17 PANORAMA FRANCE HEALTHTECH 2019

17e édition

PANORAMAFRANCE

HEALTHTECH2019

https://www.euronext.com/en

https://www.ey.com/fr/fr/home

http://qbefrance.com

http://france-biotech.fr/publications/

http://france-biotech.fr

3Panorama 2019 france biotech

Partenariats et opérations de fusion/acquisition éditorial

L e bien le plus précieux pour l’Homme reste et restera la santé. Face à cette évidence, nos entreprises de la Healthtech ont le privilège d’avoir pour défi de sauver, de prolonger ou d’améliorer des vies en atténuant

le fléau de la maladie. Le changement de décennie que nous vivons aujourd’hui est une période

charnière pour notre filière. 2019 aura vu en effet l’accomplissement d’ouvrages majeurs engendrés par le secteur de la Healthtech et qui auront fait naître, entre autres, les premières thérapies géniques enregistrées, les premières applica-tions médicales CRISPR/Cas9 dans les hémoglobinopathies, la reconstruction d’organes humains par impression cellulaire 3D, le premier médicament déve-loppé grâce à l’Intelligence Artificielle pour traiter les maladies inflammatoires et les exosquelettes.

Ces différentes révolutions médicales pour réparer, soi-gner, traiter voire éradiquer des maladies qui ont été longtemps incurables auront des impacts profonds sur nos organisations auxquels nous devons nous préparer. En effet, l’avènement de nouvelles médecines dites de précision, prédictive, de préven-tion, l’accès aux innovations médicales pour tous, l’évolution des modèles commerciaux associés à la guérison des patients, l’implication croissante et précoce de l’ensemble des parties prenantes (patients, personnels de soin, scientifiques, assureurs, industriels, pouvoirs publics, financiers, autorités réglementaires et éthiques) participeront grandement à la transformation de l’ensemble de notre écosystème. Comme il y a cinq siècles, l’homme de Vitruve témoignait du lien entre de nombreuses sciences universelles dont l’anatomie, l’art, la géométrie, les mathématiques, la cosmologie, la philosophie. Pour intégrer les enjeux de ces révolutions médi-cales, le sens de l’histoire pour la filière HealthTech nécessitera davantage de coopérations entre les multiples acteurs, de rapprochements et de synergies entre les différentes disciplines, technologies et parties prenantes.

Aujourd’hui, grâce aux données du Panorama France HealthTech 2019 pré-sentées dans ce rapport, pour lequel je tiens vivement à remercier toutes les entreprises qui ont accepté de participer et de témoigner, Chloé Evans et Hugo Servanton de France Biotech pour ce travail remarquable ainsi que nos parte-naires EY, Euronext et QBE qui ont contribué à l’analyse et l’interprétation des données, force est de constater que notre écosystème au service des patients, par sa vitalité, son dynamisme et sa diversité, poursuit sa croissance, continue de gagner en maturité et en valeur tout en conservant son agilité. Aussi, pour cette nouvelle décennie et face aux passionnants défis du secteur de la santé à relever, nos entrepreneurs disposent dès à présent de nombreux atouts et France Biotech se doit d’œuvrer collectivement pour préparer l’écosystème à ces évolutions. n

Franck Mouthon, Président de

La santé, un domaine essentiel qui a vu des progrès majeurs en 2019

NOS ENTREPRISES DE LA HEALTHTECH ONT LE PRIVILÈGE D’AVOIR POUR DÉFI DE SAUVER, DE PROLONGER OU D’AMÉLIORER DES VIES



le mot de la ministre

L a France est une terre des industries de santé. Avec un secteur qui repré-sente 90 milliards d’euros de chiffre d’affaires, dont 35 % à l’export et près de 455 000 emplois, nos territoires sont riches d’un tissu d’entreprises de

toutes tailles : plus de 3 100, allant de la start-up à la multinationale. Le secteur de la santé traverse toutefois de profondes mutations : virage des biotechnologies, transformation numérique, renforcement des exigences en matière de certifica-tion… Dans ce contexte, le Gouvernement se tient aux côtés des industriels dans un double objectif : renforcer la compétitivité de nos entreprises et la qualité des soins pour les patients. Ceci passe notamment par l’adaptation de nos politiques publiques pour créer un environnement favorable au secteur et par une action forte de soutien à l’innovation.

Nous avons ainsi sanctuarisé le crédit d’impôt recherche, qui représente 800 millions d’euros par an pour les industries de santé. Notre priorité est éga-lement d’aider les entreprises de la Healthtech à s’adapter aux nouvelles règle-mentations. Rappelons que la nouvelle réglementa-tion européenne relative aux dispositifs médicaux (DM), qui entrera en vigueur le 26 mai 2020, renforce la surveillance et les procédures de certification. Elle impose notamment aux fabricants la réalisation d’es-sais cliniques afin de prouver la sécurité des produits à haut risque, prévoit des inspections aléatoires des industriels après la mise sur le marché, et prévoit la mise en place d’un identifiant unique des DM. Nous avons par ailleurs mené une action forte pour anti-ciper les conséquences réglementaires et fiscales du Brexit. Nous pouvons également citer la mise en œuvre de mesures annoncées par le Président de la République lors du Conseil Stratégique des Industries de Santé (CSIS), et notamment la mesure d’accès précoce pour les MedTech portée dans la loi de financement de la sécurité sociale 2020, ou encore aux projets ambitieux du Comité stratégique des industries et technologies de santé, par exemple en ce qui concerne la bioproduction.

Les sociétés de la Healthtech sont parmi les plus dynamiques en matière d’IA, notamment dans le domaine de la médecine préventive ou du diagnostic médical. Les start-ups, TPE et PME de la filière, certes très agiles, ont également des moyens plus réduits pour faire face aux mutations de leur environnement économique et réglementaire. Pour ces raisons, nous avons une véritable stratégie de reconquête industrielle par l’innovation via plusieurs outils, notamment le Conseil de l’Inno-vation doté d’une enveloppe de 250 millions d’euros par an, notamment consacrée au financement de Grands Défis d’innovation de rupture. Deux Grands Défis en lien avec l’IA ont d’ores et déjà été choisis, dont l’un d’eux concerne les industries de san-té et en particulier les diagnostics médicaux. Il pourra bénéficier à l’ensemble des acteurs de l’écosystème. Poursuivons sur cette lancée pour qu’ensemble, nous fai-sions de la France un leader mondial du numérique en santé. n

Agnès Pannier-Runacher,

Secrétaire d’Etat auprès du ministre

de l’Economie et des Finances

Faire de la France un leader mondial des healthtech

NOUS AVONS SANCTUARISÉ LE CRÉDIT D’IMPÔT RECHERCHE, QUI REPRÉSENTE 800 MILLIONS D’EUROS PAR AN POUR LES INDUSTRIES DE SANTÉ.

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sommairel’essentiel6 Le secteur en France et le financement de la HealthTech

LE SECTEUR DE LA HEALTHTECH EN FRANCE14 Profils des entreprises : effectifs, âge des sociétés, typologies et domaines d’activité 18 Les technologies d’Intelligence Artificielle (IA) et de big data 19 Focus sur les sociétés de biotechnologie20 Statut de médicament orphelin21 Focus sur les sociétés de medtech24 Focus sur les sociétés de santé digitale26 3 questions à… Pierre-Yves Frouin, CEO de BioSerenity27 Focus sur les sociétés de biocleantech28 Sous-traitance29 Publications et brevets30 Localisation des activités 31 Essais cliniques : chiffres clés 33 Essais cliniques : assurance, facteurs de risques et bonnes pratiques, par QBE

Les partenariats et opérations de fusion/aquisition# 2.1 Les alliances stratégiques en healthtech38 En Europe41 En France# 2.2 Les opérations de fusion/acquisition43 En Europe45 En France46 3 questions à… Jeanne Volatron, Co-Fondatrice et Présidente d’EVerZom

Financement de la Healthtech# 3.1 MONDE48 2018 et 2019 : des années record du financement mondial, par EY51 4 questions à… Fabrice Romano, Fondateur, Président et CEO de Keranova# 3.1 EUROPE52 Le financement du secteur de la Healthtech en Europe, par EY59 Euronext / 1er marché européen des sciences de la vie# 2.3 FRANCE64 Le financement de la healthtech en France par EY67 3 questions au… Dr. Jean-Jacques Garaud, CEO d’Inotrem68 Besoins des sociétés et structuration du capital70 Soutiens publics à la recherche et l’innovation (JEI et CIR)72 BpiFrance : un fort soutien public au secteur de la healthtech

Annexes76 Comparaison des régimes fiscaux européens pour l’innovation80 Comité de pilotage 81 Partenaires 82 Contributeurs83 Pôles de compétitivité santé84 Sociétés participantes à l’étude

#1

#2

#3

#4

France Biotech réalise chaque année le Panorama France HealthTech, étude réalisée sur la base d’un questionnaire dédié et des publications des sociétés du secteur. Il n’a pas vocation à être exhaustif. Les informations ont été collectées du 10 juillet au 27 septembre 2019 sur la base de 401 entreprises. Les entreprises inclues dans l’étude remplissent les critères suivants :

Exercer une activité principale dans le secteur des sciences de la vie et posséder son siège social en France ;

Réaliser des dépenses de recherche et développement représentant au moins 15% de leurs charges totales ;

Avoir un effectif inférieur à 250 salariésEn complément des données issues du questionnaire, une analyse approfondie été réalisée à partir d’études sectorielles et financières, permettant de caractériser la filière et son financement au niveau national et international. Les données portant sur le financement du secteur et sur les opérations de partenariat et de fusions/acquisitions ont été obtenues à travers l’analyse de bases de données économiques et financières et de rapports dédiés, cités dans cette étude. Cette étude a été menée en partenariat avec EY, Euronext et QBE.M

ÉTHO

DOLO

GIE


l’essentiel1. La healthtech : une réponse aux grands enjeux médicaux et sociétaux du XXIe siècle

Les 4 tendances du futur

Des besoins médicaux non-couverts qui demeurent conséquents

La santé : l’une des principales préoccupations des Français

Les biotechnologies et les healthtech répondent à ces enjeux en développant des solutions plus ciblées, personnalisées et plus efficaces.

Passage d’un modèle palliatif à un modèle curatif (thérapies géniques, hépatite C, etc.).

80 % des Français sont attentifs au quotidien à leur

santé. (source : Odoxa, 2019)

Vieillissement de la population.

Les cancers sont responsables

d’un décès sur 6 dans le monde.

Représenteront 233 millions de nouveaux cas d’ici 2030.

7 000 maladies orphelines affectent 300 millions

de personnes. 95 % sans traitement curatif.

175 000 patients sont actuellement sur liste

d’attente d’organes aux Etats-Unis et dans l’UE.

Augmentation des maladies chroniques.

Accroissement des dépenses

de santé.

Intégration des outils numériques avec le patient

au centre (depuis la prévention jusqu’au suivi).

4 Français sur 10 souffrent ou ont un proche qui souffre

d’une ou plusieurs affections de longue durée (source : Ipsos, 2018)

2. Un tissu industriel dynamique

Plus de 1700 entreprises de healthtech en France dont :

Une forte dynamique de création d’entreprises

720 biotech. + de 800 medtech. 200 entreprises de e-santé.

60 nouvelles entreprises de biotechnologie voient le jour chaque année. (source : Féfis)


l’essentiel

TYPOLOGIE DES ENTREPRISESBiotech

Medtech

E-santé, santé digitale

Diagnostic

CRO

Biocleantech / Biotech agro

Autres

Profil des entreprises

401 entreprises étudiées.

Des entreprises jeunes

8 ans en moyenne et majoritairement des TPE

(59 % des entreprises).

10 000 collaborateurs.

24 employés en moyenne.

49 %

18 %

12 %

8 %

8 %

2 %

3 %Source : France Biotech, 387 sociétés, octobre 2019

Une multitude de produits

> 5 000 brevets.

252 dispositifs médicaux dont la moitié sont enregistrés

ou commercialisés.

12% des produits ont le statut de

médicament orphelin.

> 400 produits dont 1/3 en phase

clinique.

> 1 000 produits sur l’ensemble des

biotechs en France.

2,7 produits par biotech.

LES BIOTECHS FRANÇAISES : Pipeline plus riche que

les 5 principaux laboratoires français.

ONCOLOGIE : 1er domaine investigué par les biotechs françaises


l’essentiel

Des structures d’accompagnement efficaces

1/3 des entreprises sont actuellement hébergées par un incubateur,

accélérateur ou pépinière d’entreprise.

6 pôles de compétitivité

dédiés aux sciences de la vie et à la santé.

UN SOUTIEN FORT DE Bpifrance À LA SANTÉ

284 M€ dédiés à la santé en 2018 dont : 158 M€ d’aides à l’innovation, 126 M€ d’investissements en fonds propres.

Des temps de développement longs

5. Un parcours d’accès au marché avec ses particularités et qui demeure complexe

Pour les dispositifs médicaux (DM), ce temps de développement est plus court (entre 3 à 5 ans) mais l’accès au remboursement

demeure complexe et limitant en France. 41% des entreprises ont renoncé à la mise sur le marché

d’un DM en France. (source Snitem 2020)

Le développement d’un médicament ou biomédicament prend entre 10 et 15 ans

depuis la recherche jusqu’à la mise sur le marché.

La recherche publique, un acteur d’excellence à l’origine de nombreuses technologies développées

4 Un écosystème favorable, en particulier pour l’amorçage

52 % des healthtech ont été créées à partir de recherches

académiques ou publiques.

La moitié des partenariats des healthtech menée avec

des structures publiques ou universitaires.

3. Des entrepreneurs déterminés, tenaces et aux ambitions internationales

Profils des entrepreneurs

59 % sont primo-dirigeants.

81 % des fondateurs sont scientifiques

ou médecins.

Moyenne d’âge :

50 ans 19 % des dirigeants sont des femmes.

+ de la moitié des implantations à l’international.

1/3 des collaborations avec des acteurs étrangers.


l’essentiel

6. Les accords de collaboration et opérations de fusion/acquisition, témoins de la forte création de valeur de la healthtech

Partenariats et licences

Fusions et acquisitions

> 3800 partenariats et licences

en Europe depuis 2015

Valeurs moyennes en hausse :

+ 29 % entre 2018 et 2019.

> 900 opérations de fusion / acquisition en Europe depuis 2015.

Montants moyens en hausse :

2,5 Mds$ en 2019, soit 5 fois plus qu’en 2015.

Une prise de risque et de l’appétence pour les sociétés innovantes de healthtech démontrée par les nombreux partenariats industriels

et l’émergence de méga-deals.

Afin de favoriser l’accès au marché des technologies de santé innovantes, un dispositif d’accès précoce aux dispositifs médicaux innovants

a été adopté dans le PLFSS 2020.

Des contraintes réglementaires fortes

Des investissements en R&D conséquents et propres à la filière

ESSAIS CLINIQUES : l’une des étapes clés de développement

d’un médicament ou d’un dispositif médical.

LA R&D, C’EST :

France : 1re position en Europe,

en nombre d’essais en cours

60 % des dépenses des healthtech

soit 7 M€ en 2018 par entreprise.

44 % des effectifs (10 % pour le développement clinique)

4e positionpour

les essais de phase I


l’essentiel

Engagement de la mobilisation de 6 Mds€ de la part des investisseurs institutionnels français en faveur du financement des entreprises

technologiques françaises sur les 3 prochaines années.

Le HealthTech Investor Days (HTID), une initiative de France Biotech pour favoriser les interactions entre investisseurs internationaux

et les healthtech européennes.

DES INITIATIVES POUR SOUTENIR LE DÉVELOPPEMENT DES HEALTHTECH

7. Le financement, le nerf de la guerre pour les healthtech

Des besoins en capital conséquents :

CIR et JEI : des dispositifs essentiels pour les entreprises et à sanctuariser

1,5 Mds€ de capital nécessaires

pour les 24 prochains mois (7,6M€ par entreprise)

88 % des healthtech bénéficient du CIR.

53 % des entreprises éligibles au statut

de la JEI.

La moitié fait appel à une entité externe

pour sa mise en place et suivi.

Impact positif majeur de la JEI pour les entreprises.

Des remboursements tardifs plus fréquents :16 % des entreprises remboursées

en 2019 pour le CIR 2017(contre seulement 6% il y a un an).

Le critère de l’âge (8 ans) est jugé comme étant trop limitant.

72% des entreprises en recherche de fonds.

1/3 Temps consacré à chercher des fonds par

les entrepreneurs.


l’essentiel

MONDE EUROPE

9,1 Mds€ de fonds levés en 2019, dont

4,7 Mds€ en capital-risque dans les 6 principaux pays

européens (1).

5 levées supérieures à 200 M€ (CMR Surgical, BioNtech en VC,

IPO de Medacta, refinancements de Galapagos et CRISPR Th.)

Royaume-Uni 2 077

M€

France 1 787

M€

Belgique 1 731

M€

LA HEALTHTECH : UN SECTEUR CLÉ DE LA COTE D’EURONEXT➞ Avec 90 sociétés cotées (58 biotechs et 32 medtechs), pour une capitalisation boursière totale de près de 24 milliards d’euros, les Healthtech font d’Euronext (Paris, Bruxelles, Amsterdam, Dublin, Lisbonne) le premier marché boursier en Europe et le deuxième au monde, pour les sciences de la vie. Sur ces 90 sociétés, 69 sont des sociétés françaises.

UN CONTEXTE DE MARCHÉ EXIGEANT EN EUROPE PEU FAVORABLE AUX OPÉRATIONS BOURSIÈRES➞ En 2019, les Healthtech cotées en Bourse ont été confrontées à une forte aversion au risque et un « flight

to quality », tenant de nombreux investisseurs généralistes à l’écart du secteur. Dans ce contexte, le dealflow est toujours alimenté sur les marchés par le refinancement des Healthtech cotées. Les investisseurs à l’écart des IPOs sont encore sélectifs lors des tours de refinancement post-IPO, mais savent se positionner sur des opérations offrant des conditions de liquidité, de taille et de « momentum » clinique à la hauteur de leurs exigences.

3,1 MILLIARDS D’EUROS LEVÉS LORS DE TOURS « SECONDAIRES », PAR LES HEALTHTECH COTÉES SUR EURONEXT➞ En 2019, les Biotech/Medtech sont venues trouver leur financement sur les marchés d’Euronext en levant

3,1 Mds€, dont près de 950 M€ levés par les sociétés cotées à Paris.➞ Le dernier trimestre de l’année a été particulièrement dynamique, représentant 32 % du total des fonds levés en secondaire au cours de l’année.

DES INVESTISSEURS ORIGINAIRES DU MONDE ENTIER➞ La cotation sur les différentes places boursières européennes d’Euronext permet aux entreprises Healthtech de se rendre visibles auprès d’un millier d’investisseurs institutionnels originaires d’une trentaine de pays.➞ Les Etats-Unis représentent à eux seuls 51 % des investissements réalisés sur les sociétés des sciences de la vie européennes.

