont des médicaments qui ressemblent aux hormones intestinales, en particulier au GLP-1 (c'est ce qu'on appelle les agonistes ou les analogues du GLP-1)

a) Insuline: sécrétion

Schéma d'une cellule pancréatique, la cellule bêta pancréatique

Cette cellule est porteuse d'un transporteur qui s'appelle le GLUT-2.Au niveau du muscle, on trouve le transporteur qui s'appelle le GLUT-4.Au niveau du pancréas, il y en a un aussi qui s'appelle le GLUT-2.

Grâce au GLUT 2, le glucose peut pénétrer dans la cellule pancréatique, il va subir une glycolyse qui va augmenter la concentration d'ATP. Cette augmentation de concentration d'ATP intracellulaire va induire deux choses:

• la fermeture des canaux ATP-dépendants et, en cascade,• l'ouverture des canaux calciques voltages-dépendants. Cette ouverture des canaux va entraîner une

augmentation de la concentration intracellulaire de calcium et c'est cette augmentation qui va provoquer l'exocytose, ce qui permet une sécrétion d'insuline.

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Ce qui est important à retenir, c'est que la sécrétion d'insuline doit se faire en différentes phases.

On rappelle qu'en dehors de toute prise alimentaire, il y a une sécrétion basale d'insuline qui est constante et il va ensuite se surajouter des pics de sécrétion.Si on prend la sécrétion en réponse à la prise alimentaire, on peut voir qu'elle va se faire en 3 phases :

• la première phase est la phase dite céphalique, qui va être due à la stimulation du nerf vague.• la deuxième phase, c'est la phase qui est dite entéro-insulaire parce que c'est celle qui va faire

intervenir les hormones digestives. Dans cette phase, c'est l'arrivée du bol alimentaire dans l'intestin qui va stimuler la sécrétion de certaines hormones intestinales. Ces hormones intestinales, on les appelle les incrétines. Et cette sécrétion d'incrétines va à son tour stimuler la sécrétion d'insuline.L'insuline qui est sécrétée à ce moment là, pendant la phase entéro-insulaire, est l'insuline qui existe déjà, qui a été préformée et qui a été contenue dans les granules de sécrétion. C'est grâce à l'arrivée du bol alimentaire, au niveau de l'intestin, qu'il va y avoir augmentation des incrétines, et c'est l'augmentation des incrétines qui va favoriser l'augmentation de la sécrétion de l'insuline pré-formée.

• La dernière phase est dite phase insulaire à proprement parlé, c'est ce qui se passe au niveau des îlots. L'arrivée des nutriments au niveau du pancréas avec l'entrée du glucose va aller stimuler directement la sécrétion d'insuline. Et là il va y avoir formation d'une nouvelle molécule d'insuline, c'est l'insuline néoformée.

Sur le graphe ci-dessus, on peut voir qu'au moment du repas du midi, il y a 2 pics :le premier pic correspond à l'insuline pré-formée qui est libérée par la phase entéro-insulaire, etle deuxième pic correspond à l'insuline nouvellement synthétisée du à l'arrivée des nutriments au niveau des cellules pancréatiques.

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b) Mécanisme d'action du récepteur à l'insuline

Rappel : le récepteur à l'insuline est un récepteur qui est situé au niveau de la membrane. Il est formé de différentes sous-unités: 2 sous-unités alpha et 2 sous-unités bêta. C'est un récepteur très complexe qui possède un domaine tyrosine kinase.L'insuline qui est présente dans le sang, va arriver, va se fixer sur son récepteur et elle va entraîner une auto-phosphorylation de ce domaine tyrosine kinase d'où l'activation des substrats de l'insuline qu'on appelle les IRS. Et ensuite, il y a deux voies d'activation différentes.

• Soit c'est l'activation des MAP kinases et cette activation va conduire à d'autres effets de l'insuline (des effets sur la croissance cellulaire . On sait que l'insuline agit pour réguler les métabolismes mais elle a aussi d'autres effets, notamment pour la croissance cellulaire, et c'est pour ça que c'est une hormone importante, notamment pour la croissance du fœtus).

• Soit par l'activation des PI3 kinases, où on va avoir les effets métaboliques, notamment les effets sur le GLUT-4. GLUT-4 est le transporteur qui va permettre l'entrée du glucose dans certaines cellules, notamment au niveau du muscle et de l'adipocyte. Le GLUT-4 est présent dans le cytoplasme de ces cellules, et sous l'effet de l'insuline, il vient s'intégrer dans la membrane de la cellule pour permettre l'entrée du glucose. Et puis on verra qu'il y a beaucoup d'effets métaboliques de l'insuline qui sont dus à des actions enzymatiques.

c) Actions métaboliques de l'insuline

L'insuline est l'hormone du stockage, de l'anabolisme, des glucides mais aussi des lipides et des protides.C'est la seule hormone hypoglycémiante de l'organisme. En effet, dans l'organisme, il y a beaucoup d'hormones qui augmentent la glycémie (le glucagon et bien d'autres...), mais il n'y a qu'une seule hormone qui est hypoglycémiante, c'est-à-dire qui fait baisser la glycémie, c'est l'insuline.Sans insuline, on ne peut pas vivre.