LEVÉES DE FONDS

LE RÔLE D’EURONEXT

FRANCE

1,8 Mds€

levés en 2019 par les Healthtech françaises :

60 % en capital-risque ;

29 % en refinancement ;

11 % en IPO

+ 79 % de montants levés en capital

risque vs. 2018.

2 IPOs en 2019Genfit et Innate Pharma, cotées sur le Nasdaq US

25,5 Mds€ levés en capital-risque

en Europe et aux Etats-Unis dont près de 70% pour

des sociétés early-stage*.

482 IPOs sur le Nasdaq

de 2009 à 2019 dont 8 sociétés européennes sur l’année 2019.

*Amorçage, séries A ou séries B.

(1) Allemagne, Belgique, France, Royaume-Uni, Suède, Suisse.

+ 34 % de montants levés en capital-risque vs. 2018


l’essentiel

Avec 141 entreprises de healthtech répondantes, dont 17 sociétés cotées, la région Ile-de-France est la plus dense et concentre 35% des entreprises du panel. Les régions Auvergne Rhône-Alpes, Occitanie et PACA sont également fortement représentées et concentrent à elles trois un tiers

de l’échantillon dont 15 sociétés cotées.Enfin, avec 14% des entreprises répondantes en 2019, le Grand-Ouest qui comprend les régions Bretagne et Pays de la Loire fait également partie des régions les plus dyna-miques pour la healthtech.

Carte des régions de l’échantillon(en nombre d’entreprises)

ILE-DE- FRANCE

141

HAUTS- DE-FRANCE

16NORMANDIE

7BRETAGNE

28PAYS DE LA LOIRE

27

NOUVELLE AQUITAINE

16

OCCITANIE

42

AUVERGNE RHÔNE-ALPES

65

PROVENCE- ALPES-CÔTE D’AZUR

22

GRAND-EST

20

BOURGOGNE FRANCHE-COMTÉ

9

CENTRE VAL-DE-LOIRE

6

100 et + de 30 à 99 de 10 à 29 de 1 à 9

+ 2 entreprises pour l’Ile de la Réunion (hors carte)

Source : France Biotech, 401 sociétés, octobre 2019

LE SECTEUR

DE LA HEALTHTECH

EN FRANCE

#1


#1le secteur de la HealthTechFRANCE EUROPE MONDE

Profil des entreprisesQuelques indicateurs clés des entreprises de HealthTech participantes : structuration des entreprises, maturité, domaines d’activités et origines de la R&D…

Effectifs des sociétés Age des sociétés

Typologie des effectifs

Source : France Biotech, 399 sociétés, octobre 2019 Source : France Biotech, 401 sociétés, octobre 2019

59 % des entreprises1 à 10 employés 44 %

entre 0 et 5 ans

26 % des entreprises11 à 30 employés 24 %

de 6 à 9 ans

32 % 10 ans et +

10% des entreprises31 à 99 employés

5 % des entreprises100 et + employés

La HealthTech est caractérisée par une forte propor-tion de sociétés de type TPE (Très Petite Entreprise) avec 59% des entreprises de l’échantillon possédant moins de 10 employés. La tranche des sociétés en phase de déve-loppement et de maturation (de 11 à 30 salariés) est égale-ment fortement représentée avec plus du quart des socié-tés (26%). Les sociétés plus matures employant plus de 31 salariés, représentent quant à elles 15% de l’échantillon. Parmi les répondants, 18 sociétés comptabilisent plus de 100 employés. L’ensemble des sociétés emploie 9 512 colla-borateurs pour une moyenne de 24 salariés par entreprise.

Sur les 401 entreprises répondantes, la majorité (44%) sont des startups de moins de 5 ans (vs. 41% des socié-tés en 2018) et possèdent en moyenne 3 employés. Les entreprises plus matures, de plus de 10 ans, repré-sentent quant à elles 32% du panel et concentrent la majorité (61%) des emplois générés par la filière, sur l’ensemble du panel, la moyenne d’âge des sociétés est de 8 ans.

Une part conséquente des ressources humaines des entreprises de Healthtech est consacrée à la R&D (44% des effectifs) et au développement clinique (10%), témoignant des efforts de recherche importants du sec-teur. De par la proportion importante de star-tups dans ce secteur innovant, les effectifs consacrés à la production et à la commercia-lisation sont quant eux plus restreints (18% et 11% des collaborateurs respectivement).Source : France Biotech, 357 sociétés, octobre 2019

R&D

Production/services

Fonctions support (RH, comptabilité...)

Commercialisation/marketing

Développement clinique

Autres

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

44 %

18 %

13 %

11 %

10 %

4 %

FRANCE EUROPE MONDE

#1


le secteur de la HealthTechFRANCE EUROPE MONDE

Profil des dirigeants

Qualifications des collaborateurs



21 % des dirigeants sont fondateurs, scientifiques et d’anciens dirigeants

81 % des fondateurs sont scientifiques ou médecins

Moyenne d’âge

50 ans

59 % des fondateurs sont des primo-dirigeants

19 % des dirigeants sont des femmes

36 % Master

29 % Licence

25 % Doctorat

10 % Baccalauréat ou moins

Comparé à d’autres secteurs, les entreprises de healthtech ont la particularité de faire appel à des collaborateurs ayant des niveaux de qualification très élevés et des compétences et expertises spécifiques. En effet, 61 % des collaborateurs possèdent au minimum un master et 1/4 possèdent un doctorat.



Origine de la R&D des entreprises lors de leur création

Hébergement actuel par un incubateur, accélérateur ou une pépinière d’entreprise

Origine actuelle de la majorité de la R&D des entreprises

Source : France Biotech, 401 sociétés, octobre 2019 Source : France Biotech, 401 sociétés, octobre 2019

15 % Recherche académique, publique ou fondations

75 % R&D propre

7 % Autres PME (- de 250 pers.)

3 % Groupe industriel (+ de 250 pers.)

La recherche publique joue un rôle majeur pour les entre-prises de healthtech. En effet, lors de leur création, plus de la moitié des entreprises (52%) ont été fondées à partir de recherches issues du milieu académique, d’instituts de recherche publique ou de fondations. Les spin-off issues de groupes industriels, laboratoires pharmaceutiques ou de PME ne concernent que 10% des entreprises. Certaines spécificités existent en fonction des typologies d’entreprises. En effet, tandis qu’à la création, la majorité des entreprises de diagnostic (61%) et de biotechnologie (58%) ont une origine académique ou publique, les entre-prises de santé digitale développent majoritairement leur R&D en interne (67%).

Aujourd’hui les 3/4 des entreprises génèrent elles-mêmes leur propre R&D. La recherche académique, très présente lors de la création des entreprises, demeure néanmoins la seconde source de R&D pour les entreprises du secteur tandis que les groupes industriels ou autres PME ne sont impliqués que dans 10% des cas.

Plus d’1/3 des entreprises sont actuellement hébergées par un incubateur, accélérateur ou par une pépinière d’en-treprise. Ce type de structure est une solution privilégiée par les startups qui, durant leurs premières années d’exis-tence, peuvent bénéficier de structures mutualisées et de ressources matérielles pour mener à bien leurs projets. Le passage par un incubateur ou un type de structure similaire est courant mais n’est pas exclusif avec 1/3 des entreprises n’ayant jamais été incubé (aujourd’hui ou dans le passé). Source : France Biotech, 168 sociétés, octobre 2019

62 % NON

38 % OUI

38 % R&D propre

52 % Recherche académique, publique ou fondations

6 % Autres PME (- de 250 pers.)

4 % Groupe industriel (+ de 250 pers.)

#1




Source : France Biotech, 379 sociétés, questions à réponse multiple, octobre 2019

Domaines d’activités du panel

Les sciences de la vie étant un secteur diversifié, les domaines d’activités des sociétés le sont tout autant. Néan-moins, plus des deux tiers possèdent une activité en théra-pie humaine (69% des sociétés). Les dispositifs médicaux innovants suivent en 2e position et concernent 46% des entreprises. On note une forte progression de la bio-infor-

matique et des logiciels (26% vs. 16% en 2018) ; ce domaine d’application dépasse désormais la thérapeutique animale. Parmi les autres domaines les plus représentés, 20% des entreprises développent des matériels et réactifs tandis que 19% sont positionnées sur l’alimentation humaine et/ou animale.

Thérapeutique humaine

Dispositifs médicaux innovants

Bio-informatique /logiciels

Thérapeutique animale

Matériels et réactifs

Nutrition humaine et animale

Cosmétique

Environnement et Bioénergie

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

69 %

46 %

26 %

23 %

20 %

19 %

17%

9 %

Typologie des entreprises étudiées

Avec près de 200 entreprises de biotechno-logie participantes, soit près de la moitié de l’échantillon, les biotechs sont cette année de nouveau fortement représentées. D’après la Fédération française des Industries de santé (Féfis), le secteur des biotechnologies béné-fice d’une forte dynamique de création avec 60 nouvelles entreprises de biotechnologie voyant le jour chaque année.Les sociétés de medtech (dispositifs médicaux) et de diagnostic représentent, quant à elles, près du quart des entreprises (26%). Le nombre d’entreprises positionnées sur la e-santé et la santé digitale a quant à lui presque doublé pour atteindre 12% de l’échantillon.

18 %Medtech

12 % E-santé , santé digitale

8 % Diagnostic

8 % CRO

3 % Autres

2 % Biocleantech/ biotech agro

Biotech 49 %



Les technologies d’Intelligence Artificielle (IA) et de big data Une utilisation de plus en plus prononcée par les sociétés de healthtech des technologies d’IA et de big data et un intérêt croissant pour une utilisation future.

29 %NON

71 %OUI

61 %NON

39 %OUI

Utilisation actuelle de technologies d’IA et de big data

Utilisation future de technologies d’IA et de big data



L’intelligence artificielle peut être définie comme étant « l’ensemble des théories et des techniques mises en œuvre en vue de réaliser des machines capables de simuler l’intelligence » (source : Larousse). Le big data dans le domaine de la santé correspond à l’ensemble des données socio- démographiques et de santé dont l’exploitation peut être utilisée pour de nombreuses applications : aide au diagnos-tic, au choix et au suivi de l’efficacité des traitements, iden-tification des facteurs de risques de maladie, pharmaco vigi-lance… (source : Inserm)

Le marché du big data en santé au niveau mondial était estimé 14 Mds $ en 2017 et devrait dépasser 60 Mds $ en 2025 dont la moitié aux Etats-Unis (source BIS Research). Cette croissance prévisionnelle est portée par l’explosion des volumes de données en santé liée à un taux d’adoption en hausse des appareils connectés et applications, associée à un besoin croissant de contrôle des coûts de santé et de gestion des ressources et de la prise en charge des patients.

Les Healthtech françaises déclarent pour près de 40 % d’entre elles utiliser ou avoir utilisé des technologies d’IA et de big data pour leurs activités (soit une progression de 10 points par rapport à 2018). En effet, 80% des socié-tés de santé digitale et 71% des sociétés de diagnostic y ont recours étant donné la nature de leurs activités (algo-rithmes, bio-informatique…). L’utilisation de ces technolo-gies est quant à elle moins fréquente dans les sociétés de biotechnologie (25 %) et les CROs (31 %). Malgré le fait que les entreprises n’aient pas recours à ces technologies de façon systématique, 71 % des entreprises comptent utiliser ces technologies à l’avenir.

#1



Aires thérapeutiques

Phases de développement

Sour

ce :

Fran

ce B

iote

ch, 1

49 so

ciét

és, o

ctob

re 2

019

Sour

ce :

Fran

ce B

iote

ch, 1

49 so

ciét

és, o

ctob

re 2

019

Les entreprises françaises de biotech-nologie ciblent des aires thérapeu-tiques variées. Toutefois, la majorité des produits est concentrée sur trois aires thérapeutiques représentant près de la moitié des produits : l’oncologie (114 produits), les maladies infectieuses (53 produits) et le système nerveux cen-tral (43 produits).

Le pipeline des sociétés françaises de biotechnologie est riche de 404 produits allant de la recherche et preuve de concept jusqu’à la commercialisation avec en moyenne 3 produits par société. Cependant, la majorité des produits développés (57 %, soit 233 produits) se situe à des stades précoces de développement, c’est à dire en phase de preuve de concept (27 %) ou en phase préclinique (30 %). 91 produits, soit 22 % des produits développés par les socié-

tés de biotechnologie sont en phases plus avancées (phase II et phase III) tandis que 10 produits sont en cours d’enre-gistrement (2 %) et 21 sont commercialisés (5 %). Entre 2017 et 2019, on note une évolution importante de produits pas-sant de la phase I à la phase II avec un record de 73 pro-duits en phase II contre 59 en 2018. Les 21 produits actuel-lement sur le marché sont des produits d’ophtalmologie ou alors ciblent le diabète et les maladies infectieuses (vaccins).

0 5 10 15 20 25 30 %

13 %

28 %

11 %

8 %

7 %

7 %

6 %

5 %

3 %

3 %

9 %

Focus sur les sociétés de biotechnologieUne forte spécialisation des entreprises en oncologie, maladies infectieuses et neurologie. Près de 400 produits innovants en développement par les entreprises de biotechnologies en santé, répondant à des besoins médicaux forts.

113 110100

152160

140

120

100

80

60

40

20

0

5973

1831

65

178

2418 21

12 917

104 6

5849

2634

Preuve de concept

En n

ombr

e de

pro

duits

Pré-clinique Phase I Phase II Phase III Enregistrement Commercialisation

2013201520172019

Oncologie

Maladies infectieuses

Système nerveux central

Métabolisme (diabète, obésité)

Système immunitaire

Ophtalmologie et organes des sens

Inflammation

Maladies génétiques

Rhumatologie / appareil locomoteur

Appareil cardio-vasculaire

Autres domaines

66

99

122 123



Comparaison des big pharma avec les biotech françaises

NOMBRE DE PRODUITS

Ratio dépenses R&D/dépenses

totales 2018en

RECHERCHEen

PRÉCLINIQUE Phase I Phase II Phase III Enregistrement TOTAL PIPELINE

Sanofi 19 % 16 65 33 47 32 6 199

Servier NC 9 17 14 16 8 2 66

Ipsen 17 % NC 12 7 10 9 2 40

Pierre Fabre NC 2 7 7 8 6 2 32

LFB NC 0 0 3 4 4 1 12

Total TOP 5 PHARMA françaises

~ 18 % 29 101 64 85 59 13 349

PANORAMA BIOTECH N = 149

70 % 110 123 49 73 18 10 383

NC : non communiqué. Source : Global Data, sites des laboratoires, France Biotech, octobre 2019

Avec 404 produits dont 383 produits en recherche et déve-loppement, les sociétés de biotechnologies possèdent aujourd’hui un réservoir de R&D plus important que les cinq premiers laboratoires pharmaceutiques français (Sanofi, Ipsen, Servier, LFB et Pierre Fabre). En effet, l’ensemble du pipeline préclinique et clinique de ces cinq industriels, incluant les produits développés en partenariat et les droits de licences représente un total de 349 produits.

Le dynamisme et le potentiel des sociétés françaises de biotechnologie est frappant. Ces sociétés consacrent en moyenne 70 % de leurs dépenses à la R&D, contre moins de 20 % chez les laboratoires pharmaceutiques. En 2018, ces dépenses ont dépassé le milliard d’euros (129 sociétés), soit 8 M€ par entreprise contre 6,5 Mds€ investis en R&D par le G5 de la santé sur la même période.

Parmi les entreprises du panel, 32 sociétés de biotechnologie pos-sèdent au moins un produit ayant obtenu le statut de médicament orphelin. Les 2/3 sont développés en oncologie, maladies génétiques et sys-tème nerveux central, des domaines pour lesquels les besoins médicaux non-couverts sont les plus forts.

Statut de médicament orphelin

des produits des entreprises de biotechnologie françaises bénéficient du statut de médicament orphelin.

Aires thérapeutiques les plus représentées

Oncologie (26 % )

Système nerveux

central (15 % )

Maladies génétiques

(22 % )


1er 3e2e

12%

#1



Focus sur les sociétés de medtechLes entreprises françaises de medtech développent des produits très innovants ciblant des marchés internationaux. Malgré le degré de maturité important de la filière, l’accès au marché domestique demeure problématique dû à des difficultés de remboursement.

A ujourd’hui, plus de 500 000 produits issus des technologies médicales (dispositifs médi-caux) sont disponibles au sein des hôpitaux,

établissements de soins ou à domicile à travers le monde. L’industrie de la medtech est caractérisée par une grande diversité d’acteurs et de technologies, le continent européen comptant un peu moins de 27 000 entreprises de dispositifs médicaux dont 95% de PME (Source Medtech Europe).

Avec près de 675 000 emplois directs et un marché pesant 115 milliards d’euros en 2017, l’industrie euro-péenne des technologies médicales est l’une des plus importante de l’économie européenne. Le marché euro-péen représente 27% du marché mondial, en deuxième position après les Etats-Unis. En Europe, la France se classe en seconde position (15%) derrière l’Allemagne (27%) et devant le Royaume-Uni (11%) (Source Medtech Europe).

Classification des dispositifs médicaux

Les technologies développées pas les sociétés de med-tech combinent un ensemble de compétences et d’exper-tises variées (ingénierie, robotique, informatique, biologie) dans des domaines thérapeutiques tout autant diversifiés. Dans ce secteur hétéroclite, l’échantillon est dominé par

trois classes qui représentent plus des deux tiers des pro-duits développés et commercialisés : 27% sont des dispo-sitifs médicaux de diagnostic in vivo (DMDIV), 24% des dis-positifs de classe IIa et 20% de classe IIb.Source : France Biotech, 136 sociétés, octobre 2019

Autotests, marqueurs

tumoraux, réactifs de dosage…

Classe de risque la plus faible : compresses,

lunettes, béquilles…

Risque potentiel modéré : seringues

pour pompe à perfusion...

Risque potentiel élevé : appareils

d’anesthésie, dialyse...

Implants mammaires,

stents, prothèses de hanche…

Pacemakers, défibrillateurs,

implants cochléraires...

3 %Dispositif médical

implantable actif

5 %Autre

14 %Classe I

21 %Classe II a

20 %Classe II b 9 %

Classe III

28 %Dispositif médical diagnostic in vitro

Classes de risque le plus élevé :



Stade de développement 154 entreprises (soit 38 % des sociétés du panel) ont déclaré développer ou commercialiser un ou plusieurs dispositifs médicaux. La moitié des pro-duits est à un stade avancé de développement, soit en phase d’enregistrement ou de marquage CE (49 produits), soit déjà commercialisés (79 pro-duits). La maturité du secteur provient des temps de développement plus courts des dispositifs médi-caux : entre 3 et 5 ans en moyenne contre plus de 10 ans pour les biomédicaments

Les produits développés par les entreprises de medtech de l’étude représentent la quasi-totalité des champs thérapeutiques médicaux (plus de 18 domaines thérapeutiques recensés), témoi-gnant ainsi de la grande diversité des applications des sociétés du secteur. Parmi les aires thérapeu-tiques les plus investiguées, la chirurgie (générale, orthopédique et réparatrice) arrive en première place avec 35 produits, suivi du cardiovasculaire (32 produits) et de l’imagerie (23 produits).

Recherche

Développement

Enregistrement / Marquage CE

Produit commercialisé

0 10 20 30 40 %

15 %37 produits

35 %88 produits

31 %79 produits

49 produits 19 %


Aires thérapeutiques des dispositifs médicaux commercialisés ou en développement

Marchés les plus ciblés par les entreprises de medtech et modes de commercialisation

23 produits 22 produits15 produits

Imagerie NeurologieOncologie


Chirurgie (générale,

orthopédique, réparatrice)35 produits

1er 3e 4e 5e

32 produits

Cardiologie Vasculaire

2e

40 % directe44 % indirecte (licence)16 % directe & indirecte







19%

33% Royaume-Uni


34% Etats-Unis

17% Japon**

31% Espagne 31%

Italie

Chine*

* Faible échantillon : n=16 - ** Faible échantillon : n =15. Source : France Biotech, 86 sociétés, questions à réponses multiples, octobre 2019

42% Allemagne

Pourcentage d’entreprises au stade de commercialisation

97% France

#1



Les marchés ciblés par les medtech françaises sont avant tout européens. De par leur taille ainsi que leur maturité, l’Europe, les Etats-Unis et l’Asie sont les premiers marchés ciblés par les entreprises de santé, y compris par les socié-tés de medtech.

Au niveau européen, les trois pays les plus ciblés par les entreprises françaises correspondent également aux trois plus grands marchés : la France (97% des entreprises de medtech), l’Allemagne (42%) et le Royaume-Uni (1/3 des entreprises). Plus d’un tiers des sociétés françaises de med-tech de l’étude sont présentes sur le marché américain, qui demeure le 1er marché mondial pour les technologies de santé. Enfin, le marché asiatique (en particulier le Japon et la Chine) attire également les entreprises avec un peu moins

de 20% de présence sur ces marchés en croissance. Les stratégies de commercialisation varient en fonction

des régions ciblées par les entreprises, du fait de certaines spécificités nationales. Tandis que la commercialisation en France s’effectue de façon directe dans la grande majori-té des cas, dans les autres pays européens et lorsque les sociétés ne disposent pas de filiales, celle est réalisée de manière indirecte à travers des licences ou partenariats. Ceci est particulièrement vrai en Italie et en Espagne où le taux de vente indirecte se situe à 50 et 44% respective-ment. En Chine et au Japon, la commercialisation indirecte est privilégiée dû à une meilleure connaissance des spécifi-cités régionales de partenaires locaux.

Le degré de facilité de remboursement varie en fonction des pays ciblés. En effet, il apparait que dans les pays du sud de l’Europe tels que l’Espagne ou l’Italie, il est plus facile d’obtenir un remboursement pour un dispositif médical innovant que dans les autres pays ciblés par les entreprises de medtech. La France, qui demeure le premier pays pour la commercialisation de DM par les entreprises françaises est perçue comme étant le pays le plus difficile d’accès. Le remboursement sur le mar-ché domestique est plus laborieux qu’aux Etats-Unis ou encore en Chine et au Japon.

Part des sociétés ayant obtenu un remboursement pour leur dispositifs médicaux

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

78 % - NON22 % - OUI

81 % - NON19 % - OUI

89 % - NON

90 % - NON

92 % - NON

92 % - NON

95 % - NON

100 % - NON

Italie

France

Allemagne

Espagne

Etats-Unis

Chine

Royaume-Uni

Japon

11 % - OUI

10 % - OUI

8 % - OUI

8 % - OUI

5 % - OUI

Avec près d’un quart des socié-tés françaises de medtech disposant d’une forme de rem-boursement en Italie, le pays arrive en tête du classement tandis que le 19% seulement des entreprises françaises ont pu bénéficier d’un rembourse-ment en France. Source : France Biotech, 74 sociétés, octobre 2019

Perception de la facilité de remboursement des dispositifs médicaux


Très difficile Difficile Neutre Facile Très

facile



Focus sur les sociétés de santé digitale La santé connectée, un secteur aux domaines variés et composé majoritairement de jeunes TPE. Plus d’une centaine de produits et solutions variés développés par les entreprises de e-santé françaises.

L a santé digitale ou e-santé, telle que définie par la Commission européenne, est « l’application des technologies de l’information et de la communi-

cation (TIC) à l’ensemble des activités en rapport avec la santé ». Cette discipline regroupe ainsi une vaste variété d’applications (dispositifs médicaux connec-tés, solutions de télémédecine, analyse de données de santé…) et implique une multitude d’acteurs (pro-fessionnels de la santé, patients, assureurs, établisse-ments de soins, industriels…).

Le marché français de la santé digitale était estimé à 2,7 Mds€ en 2014 et devrait atteindre 4 Mds€ en 2020 (source Xerfi). Avec un marché mondial estimé à 94 Mds$ en 2014 et des investissements qui devraient atteindre 410 Mds$ en 2022, l’intérêt et le potentiel de ce secteur en pleine croissance sont inégalés. L’exploi-tation, la valori sation et la protection des données de santé, tant de la part des industriels et acteurs de la tech que de la part des acteurs publics figurent parmi l’un des enjeux clés de cette prochaine décennie.

66 entreprises

107 produits commercialisés ou en développement

45% des dépenses consacrées à la R&D en 2018

37% des effectifs dédiés à la R&D

45% des effectifs dédiés à la production,

à la commercialisation et au marketing

Age moyen : 6 ans

DIRIGEANTS

R&DEFFECTIFS

SOCIÉTÉS

1 dirigeant sur 2 est primo-dirigeant

47 ans (âge moyen des dirigeants)


Profil type d’une startup en santé digitale

2 produits en moyenne

#1



Domaines d’application

Objets connectés/Biocapteurs/DM digitaux

Télé monitoring des patients

Diagnostic digital/Diagnostic assisté par ordinateur

Big data et analyse de données

Télémédecine

Outils destinés aux patients (achats de soins, assurance, éducation…)

Coordination des soins (BtoB)

Thérapie digitale

Outils administratifs destinés aux fournisseurs de soins

Outils destinés à la R&D

Dossier médical

Outils destinés aux payeurs

Autre

0 5 10 15 20 25 30 %

28 %

13 %

12 %

10 %

8 %

7 %

2 %

1 %

6 %

6 %

3 %

3 %

2 %



Le secteur de la santé connectée inclut des produits et ser-vices très variés avec une dizaine de domaines d’applications représentés par les entreprises du panel. Néanmoins, trois domaines dominent le classement et regroupent plus de la moitié des produits : les dispositifs médicaux connectés et biocapteurs tels que les lecteurs de glycémie connectés (28% des produits), le télé monitoring de patients (13% des produits) et le diagnostic digital ou assisté (12%). Les patho-

logies les plus concernées par ces solutions et produits sont essentiellement des maladies chroniques telles que l’insuffi-sance cardiaque, rénale ou respiratoire, le diabète ou la télé-surveillance des prothèses cardiaques implantables.

Les produis de e-santé sont à des stades plus avancés de développement en comparaison avec les autres produits de healthtech. En effet, plus de la moitié sont déjà commer-cialisés tandis qu’1/3 sont en développement.

Stade de développement

14 % Preuve de concept

32 % DéveloppementProduits commercialisés 54 %



3 QUESTIONS À…Pierre-Yves Frouin, CEO de BioSerenity

« Notre triple objectif : améliorer les parcours patients, faciliter le travail des professionnels, réduire les coûts du système santé »

Pourriez-vous présenter la technologie BioSerenity et les besoins médicaux non couverts ? Pierre-Yves Frouin. BioSerenity est une société spécialisée dans la fabrication de dispositifs médicaux dans 3 domaines : l’électroencéphalogramme, les troubles du sommeil et l’électrocardiogramme. Les besoins médicaux non couverts sont aussi de 3 ordres. Tout d’abord avec notre solution, l’enregistrement des données du patient se fait sur une durée plus longue que les systèmes actuels, ce qui donne au professionnel de santé davantage d’éléments pour une meilleure analyse. Ensuite, les tests sont faits à domicile ou à l’hôpital mais à chaque fois pilotés par l’hôpital ou un professionnel de santé, ce qui garantit la qualité des diagnostics. Enfin, cela permet la réduction des coûts de santé par des gains d’efficacité et des procédures moins chères.

BioSerenity, élue l’une des startups françaises les plus prometteuses par le Next 40, bénéficie d’une forte croissance en France et se déploie à l’international. Quels sont les facteurs clés de ce succès ? Le principal facteur de succès est son posi-tionnement en tant que solution et pas seulement en tant que technologie. Ainsi, nous mettons à la disposition des hôpitaux les dispositifs médicaux mais aussi des moyens pour faciliter l’adoption de notre solution. Notre objectif est de simplifier la vie du personnel de santé grâce à la tech-nologie développée qui allie le hardware, le software et l’I.A. L’un des autres facteurs de succès est le caractère « scalable » de la solution développée.

Quels sont les enjeux auxquels sont confrontées des entreprises comme BioSerenity ?Une entreprise comme BioSerenity est confrontée à un enjeu majeur, avoir rapi-dement une empreinte mondiale. Cela implique une croissance forte soit sur les marchés américains ou asiatiques, soit les deux ainsi qu’un financement conséquent,

comparable à celui de notre compétition internationale, notamment américaine. La présence sur le marché européen est aussi un enjeu mais plus complexe à adresser car ce marché est fragmenté. En effet, même si le marquage CE permet de commercialiser le produit dans toute l’Europe, il existe des spécificités locales avec des actes médi-caux et de remboursement différents mais aussi pour des sujets clés comme l’héber-ge ment des données de santé qui freinent le développement commercial intra-eu-ropéen. Dans ce contexte, BioSerenity est aujourd’hui très focalisé sur la France et sur le marché américain et je me suis d’ail-leurs installé aux Etats-Unis pour accélé-rer le développement. De plus, nous avons acquis récemment SleepMed, société amé-ricaine, et nous sommes en train de deve-nir l’un des leaders de la médecine du som-meil et neurosciences aux États-Unis.

Comment envisagez-vous le futur de la medtech et de la santé numérique en France ? La medtech en France, voire en Europe, souffre du manque d’un acteur majeur qui soit consolidateur et devienne un aimant pour les startups et les fonds spécialisés. Il existe néanmoins de nombreuses start-ups prometteuses, qui disposent d’une tech -nologie innovante dont le financement est assuré par des fonds bien présents en France, notamment sur l’amorçage. Si en l’Europe souhaite voir émerger un cham-pion mondial en Santé Numérique capable de devenir ce consolidateur, cela nécessi-tera des fonds importants et les fonds en Europe capables de mettre 100 M€ sur une opération ne sont pas nombreux. Enfin, concernant la télémédecine, il existe de gros besoins et c’est un potentiel d’éco-nomie et d’efficacité important pour le système de santé Français mais certains pouvoir publics semblent hésiter. Sans politique pro-active, il est difficile de dire si la France tirera son épingle du jeu. Le futur de la medtech française comporte donc beaucoup d’incertitudes, mais il y a un beau potentiel et nous sommes heu-reux en France et heureux d’être français.

Pierre-Yves Frouin est ingénieur en informatique et systèmes embarqués de l’EFREI. Il démarre sa carrière au Vietnam en travaillant pour les Labo ratoires Servier au développe-ment et déploiement de systèmes d’information de pilotage de la force de vente. Après 3 ans, il rentre en Europe travailler au déploiement de SAP pour Biogaran puis réalise un MBA à l’Insead avant de s’envoler pour les Etats-Unis rejoindre Johnson & Johnson. Avec cette expérience transverse dans la santé, il fonde BioSerenity à Paris en 2014, une entreprise innovante installée au sein de l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, avec lequel il partage un laboratoire centré sur l’I.A. d’iden tifi-cation des biomarqueurs numériques.

BioSerenity a pour but de créer des solutions médicales connectées en partenariats avec les établisse ments de santé et les industriels afin d’aider au diagnostic et au monitoring des patients atteints de pathologies chroniques en cardiologie, neurologie, troubles du sommeil, urologie. Elle utilise des textiles connectés, une plateforme Internet des objets, des applications et de l’I.A. pour détecter des biomarqueurs numériques. Travail lant avec plus de 200 établisse-ments hospitaliers en Europe et aux USA, BioSerenity a aidé à diagnostiquer des dizaines de milliers de patients. La société a annoncé récemment une levée de fonds de 65 M€.

#1



Focus sur les sociétés de biocleantech Dans un contexte de prise de conscience collective de l’urgence climatique et au regard des enjeux de déplétion des ressources naturelles et de transition énergétique, les technologies vertes développées par les biocleantech offrent de nombreuses solutions.

Domaines d’application

63 % Agriculture

et alimentation

5 % Biocarburant

5 % Autres

11 % Recyclage et valorisation des déchets

11 % traitement

de l’air

5 % traitement

de l’eau


Stade de développement Le secteur de la cleantech regroupe les technologies, pro-duits et services ayant une forte valeur ajoutée environne-mentale et permettant de réduire les impacts environne-mentaux négatifs liés aux activités humaines, quel que soit le secteur d’activité dans lequel elles s’appliquent (source CleanEdge). Les biocleantech, également appelées biotech-nologies vertes suivent cet objectif en utilisant pour leur part, des technologies issues du vivant.La majorité des produits développés par ces biocleantech innovantes (deux tiers) sont dans les domaines de l’agricul-ture et de l’alimentation. On retrouve également des entre-prises positionnées sur les domaines du recyclage et de la valorisation des déchets, du traitement de l’air et de l’eau ou encore des biocarburants. Les 20 entreprises de bioclean-tech de l’étude développent et commercialisent une cin-quantaine de produits. Bien que moins nombreuses que les entreprises de biotech-nologie de santé, les biocleantech sont à un stade de déve-loppement plus avancé avec 37% des produits présents sur

26 %Preuve de concept

37 % Développement

37 %


Produits commercialisés



le marché. De plus, les trois quarts des produits ont franchi la phase de preuve de concept. Dans un contexte de transition énergétique et d’urgence cli-matique, ces technologies innovantes apportent des solu-tions concrètes à des enjeux environnementaux croissants et intéressent de plus en plus les industriels et investisseurs. Ainsi, en février 2019, la startup Ÿnsect championne de l’agroalimentaire alternatif a réalisé une levée de fonds record de 110 millions d’euros pour industrialiser l’élevage

et la transformation d’insectes pour l’alimentation animale. Cet investissement annoncé en début d’année est le plus important jamais réalisé dans le secteur de l’agrotech en dehors des Etats-Unis. Ce nouveau tour de table financera la construction et le déploiement d’un nouveau site de pro-duction ainsi que l’expansion internationale de la société. Fondée en 2011 et basée au Génopole à Evry, l’entreprise est aujourd’hui le premier détenteur mondial de brevets sur les insectes.

SOUS-TRAITANCE La grande majorité des entreprises de healthtech fait appel à de la sous-traitance pour au moins une partie de leurs activités, générant ainsi un nombre conséquent d’emplois indirects. Le développement clinique et la R&D sont les activités les plus sous-traitées.

Parts d’entreprises faisant appel à de la sous-traitance

OUI 80 %

20 % NON La sous-traitance est une pratique très cou-rante pour le secteur de la healthtech avec plus des trois-quarts des entreprises y ayant recours. La quasi-totalité des entreprises de biotechnologie (90%) et les deux-tiers des medtech et sociétés de diagnostic y font appel pour une partie de leurs activités. Source : France Biotech, 370 sociétés, octobre 2019

Taux d’externalisation moyen des activités des sociétés

Les activités les plus sous traitées concernent le dévelop-pement clinique (externalisé à 43% en moyenne) suivi de la recherche & développement et des fonctions support, dont plus d’un tiers sont externalisées. Cette sous-trai-tance auprès d’acteurs de l’écosystème est caractéristique

de la healthtech et résulte en un nombre d’emplois indi-rects conséquent pour la filière dans son ensemble. Avec 3 emplois indirects générés par emploi direct, le secteur pourrait créer 130 000 emplois supplémentaires d’ici 2030.(source BCG, France Biotech 2017)

Développement clinique

R&D

Fonctions support (RH, comptabilité...)

Production & services

Commercialisation & marketing

Autres

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

43 %

38 %

37 %

36 %

16 %

14 %



13 % FRANCE

36 % RESTE

DE L’EUROPE

38 % RESTE

DU MONDE

13 % USA

5 423 BREVETS

2 062BREVETS

711BREVETS

697BREVETS

1 953BREVETS

Etudes médico-économiques (370 sociétés)

#1



PUBLICATIONS ET BREVETS La healthtech est caractérisée par une forte production de publications scientifiques, études médico-économiques et dépôts de brevets. La propriété intellectuelle demeure l’un des enjeux clés du secteur.

58 % des entreprises ont publié au moins une publication

scientifique « peer-reviewed »

1/4 des entreprises du panorama

ont publié au moins une étude médico-économique

2 études en moyenne

chez les sociétés qui en publient

50 % des entreprises

de diagnostic en publient

3 publications

par entreprise (médiane)

1/3 des publications avaient, comme

premier auteur, une institution française

~ 3/4 des sociétés

de diagnostic en publient

Chiffres clés sur les publications scientifiques des entreprises participantes (317 sociétés)

Répartition géographique des délivrances de brevets

Les trois quarts des entreprises interrogées ont déclaré avoir déposé au moins un brevet depuis leur création. Parmi les sociétés n’en ayant pas déposé, plus de la moitié exploite une licence exclusive délivrée par un tiers. Les sociétés de medtech /diagnostic et les biotechs sont les plus proactives en termes de dépôts de brevets avec 80% et 77% des sociétés respectivement en ayant déposé. A l’inverse, seuls 38% des entreprises en santé digitale et 31% des CRO ont déposé des brevets depuis leur création.Avec 87% des brevets délivrés hors de France, les entre-prises de healthtech ont, dès leur création, une forte volonté d’internationalisation et visent d’emblée les marchés mon-diaux. Plus de la moitié des brevets ont été délivrés en dehors de la zone européenne dont 38% sur le continent asiatique.Enfin, la quasi-totalité des brevets est détenue par les entreprises matures de plus de 10 ans qui concentrent 79% des brevets délivrés. Toutefois, plus de la moitié (57%) des startups de moins de 5 ans a déposé au moins un brevet.



LOCALISATION DES ACTIVITéS Un tiers des entreprises de healthtech opère sur plusieurs sites. Les destinations d’implantions à l’international reflètent les marchés visés par la HealthTech.