Comment l'insuline exerce-t-elle ses actions métaboliques et quelles sont-elles?

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Métabolisme glucidique

L'insuline stimule l'entrée cellulaire de glucose via le transporteur GLUT-4.◦ Elle stimule la glycolyse et favorise tous les mécanismes qui permettent le stockage et au contraire,◦ s'oppose aux mécanismes de déstockage.

Pour favoriser le stockage, l'insuline va stimuler la glycogénogenèse dans le foie et dans le muscle etpour empêcher la libération de glucose dans le sang, elle va inhiber ou diminuer la glycogénolyse et la néoglucogenèse.La conséquence est que le glucose sanguin va diminuer puisqu'il va être utilisé pour être stocké. C'est comme ça que l'insuline fait baisser la glycémie. C'est donc l'action la plus connue de l'insuline, et c'est pour ça qu'on l'utilise notamment dans le traitement du diabète.

Métabolisme lipidique

Elle stimule l'entrée cellulaire des AG libres et, là aussi,en stimulant les mécanismes de stockage eten inhibant les mécanismes de déstockage.

L'insuline favorise le stockage tissulaire des AG ainsi que du glucose dans le tissu adipeux, par le mécanisme de lipogenèse et au contraire, pour diminuer la libération des AG dans le sang, elle va diminuer le mécanisme inverse qui est celui de la glycolyse.En conséquence, l'insuline va faire diminuer la concentration des AG libres dans le sang.

Métabolisme protidique

De la même façon, l'insuline va stimuler l'entrée cellulaire des AA, elle va favoriser leur stockage (donc essentiellement dans le muscle) sous forme de protéines, c'est ce qu'on appelle la protéogenèse ou la protéosynthèse et elle va empêcher le mécanisme de protéolyse pour empêcher la libération d'AA dans le sang et garder les AA au niveau du muscle.La conséquence aussi, l'insuline va faire diminuer la concentration des AA dans le sang.

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Pour revenir sur le schéma précédent,l'insuline favorise tous les mécanismes de stockage, donc glycogénogenèse dans le foie et dans le muscle et s'oppose au mécanisme inverse qu'est la glycogénolyse, et elle favorise la synthèse des protéines et la synthèse des TG et s'oppose aux mécanismes de déstockage.

L'insuline est indispensable à la vie. Alors que ce passe-t-il en cas de carence sévère en insuline, voire en cas d'absence totale de sécrétion d'insuline?

d) Insuline : effets d'une carence sévère (pancréatectomie, diabète de type I)

Cela peut arriver soit lorsqu'on enlève chirurgicalement le pancréas, c'est-à-dire une pancréatectomie (par exemple en cas de grosse tumeur du pancréas qui le nécessite) ou en cas de diabète de type 1.Le diabète c'est un excès très important de glucose dans le sang, donc une hyperglycémie importante. Il y a différents types de diabète. Les 2 principaux sont le diabète de type 1 et le diabète de type 2.Le diabète de type 1 est ce que l'on appelle le diabète du sujet jeune, le diabète maigre ou le diabète juvénile. C'est un diabète qui est du a l'arrêt de sécrétion d'insuline par le pancréas car les cellules bêta des îlots ont été détruites. Cette destruction est généralement du à un mécanisme auto-immun. Dans le diabète de type I, il n'y a plus de sécrétion d'insuline du tout parce que les cellules qui sécrètent l'insuline sont détruites.

Que se passe-t-il lorsqu'il n'y a pas de sécrétion d'insuline?

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Il va y avoir un excès très important dans les sang de tous les nutriments (les AG, les AA et surtout le glucose). Donc quand la glycémie augmente de façon très importante, l'organisme va essayer de compenser en éliminant le sucre dans les urines. Il va y avoir ce qu'on appelle la glycosurie, c'est-à-dire une présence de glucose dans les urines. Or, il n'y a normalement pas de sucres dans les urines. Une glycosurie signifie qu'il y a trop de sucre dans le sang.Pour éliminer le sucre, le sujet va uriner beaucoup, il va y avoir ce qu'on appelle une polyurie.En conséquence, le sujet va boire beaucoup pour compenser, c'est ce qu'on appelle la polydipsie. Donc en cas d'hyperglycémie extrêmement importante, on a un syndrome polyuro-polydipsique. A force de beaucoup uriner, le sujet va se déshydrater et va perdre du poids.Si cette hyperglycémie majeure persiste et que l'on n'intervient pas pour administrer de l'insuline au sujet, on peut arriver à un coma voire à un décès en l'absence de traitement.

Parallèlement à cette hyperglycémie, il va y avoir la présence assez importante d'AA et d'AG dans le sang. Donc comme les AA vont rester dans le sang et ne vont pas pouvoir être utilisés pour synthétiser des protéines, il va y avoir une fonte musculaire et donc un amaigrissement. Et comme il y a beaucoup d AG et que le sujet ne peut pas utiliser de sucres puisqu'il n'y a pas d'insuline pour le faire rentrer dans les cellules, les AG vont être utilisés comme substances énergétique, vont être brûlés ce qui va produire des corps cétoniques. Ces corps cétoniques vont s'accumuler d'abord dans le sang, c'est ce qu'on appelle la cétonie, puis ils vont passer dans les urines, c'est ce qu'on appelle la cétonurie. Or ces corps cétoniques sont très acides, et lorsqu'ils s'accumulent de façon importante dans le sang, ils vont faire baisser le pH et entraîner une acidose. A ce stade-là, c'est ce qu'on appelle une acidocétose, très grave,qui peut conduite au coma puis au décès du sujet si on ne le traite pas.

Donc un sujet qui n'a plus de sécrétions d'insuline va être maigre, il va beaucoup boire, beaucoup uriner, il va se déshydrater. Et du fait de l'acidocétose, il va avoir ce qu'on appelle une haleine cétonique (qui sent un peu la pomme reinette). Si on fait un examen sanguin, on va voir une quantité très importante de glucose dans le sang et présence de corps cétoniques dans les urines. Ce tableau-là est ce qu'on appelle l'acidocétose diabétique, et c'est souvent comme ça que l'on va découvrir le diabète de type 1 qui se découvre le plus souvent chez un sujet jeune, souvent chez les enfants.

L'acidocétose est donc très grave. Si on ne traite pas, ça peut aboutir au décès du sujet. L'insuline est donc une hormone indispensable dans l'organisme.

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e) Insuline: effets d'un excès d'insuline (insulinome, traitement chronique par insuline)

Il peut y avoir un excès d'insuline en cas de tumeur du pancréas. Cette tumeur est rare mais elle existe, c'est l'insulinome. L'insulinome est une tumeur qui va sécréter beaucoup d'insuline de façon anormale, et ceci que l'on soit en phase de repas qu'on soit à jeun. C'est une sécrétion d'insuline qui n'est pas régulée et qui est complètement non physiologique.Cela peut également s'observer chez des sujets diabétiques, traités par insuline et qui font des doses un peu trop fortes. A l'inverse, quand on a trop d'insuline, on va avoir une baisse des différents nutriments dans le sang (baisse de la glycémie, baisse des AG, baisse des AA).

Donc l'hypoglycémie se manifeste par des signes cliniques: des palpitations, des sueurs, l'impression qu'on va tomber dans les pommes.. Et si l'hypoglycémie est sévère et qu'elle se prolonge sans ''resucrage'', il peut y avoir des signes de souffrance du cerveau, avec des troubles de la conscience, voire des convulsions qui peuvent arriver jusqu'au coma.Quand on fait beaucoup d'hypoglycémie, le patient doit se resucrer de façon permanente ce qui va contribuer à faire prendre du poids. Et lorsqu'on a trop de sécrétions d'insuline, les autres mécanismes qui expliquent la prise de poids sont qu'il va y avoir un excès de stockage,à la fois dans le tissu adipeux, sous forme de graisse, età la fois dans le muscle, sous forme de protéines.Donc en cas d'excès d'insuline, il va y avoir une prise de poids (que ce soit de la masse maigre ou de la masse grasse) et on va avoir tous les signes de palpitations, sueurs etc...

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II. Glucagon

Le glucagon est aussi une hormone sécrétée dans les îlots de Langerhans mais par un type cellulaire différent que sont les cellules alpha. La sécrétion se fait aussi sous forme d'un précurseur de grande taille : le préproglucagon. Celui-ci est ensuite scindé pour donner le proglucagon et peut ensuite donner différents types d'hormones en fonction de l'équipement enzymatique des cellules.Dans les cellules alpha, le proglucagon va donner du glucagon.Par contre, dans les cellules intestinales, le proglucagon va donner des hormones intestinales comme le GLP-1. Il y a une parenthèse structurale entre le glucagon et certaines hormones intestinales.

La régulation de la sécrétion de glucagon est complètement à l'inverse de celle de l'insuline.La sécrétion de glucagon est stimulée chaque fois que la glycémie est baissée, c'est-à-dire lorsqu'on est à distance de la prise alimentaire. Elle peut également être stimulée par le stress, par certains AA.Au contraire, il y a les facteurs qui inhibent sa sécrétion : c'est lorsque la glycémie augmente.

Puis, il y a une autre hormone pancréatique qui a un effet inhibiteur, c'est la somatostatine.Il faut retenir que la somatostatine est une hormone pancréatique, qui chaque foie qu'elle agit, elle va avoir une action inhibitrice.

La sécrétion d'insuline et de glucagon varient en sens inverse.

a) Mécanisme d'action

C'est un récepteur transmembranaire. Il est couplé aux protéines G, il stimule la protéine Gs et augmente l'AMPc avec des cascades d'activation enzymatiques.

b) Les effets du glucagon

Les effets du glucagon sont opposés à ceux de l'insuline. C'est l'hormone du catabolisme, c'est-à-dire du déstockage.

Métabolisme glucidique

Le glucagon a une action hyperglycémiante, c'est-à-dire qui fait augmenter la glycémie, et ceci comme beaucoup d'autres hormones. Sa caractéristique est qu'il agit essentiellement au niveau du foie. De plus, il a un effet très rapide.Si on réalise, par exemple, une injection de glucagon, cela va induire une augmentation très rapide de la glycémie.Au niveau du métabolisme glucidique, le glucagon a les effets inverses de l'insuline: il empêche tous les mécanismes de stockage et favorise les mécanismes de déstockage. Ainsi,il s'oppose au phénomène de glycogénogenèse pour éviter le stockage (essentiellement hépatique), etil favorise la glycogénolyse ainsi que la néoglucogenèse, c'est-à-dire la formation de nouvelles molécules de glucose à partir de radicaux non glucidiques.