3SUISSE


Nombre de sites des entreprises de la HealthTech

Top 10 des pays pour une implantation (en nombre de filiales)

Un tiers des entreprises du panel de l’étude possède au moins deux sites avec un peu plus de la moitié (54%) situés à l’étranger. De par les marchés visés par les entreprises de healthtech (Europe, Etats-Unis et Asie), la majorité des implantations sont dans un nombre limité de pays. En effet, 10 pays concentrent à eux seuls 92% des implanta-tions des sociétés. Les pays bénéficiant des plus hauts taux d’implantation en dehors de la France sont les Etats-Unis, le Canada et le Royaume-Uni. En Asie, avec 6 sociétés de healthtech présentes en Chine, le pays dépasse désormais le Japon (1 filiale).

63 % 1 SITE

27 % 2 SITES

7 % 3 SITES

4 % 4 SITES et +

FRANCE

92

ROYAUME-UNI

9CANADA

10

ÉTATS-UNIS

51 CHINE

6

AUSTRALIE

3

BELGIQUE

4

PAYS-BAS

3 ALLEMAGNE

4

#1



Essais cliniques La France, le Royaume-Uni et l’Allemagne sont les pays européens témoignant du plus grand nombre d’essais cliniques en cours. Bien qu’attractive pour les essais de phase avancée (II et III), la France se classe à la 4e position au niveau européen pour les essais de phase I, devancée par le Royaume-Uni, l’Espagne et l’Allemagne.

L’analyse a été effectuée à partir d’une extraction sur la base de données GlobalData. L’extraction intègre les essais cliniques en cours le 31 octobre 2019 dans les pays suivants : Allemagne, Belgique, Espagne, France, Italie, Pays-Bas, Royaume-Uni et Suisse. Sont inclus dans l’analyse les essais en cours sans recrutement et en recrutement, à la fois multi-pays et multi-sites et ceux menés sur un seul site. Le périmètre de cette analyse intègre les études

interventionnelles et observationnelles avec médicament, menées par des promoteurs privés et publics. Elle inclut les essais cliniques de phase I, phase I/II, phase II, phase II/III et phase III. Seuls les essais sur les médicaments sont intégrés dans l’analyse (biologiques, oligonucléotides, polymères, petites molécules et peptides synthétiques) ; les études cliniques évaluant des dispositifs médicaux et actes médicaux ne sont pas inclus

MÉTHODOLOGIE

Comparaison du nombre et de la répartition des essais cliniques en cours* dans les pays européens les plus actifs

Sources : France Biotech, GlobalData. (*) Données extraites le 31/10/2019

Nom

bre

d’es

sais

clin

ique

s

3000

2500

2000

1500

1000

500

0Royaume-

UniFrance Allemagne Espagne Italie Pays-Bas Belgique Suisse

Phase III Phase II/III Phase II Phase I/II Phase I

Avec près de 2 800 essais cliniques en cours en octobre 2019, la France et le Royaume-Uni se disputent la première place de ce classement européen toutes phases confondues (Phases I à III). L’Allemagne se classe en 3ème position avec 2 655 essais cliniques suivi de l’Espagne qui recense actuel-lement 2 451 essais.

En Europe, la grande majorité des études cliniques recen-sées (78%) sont des essais de phase avancée (phases II, II/III et III). Avec 44% des essais cliniques en cours, la phase II est la plus représentée tandis que les essais de phase III concentrent 1/3 des études en cours.

2792

1163

971

305

216 306

332

944

1039

150

225 241

268

772

1047

123111

993

821

212146119171

541

674

9490

129133

451

704

37452

238241

129

957

1103

137

27712655

24512256

16261507

781

66

51



La France figure en tête du classement pour son nombre total d’essais cliniques en cours toutes phases confondues (2 792 essais) et se classe en première ou seconde position pour les essais de phase I/II, II, II/III et III. Néanmoins pour les essais cliniques de phase I, la France est 4e en Europe, devancée par le Royaume-Uni, l’Espagne et l’Allemagne.

Top 5 des pays européens pour les essais cliniques de phase I*

FRANCE216

ROYAUME-UNI306

ALLEMAGNE225

ESPAGNE241

PAYS-BAS146

Source : France Biotech, GlobalData. (*) Données extraites le 31/10/2019

Répartition des aires thérapeutiques et maladies investiguées dans les pays européens les plus actifs* (% d’essais cliniques)

L’aire thérapeutique la plus investi-guée au niveau clinique est l’oncologie : près d’un essai clinique sur deux mené en Europe y est consacré. Le système nerveux central se positionne en deu-xième position tandis que le reste des essais en cours est distribué de façon plus symétrique sur les aires thérapeu-tiques et maladies restantes.


12 % Système nerveux central

4 % Troubles hématologiques

Maladies respiratoires 4 %

Troubles métaboliques 5 %

Gastro-intestinal 6 %

Immunologie 6 %

Maladies infectieuses 6 %

Cardiovasculaire 8 %

4 % Troubles musculo-squelettiques45 %

Oncologie

Parmi les essais cliniques en cours, deux catégories de produits dominent ce classement et représentent les trois quarts des études cliniques. Les petites molécules concentrent ainsi 41% des essais cliniques et les anticorps 32%. Malgré cette prédominance des petites molécules, les molécules issues des bio-technologies sont fortement repré-sentées avec la majorité des essais cliniques en cours incluant ce type de produit, soit en combinaison soit en thérapie seule. Les produits innovants issus des biotechnologies sont très diversifiés (protéines, peptides, cel-lules, enzymes, vaccins, dérivés san-guins, anticorps, ARN antisense...).

Répartition des types de molécules les plus investiguées dans les pays européens les plus actifs* (% d’essais cliniques)

Petites molécules

Anticorps

Anticorps monoclonaux

Protéines

Peptides

Thérapies cellulaires

Protéines recombinantes

Cellules souches

Peptides de synthèse

Thérapies géniques

Autres

0 5 10 15 20 25 30 35 40

41 %

16 %

16 %

12 %

3 %

3 %

2 %

2 %

2 %

2 %

1 %


#1



Essais cliniques : assurance et bonnes pratiquesL’assurance des recherches biomédicales impliquant la personne humaine est un élément primordial, et pourtant parfois mécompris, du processus de la recherche clinique. Certaines spécificités existent en fonction des pays dans lesquels sont réalisées ces études.

L es intervenants clés (Promoteurs, CRO, investi-gateurs, comité d’éthique) peuvent, en effet, être déconcertés par la complexité que représente la

mise en place de la couverture d’assurance en fonction des pays dans lesquels l’étude va se dérouler. Le Pro-moteur est le premier concerné car il est juridique-ment responsable de la bonne réalisation de l’essai et celui vers qui les victimes se tourneront en cas de demande d’indemnisation. C’est en effet sur lui que pèse la charge de l’assurance essai clinique. Aussi, même si la couverture d’assurance est généralement étendue à tous les intervenants de l’essai, il est essen-tiel de vérifier que l’ensemble de ces intervenants disposent cha-cun d’une couverture assuran-tielle satisfaisante. Cela permettra de pouvoir exercer une action à leur encontre dans le cas où la responsabilité du Promoteur peut être trans-férée. Le but n’étant pas que l’assurance du Promoteur serve à couvrir les intervenants qui seraient légalement responsables à sa place.

De par les enjeux financiers conséquents que la recherche biomédicale implique ainsi que la course au développement, la question de l’assurance arrive sou-vent bien après avoir pensé aux autres formalités admi-nistratives.

Dans ce contexte, il est donc essentiel de prendre en considération l’encadrement règlementaire des recherches biomédicales afin de ne pas bloquer le démarrage l’étude.

De plus, parce que les réclamations dans ce secteur ne sont pas une fiction, une sensibilisation sur quelques règles de bonnes pratiques est également primordiale

afin de se prémunir au maximum de toute mise en cause.

ESSAI MULTICENTRIQUE : UN SEUL PROTOCOLE MAIS DES OBLIGATIONS DIFFÉRENTESAussi étonnant que cela puisse paraitre, même si elle est fortement recommandée, l’assurance des essais

cliniques n’est pas obligatoire dans tous les pays.

Même en Europe, alors que la Directive européenne n°2001/20/CE du 4 avril 2001 avait pour objectif d’harmoniser les règles en matière de vigilance sur les essais impli-quant la personne humaine, sa transposition dans chacun des états membres de l’Union Euro-

péenne a conduit à une diversité législative selon les Etats.

Première complexité : l’obligation ou non de souscrire à une assurance suivant le pays de réalisation de l’essai clinique, comme illustré dans le tableau ci-après.

Trois cas sont à distinguer :

obligatoires (France, Allemagne, Italie, Espagne par exemple),

sans formalisme plus poussé (Nouvelle Zélande, Bulgarie, Estonie par exemple),

facultative (Royaume Uni, USA par exemple).A noter néanmoins qu’il est recommandé d’agir en

qualité de « bon père de famille » et de contracter une

IL EST ESSENTIEL DE PRENDRE EN

CONSIDÉRATION L’ENCADREMENT RÈGLEMENTAIRE

DES RECHERCHES BIOMÉDICALES AFIN DE

NE PAS BLOQUER LE DÉMARRAGE DE L’ÉTUDE




Les différences entre quelques pays européens

PAYS RÉGIME D’ASSURANCEEXTENSION DE LA PÉRIODE

DE DÉCLARATION DES RÉCLAMATIONS

MONTANTS REQUIS

France Obligation d’assurance. Loi Huriet de 1988 modifiée par Loi Jardé

10 ans. Si essai pédiatrique, 10 ans à compter de la majorité

de l’enfant1 M€ par participant.6 M€ par protocole

Royaume- Uni

Pas d’obligation d’assurance. Mais recommandation faite par l’ABPI (Association of the British Pharmaceutical Industry) au Promoteur d’indemniser un participant en cas de dommage

2 mois (en standard, possibilité de modifier)

Pas de montant minimum requis mais pratique de marché

(en général 5 M£)

AllemagneObligation d’assurance. Loi sur les médicaments (AMG) de 1998 et sur les produits médicaux (MPG) de 2002

5 ans 500 000 € par participant.5 M€ par protocole

Suisse Obligation d’assurance. Loi fédérale relative à la recherche sur l’être humain 10 ans 1 M CHF par participant.

10 M CHF par protocole

BelgiqueObligation d’assurance. Article 29 de la Loi Belge du 7 mai 2004 relative aux expérimentations sur la personne humaine

3 ansPas de montant minimum requis

mais standard marché (en moyenne 650 000 € par

participant et 5 M€ par protocole)

Espagne Obligation d’assurance. Décret royal 1090/2015 du 4 décembre 2015 3 ans 250 000 € par participant.

2,5 M€ par protocole

Italie Obligation d’assurance. Décret du 14 juillet 2009

3 ans portés à 11 ans pour les essais pédiatriques, de thérapie

génétique ou cellulaire ou médicament radioactif

250 000 € par participant.Et limite par protocole variant

en fonction du nombre de participants de 5 M€ à 10 M€

Pays-Bas Obligation d’assurance. Décret de 2015 relatif à la recherche sur l’être humain 4 ans 650 000 € par participant.

5 M€ par protocole

L’attestation d’assurance faisant partie des pré requis pour que le comité d’éthique valide le démarrage de l’essai clinique, un document erroné et ou non conforme peut repousser le lancement de l’étude !

La prise en compte de ces quelques paramètres est donc essentielle en cas d’étude dans plusieurs pays. L’anticipation le plus en amont possible permettra de fluidifier la mise en place du programme d’assurance.

police d’assurance afin de préserver, outre la sécurité des participants à l’essai, la réputation du Promoteur en cas de souci.

Deuxième complexité : la multitude d’exigences pouvant varier d’un pays à l’autre.

Voici quelques exemples :En Espagne, il convient de mentionner les coordon-

nées complètes de tous les centres investigateurs dans l’attestation d’assurance avec le plus souvent, l’émission d’une attestation pour chacun d’entre eux. A la diffé-

rence, en Italie, il faudra seulement faire mention de leur nombre exact.

En Suisse, les coordonnées d’un représentant légal sont requises lorsque le Promoteur est situé en dehors du pays.

En Allemagne, une police complémentaire sur base accident est obligatoirement requise afin de couvrir les dommages pouvant être causés aux parti-cipants de l’étude entre leur domicile et le lieu du déroulé de l’essai clinique (souvent appelée police « Door to door »).


#1



C es dernières années, nous avons pu consta ter la médiatisation de plus en plus impor tante et exa-cerbée des événements indésirables survenant

dans le domaine de la santé. En matière d’essai clinique, les réclamations sont

généralement formulées à la suite du décès d’un parti-cipant ou de la détérioration de sa qualité de vie. Cela peut aussi faire suite à une atteinte à sa vie privée.

Bien que l’exposition au produit expérimental soit généralement la cause directe du dommage causé, dans la plupart des cas, les avocats des demandeurs réussissent à éta-blir un lien entre les erreurs ayant conduit à l’événement indésirable grave et une carence systématique dans le management de la recherche.

Par le biais de poursuites judi-ciaires ou médiatiques, l’ensemble des parties prenantes à l’essai portent, in fine, un risque financier ainsi qu’un risque d’atteinte à leur réputation.

Outre le respect des bonnes pratiques cliniques de l’ICH E6*, certaines précautions peuvent être appli-quées afin de préserver au mieux les intérêts du Pro-moteur et des intervenants à la recherche biomédicale.

Il convient en premier lieu d’apporter une atten-tion toute particulière au document de consente-ment éclairé. Un défaut de documentation, un langage trop complexe ou encore un manque d’explication sur les potentiels bénéfices ou effets secondaires attendus conduiront nécessairement à une réclamation en cas de dommage et cela a fortiori dans des pays comme les Etats-Unis compte tenu du système juridique local.

La sélection des centres investigateurs est égale-ment un point essentiel. Etant chargé d’assurer la sécu-rité des participants à l’essai dans le respect du proto-cole de recherche, nous nous attendons à ce que leurs sélections se fassent sur la base de leur expertise par rapport au produit d’étude. En plus de comprendre l’ob-

jectif du protocole, ils doivent disposer des ressources suffisantes pour sa bonne conduite. Idéalement, des for-mations peuvent leur être dispensées et des visites de suivi périodique devraient être effectuées tout en consi-gnant le tout dans des rapports d’audit.

Il convient également de prêter attention à la confi-dentialité et au respect des données privées. Les bonnes pratiques incluent l’établissement d’un plan de protec-

tion de la vie privée qui définit la manière de collecter et de traiter les informations personnelles et de santé des patients. Ce plan devrait concer-ner toutes les parties impliquées dans l’essai, du Promoteur aux centres d’investigation. Surtout avec l’impact du Règlement Général sur la Protec-tion des Données dans le domaine de la santé, il convient de s’assurer que

des mesures de sécurité informatique, sécurité physique et électronique adéquates soient en place.

Dans un essai clinique, le potentiel conflit d’inté-rêt doit également être pris en compte. Cela peut être la situation dans laquelle un Promoteur entretient une relation financière (souvent le financement de la recherche) avec une société dont il va étudier le produit.

Au travers des quelques exemples ci-dessus, compte tenu du nombre d’acteurs impliqués dans un essai clini-que ainsi que de la complexité de son organisation, le management des relations contractuelles est le point fondamental sur lequel il convient de focaliser toute son attention afin de bien délimiter et fixer les responsabili-tés et les obligations de chaque intervenant.

Certains de ces risques peuvent être pris en charge par l’assurance, aussi bien par celle propre aux essais cliniques que par d’autres types d’assurance (cyber, responsabilité mandataires sociaux, fraude), d’autres constituent un risque d’entreprise non assurable.

(*) ICH : International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use.

Essais cliniques : facteurs de risques et bonnes pratiquesDes attentions particulières doivent être apportées au document de consentement éclairé, à la sélection des centres investigateurs, au plan de protection de la vie privée ainsi qu’à un potentiel conflit d’intérêt.

LE MANAGEMENT DES RELATIONS

CONTRACTUELLES EST LE POINT FONDAMENTAL SUR

LEQUEL IL CONVIENT DE [SE] FOCALISER AFIN

DE BIEN DÉLIMITER ET FIXER LES RESPONSABILITÉS ET LES OBLIGATIONS

DE CHAQUE INTERVENANT.




Mise en place d’un essai clinique

RISQUES ASSURABLES AU TITRE D’UNE COUVERTURE

ESSAIS CLINIQUESAUTRES RISQUES ASSURABLES RISQUES NON ASSURABLES

Disponibilité des lots cliniques (quantité/qualité)

Confidentialité de la donnée patient

Consentement

Défaillance SI

Gestion du/des CRO

Financement de l’essai

Recrutement des patients

Adéquation/pertinence du protocole d’essai

Sourcing et gestion des investisseurs/centres

Approbation de l’essai (comité d’éthique)

Résultats de l’essai (profil de sécurité/SMR)

Reporting des SAE/respect des obligations Fraude (par exemple,

trucage des résultats)

Data management (qualité/intégrité de la donnée

et des échantillons)

Suivi du protocole d’étude/ sécurité des patients

Ceci est un aperçu de la complexité que peut représen-ter la mise en place d’un essai clinique. Il ne faut donc

pas hésiter à solliciter l’aide de vos partenaires assuran-

tiels (assureur comme courtier) afin d’être conseillé sur les bonnes pratiques et sur la mise en place des garanties

d’assurances dans le respect des exigences locales.


FRANCE EUROPE MONDE

LES PARTENARIATS

ET

OPÉRATIONS DE FUSION/ACQUISITION

#2


#2.1

Partenariats et opérations de fusion/acquisitionEUROPE FRANCE

LES ALLIANCES STRATéGIQUES EN HEALTHTECH En Europe, plus de 3 800 partenariats et accords de licence ont été signées entre 2015 et 2019. Les valeurs moyennes de ces accords sont en hausse tandis que les produits issus des biotechnologies (anticorps, protéines, thérapies cellulaires, etc.) concernent désormais la majorité de collaborations.

1. Focus sur l’EuropeEvolution des partenariats et accords de licences en santé entre 2015 et 2019 en Europe

Evolution du nombre et des montants moyens des partenariats et accords de licence en santé en Europe entre 2015 et 2019

Entre 2015 et 2019, les opérations de partenariat et d’accords de licence dans le secteur biotech et pharma en Europe ont bénéficié d’une belle pro-gression avec un TCAM (Taux de Crois-sance Annuelle Moyen) de 4,2 %. L’année 2019 a été particulièrement dynamique pour le secteur biotech et pharma européen avec 60 Mds$ pour l’ensemble des opérations partena-riales menées, un record pour ces cinq dernières années.Sources : France Biotech, GlobalData

Entre 2015 et 2019, les entreprises européennes en san-té ont mené plus de 3 800 accords de licence, R&D et de co-développement. Le nombre de partenariats était relati-vement stable entre 2015 et 2017 avec entre 800 et 850 col-laborations menées chaque année dont 60 % concernait desaccords de partenariats (collaborations R&D, co-développe-

ment, joint-venture) et 40% des accords de licence. Bien que le nombre d’accords ait témoigné d’une baisse entre 2017 et 2019, les montants moyens des transactions sont en hausse avec plus de 29 % d’augmentation entre 2018 et 2019 pour atteindre un montant record de 412 M$ en moyenne.