En conséquence, le glucagon induit une augmentation de la glycémie.

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Métabolisme lipidique

Au niveau du métabolisme lipidique il y a également un petit effet, mais bien moindre par rapport à celui de la glycémie. Le glucagon s'oppose à l'entrée des AG dans le tissu adipeux et au stockage des AG dans le tissu adipeux, il va donc diminuer la lipogenèse. Au contraire, il favorise le mécanisme inverse qui est la glycolyse. Le glucagon induit, parallèlement à l'augmentation de glucose, une augmentation des AG sanguins, mais qui reste une augmentation modeste.

Métabolisme protidique

Il n'y a quasiment pas d'effet, puisque les effets du glucagon sont essentiellement hépatiques.

c) Glucagon : effets d'un excès de glucagon

Quels sont les effets d'un excès de glucagon?

De la même façon que l'on peut avoir une tumeur du pancréas qui sécrète trop d'insuline, il peut y avoir une tumeur du pancréas qui sécrète beaucoup de glucagon, ce qu'on appelle le glucagonome. Ça reste très peu fréquent, encore moins fréquent que l'insulinome. Il est généralement difficile à diagnostiquer sur la biologie car cela entraîne une hyperglycémie mais relativement modérée. La découverte d'un glucagonome se fait souvent lors d'un bilan d'une tumeur pancréatique, où l'on s'intéresse alors de plus près à la sécrétion hormonale de la tumeur.Contrairement au tableau clinique de l'insulinome qui est vraiment très évident, du fait d'hypoglycémies très graves et très sévères, il y a très peu de symptômes pour le glucagonome, à part une petite hyperglycémie modérée.

Ce qui est intéressant, c'est que l'on peut utiliser le glucagon de façon thérapeutique, chez un sujet diabétique qui présente une hypoglycémie sévère. En effet, lors d'une hypoglycémie sévère, il faut faire remonter rapidement la glycémie, sinon il peut y avoir des signes de souffrances de l'organisme, en particulier de souffrances cérébrales, qui peuvent arriver jusqu'au coma.Lorsqu'un sujet est en hypoglycémie, s'il est tout à fait conscient, on peut lui donner du sucre par voie orale,s'il n'est pas conscient, on peut lui perfuser du sucre par voie intra-veineuse, mais il existe d'autres solutions. On peut, chez le diabétique de type 1, injecter du glucagon en sous-cutanée afin d'induire une augmentation très rapide de glycémie.Le glucagon est utilisé en thérapeutique pour corriger rapidement une hypoglycémie sévère chez un diabétique de type 1.

d) Glucagon : effets d'un manque de glucagon

Le manque en glucagon est très peu symptomatique parce qu'il y a beaucoup d'autres hormones capables d'augmenter la glycémie. (On ne le traitera pas dans ce cours.)

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III. Couple insuline/glucagon

Ce n'est pas qu'une hormone toute seule qui agit mais véritablement le couple de l'insuline et du glucagon avec des variations qui se font en sens inverse en fonction du moment où l'on se trouve dans le métabolisme énergétique. On va étudier ce qui se passe lors des repas et ce qui se passe à distance des repas et lors du jeûne

Lors des repas, le but est de stocker tous les nutriments qui sont en abondance dans le sang. Il y a constitution de stocks énergétiques, en particulier des stocks de glucose, grâce aux variations hormonales qui vont être une augmentation très importante de la sécrétion d'insuline associée à une diminution de celle de glucagon.Comme il y a beaucoup de glucose qui arrive dans le sang, c'est-à-dire le glucose absorbé au niveau de l'intestin, il va y avoir un afflux massif de sucre qui va pouvoir être stocké notamment dans le foie par le mécanisme de glycogénogenèse, et comme il y a beaucoup de sucre qui afflux, le foie va parallèlement freiner ses propres mécanismes de sécrétions de glucose. En particulier, il va arrêter de faire de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse.Le reste du flux de glucose est distribué aux autres organismes:

• le cerveau, qui est l'utilisateur préférentiel de glucose,• dans le muscle, sous forme de glycogène,• dans le tissu adipeux, sous forme de lipides (TG).

Au contraire, en-dehors des repas et lors du jeûne, il y a une diminution très importante de la sécrétion d'insuline, et une augmentation de la sécrétion de glucagon. Ces variations hormonales orientent l'organisme vers les métabolismes de catabolisme, c'est-à-dire d'utilisation des stocks pour éviter l'hypoglycémie.A ce moment-là, c'est le foie qui a un rôle majeur, il met en œuvre tout ce qu'il peut pour libérer du glucose dans le sang. Il va déstocker le glycogène via la glycogénolyse et va produire de nouvelles molécules de glucose par la néoglucogenèse.Ce glucose va ensuite passer dans le sang et va pouvoir être redistribué aux autres organes. Comme on est en situation où il y a peu de glucose dans le sang, puisqu'on est en période où on ne mange pas, le flux va aller essentiellement au cerveau puisque les autres organes vont pouvoir utiliser si besoin d'autres substrats énergétiques.Le muscle est aussi capable de déstocker le glycogène qu'il avait en réserve, et il peut y avoir aussi un déstockage à partir des lipides, l'hydrolyse des lipides va libérer du glycérol qui va pouvoir être retransformé en glucose mais ça va également libérer des AG, utilisés notamment par le muscle comme substrat énergétique alternatif.

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C. Hormones extra-pancréatiques

I. Hormones intestinales

Ces hormones intestinales qui sont impliquées dans la régulation de la glycémies sont les incrétines. Il y en a deux principales que sont

• le GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide ou Gastric-Inhibitory Peptide) et• le GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1, puisque cette hormone a le même précurseur que le glucagon, à

savoir le proglucagon)

Ces hormones sont sécrétées uniquement en réponse à la prise alimentaire. C'est le passage des aliments au niveau des cellules intestinales qui induit leur sécrétion.

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La sécrétion de GIP se fait essentiellement au niveau du duodénum et du jéjunum par les cellules K et la sécrétion de GLP-1 est légèrement plus distale, elle se fait essentiellement par les cellules L de l'iléum.L'effet des hormones intestinales a été découvert grâce à une expérience relativement simple.

Les graphiques ci-dessus illustrent cette expérience. On y compare deux groupes d'individus (des individus non-diabétiques). On regarde ce qui se passe lorsqu'on administre à ces sujets du glucose, soit par voie orale, soit par voie intra-veineuse.Sur le premier graphe, est représenté l'évolution de la glycémie et sur le deuxième l'évolution de l'insulinémie dans chaque groupe.Sur le deuxième graphique, la courbe supérieure représente les sujets qui ont reçu du glucose par voie orale tandis que la courbe du dessous représente le groupe ayant reçu le glucose par voie intra-veineuse.

On constate que, quelque soit la voie utilisée, l'administration de glucose va entraîner une augmentation de la glycémie. Ce sont des sujets normaux puisque la glycémie ne dépasse pas 1,40 g/L au pic.Cependant, si on regarde la sécrétion d'insuline, on voit dans les 2 cas un pic de sécrétion puis une diminution mais on a une très grande différence au niveau du pic de sécrétion qui est beaucoup plus importante chez les sujets qui ont reçu le glucose par voie orale que chez les sujets qui ont été perfusé.Cette différence d'insulino-sécrétion est ce qu'on appelle l'effet incrétine, puisque c'est la stimulation de la sécrétion d'insuline qui est due aux hormones intestinales. Cela représente environ 70% de la sécrétion d'insuline par voie orale.

C'est suite à ces observations, que l'effet incrétine fut découvert.Cette sécrétion par les cellules intestinales se fait uniquement lors d'une alimentation par voie orale et non par voie intra-veineuse. Cette stimulation permet d'augmenter le pic de sécrétion d'insuline mais elle a également un effet sur les cellules alpha, il va y avoir une inhibition de la sécrétion de glucagon parallèlement. Comme l'insuline augmente et le glucagon diminue, il y a globalement un effet hypoglycémiant. C'est ce qui se passe chez des sujets normaux.

Les études qui ont été faites chez les sujets diabétiques de type 2 montre une diminution de cet effet.

Le diabète de type 2 est ce qu'on appelle le diabète gras ou le diabète du sujet âgé. Comme tout diabète, il se définit par un excès de sucre dans le sang mais le mécanisme est très différent du diabète de type 1.

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Dans le diabète de type 1, les cellules bêta ne marchent plus, il n'y a pas de sécrétion d'insuline.Dans le diabète de type 2, il y a une sécrétion d'insuline qui persiste, qui est même souvent anormalement élevée au début de la maladie, mais le sujet va être résistant à l'action d'insuline. Cela signifie qu'il faut beaucoup d'insuline pour réussir à avoir un effet. On trouve généralement le diabète de type 2 chez le sujet obèse, et c'est le fait d'être obèse qui va créer cette insulino-résistance.

Chez le sujet diabétique de type 1, il n'y a plus d'îlots, il n'y a ni sécrétion d'insuline, ni sécrétion de glucagon.Chez le sujet diabétique de type 2, il y a une sécrétion d'insuline et de glucagon qui persistent mais il y a une diminution de l'effet incrétine. Si on fait la même expérience que tout à l'heure chez le sujet diabétique, on peut voir que le pic de sécrétion d'insuline du à la prise orale de glucose sera beaucoup plus faible, beaucoup moins importante. Ainsi, depuis quelques années (5-6 ans) en France, on utilise des médicaments qui jouent sur la voie des incrétines, afin de traiter le diabète de type 2. Ce sont soit des médicaments qui sont directement des analogues du GLP-1 (ce sont des molécules qui ressemblent au GLP-1 et qui miment ses actions), soit ce sont des médicaments qui vont inhiber la dégradation du GLP-1.