Partenariats Accords de licences

Mon

tant

s de

s op

érat

ions

(Mds

$)

Nom

bre

d’op

érat

ions

70

60

50

40

30

20

10

0

910

780

650

520

390

260

130

0

51

2015

20

31

61

2019

29

32

2018

19

35

862818

718

834

575

2015 2016 2017 2018 2019

Nombre d’opérations (montants communiqués) 186 202 172 168 148

Valeur moyenne par opération 279 M$ 254 M$ 325 M$ 320 M$ 412 M$

% d’évolution (montant moyen)- 8,8 % + 28 % - 1,6 % + 29 %

Sources : France Biotech, GlobalData

2016

12

40

52

2017

27

29

56

54

#2.1


Partenariats et opérations de fusion/acquisition Partenariats et opérations de fusion/acquisitionEUROPE FRANCE

Classification des partenariats par aires thérapeutiques entre 2015 et 2019 (% d’accords)

Répartition des partenariats par type de molécule entre 2015 et 2019 (% d’accords)

Comparaison des moyennes des valeurs totales potentielles des deals et des paiements initiaux entre 2015 et 2019




Avec plus du quart des accords menés entre 2015 et 2019, l’oncologie est l’aire thérapeutique la plus représen-tée dans les accords de licences et de partenariats en santé. Avec les mala-dies infectieuses et le système ner-veux central, ces trois aires repré-sentent près de la moitié des accords. Ces domaines sont également ceux les plus investigués par les sociétés de biotechnologie françaises.

Les anticorps monoclonaux bispé-ci fiques sont les plus valorisés lors d’accords de collaboration et de licen-sing avec en moyenne plus d’un milliard de valeur potentielle, suivi des anti-corps monoclonaux conjugués. Les accords portant sur des petites molécules, bien que plus fréquents arrivent en 21e place en termes de valeur potentielle avec une valorisa-tion moyenne de 270 M$ dont 80 M$ en paiement initial.

Bien que les petites molécules soit le type de médicament le plus pré-sent dans les accords durant les cinq dernières années (38% des accords), plus de la moitié des partenariats et licences sont concentrés sur d’autres types d’actifs très variés : anticorps monoclonaux, thérapies cellulaires et géniques, vaccins et immunothérapies.Les petites molécules comptabilisent 32% de la valeur totale des accords sur la période concernée tandis que les anticorps monoclonaux, deuxième catégorie la plus représentée avec 11% des partenariats représente 17% de la valeur totale.

Petites molécules


Thérapie génique

Vaccins

Anticorps

Peptides synthétiques

Immunothérapie cellulaire

Oligonucléotide

Thérapie cellulaire

Anticorps monoclonaux conjugués

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 %

38 %

11 %

7 %

4 %

4 %

4 %

3 %

3 %

3 %

2 %

Classement Type de moléculeNombre

d’opérations (montants

communiqués)

Valeur totale

moyenne

Valeur moyenne upfront

1 Anticorps monoclonaux bispécifiques 24 1 007 M$ 107 M$

2 Anticorps monoclonaux conjugués 15 917 M$ 222 M$

3 Biologique 9 617 M$ 48 M$

4 Protéines recombinantes 16 572 M$ 69 M$

5 Protéines de fusion 19 501 M$ 57 M$

21 Petites molécules 268 270 M$ 80 M$

27 % Oncologie

12 % Système Nerveux Central

9 % Maladies infectieuses Immunologie 8 %

Métabolisme 7 %

Gastro-intestinal 6 %Cardiovasculaire 4 %

Maladies respiratoires 4 %Maladies génétiques 3 %

Ophtalmologie 3 %Autres 16 %


#2.1


Top 10 des alliances stratégiques impliquant des healthtech européennes en santé depuis 2015

DATE DE L'ANNONCE

Partenaire de

recherche/ licenseur

Pays partenaire licenceur

Partenaire de

recherche/ licencié

Pays partenaire

licenciéType de

partenariatModalités thérapeu-

tiquesAire(s)

thérapeutique(s)

Phase du projet

à la date de signature

UpfrontValeur

potentielle totale *

07/2019 Galapagos Belgique Gilead Sciences Etats-Unis Co-dévelop-

pementPetites

moléculesImmunologie,

maladies respiratoires

Préclinique, phases II et

III3 950 M$ 6 525 M$

08/2018 Affimed Allemagne Genentech Etats-Unis Co-dévelop-pement

Anticorps monoclonaux bispécifiques

Oncologie NA 96 M$ 5 096 M$

10/2018 Innate pharma France AstraZeneca Royaume-

UniCo-dévelop-

pementAnticorps

monoclonaux Oncologie Préclinique 70 M$ 4 385 M$

04/2016 Heptares Therapeutics

Royaume-Uni Allergan Plc Irlande Licence Petites

moléculesSystème Nerveux

CentralPréclinique,

phase 1 125 M$ 3 415 M$

07/2017 Ablynx Pays-Bas Sanofi France Licence Anticorps monoclonaux Immunologie Préclinique 27 M$ 2 817 M$

04/2018 Cellectis France Allogene Therapeutics Etats-Unis Licence** Thérapie

cellulaire Oncologie Phase I, préclinique NC 2 800 M$

11/2015 Heptares Therapeutics

Royaume- Uni Pfizer Inc Etats-Unis Co-dévelop-

pement

Petites molécules et

anticorps monoclonaux

Multiples Découverte, préclinique NC 1 896 M$

10/2017 Curevac Allemagne Eli Lilly Etats-Unis Co-dévelop-pement

Oligonu- cléotides Oncologie Préclinique 50 M$ 1 803 M$

12/2015 Symphogen Danemark Baxalta Inc Etats-Unis Co-dévelop-pement


Immuno-oncologie

Découverte, préclinique,

phase 1175 M$ 1 775 M$

12/2018 AC Immune Suisse Eli Lilly Etats-Unis Licence Petites molécules

Système Nerveux Central Phase I 81 M$ 1 717 M$

* Valeur potentielle totale : le montant comprend le paiement initial (upfront), les paiements d’étapes (milestones) et les redevances (royalties) si applicable. ** Licence : licence de développement et de commercialisation. Ce classement inclut les opérations entre biotech/big pharma, biotech/biotech mais exclue les partenariats big pharma/big pharma.Ne sont inclus dans ce classement que les partenariats pour lesquels l’information financière a été communiquée. NA : non-applicable ; NC : non-communiqué. Source : France Biotech, Globaldata

Depuis 2015, les laboratoires et sociétés de biotechnologie européens ont mis en place de nombreuses alliances stra-tégiques dont une multitude de méga-deals. Ainsi, durant la période 2015-2019, 28 opérations ont été valorisées à plus d’un milliard de dollars. Parmi les 10 plus importantes col-laborations impliquant des biotechs européennes, 6 d’entre elles concernent des partenariats de co-développement avec un laboratoire. Par ailleurs, ce type d’accord est pré-sent dans les 3 plus importants opérations de ces cinq der-nière années.La majorité des partenariats sont menés sur des molécules en phase précoce de R&D (phase préclinique et phase I). De même que pour les produits en développement, l’oncologie est l’aire thérapeutique la plus représentée et figure dans la moitié des collaborations. Les produits de biotechnolo-gie dominent largement ce classement avec 7 des 10 plus

gros accords portant sur des anticorps monoclonaux, pro-duits de thérapie cellulaire et oligonucléotides tandis que trois seulement concernent exclusivement des petites molécules. Parmi les 10 plus grands accords menés avec de biotech européennes depuis 2015, les biotech françaises (Innate Pharma, Cellectis) et allemandes (Affimed, Curevac) sont les plus présentes suivi du Royaume-Uni (Heptares Thera-peutics). Le plus gros accord, valorisé à plus de 6 milliards de dollars dont 4 Mds $ de paiement initial, a été réalisé par Galapagos, société de biotechnologie belge et Gilead Sciences. Ce partenariat de co-développement global s’ins-crit sur une durée de 10 ans et porte sur 6 molécules en phase clinique et une vingtaine de programmes précliniques ainsi que sur la plateforme de drug discovery développée par Galapagos.

#2.2



Partenariats et opérations de fusion/acquisition

Top 5 des alliances stratégiques impliquant une société de biotechnologie française depuis 2015

DATE DE L'ANNONCE

Partenaire de recherche/

licenseur

Partenaire de

recherche/ licencié

Pays partenaire

licenciéType de

partenariatModalités

thérapeutiquesAire(s)

thérapeutique(s)Phase du projet

à la date de signature

UpfrontValeur

potentielle totale*

10/2018 Innate pharma AstraZeneca Royaume-Uni

Co-dévelop-pement

Anticorps monoclonaux Oncologie Préclinique 70 M$ 4 385 M$

04/2018 Cellectis Allogene Therapeutics Etats-Unis Licence** Thérapie

cellulaire Oncologie Phase I, préclinique NC 2 800 M$

04/2018 OSE Immuno-therapeutics

Boehringer Ingelheim Allemagne Licence** Anticorps

monoclonaux Oncologie Préclinique 15 M$ 1 388 M$

10/2018 Enterome Takeda Japon Licence** Petite moléculeMaladies

gastrointestinales / inflammation

Phase IIb 50 M$ 690 M$

02/2018 Poxel Roivant Sciences Suisse Licence** Petite molécule Métabolisme Phase III 35 M$ 660 M$

* Valeur potentielle totale : le montant comprend le paiement initial (upfront), les paiements d’étapes (milestones) et les redevances (royalties) si applicable. ** Licence : licence de développement et de commercialisation. Ce classement inclue les opérations entre biotech/big pharma, biotech/biotech mais exclue les partenariats big pharma/big pharma.Ne sont inclus dans ce classement que les partenariats pour lesquels l’information financière a été communiquée. NA : non-applicable ; NC : non-communiqué. Source : France Biotech, Globaldata

Les sociétés de biotechnologie françaises ont réalisé de nombreuses alliances stratégiques industrielles au cours des cinq dernières années. Avec les cinq plus gros parte-nariats ayant été annoncés l’année dernière, 2018 fût parti-culièrement riche en opérations valorisées à plus de 500 M$. La tendance observée auprès des sociétés de biotechno-logie françaises est semblable à celle observée au niveau européen où l’on retrouve une forte présence de l’oncologie et de l’immuno-oncologie dans les accords. La marque d’intérêt croissante des laboratoires pharma pour des technologies à des stades de plus en plus précoces, portant sur des produits issus des biotechnologies (anti-corps, thérapies cellulaires etc.) est très bien illustrée dans les accords menés avec les biotech tricolores. En effet, les trois accords les plus fortement valorisés (> 1 Mds$) portent spécifiquement sur ces catégories de produits.

La majorité des collaborations concernait des accords de licence avec des laboratoires pharmaceutiques intégrant upfront, milestones et royalties. Toutefois, le plus gros accord réalisé par une biotech fran-çaise durant ces cinq dernières est un accord de co-déve-loppement. Valorisé à 4,3 Mds$ et annoncé octobre 2018, Innate pharma a renforcé une collaboration de long-terme avec AstraZeneca dans le domaine de l’immuno-oncologie. Dans le cadre de cet accord de co-développement, le géant britannique a acquis les droits d’option d’IPH5201, anticorps monoclonal anti-CD39 ainsi que de quatre molécules pré-cliniques du portefeuille d’Innate pharma. AstraZeneca est également entré au capital de la biotech marseillaise à hau-teur de 9,8%. Innate pharma a, pour sa part, acquis les droits de commercialisation de Lumoxiti pour les zones Etats-Unis et Europe.

2. Focus sur la France



#2.2


Les partenariats des healthtech françaises Le partenariat est un modèle privilégié par les entreprises du secteur, plus des trois-quarts y ont recours. Les Etats-Unis demeurent le pays de choix pour nouer des partenariats tandis que les accords de recherche académiques représentent la majorité des collaborations pour les sociétés de healthech.

Répartition par type de partenaires

Top 10 des pays en collaboration avec les entreprises françaises de healthtech

Parmi les entreprises du panel, les ¾ ont déclaré posséder des partenariats. La moitié des collaborations a été menée avec des acteurs de la recherche publique, académique ou de fondations tandis que l’autre moitié avec des acteurs du

domaine privé dont une majorité d’industriels ou de labora-toires pharmaceutiques (30% des accords), suivi des entre-prises de biotechnologie (16%).

49 % Partenaires académiques,

publiques, fondations

30 % Industriels,

laboratoires pharma5 % Autres

16 % Biotech



CLASSEMENT PAYS NOMBRE DE PARTENARIATS

1er Etats-Unis 72

2e Allemagne 27

3e Belgique 15

4e Royaume-Uni 15

5e Suisse 15

6e Chine 9

7e Espagne 9

8e Canada 7

9e Pays-Bas 7

10e Israël 6

Avec 72 partenariats avec les entreprises françaises de healthtech, les Etats-Unis arrivent largement en tête du classement et sont suivi par l’Allemagne, la Belgique et le Royaume-Uni. La Chine, au 10e rang du classement en 2018 rejoint désormais la 6e place avec 9 collaborations avec les entreprises du secteur.

#2.1




LES OPéRATIONS DE FUSION / ACQUISITIONPlus de 900 opérations de fusion et acquisition entre 2015 et 2019 impliquant des sociétés européennes pharma et biotech. Bien que 2017 et 2018 aient témoigné d’une baisse en nombre d’opérations annoncées, les montants des acquisitions sont en forte augmentation avec 2,5 milliards de dollars par opération en moyenne en 2019.

Evolution des opérations de fusion et acquisition en santé entre 2015 et 2019 en Europe (en Mds$)

1. Focus sur l’Europe

Depuis 2015, les pharma et biotech européennes ont mené 909 opéra-tions de fusions acquisitions avec chaque année entre 150 et 200 opé-rations annoncées. Les montants totaux ont bénéficié d’une belle pro-gression avec un TCAM (Taux de Crois-sance Annuelle Moyen) de 22,4 % sur la période 2015/2019 pour atteindre 140 Mds$ en 2019 ; la quasi-totalité des transactions effectuées concernent des acquisitions, les fusions demeu-rant assez rares.

Source : France Biotech, GlobalData

Mon

tant

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s op

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(Mds

$)

180

160

140

120

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250

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160

120

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60

30

02015 20172016 2018

59,9 50,379,7

155,7140,4

2019

2,7

0,8

0,1

Aquisitions Fusions Nbre

d’opérations

Nom

bre

d’op

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ions

148151172174

264

Evolution du nombre et des montants moyens des opérations de fusion et d’acquisition en santé en Europe entre 2015 et 2019

Bien que le nombre d’opérations dans le secteur biotech et pharma européen soit en léger recul depuis 2015, les valorisations moyennes des opérations de ces deux der-nières années ont été multipliées par 5 depuis 2015 avec en moyenne 2,3 Mds$ et 2,5 Mds$ par opération en 2018 et

2019 respectivement. Ces valorisations moyennes records s’expliquent en partie par l’émergence de méga-acquisitions récentes avec par exemple le rachat d’Allergan par AbbVie annoncé en juin 2019 pour 85 Mds$ et celui de Shire par Takeda en avril 2018 pour 80 Mds$.

2015 2016 2017 2018 2019

Nombre d’opérations (montants communiqués) 141 98 74 67 44

Valeur moyenne par opération 444 M$ 821 M$ 680 M$ 2 326 M$ 2 589 M$

% d’évolution (montant moyen)+ 85 % - 17 % + 242 % + 11 %

Source : France Biotech, GlobalData

62,6

80,5

50,3

155,8140,4



#2.1


Top 10 des opérations d’acquisition impliquant des sociétés pharma et healthtechs européennes en santé depuis 2015

DATE DE L'ANNONCE

Type d’opération Acquéreur Pays du

licencié Cible Pays Modalités thérapeutiquesValeur totale (Mds$)

06-2019 Acquisition 100% AbbVie Etats-Unis Allergan Irlande Petites molécules,

peptides synthétiques 85,7

04-2018 Acquisition 100%

Takeda Pharmaceutical Japon Shire Irlande Anticorps monoclonaux,

petites molécules 80,4

01-2016 Acquisition 100% Shire Irlande Baxalta Etats-Unis Multiples 32


Johnson & Johnson Etats-Unis Actelion

Pharmaceuticals Suisse Enzymes, petites molécules 30

01-2018 Acquisition 100% Sanofi France Bioverativ Etats-Unis Multiples 11,5

02-2016 Acquisition 100% Mylan Royaume-

Uni Meda Suède Enzymes, peptides, petites molécules 9,9

11-2019 Acquisition 100% Novartis Suisse The Medicines

Company Etats-Unis Petites molécules 9,7

04-2018 Acquisition 100% Novartis Suisse AveXis Etats-Unis Thérapie génique 8,7


Endo International Irlande

Par Pharmaceutical

HoldingsEtats-Unis Peptides, petites

molécules, polymers 8,1

11-2015 Acquisition 100% Shire Irlande Dyax Corp Etats-Unis Anticorps monoclonaux 6,5

Ne sont inclus dans ce classement que les opérations pour lesquelles l’information financière a été communiquée.Source : France Biotech, GlobalData

Depuis une dizaine d’année, le secteur pharmaceutique témoigne d’une très forte consolidation à l’échelle mon-diale, les biotechnologies représentant un relai de crois-sance incontesté de l’industrie pharmaceutique. Ainsi, par-mi les 10 acquisitions européennes les plus valorisées ces cinq dernières années, toutes les sociétés ciblées étaient au stade de commercialisation et la quasi-totalité développait des produits de biotechnologie (anticorps, thérapie génique, enzyme etc). De nouvelles biopharma issues de multiples rachats voient désormais le jour, les laboratoires confortant et confirmant leur transition vers le biologique.

La plus grosse opération menée par un laboratoire euro-péen ou impliquant une biotech européenne lors de ces cinq dernières années concernait le rachat d’Allergan, société domiciliée en Irlande et notamment à l’origine du blockbus-ter Botox® par l’américain Abbvie, leader dans le domaine des maladies auto-immunes et dont la biothérapie Humira,

médicament le plus vendu au monde, fait désormais face aux biosimilaires. Cette opération, valorisée à 85 milliards de dollars et annoncée en juin dernier donnera naissance à l’un des plus gros acteurs du secteur.

Après avoir mené deux rachats successifs fin 2015 puis début 2016, le laboratoire biopharma irlandais Shire s’est fait absorber par Takeda en avril 2018 pour un montant s’élevant à plus de plus de 80 Mds de dollars permettant notamment au laboratoire d’enrichir son pipeline en traitements contre les maladies rares, en neurosciences et en oncologie.