II. Hormones surrénaliennes

Les glandes surrénales sont de toutes petites glandes situées au dessus des reins. Elles sont formées de différentes parties qui vont sécréter différents types d'hormones. De manière schématiques, il y a:

• une partie centrale, la médullosurrénale, qui sécrète les catécholamines. Il existe plusieurs catécholamines, la principale est l'adrénaline,

• la partie corticosurrénale ou corticale qui est autour. Elle sécrète des hormones appelées les stéroïdes surrénaliens, synthétisées à partir du cholestérol (ce ne sont donc pas des hormones peptidiques).Dans les stéroïdes surrénaliens, il y a 3 types différents, notamment une hormones extrêmement importante qui s'appelle le cortisol.

On va voir que l'adrénaline et le cortisol sont deux hormones qui ont des effets différents très importants, notamment concernant le métabolisme glucidique.

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a) Le cortisol

Le cortisol est secrété par la corticosurrénale, par des cellules d'une zone particulière qui est la fasciculée (ce détail n'est pas à retenir).Le cortisol est une hormone hyperglycémiante, comme le glucagon. Il exerce cet effet de différentes façons:

• il s'oppose aux effets de la seule hormone hypoglycémiante de l'organisme, à savoir l'insuline et• favorise au contraire l'action des autres hormones hyperglycémiantes de l'organisme.

Comme il y a un effet anti-insuline, il va y avoir une diminution de la captation de glucose, en particulier de la captation musculaire, et le cortisol va favoriser la néoglucogenèse.

• Il a au contraire un effet permissif sur les autres hormones hyperglycémiantes que sont le glucagon et l'adrénaline, ce qui permet de renforcer cet effet positif sur la néoglucogenèse et en plus de stimuler la glycogénolyse.

Parallèlement à ces effets sur le glucose, le cortisol peut favoriser la lipolyse (et donc la libération de AG libres)qui vont être utilisés comme substrats énergétiques alternatifs afin d'économiser le glucose et de le réserver préférentiellement au cerveau. Le cortisol participe au phénomène d'économie du glucose, très important lors de situation de jeûne très prolongé par exemple.

Le rôle du cortisol n'est pas, comme l'insuline et le glucagon, la régulation des flux au moment des repas. Son rôle va être d'intervenir dans des situations particulières où il y a besoin de puiser au maximum dans les réserves énergétiques pour apporter du glucose. Le cortisol va surtout intervenir en situation de stress ou parfois, en situation de jeûne, mais c'est essentiellement en situation de stress. Chaque fois que l'organisme subit un stress physique (maladie, agression, opération) ou psychologique (peur très violente), l'organisme a besoin de substrats énergétiques pour se mobiliser (si on a par exemple besoin de partir en courant...). Il va donc y avoir une augmentation importante de sécrétion de cortisol pour permettre d'augmenter rapidement la glycémie.

b) L'adrénaline

L'adrénaline sécrétée également par la surrénale mais par la zone centrale qu'est la médullosurrénale.Comme le cortisol, l'adrénaline a une action hyperglycémiante pour

• favoriser la glycogénolyse,• augmenter la sécrétion de glucagon et• diminuer la sécrétion d'insuline.

Parallèlement, comme le cortisol, elle stimule la lipolyse et augmente ainsi le flux d'AG libres qui peut être utilisé comme substrat énergétique.L'adrénaline, en synergie avec le cortisol, participe au phénomène d'économie du glucose.Son rôle, comme pour le cortisol, est de mobiliser les réserves énergétiques en cas de situations de stress. Les deux hormones surrénaliennes sécrétées par les 2 parties différentes de la surrénale, ont des actions synergiques et complémentaires en cas de stress.

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c) Hormone hypophysaire: hormone de croissance ou GH

L'hormone de croissance ou GH est sécrétée au niveau de l'hypophyse par sa partie antérieure, l'antéhypophyse. Dans cette partie, il existe différents contingents cellulaires qui sécrètent différentes hormones, il y a 5 sous-types de cellules différents.Il y a des cellules somatotropes, capables de sécréter la GH ou hormone de croissance.Le rôle principal de cette hormone est de favoriser la croissance de l'individu mais possède aussi des effets métaboliques. Elle a un effet qui est anti-insuline, comme le cortisol et l'adrénaline. C'est donc une hormone hyperglycémiante. Son effet est alors de diminuer la captation du glucose essentiellement au niveau des muscles et de favoriser les mécanismes permettant le déstockage : la glycogénolyse et la glycolyse.

Puis, comme les 2 autres hormones, elle participe au phénomène d'économie du glucose.

La différence avec les hormones surrénaliennes que l'on vient d'étudier (qui jouent essentiellement rôle en cas de stress), l'hormone hypophysaire est quant à elle nécessaire en situation très très loin de la physiologie normale, comme par exemple des carences énergétiques extrêmes comme le jeûne très prolongé (le ramadan, la grève de la faim etc...). Dans ces cas-là, la GH intervient et grâce à ces actions métaboliques, contribue à son tour à maintenir un taux correct de glucose dans le sang, toujours afin d'éviter les risques graves des hypoglycémies.

Rappel : l'insuline est la seule hormone hypoglycémiante de l'organisme.Plusieurs autres hormones hyperglycémiantes, que l'on appelle les hormones de contre-régulation de l'insuline.