Actelion, la plus grosse biotech européenne, basée en Suisse et fondée il y a 20 ans par un couple de médecins français, a été achetée par J&J début 2017 pour un mon-tant de 30 Mds$. Cette société dont le blockbuster Tracleer soigne l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), une maladie orpheline, figure parmi les plus belles réussites européennes du secteur.

#2.2




Parmi les 122 opérations de fusion/acquisition menées entre les entreprises de santé et les healthtech françaises entre 2015 et 2019, la majorité concerne des sociétés position-nées sur les maladies infectieuses, domaine présent dans 11% des opérations. Les trois domaines les plus représentés sont également ceux les plus investigués par les sociétés de healthtech. Néanmoins, l’aire thérapeutique la plus valorisée

lors de rachats ces cinq dernières années est l’hématolo-gie, domaine porté notamment par le rachat d’Ablynx par Sanofi en juin 2018 pour 4,8 Mds$. Ablynx, biotech néerlan-daise cotée, a mis au point le premier traitement efficace contre l’aTTP, un trouble rare de la coagulation, et a obtenu une approbation par l’EMA en septembre 2018 pour le mar-ché européen.

Parmi les plus grosses opérations de fusion/acquisition réalisées ces cinq dernières années avec des sociétés de healthtech fran-çaises, 3 d’entres elles portent sur des entreprises de medtech, toutes cotées au moment de leur rachat et spécialisées dans des applications chirurgicales : AAA, LDR et Vexim.

L’année 2019 a été marquée par quelques rachats significa-tifs dont celui de CiToxLab en février pour un montant de 510 M$. CiToxLab, CRO française dont le siège est basé en Normandie est l’un des leaders mondiaux en toxicologie. Son rachat par l’Américain Charles River Laboratories lui permettra d’assoir sa position en tant que leader mondial en pharmacologie, recherche préclinique et cli-nique. En 2019, une autre medtech française a fait l’objet d’un rachat par une entreprise américaine (Hologic) et ce pour 39 M$. Il s’agit de SuperSonic Imagine, entreprise innovante cotée sur Euronext

et spécialisée dans les appareils d’imagerie médicale par ultrasons. La plus grande opération de cinq dernières années a été réa-

lisée en octobre 2017 avec l’acquisition d’Advanced Accelerator Applications (AAA), société spécialisée en oncologie et médecine nucléaire par le groupe suisse Novartis pour près de 4 Mds$. Son produit phare, le Luthathera a été approuvé par l’EMA en Septembre 2017 et par la FDA début 2018 contre les tumeurs neuroendocrine gastro-entéro-pancréatiques et bénéficie également du statut de médicament orphelin pour cette indication. La société développe des solutions innovantes de diagnostic compagnon (également appelées « theragnostic ») associant à la fois diagnostic et traite-ment ciblé pour une médecine de précision, permettant à Novartis d’alimenter son pipeline en oncologie, déjà renforcé par l’acquisition des produits d’oncologie de GSK en 2015.

Aires thérapeutiques les plus présentes et les plus valorisées dans les opérations de fusion/acquisition avec les sociétés françaises en santé

2. Focus sur la France

11% 5,7 Mds$

Maladies infectieuses

Hématologie

En nombre d’opérations En valeur moyenne par opération

Oncologie

Maladies musculo-

squelettiques Système nerveux central

Santé féminine

1,5 Mds$ 832 M$10% 9%

Top 5 des opérations d’acquisition impliquant des sociétés de healthtech françaises en santé depuis 2015

Date d'annonce

Type d'opération

Entreprise absorbante Pays Entreprise

absorbée Pays Aire(s) thérapeutique(s)

Stade de développement le plus avancé

Upfront (M$)

Valeur totale (M$)

10/2017 Acquisition 100% Novartis Suisse

Advanced Accelerator Applications

France Oncologie Commercialisation 3 900 3 900

06/2016 Acquisition 100%

Zimmer Biomet Etats-Unis LDR France Chirurgie rachis Commercialisation NC 1 000

01/2015 Acquisition 100% Roche Suisse Trophos France

Neurologie, maladies auto-immunes,

cardiovasculaire Phase II/III 142 556

02/2019 Acquisition 100%

Charles River

LaboratoriesEtats-Unis CiToxLab France NA, CRO NA NC 510

10/2017 Acquisition 100% Stryker Etats-Unis Vexim France Chirurgie

orthopédique Commercialisation NC 215

Ne sont inclus dans ce classement que les opérations pour lesquelles l’information financière a été communiquée. NC : non-communiqué. NA : non-applicableSource : France Biotech, BioCentury, GlobalData


#2.2


3 QUESTIONS À…Jeanne Volatron, Co-Fondatrice et Présidente d’EVerZom

« Transformer la bioproduction de vésicules extracellulaires pour faciliter l’accès à de nouvelles

approches régénératives »

Vous valorisez une technologie de production de vésicules extracellulaires (VE) à haut rendement, pouvez-vous nous expliquer en quoi cela consiste ? Jeanne Volatron. L a volonté d’EVerZom est de faire émerger de nouvelles stratégies thérapeu-tiques en médecine régénérative. Aujourd’hui, de plus en plus d’ac-teurs académiques et industriels travaillent sur le potentiel théra-peutique des vésicules extracellu-laires, entités produites par les cel-lules, qui présentent des propriétés de régénération des tissus très inté-ressantes dans plusieurs patholo-gies : l’arthrose, la reconstruction des tissus après un infarctus du myocarde ou encore des maladies hépatiques et rénales, ce qui repré-sente un total d’environ 150 mil-lions de patients dans le monde. Pour répondre à la demande crois-sante de ces besoins en vésicules extracellulaires, notre objectif est de faciliter et accélérer la transla-tion des vésicules extracellulaires du stade de la recherche vers le développement clinique et à terme la commercialisation. Pour cela, nous créons une plateforme de bio-production de vésicules extracel-lulaires afin de lever les verrous technologiques de la production industrielle, standardisée et certi-fiée, et démocratiser l’utilisation de VE comme nouvelle approche pour les thérapies de demain.

Pouvez-vous nous expliquer comment vous êtes passée de l’idée à la création d’EVerZom ? Comment s’est effectué votre transfert de technologies ? Pendant ma thèse, effectuée au laboratoire Matière et Systèmes Complexes de l’Université Paris Diderot de 2014 à 2018, j’ai suivi une formation transverse sur la « valo-risation de la recherche par la créa-tion d’entreprise » qui m’a passion-née et qui a été décisive et moteur dans mon choix d’orientation post thèse. Au laboratoire, une technolo-gie à fort potentiel développée par un co-doctorant avait besoin d’un porteur pour l’amener jusqu’au mar-ché : EVerZom est née. La techno-logie est protégée par deux brevets déposés par le CNRS, l’Université Paris Diderot et le Généthon. C’est l’organisme de transfert de techno-logie Erganeo (ex SaTT IDF Innov) qui est en charge de la valorisation de ces brevets, et avec qui nous inte-ragissons pour l’obtention d’une licence exclusive d’exploitation.

Quels sont les prochaines étapes à franchir pour EVerZom ? Aujourd’hui, nous nous concentrons essentiellement sur les verrous tech-nologiques à lever, en particulier, l’augmentation d’échelle pour pro-duire des quantités suffisantes pour un first in man et, à plus long terme, pour satisfaire les besoins d’un essai clinique de phase I.

Jeanne Volatron est chimiste de formation. Elle a effectué sa thèse au laboratoire Matière et Systèmes Complexes de l’Université Paris Diderot de 2014 à 2018, sur le cycle de vie de nanoparticules inorganiques à visée thérapeutique dans l’organisme. Depuis mi-2019, elle est co-fondatrice et Présidente de la jeune pousse EVerZom.

Fondée en 2019 par une équipe de six associés, EVerZom est une société biopharmaceutique qui développe un procédé de bioproduction de vésicules extracellulaires destinées aux acteurs pharmaceutiques développant de nouvelles biothérapies. L’ambition d’EVerZom est d’apporter de nouvelles solutions technologiques pour faciliter l’accès de thérapie régénérative aux patients. La société a reçu le soutien de différents organismes et a été lauréat du concours i-Lab 2019.


LE FINANCEMENT

DE LA HEALTHTECH #3finance


#3.1

Financement de la HealthTechMONDE EUROPE FRANCE

2018 et 2019 : DES ANNéES RECORD POUR LE FINANCEMENT MONDIAL

Le secteur de la Healthtech, en constant renouvellement et à la pointe de l’innovation, a encore une fois fait preuve de dynamisme dans un contexte économique pourtant morose. Alors que les laboratoires pharmaceutiques ont connu des résultats mitigés, les sociétés en phase de développement ont su tirer leur épingle du jeu et attirer les investisseurs, achevant l’année 2018 sur des résultats inégalés. L’année 2019 est en recul par rapport à 2018 mais reste à un niveau très élevé. n Cédric Garcia, Associé EY

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12,9

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5,1

19,8

6,2

28

5,9

25,7

8,4

2018 2019

17,1

23,5

16,7

26

33,9 34,1 Etats-Unis

Europe

C e dynamisme a surtout été porté par les sociétés de biotechnologie, qui ont bénéficié d’un engoue-ment du capital-risque pour les sociétés inno-

vantes à une phase précoce de développement. Aux Etats-Unis notamment, les investisseurs misent sur les opportunités de sorties que représentent une intro-duction en bourse ou une opération de fusion-acqui-sition, le marché boursier étant plus dynamique qu’en Europe. La situation est plus contrastée sur le vieux continent où le capital-risque a dû palier la quasi-ab-sence d’introduction en bourse, et où les opérations de refinancement significatives dépendent souvent de l’apport des capitaux étrangers.

La Chine a aussi été très active, surtout depuis juillet 2018, date à laquelle la bourse de Hong Kong est deve-nue accessible aux sociétés ne générant pas encore de revenus. En 2018, pas moins de 17,2 Mds $ de fonds issus du capital-risque et du capital-investissement ont été levés par les sociétés de biotechnologies chinoises.

Ces résultats ont été plus mitigés en 2019, où le nombre d’introductions en bourse et le montant des opérations réalisées ont stagné aux Etats-Unis. La situa-

tion pourrait se prolonger en 2020. Le Brexit, les élec-tions américaines, le reflux des capitaux chinois dans un contexte de tension commerciale avec les Etats-Unis sont autant de facteurs pouvant affecter le montant des capi-taux disponibles et la performance boursière des sociétés.

En 2018 et 2019, les jeunes sociétés développant des équipements et des dispositifs médicaux ont levé moins de fonds qu’en 2017, du fait du ralentissement des dépenses de recherche et de développement dans ce secteur, et d’un plus faible intérêt des investisseurs. Quelques sociétés tirent néanmoins leur épingle du jeu dans l’e-santé ou le diagnostic. La collecte et la ges-tion de l’information est en effet toujours perçue par les investisseurs comme un facteur-clé dans le développe-ment de traitements centrés sur le patient. Par ailleurs, les sociétés cotées qui commercialisent des dispositifs médicaux ont fait office de valeur refuge sur les marchés boursiers dans le secteur de la Healthtech. En effet, elles présentent souvent un profil opérationnel moins risqué que les sociétés de biotechnologie et sont moins affec-tées par les enjeux de négociation de prix.

Historique des levées de fonds réalisées par les Healthtech américaines et européennes (IPO et capital-risque) en milliards d’euros

http://ey.com/fr/fr/home

#3.1



CAPITAL-RISQUE au service de l’innovation

A près deux années exceptionnelles en 2017 et 2018 pour le capital-risque mondial, l’année 2019 a été plus mitigée. Le dynamisme du capi-

tal risque en Europe avec une croissance en montant levé de +39% par rapport à 2018 contraste avec le ralen-tissement perçu aux Etats-Unis.

La croissance en 2017 et 2018 a surtout été portée par l’appétence du capital-risque américain et européen pour les sociétés de biotechnologies en phase précli-nique ou en phase I, qui ont levé en 2018 pas moins de 16,9 Mds$ dont 12,5 Mds$ pour les sociétés de biotech-nologies. En 2018, dans le top 10 mondial des levées de fonds en venture-capital, 7 opérations concernent des levées d’amorçage et de série A, dont la levée de 380 M€ réalisée par Samumed. En 2019, cette tendance se confirme, 70% des montants levés en capital-risque aux Etats-Unis et en Europe correspondant à des opérations d’amorçage, de série A ou de série B.

L’année 2018 a été marquée par plusieurs opérations

record dans le secteur des biotechnologies telles que la levée réalisée par la société américaine Moderna Thera-peutics en février pour près de 401 M€ en amont de son introduction en bourse. Dans le secteur des dispositifs médicaux les montants levés par opération dépassaient difficilement le seuil des 400 M€. Une exception est à noter et concerne l’opération d’1 Mds$ réalisée par Verily Life Sciences, filiale d’Alphabet, maison-mère de Goo-gle, qui pourrait être annonciatrice d’une plus grande implication des GAFA dans le secteur.

En 2019, les opérations sont moins significatives, BridgeBio Pharma, société californienne spécialisée dans les maladies génétiques est la société de biotech-nologie qui a réalisé la plus grosse opération de capital risque en montant avec 300 M$ collectés début 2019, avant de s’introduire en bourse en fin d’année, tout comme la société allemande BioNtech qui a réalisé une levée de 291 M€ en juillet 2019 avant de s’introduire en bourse.

Historique des levées de fonds en capital-risque réalisées par les Healthtech aux Etats-Unis et en Europe (en milliards d’euros)

Source : EY, Euronext, Cfnews, Dealroom, VentureSource

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6,7

2018 2019

10,6

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21,6

27,1 25,5

Etats-Unis

Europe

Dans le secteur des biotechnologies, les sociétés améri-caines dominent le classement des levées de fonds, avec pas moins de six opérations de plus de 200 M€ réalisées en 2019, dont 4 pour des sociétés early-stage (amorçage à série B).

En Europe, seule BioNTech a réalisé une opération de plus de 200 M€, mais la hausse du nombre d’opérations réalisées a permis de maintenir le niveau des montants levés depuis 2017, année où la barre des 4 Mds€ levés avait été franchie.



#3.1


8,6

Historique des IPOs réalisées par les Healthtech américaines et européennes (en milliards d’euros)

Sour

ces:

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2018 2019

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Etats-Unis

Europe

Bilan des introductions en bourse dans le monde entre 2009 et 2019

MARCHÉ PAYS NOMBRE D’OPÉRATIONS

MONTANTS LEVÉS (milliards d’€)

Nasdaq Etats-Unis 482 37,56Shenzhen Stock Exchange (SZSE et Chinext) Chine 128 11,04

Euronext Europe 76 1,9dont Euronext Paris France 62 1,38

Nasdaq OMX Stockholm Suède 73 1,59South Korea Stock Exchange (Kosdaq et KRX) Corée du Sud 65 1,57

London Stock Exchange (AIM et LSE) Royaume-Uni 40 3,75Shanghai Stock Exchange (SSE) Chine 40 3,29

Hong Kong Stock Exchange (HKEK) Chine 36 7,47Australia Stock Exchange (ASX) Australie 35 0,64

New York Stock Exchange (NYSE) Etats-Unis 25 4,95

8754

6448

3431

4041

6625

6021

Nbre de levées US

Nbre de levées UE

MARCHES FINANCIERS : une croissance incertaine

A ux Etats-Unis le marché boursier a continué d’of-frir des opportunités pour les investisseurs avec des valorisations significatives. Ainsi, les socié-

tés en phase préclinique ou en phase I représentent 36% des sociétés de biotechnologies cotées en 2018, et se composent pour 30% de sociétés actives dans les thérapies géniques. Cette situation se maintient en 2019 malgré l’accroissement des incertitudes géopoli-tiques sur le marché américain liées aux élections de

2020 et aux pressions sur les prix des soins médicaux. En 2018 et 2019, le Nasdaq américain a accueilli 18 sociétés étrangères, dont 14 sociétés européennes. En Europe, la baisse du nombre d’opérations a été plus que compensée par la hausse du montant moyen levé par introduction en bourse, suite notamment aux intro-ductions de Medacta International et Genmab, pour respectivement 525 M€ levés sur le Six Swiss Exchange et 447 M€ levés sur le Nasdaq en 2019.

Le dynamisme observé aux Etats-Unis n’a pas été suivi en Europe, où on ne compte qu’une douzaine d’introductions en bourse de sociétés de biotechnologies en 2019, surtout dans les pays scandinaves comme la Suède et le Danemark. Le nombre de marchés boursiers qui attirent des introductions en bourse se réduit de plus en plus, le Nasdaq aux Etats-Unis attire les sociétés des continents américains et euro-péens, alors que le Hong Kong Stock Exchange concentre les introductions en bourse du continent asiatique. La Chine

se positionne ainsi comme un acteur majeur depuis qu’elle a fait du développement des biotechnologies un axe prio-ritaire de son plan économique, et que la bourse de Hong Kong s’est ouverte aux sociétés ne générant pas de reve-nus. En 2019, il y a eu davantage d’introduction en bourses de sociétés asiatiques que de sociétés européennes, elles ont levé près de 3,9 milliards d’euros alors que les sociétés euro-péennes n’ont levé que 1,7 milliards d’euros, en première ou en seconde cotation, sur leur marché local ou à l’étranger.


#3.1



3 QUESTIONS AU…Fabrice ROMANO, Fondateur, président et CEO de Keranova

« Notre technologie permet de réduire la variabilité et garantir un geste chirurgical réalisé toujours

avec la même précision »Pourriez-vous présenter la technologie développée par Keranova et les besoins médicaux non couverts que vous adressez ? Fabrice Romano. Keranova a dévelop-pé une nouvelle technique chirurgi-cale pour la cataracte avec un laser ultra-rapide. Notre technologie est centrée sur l’automatisation du geste chirurgical réalisé par un laser ultra-rapide et extrêmement précis. Les besoins médicaux actuellement non couverts sont liés à la varia-bilité du geste chirurgical et aux risques associés qui sont dépen-dants des opérateurs. L’automati-sation permet de réduire la variabi-lité et garantir un geste chirurgical réalisé toujours avec la même pré-cision, quel que soit l’endroit, quel que soit l’opérateur, quel que soit le patient. Cela permet aux patients d’accéder à l’égalité des chances et réduire les risques liés aux gestes chirurgicaux réalisés manuelle-ment. La réalisation d’une partie de l’intervention de manière auto-matique et pilotée par ordinateur est rendue possible par notre tech-nologie unique au monde qui per-met au laser d’agir jusqu’à 20 fois plus rapidement qu’un laser tra-ditionnel. C’est le seul moyen per-mettant de réduire le temps de frag-mentation du cristallin cataracté à moins de 2 minutes, temps maxi-mum pendant lequel le globe ocu-laire peut être immobilisé.