Lors d'une baisse très prolongée de la glycémie, cela entraîne une diminution très forte de la sécrétion d'insuline et une stimulation de la sécrétion de toutes les hormones de contre-régulation.La première est l'augmentation de la sécrétion du glucagon qui sera extrêmement rapide et dont les effets seront très brefs.Puis, il y aura l'augmentation de la sécrétion des hormones extra-pancréatiques (adrénaline, cortisol, GH) qui vont arriver plus tardivement mais qui auront des actions beaucoup plus prolongées. Il y a donc une synergie d'action dans les variations de sécrétions hormonales.

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Du fait de ces variations, il va y avoir une possibilité pour l'organisme de mobiliser de façon puissante ses réserves glucidiques par différents mécanismes:

• diminution de la consommation de glucose par les organes, en particulier le muscle,• diminution de la glycogénogenèse et• augmentation de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse.

Tous ces mécanismes permettent le phénomène d'économie du glucose pour garder une dose préférentiellement pour le cerveau. Et grâce à toutes ces variations hormonales coordonnées, la glycémie peut remonter et ceci de manière prolongée dans le temps jusqu'aux prochains repas.

D. Moyens d'étude du métabolisme glucidique

I. Hyperglycémie provoquée par voie orale (HPO)

C'est un test que l'on peut prescrire facilement. Ce test permet d'explorer la tolérance au glucose. Il permet de rechercher, si on a un sujet normal ou si on a un stade pré-diabétique ou diabétique. C'est un test relativement simple. Il consiste à faire des prélèvements sanguins à différents temps. On fait le temps 0 ou le temps 2h. Certaines fois, on a besoin du temps 1h, notamment chez les femmes enceintes pour le diabète gestationnel.

On réalise un prélèvement au temps 0, puis on fait absorber 75g de glucose au sujet (généralement une poudre diluée dans l'eau), puis on fait des prélèvements 2h après.Sur ces prélèvements à T0 et à T2, on va doser à chaque fois la glycémie, l'insulinémie et le peptide C si besoin. Pour rappel, le peptide C est sécrété en quantité équimolaire à l'insuline. Doser le peptide C, ça revient à avoir une idée de la sécrétion d'insuline par son propre pancréas, ce qu'on appelle la sécrétion endogène.

Quelques chiffres...

Un sujet normal a une glycémie à jeun généralement inférieure à 1g/L. On dit que c'est pathologique à partir de 1,10 g/L

Deux possibilités pour définir le diabète:

• soit on ne regarde que la glycémie à jeun et dans ce cas là, le chiffre de critère anormal est de 1,26g/L (qui correspond à 7mmol /L du SI).Pour dire qu'un sujet est diabétique, il faut soit retrouver 2 fois, sur 2 prélèvements consécutifs, une glycémie supérieure ou égale à 1,26g/L

• soit faire une HPO et avoir un taux pathologique à la deuxième heure. Un sujet est diabétique lorsqu'à la deuxième heure de l'HPO, il y a une glycémie supérieure ou égale à 2g/L ce qui correspond à 11,1 mmol/L

Il y a des stades pré-diabétiques.Le sujet normal a généralement 1 g/L à jeun et ne dépasse pas les 1,40 g/L (2h après), si on fait une HPO.Entre le diabète et le sujet normal, il y a des états qui sont dits pré-diabétiques.Il y a deux définitions différentes, mais il faut retenir que ce sont des états qui prédisposent au diabète de type 2 : c'est l'intolérance au glucose et l'hyperglycémie modérée à jeun.

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L'hyperglycémie modérée à jeun se définit par une glycémie à jeun entre 1,10 et 1,26 g/L.L'intolérance au glucose se définit par la glycémie à 2 heures de l'HPO qui est supérieure ou égale à 1,40 g/L mais qui reste inférieur à 2g/L.

Grâce à cette HPO, on peut détecter des états pré-diabètiques que l'on n'aurait pas détectés sur une simple glycémie à jeun. L'intérêt de ce test peut être, chez les sujets qu'on estime à risque, pour dépister de façon un peu plus précoce, un diabète ou un pré-diabète. C'est le test utilisé chez les sujets en obésité par exemple, chez les sujets qui ont des facteurs de risques cardiovasculaires, chez les femmes enceintes, chez qui il y a souvent un diabète gestationnel. On va donc procéder à ce test chez les femmes enceintes mais avec des valeurs qui, pendant la grossesse, sont différentes.

Il y a différents protocoles, (75g est la dose standard) mais en endocrinologie on peut faire d'autres HPO avec des doses plus importantes pour d'autres pathologies.

II. Test au glucagon

Ce n'est pas un test qui se fait de façon courante en médecine générale mais que les endocrinologues aiment bien utiliser lorsqu'ils sont face à un patient diabétique pour lequel ils ne sont pas bien sûrs de l'étiologie.

Il y a deux grands types de diabète:• le type 1, de façon caricatural, c'est plutôt le sujet jeune qui est maigre• le type 2, c'est plutôt le sujet plus âgé qui est gros, bien que, du fait de l'épidémie actuelle d'obésité, on

peut voire un ce type de diabète chez les adolescents ou chez les jeunes adultes.