Au-delà de la technologie de rupture que vous avez développée, quels ont été les facteurs déclen-cheurs pour mobiliser des fonds leurs de votre seconde levée de 24 M€ ?Le principal déclencheur du finan-cement de juillet 2019 a été la démonstration clinique. En effet, les premiers patients ont été trai-tés en décembre 2018 et ces trai-tements ont permis de passer de

la théorie à la pratique, et de voir des choses jamais vues aupara-vant. Cela a permis d’atteindre une preuve clini que clée, qui a convain-cu les investisseurs financiers.

Quels sont les enjeux auxquels sont confrontées les medtech telles que la vôtre et comment pourrait-on favoriser leur développement ? Le principal enjeu pour les med-tech et notamment Keranova est le market access. La taille du marché adressé nécessite de se déployer rapidement et donc de trouver les partenaires idoines. Ainsi la stra-tégie, en termes de market access, est clé pour la réussite de l’entre-prise, afin de devenir un « stan-dard of care » ! Le secteur des med-tech subit actuellement un déficit de communication au niveau des pouvoirs publics. En effet, le dis-cours gouvernemental est princi-palement axé sur la deeptech et le digital alors que la medtech dis-pose de nombreux atouts et traite, avec des technologies innovantes, des besoins médicaux fondamen-taux. Par ailleurs, les transferts de la recherche publique vers le privé restent insuffisants et ne sont pas encore suffisamment structurés et organisés alors que les technologies et les compétences existent dans la recherche publique.

Quelles sont les prochaines étapes pour votre société ?L’objectif de l’entreprise est d’obte-nir le marquage CE fin 2021, début 2022. Dans cette optique, une étude clinique multicentrique randomi-sée sera initiée en 2020. A moyen terme, l’objectif est de devenir un « gold standard » du marché. En paral lèle, la société est en phase d’industrialisation de sa technolo-gie avec la création d’une unité d’as-semblage dans les 18 mois.

Fabrice Romano, 57 ans, Docteur vétérinaire, spécialisé en ophtalmologie et microchirurgie, 30 ans de carrière dans les technologies médicales destinées aux patients humains. Passionné de technologie et de chirurgie, autodidacte en finance et business développement, il est à la recherche permanente de solutions contribuant au progrès médical tout en respectant l’éthique, l’humain, le personnel hospitalier, la réduction des dépenses, la préservation des ressources, l’environnement, etc...

La technologie de Keranova a été découverte fin 2014 au laboratoire BiiGC (Université Jean Monnet Saint Etienne) où une nouvelle technique chirurgicale pour la cataracteavec un laser ultra-rapide (photo émulsification) a été conceptualisée. En janvier 2016, un premier financement a été mené pour 5 M€ et l’activité a démarré. Fin 2017, Keranova a mis au point son premier prototype fonctionnel et une nouvelle POC sur patient humain a été réalisée fin 2018. En juillet 2019, Keranova réalise sa 2e levée de fonds pour un montant de 24 M€ ; Elle emploie aujourd’hui 30 personnes. La fin des études pilotes est prévue en 2020 tandis que débutera une étude princeps multicentrique avant une certification attendue fin 2021.


#3.2


LE FINANCEMENT DU SECTEUR DE LA HEALTHTECH EN EUROPEEn 2019, pas moins de 9 milliards d’euros ont été levés dans les 6 principaux pays européens grâce à l’effort fourni par les fonds spécialisés, et la réalisation d’une opération record de 1,3 milliards d’euros par la société Galápagos. La France se positionne comme le second pays européen attirant le plus de capitaux dans le secteur de la Healthtech après le Royaume-Uni, toutes opérations confondues, malgré un intérêt limité de la part des investisseurs institutionnels généralistes pour la Healthtech.

E n 2018 et 2019, les sociétés européennes ont bénéficié d’apports solides en capital-risque via des fonds pri-vés et publics spécialisés. Les sociétés de biotechno-

logies allemandes, suisses et britanniques ont été les pre-mières bénéficiaires de ces fonds avec pas moins de huit opérations de plus de 100 M€ sur les deux années. Parmi celles-ci, des sociétés en phase préclinique ou phase I/II de développement viennent confirmer l’appétence des inves-tisseurs pour l’innovation. C’est le cas notamment de l’al-lemand BioNtech qui a levé respective-ment 224 M€ et 369 M€ en 2018 et 2019 (séries A et B) auprès d’un syndicat d’in-vestisseurs internationaux, ou encore du britannique Achilles Therapeutics, société en phase I/II qui a réalisé une série B de 108 M€. Les sociétés dévelop-pant des dispositifs médicaux ont plus de mal à attirer des capitaux souvent dédiés à la Tech. En 2018 et 2019, seules CMR Surgical et Oxford Nanopore Thera-peutics parviennent à dépasser la barre des 100 M€.

Les sociétés françaises se classent deuxième en mon-tant total levé en capital risque en 2019 avec près d’un milliard d’euros, surtout grâce à la levée de 150 M€ réalisée par Doctolib, seule société française à dépasser la barre des 100 M€, et le soutien de fonds spécialisés. Les sociétés fran-çaises peinent encore à lever des montants significatifs par rap-port à leurs voisins européens, ce qui freine leur croissance à une période où elles ont particulièrement besoin de fonds (lan-cement d’études cliniques, commercialisation de produits).

2018 et 2019 ont été marquées par la quasi-absence d’in-troductions en bourse par des sociétés britanniques, fran-çaises, allemandes, suisses et belges sur les marchés euro-péens avec seulement seize opérations réalisées en deux

ans, dont sept sur le marché américain. Ce repli est en par-tie lié à un désintérêt des investisseurs institutionnels euro-péens pour les sciences de la vie, ces derniers privilégiant aujourd’hui le secteur du digital. Les sociétés de Healthtech européennes cherchent un relai auprès du marché boursier américain, mais l’entrée au Nasdaq est couteuse et seules deux sociétés britanniques, Orchard Therapeutics et Auto-lus y sont parvenues en 2018. La dépendance des sociétés européennes aux capitaux américains a été plus marquée

en 2019, où cinq introductions en bourse sur les sept opérations réalisées de socié-tés britanniques, allemandes, françaises, suisses et belges, ont été réalisées au Nasdaq, incluant les françaises Genfit et Innate Pharma.

L’appétence des investisseurs amé-ricains pour les sociétés européennes se confirme en 2018 et en 2019, tant sur les opérations de capital-risque que de refi-nancement. Ainsi, les sociétés cotées belges et suisses se refinancent princi-palement auprès d’investisseurs améri-

cains. Elles bénéficient en effet de la visibilité apportée par les levées de fonds réalisées par les sociétés Galapagos et Ablynx en Belgique, et Obseva en Suisse. Bien que les capi-taux américains soient moins significatifs dans les opérations de refinancement réalisées par des entreprises françaises, la France est le premier pays européen en montant total levé lors d’opérations de refinancement en 2018 et en 2019, exception faite de l’opération exceptionnelle de 1,3 milliards d’euros réalisée par Galápagos dans le cadre d’un contrat de licence et de collaboration avec Gilead Sciences. Ces opéra-tions sont généralement soutenues par des investisseurs spé-cialisés à la fois américains, européens et asiatiques, notam-ment dans le secteur des dispositifs médicaux. n

TOP 3 DES PAYS EUROPÉENSMontants levés

par les healthtech en 2019

Royaume-Uni

2 077 M€

France

1 787 M€

Belgique

1 731 M€


#3.2



287 1 417

270 312

80 195 363 638

Montants levés par les entreprises européennes de 2017 à 2019 (en M€)

2019

2018

2017

2019

2018

2017

2019

2018

2017

2019

2018

2017

2019

2018

2017

0 300 600 900 1200 1500 1800 2100 2400

223 173 431

147 472

792 175

446 382

827

828

582

800

1 153

27 1 731

25 643

691

695 525 289

470 305 325

1 505 90 150

1 100

1 745

1 510

2019

2018

2017

1 560 58 459

1479 368 393

801 462 709

2240

2077

1 972ROYAUME-UNI

ALLEMAGNE

SUÈDE

SUISSE

BELGIQUE

Capital-risque

Introduction en bourse

Refinancement

Sources: EY, Euronext, Cfnews, Dealroom, VentureSource

Total des montants levés des sociétés issues des 6 principaux pays européens* de 2017 à 2019 (en M€)

(M€)

2019

2018

2017

FRANCE 1 426

17871 069 191 527

598 64 764

435 287 531 1 253

373 91 227

253 65 482

186

PAYS Année CAPITAL-RISQUE IPO REFINANCEMENT TOTAL

TOTAL

2019 4 656 1 053 3 349 9 058

2018 3 484 910 2 607 7 001

2017 3 341 1 597 2 004 6 942

Sources: EY, Euronext, Cfnews, Dealroom, VentureSource. (*) Allemagne, Belgique, France, Royaume-Uni, Suède, Suisse.



#3.2


CAPITAL-RISQUE : un dynamisme porté par les fonds européens spécialisés

L es fonds de capital-risque européens spéciali-sés ont prouvé leur résilience en 2018 et en 2019. L’investissement en capital-risque a ainsi repré-

senté 4,7 Mds€ en 2019 contre 3,5 Mds€ en 2018 et 3,3 Mds€ en 2017, malgré le repli des investisseurs ins-titutionnels européens généralistes.

Les sociétés Healthech qui attirent le plus de fonds de capital-risque en 2018 et en 2019 sont britan niques et françaises. Réputées pour leurs porte-feuilles innovants, elles attirent les investisseurs ayant une appétence pour les sociétés en phase préclinique ou en phase I de développement, et elles bénéficient du soutien de fonds spécialisés tels que Medixci Ventures et MVM Partners à Londres, Sofinnova Partners, Andera Partners, Truffle Capital et Seventure Partners à Paris.

La situation est plus contrastée en Allemagne et en

Suisse, où une levée significative par an masque la fai-blesse du capital risque local. Ainsi, en Allemagne, BioN-tech a levé 224 M€ en 2018 et 369 M€ lors de deux opé-rations en 2019, ce qui représente plus de 50% des fonds levés par les sociétés allemandes. Spécialisée en immu-no-oncologie, elle a bénéficié de fonds internationaux pour ces levées records de série A et B visant à financer le développement de son pipeline d’immunothérapies individualisées pour le patient. La société allemande a achevé l’année 2019 en s’introduisant sur le Nasdaq.

En Belgique et en Suède le marché du capital-risque est bien plus faible, en nombre d’opérations réalisées et en montant, ce qui s’explique notamment par le plus petit nombre de sociétés. En Suède, cette déficience du capital risque était jusqu’en 2018 compensée par un accès plus rapide au marché boursier.

Opérations de capital-risque* par les sociétés européennes de 2017 à 2019 (en M€)

1500

1400

1300

1200

1100

1000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

345

456

631

848

646

914

ROYAUME-UNI

801

1 479

1560

180

1325

241

229

333

362

1 505

470

695

SUISSE2017 2018 2019

FRANCE

362

73

395

203

470

599

435

598

1069

2017 2018 20192017 2018 2019

191

182

176

270

287

505

ALLEMAGNE

373446

792

2017 2018 2019

80172

98

172

115

80

270 287

2017 2018 2019

BELGIQUE SUÈDE

4998

39

184

101

152

2017 2018 2019

147223

253

Sources: EY, Euronext, Cfnews, Dealroom, VentureSource – (*) analyse incluant uniquement les opérations valorisées.

Capital-risque, tour < 30 M€

Capital-risque, tour > 30 M€


#3.2



La France atteint la deuxième place du classement euro-péen en nombre de sociétés financées par le capital risque en 2019. Avec respectivement 135 et 117 sociétés financées au Royaume-Uni et en France, ces deux pays surpassent de loin leurs voisins. Cette dynamique se reflète dans les mon-tants levés, le Royaume-Uni et la France attirant la majeure partie des fonds de capital-risque, malgré un ticket moyen

inférieur aux résultats obtenus en Allemagne, en Belgique et en Suisse.

Durant les deux dernières années, 9 sociétés de Health-tech européennes ont levé plus de 100 M€ auprès de fonds de capital-risque, grâce à l’apport de fonds spécialisés locaux et étrangers, et d’industriels tels que Sanofi, Novo Nordisk, et Dassault Systèmes.

Sources: EY, Euronext, Cfnews, Dealroom, VentureSource – (*) analyse incluant uniquement les opérations valorisées.

135 sociétés financées

Ticket moyen de12 M€

Royaume-Uni



Suisse



France



Allemagne



Suède



Belgique

Top 10 des opérations de capital-risque 2018-2019 réalisées par des sociétés européennes

SOCIÉTÉ PAYS MONTANT (M€) SECTEUR

PAYS D'ORIGINE INVESTISSEURS

CAPITAL-RISQUEANNÉE

BioNTech Allemagne 289 Biotechnologie Asie, Europe 2019

BioNTech Allemagne 224 Biotechnologie Europe, US 2018

CMR Surgical Royaume-Uni 218 Medtech Europe, Asie, US 2019

Roivant Science Suisse 178 Biotechnologie Europe, US 2018

Arvelle Therapeutics Suisse 160 Biotechnologie France, Europe 2019

Doctolib France 150 E-Santé Europe, US 2019

Orchard Therapeutics Royaume-Uni 132 Biotechnologie N.D. 2018

Oxford Nanopore Tech. Royaume-Uni 113 Medtech Asie, Europe 2018

Achilles Therapeutics Royaume-Uni 108 Biotechnologie Europe, US, Asie 2019

Freeline Therapeutics Royaume-Uni 100 Biotechnologie N.D. 2018

N.D. : non-divulgué. Sources : EY, Euronext, Cfnews.

Nombre de sociétés financées* en capital-risque et ticket moyen par pays en 2019



#3.2


6 3 1 31 1 20 9 7 7 3 2 1 0 02 1 1

INTRODUCTIONS EN BOURSE : une situation contrastée sur les marchés européens

L e nombre d’introductions en bourse réalisé par des sociétés européennes issues des 6 pays étu-diés est passé de 36 en 2017 à 18 en 2018 et seule-

ment 14 en 2019. Face aux difficultés rencontrées sur les marchés

européens (faibles valorisations, tickets moyens infé-rieurs aux opérations réalisées aux Etats-Unis, volatilité des cours, incertitudes liées au Brexit), les sociétés alle-mandes, britanniques, belges et françaises sont allées chercher les capitaux américains sur le Nasdaq, réali-sant ainsi des opérations significatives à l’instar des 198 M€ levés par Orchard Therapeutics et des 130 M€ levés par Autolus en 2018. En 2019, cinq des six opérations de plus de 30 M€ ont été réalisées au Nasdaq.

Les sociétés britanniques et allemandes sont forte-ment dépendantes du marché américain depuis 2018, et les sociétés françaises semblent emprunter la même voie en 2019.

Néanmoins, les introductions en bourse au Nasdaq réalisées en 2019 sont généralement inférieures aux opé-rations de 2018, bien que plus nombreuses, et plusieurs projets d’introduction au Nasdaq ont été retardés. L’in-troduction en bourse aux Etats-Unis est en effet plus coûteuse que sur les marchés locaux européens, elle requiert de la part des sociétés de sécuriser l’apport d’in-vestisseurs clefs afin de lever des montants suffisam-ment significatifs pour rentabiliser l’opération.

Introductions en bourse des sociétés européennes en 2018 et 2019 (en M€)

En Suisse, l’année 2018 a été marquée par la première cota-tion de Polyphor et Medartis sur le SIX Swiss Exchange pour respectivement 139 M€ et 106 M€, et l’introduction d’Obseva qui a levé 59 M€ en seconde cotation, la société étant déjà cotée sur le Nasdaq depuis 2017. Ces opérations significa-tives font du Six Swiss Exchange le premier marché euro-péen de la Healthtech en montants levés. Cette position se confirme en 2019, avec l’introduction en bourse de Medacta international pour 525 M€.

Les sociétés suédoises bénéficient elles aussi d’un mar-ché régional dynamique. Après une année record en 2017

avec pas moins de 20 opérations réalisées, les années 2018 et 2019 montrent un net repli.

Le marché a toujours été caractérisé par un montant moyen levé par opération relativement faible par rapport aux voisins européens, ce qui se confirme en 2019. Sur sept opérations, quatre ont levé moins de 10 M€.

Les sociétés allemandes sont au contraire dépendantes du Nasdaq, les trois introductions en bourse réalisées depuis 2017 ayant abouti sur ce marché, InflaRx en 2017, BioNtech et Centogène en 2019, faute de place boursière locale forte capable de soutenir la Healthtech.

500

400

300

200

100

0

472

173

53

472

173

SUÈDE2017 2018 2019

SUISSE

90

90 245

59304

525

525

2017 2018 2019

291

171

40

328

58

ROYAUME-UNI

462

368

58

2017 2018 2019

167

120

64

191

FRANCE

287

64

191

2017 2018 2019

91186

91

0

186

2017 2018 2019

ALLEMAGNE BELGIQUE

195

2017 2018 2019

195

027

Sources: EY, Euronext, Cfnews, Dealroom, VentureSource.

Première cotation marché local Première cotation Nasdaq Seconde cotation marché local Seconde cotation Nasdaq

Nombre d’opérations

6512


#3.2



Top 10 des introductions boursières de sociétés européennes en 2018 et 2019

En 2019, seules six introductions en bourse ont dépassé la barre des 30 M€.

Parmi ces opérations, Medacta International, société suisse spécialisée dans le développement, la fabrication et la commercialisation de dispositifs médicaux orthopé-diques sort du lot avec 525 M€ levés sur le marché boursier suisse. Le montant levé confirme le dynamisme du Six Swiss Exchange. Cette opération devait permettre à la société d’étendre son développement commercial en ouvrant son capital à des investisseurs externes, la famille dirigeante conservant 67 % de l’actionnariat.

Les cinq autres opérations ont été réalisées sur le Nasdaq. Les montants levés par les sociétés sur le Nasdaq ont toutefois été en dessous des attentes. C’est le cas d’Innate Pharma qui a levé 71 M€ en octobre 2019 alors qu’elle espérait en lever près de 100 M€, de l’allemand BioN-Tech qui a levé 136 M€ alors qu’elle en espérait 227 M€ et du britannique Bicycle Therapeutics qui a levé 58 M€ et qui en espérait 82 M€. D’autres sociétés ont différé voire annulés leur projet d’introduction en bourse compte tenu de valori-sation trop faible. C’est le cas notamment de l’allemand ADC Therapeutics et du français Biophytis.