Quelquefois, ce n'est pas aussi évident, on a un sujet avec un poids quasi normal mais dont le profil ressemble plutôt à un diabète de type 2. Quand on a besoin d'évaluer un peu mieux la réserve d'insuline qui est sécrétée par le pancréas, pour savoir si c'est plus un type 1 ou 2, on peut utiliser ce test au glucagon qui permet d'évaluer la réserve insulinique endogène du pancréas, c'est-à-dire la quantité d'insuline sécrétée par ce pancréas.

L'intérêt est de mieux classifier le type de diabète et surtout de savoir quelle thérapeutique proposer au sujet. Ce n'est pas la même chose en fonction de la réserve. Si le sujet a très peu de réserve d'insuline du pancréas, on va devoir passer rapidement à l'insuline, alors que s'il a une réserve plus importante, on sait que les médicaments par comprimés ou les analogues du GLP-1, marcheront très bien.

En pratique, on réalise là aussi des prélèvements à un temps de base, le temps 0, pour doser la glycémie, l'insulinémie et le peptide C. On va faire une injection de glucagon puis on réalise un deuxième prélèvement 6 minutes après. Les temps sont très courts car le glucagon a une action très rapide.Lorsqu'on injecte du glucagon à un sujet normal, il y aura une augmentation très rapide de la glycémie. Lorsqu'il y a une augmentation de la glycémie, si l'organisme fonctionne normalement, il peut y avoir secondairement un pic de sécrétion d'insuline et une augmentation de peptide C puisque la sécrétion se fait en quantité équimolaire.Chez un sujet diabétique qui ne reçoit pas de traitement par insuline, on peut doser uniquement l'insulinémie, puisqu'on est sûr que ce que l'on va doser c'est l'insuline sécrétée par son propre pancréas.Par contre, si on a un sujet diabétique traité par insuline, pour évaluer sa propre réserve endogène, on peut réaliser le dosage du peptide C. Si on dose l'insuline, il y a des chances qu'on mesure l'insuline qu'on lui a injecté alors que si on dose le peptide C, on est certain que c'est le reflet de la sécrétion endogène.Normalement,il y a une augmentation de la glycémie et secondairement, un pic d'insuline et de peptide C.

Chez un sujet dont le pancréas ne marche pas bien, l'augmentation de la glycémie ne va pas entraîner de pic important d'insulinémie, ni de pic de peptide C. C'est comme cela, que l'on peut évaluer la réserve endogène.

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III. Index HOMA

Test HOMA: Homeostasis Model Assessment

Ce n'est pas un test à proprement parlé, c'est un index.Il est utilisé pour évaluer ce qu'on appelle la résistance à l'insuline. La physiopathologie du diabète de type 1 et 2 est très différente.Dans le diabète de type 2, il y a persistance d'une sécrétion d'insuline mais que le sujet est résistant à l'insuline. C'est-à-dire que pour que l'insuline puisse agir, il faut qu'elle soit sécrétée en quantité beaucoup plus importante que pour un sujet normal. Pour évaluer ce mécanisme de résistance à l'insuline, le premier test à utiliser est le test HOMA.

Il est important d'évaluer cette résistance à l'insuline, car c'est le premier signe précurseur qui montre que le sujet est à risque de développer un diabète de type 2. Si on dépiste les sujets à risque qui sont insulinorésistants, on va mettre en œuvre des moyens pour diminuer l'insulinorésistance pour éviter que le sujet ne devienne diabétique dans les quelques années qui suivront.

Par exemple pour un sujet plutôt obèse, on va essayer de lui faire faire perdre du poids pour diminuer cette insulinorésistance puisque celle-ci épuise le pancréas. Le pancréas va être obligé de sécrété beaucoup d'insuline pour maintenir la glycémie dans des valeurs normales et, au bout d'un certains nombres d'années, il va s'épuiser, et quand le taux de sécrétion d'insuline devient insuffisant, c'est là que la glycémie va monter et que le sujet devient diabétique.Agir sur l'insulinorésistance pour la diminuer, c'est préserver le sujet, préserver son pancréas pour lui éviter de devenir diabétique de type 2.

Chez les sujets qu'on estime à risque, on peut calculer cet index HOMA pour évaluer son index de résistance. Le HOMA a été établi par une relation entre la glycémie et l'insulinémie, et grâce à des équations, on a pu établir cet index.Pour le réaliser, c'est pas un test dynamique, comme ce qu'on a vu précédemment (avec T0 et T2), mais c'est un index tout simple pour lequel on a besoin de la glycémie et de l'insulinémie à jeun. Puis, pour calculer l'index, il y a une formule mathématiques:

(insulinémie * glycémie)/22,5

• insulinémie en mUI/L• glycémie en mmol/L

C'est l'index qui permet de dire si le sujet a une insulinorésistance ou non.Lorsque l'index est supérieur à 2,4, on parle d'insulinorésistance.C'est donc un moyen très simple mais il existe des moyens beaucoup plus poussés et qui ne sont utilisés que dans les services d'endocrinologie ou dans le cadre de recherches.

La professeur a précisé, que si elle devait poser des questions à l'examen, elle ne poserait pas de questions pièges.

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NUTRITION – Métabolisme des glucides: insuline, glucagon ......2015/02/27 · NUTRITION –...

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