SOCIÉTÉ PAYS MONTANT (M€) SECTEUR MARCHÉ BOURSIER ANNÉE

Medacta International Suisse 525 Medtech SIX (Zurich) 2019Orchard Therapeutics Royaume-Uni 198 Biotechnologie NASDAQ (New York) 2018

Polyphor Suisse 139 Biotechnologie SIX (Zurich) 2018BioNTech SE Allemagne 136 Biotechnologie NASDAQ (New York) 2019

Autolus Royaume-Uni 130 Biotechnologie NASDAQ (New York) 2018Genfit France 120 Biotechnologie NASDAQ (New York) 2019

Medartis Suisse 106 Medtech SIX (Zurich) 2018Innate Pharma France 71 Biotechnologie NASDAQ (New York) 2019

Calliditas Therapeutics Suède 63 Biotechnologie STO (Stockholm) 2018ObsEva Suisse 59 Biotechnologie STO (Stockholm) 2018

Sources : EY, Euronext, Cfnews, Dealroom, VentureSource.

IPOs supérieures à 30 M€ réalisées par des sociétés européennes

Sour

ces

: EY,

Eur

onex

t, C

fnew

s, De

alro

om, V

entu

reSo

urce

Mon

tant

levé

en

M€

200

150

100

50

0

525

2017 2018 2019

ROYAUME-UNI ALLEMAGNE FRANCE SUISSE SUÈDE Introduction en bourse au NASDAQ US



#3.2


REFINANCEMENT EN EUROPE : la présence croissante des acteurs américains

L es sociétés européennes au Royaume-Uni, en France, en Belgique, en Allemagne, en Suisse et en Suède ont reçu en 2018 le plus gros mon-

tant de refinancement de ces dix dernières années avec 2,6 Mds € levés lors de 138 opérations recensées. En 2019, l’année a été plus contrastée avec seulement 104 opérations réalisées mais d’avantage d’opérations records.

Après un premier semestre dynamique en 2018, les sociétés de la healthtech ont rencontré des difficultés croissantes pour se refinancer auprès des investisseurs institutionnels européens. Elles ont notamment pâti des incertitudes géopolitiques, des déceptions surve-nues suite aux résultats cliniques mitigés et plus géné-ralement d’un désintérêt des investisseurs généralistes. Elles ont donc cherché des relais de financement sous la forme de prêts européens, de l’émission d’obligations convertibles ou de contrats de collaboration.

En 2019, la société belge Galápagos a conclu un accord de collaboration avec le géant Gilead Sciences qui s’est engagé à acheter des titres de la société de biotech-nologie en échange de droits exclusifs de licence sur le portefeuille existant et futur. En conséquence, Galápagos a levé près d’1,3 Mds € en 2019 par l’émission d’actions nouvelles intégralement souscrites par Gilead Sciences.

En 2018 et 2019, les opérations les plus significatives ont été réalisées sur le Nasdaq. Hormis la société sué-doise Karo Pharma qui a levé près de 132 M€ en 2018 et 188 M€ en 2019 sur le Stockholm Stock Exchange, les autres opérations de plus de 100 M€ ont toutes été réali-sées sur le Nasdaq depuis 2017. Les capitaux américains représentent la première source de refinancement des sociétés anglaises, belges et suisse. Les sociétés fran-çaises et suédoises bénéficient au contraire de l’apport de capitaux majoritairement locaux grâce au soutien des fonds européens.

Opérations de refinancement par les sociétés européennes de 2017 à 2019 (en M€)1400

1200

1000

800

600

400

200

0

431 4822525

431482

SUÈDE2017 2018 2019

FRANCE

435

531

501

263

764

365

527

2017 2018 2019

247

462

186

208

112

347

ROYAUME-UNI

709

394459

2017 2018 2019

363 308

64

1353

BELGIQUE

363312

4

1417

2017 2018 2019

196 118

264303

148

22731

38232522175

27

2017 2018 2019

ALLEMAGNE SUISSE

145283

2017 2018 2019

1505

2896

Sour

ces

: EY,

Eur

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s, De

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Autres opérations de refinancement

Refinancement sur le marché américain ou auprès d’investisseurs majoritairement américains

Nombre de sociétés refinancées et ticket moyen par pays en 2019 (en M€)

Sources : EY, Euronext, Cfnews



Suisse



France



Allemagne



Belgique



Suède



Royaume-Uni

96 162


#3.2



1er marché européen des sciences de la vieAvec 90 sociétés cotées (58 biotechs et 32 medtechs) dont 69 sociétés françaises, pour une capitalisation boursière totale de près de 24 milliards d’euros, les Healthtech font d’Euronext (Paris, Bruxelles, Amsterdam, Dublin, Lisbonne, hors Oslo) le premier marché boursier en Europe et le deuxième au monde, pour les sciences de la vie.

Répartition de la capitalisation boursière par type de sociétés

Répartition de la capitalisation boursière par place de cotation

Source : Euronext au 30/09/2019, hors Oslo

14 % MEDTECH

86 % BIOTECH

D epuis le début de l’année 2019, une 90e société est venue s’ajouter aux sociétés déjà cotées sur les marchés d’Euronext, à travers une IPO sur

Euronext Bruxelles. Sequana Medical conçoit, déve-loppe et commercialise des technologies médicales innovantes spécialisées dans le traitement des mala-dies du foie, de l’ascite maligne et des défaillances car-diaques. Sequana Medical commercialise notamment l’alfapump®, un dispositif entièrement implantable, programmable, rechargé sans fil, qui a obtenu le mar-quage CE dans le but de contrôler l’ascite réfractaire (accumulation chronique de fluide dans l’abdomen) lié à la cirrhose du foie.

Si les conditions sont moins favorables aux pre-mières cotations, le « dealflow » est toujours alimen-té sur les marchés de capitaux par le refinancement des healthtech cotées. Les investisseurs à l’écart des « IPO » sont encore sélectifs lors des tours de refinance-ment post-IPO, mais savent se positionner sur des opé-rations offrant des conditions de liquidité, de taille et de « momentum » clinique à la hauteur de leurs exigences. Ainsi, en 2019, les Biotech/Medtech sont venues trou-ver leur financement sur les marchés d’Euronext en levant plus de 3 milliards d’euros, dont près de 950 M€ levés par les Healthtech cotées à Paris.

36 % PARIS

29 % AMSTERDAM

35 % BRUXELLES



#3.2


EURONEXT AMSTERDAM EURONEXT BRUXELLES EURONEXT PARIS TOTAL EURONEXT Nb IPOs Fonds levés

(M€) Nb IPOs Fonds levés (M€) Nb IPOs Fonds levés

(M€) Nb IPOs Fonds levés (M€)

2015 2 79,02 3 231,4 13 340,3 18 650,7 2016 - - 1 25,8 4 112 5 137,8 2017 - - - - 6 174,4 6 174,4 2018 - - 1 40 2 60,1 3 100,1 2019 - - 2 27,7 - - 2 27,7

TOTAL 2 79,02 6 324,9 25 686,8 34 1 090,7 Source : Euronext au 31/12/2019

Introductions en bourse sur les marchés d’Euronext 2015-2019

Au cours des cinq dernières années, 1,1 milliard d’euros a été levé en IPOs par 33 Healthtech sur les marchés d’Euronext.La tendance déjà observée en 2018 s’est confirmée en 2019 : le secteur n’est pas parvenu à changer la perception des investisseurs boursiers, toujours difficiles à convaincre lors d’opérations financières. Même avec un ratio d’annonces cli-niques et/ou business meilleur que lors des années précé-dentes, les performances boursières passées et plusieurs

déceptions cliniques emblématiques ont terni l’appréciation des investisseurs, eux-mêmes par ailleurs contraints à des arbitrages plus forts dans un contexte global de marché financier moins porteur.

Avec une levée de fond à l’IPO de 27,7 millions d’euros, Sequana Medical vient porter à près de 24 milliards d’euros la capitalisation boursière totale du secteur.

Depuis 5 ans, les Healthtech françaises ont été particu-lièrement actives, concentrant 75% des IPO réalisées sur Euronext et 63% des montant levés. Sur la place boursière de Paris, plus de 2/3 des opérations des montant levés lors des IPOs depuis 2015 par les sociétés de la Healthtech fran-çaises ont été réalisés par des biotechs à travers 22 intro-ductions. Le tiers restant par des sociétés de medtech à travers 11 IPOs.

Répartition des fonds levés en IPOs par les HealthTech françaises depuis 2015

MEDTECH

33 % BIOTECH

67 %

Source : Euronext au 30/09/2019

1,1 milliard d’euros levés au cours de 33 IPOs (dont 25 à Paris) au cours des 5 dernières années


#3.2



Fonds levés par les HealthTech sur les marchés d’Euronext, lors d’opérations secondaires depuis 2015 (en M€)

Sources : Euronext au 31/12/2019

3000

2700

2400

2100

1 800

1500

1200

900

600

300

02015 20172016 2018 2019*

Nombre d’opérations

Mon

tant

s le

vés

en m

illio

ns d

’euro

s (M

€)

57

1 280

123

1 435

183

1 748

232

1 843

293

3 076

Après leur cotation, les sociétés continuent d’avoir recours au marché à des fins de financement de leur activité commerciale, technologique ou encore de déve-loppement clinique.La cotation sur un marché réglementé permet aux socié-tés de trouver différents moyens de financement (offres publiques, placement privé, émissions réservées, exercices d’option ou de bons, conversion de dette obligataire…)Au cours de l’année 2019 (chiffres au 31/12/2019), plus de 3 milliards d’euros ont été levés à travers 293 opérations secondaires sur les places boursières d’Euronext (Paris, Bruxelles, Amsterdam, Dublin et Lisbonne). Une tendance positive s’est matérialisée au cours du dernier trimestre de l’année, avec une succession de transactions importantes, témoignant d’un intérêt nouveau pour le secteur : au cours de la période, 986 m€ ont été levés, soit environ 32% des fonds levés sur l’année au cours d’un seul trimestre.Avec 960 millions d’euros levés, la société Galapagos repré-sente à elle seule près du tiers du montant total des opéra-tions secondaires réalisées en 2019. Les deux autres tiers des fonds levés ont été le fait de 62 sociétés Healthtech. Ainsi en 2019 (hors Galapagos), le montant moyen levé par opération secondaire (placements privés et offres publiques uniquement, s’établit à 40 M€. 7 sociétés figurent parmi les levées les plus importantes du secteur Healthtech en 2019 : Galapagos, Argenx, Genfit, DBV Technologies, Biocartis, Kiadis et Genfit.

36 placements privés ont été réalisés, pour un montant total levé de 2,4 Mds€. Outre Galapagos (Euronext Bruxelles) retenons plusieurs opérations d’envergure :

(Euronext Bruxelles), biotech spécialisée dans les maladies auto-immunes, a levé 162 M€.

(Euronext Paris) : 142 M€ levés à l’occa sion de la cotation des titres de la société sur le Nasdaq Select Global Market. L’opération de refinancement sera consacrée aux travaux de cherche et développement et à la réalisation d’études cliniques et pré-cliniques relative à elafibranor (candidat médicament de traitement potentiel de la stéa-tohépatite non- alcoolique ou NASH, actuellement en essai clinique pivot de phase III)

(Euronext Paris) : 81 M€ levés en avril 2019 et 114,2 M€ en octobre 2019, en vue de la prépara-tion de la commercialisation de son produit phare Viaskin Peanut (traitement de l’allergie à l’arachide) ainsi que pour le financement de ses autres produits candidats. Viaskin Pea-nut bénéficie d’un programme de recherche clinique avec notamment deux études de Phase III à long terme chez des

enfants de 4 à 11 ans, ainsi qu’un essai de Phase III chez des patients âgés de 1 à 3 ans.

(Euronext Paris) : 71,4 M€ levés en octobre 2019, dont le but est de faire progresser son portefeuille de candidats propriétaires, notamment le KIR3DL2 (en étude de Phase II pour le traitement des lymphomes périphé-riques) et le C5aR (programme de Phase II pour le traite-ment des tumeurs solides, dont le cancer du poumon)

(Euronext Paris) a levé 60 M€ en septembre 2019, dans le but de poursuivre le développement et les activités cliniques de son cœur artificiel en Europe et ainsi finaliser la phase d’essais cliniques pivot : la société a récemment reçu l’autorisation de reprendre ses essais au Danemark et espère rapidement obtenir le feu vert pour des essais en République Tchèque et au Kazakhstan. Dans le même temps, Carmat entend obtenir le marquage CE courant 2020 per-mettant ainsi les premières commercialisations en Europe.

(Euronext Bruxelles), 55 M€ levés via un « acce-lerated book offering » (ABB) pour financier l’expansion des Test Idylla (système de diagnostique entièrement auto-matisé permettant la détection des mutations du cancer colorectal métastatique) et pour ses activités de vente et de marketing.

1 offre publique d’envergure pour un montant de 48,7 M€ a été réalisée par Transgène en juillet 2019. La levée de fonds va permettre à la société de renforcer son leadership dans le domaine des immunothérapies pour le traitement des can-cers, notamment par le développement de vaccins théra-peutiques contre le cancer du poumon à petites cellules. Deux études phares sont aujourd’hui en stade clinique de Phase II.



#3.2


BELGIQUE 6 % 6 %

SUISSE 4 % PAYS-BAS 2 % AUTRE 6 %

L es marchés financiers offrent éga-lement l’accès à une large diver-sité d’investisseurs, originaires

du monde entier. Si les plus impor-tants d’entre eux (Tier-1, USA) ne sont investis que dans quelques lignes, la cotation sur un marché réglementé et la présence dans un bassin de liqui-dité européen (carnet d’ordre unique Euronext), sont des éléments d’attrac-tivité certains au moment de s’exposer sur le secteur européen de la santé.

L’accès à une large diversité d’investisseurs institutionnels

Origine géographique des capitaux investis dans les healthtech cotées sur Euronext (% d’actifs sous gestion)

USA

51 %

ROYAUME-UNI

14% FRANCE 11 %

Source : Factset 17/10/2019

Ainsi, la cotation sur les différentes places boursières euro-péennes d’Euronext, permet aux entreprises Healthtech de se rendre visibles auprès d’un millier d’investisseurs institu-tionnels originaires d’une trentaine de pays. L’origine de ces investisseurs est très diversifiée : Amérique du Nord, France,

Royaume-Uni, Belgique, Norvège, Pays-Bas, Suisse... mais reste largement dominée par les Etats-Unis.Les Etats-Unis représentent à eux seuls 51% des investis-sements réalisés sur les sociétés des sciences de la vie européennes.

Top 10 des investisseurs au niveau mondial

RANG Position (M€)

Investissements sociétés

du secteur PAYS

1 Wellington Management & Co 533 5 Etats-Unis

2 373 14 Etats-Unis

3 Invesco Advisers 237 5 Etats-Unis

4 Schroder Investment Management 225 4 Royaume Uni

5 Norges Bank Investment Management 209 21 Norvège

6 BlackRock Fund Advisors 148 14 Etats-Unis

7 Dimensional Fund Advisors 110 21 Etats-Unis

8 Bellevue Asset Management 100 5 Suisse

9 KBC Asset Management 93 10 Belgique

10 SG 29 Haussmann 79 25 France


Les investisseurs nord-amé-ricains sont moins nombreux mais se distinguent par l’im-portance des montants investis : 3 institutions (Wel-lington, The Vanguard Group et Invesco) sont ainsi posi-tionnées dans le Top 10 des investisseurs mondiaux pré-sents dans la Healthtech cotée sur Euronext.


#3.2



Top 10 des investisseurs européens

Top 5 des investisseurs français



du secteur PAYS

1 Schroder Investment Management 225 4 Royaume Uni

2 Norges Bank Investment Management 209 21 Norvège

3 Bellevue Asset Management 100 5 Suisse

4 KBC Asset Management 93 10 Belgique

5 SG 29 Haussmann 79 25 France

6 BNP Paribas Asset Management Belgium 79 13 Belgique

7 Amundi Asset Management 72 12 France

8 CAPFI DELEN Asset Management 70 13 Belgique

9 JP Morgan Asset Management 68 6 Royaume Uni

10 Oddo BHF France 51 6 France




du secteur 1 SG 29 Haussmann 79 25

2 Amundi Asset Management 72 12

3 Oddo BHF France 51 6

4 Ostrum Asset Management 41 15

5 HSBC Global Asset Management 38 12


Au niveau Européen, le Royaume-Uni, la France, la Norvège, la Suisse et la Belgique appa-raissent également dans le haut du classement avec des mon-tants totaux investis allant de 51 M€ à 225 M€.

On constate également le ren-forcement progressif, en Nor-vège, du fonds souverain Norges Bank, classé 5e investisseur mon-dial et 2e européen, qui augmente sa prise de participation dans les sociétés du secteur (de 4% des encours en juillet 2019 à 6% à fin septembre).



#3.3


LE FINANCEMENT DE LA HEALTHTECH EN FRANCE

2019 est une année record pour le capital-risque, qui vient révolutionner la typologie des sources de financement de la Healthtech française. En lien avec des marchés boursiers de plus en plus difficiles d’accès, le financement des sociétés non cotées a connu un véritable essor et représente plus de 60% des fonds levés en 2019.

D epuis 2017, les fonds apportés en France par le capital-risque ne cessent de croitre, jusqu’à atteindre en 2019 le montant record de 1 mil-

liard d’euros levés par les sociétés non-cotées et modifier le cycle de financement traditionnelle-ment constaté. La France attire les capitaux français et étrangers dédiés aux sociétés innovantes grâce à un environnement fiscal et financier favorables, soutenu par les fonds d’amorçage et de capital-risque spéciali-sés dont Bpifrance.

Le rôle du capital risque a été d’autant plus critique que plusieurs sociétés ont dû repousser leur introduc-tion en bourse en raison de la frilosité des marchés bour-siers. En effet, si au début des années 2010, l’appétence

pour la Healthtech des investisseurs a permis aux socié-tés françaises de lever des fonds malgré une valorisation faible, les déceptions cliniques depuis 2017, la volatili-té des cours, et le désintérêt des investisseurs institu-tionnels généralistes ont rendu l’accès aux marchés plus incertain et coûteux pour les jeunes sociétés.

Au vu des limites des marchés européens et atti-rées par les montants levés en opérations secondaires sur le Nasdaq par Cellectis, DBV Technologies et Ery-tech depuis 2015, certaines sociétés ont été tentées de s’introduire en bourse aux Etats-Unis en 2018 et 2019. Ce marché reste exigeant, restrictif et coûteux, et seules Genfit et Innate Pharma y sont parvenues ces deux dernières années.

Evolution du financement de la Healthtech française (en M€)

Capital-risque

IPO France

IPO US

Refinancement - Primary Market France et placement privé

Refinancement - Secondary Market

Sour

ces

: EY,

Eur

onex

t, C

fnew

s, De

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om, V

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reSo

urce

1800

1700

1600

1500

1400

1300

1200

1100

1000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

en m

illio

ns d

’euro

s

619

2014 20162015 2017

984

218

247

416

104

1 211

417

76

560

159

1 252

531

120

435

167

1426

559

206

598

64

2018 2019

Nbre d’opérations

1 526

311

353

344

263

255

1 787

191

386

1069

141

15011912689 127 107


#3.3



LE CAPITAL RISQUE EN FRANCE : un acteur-clef face aux difficultés du marché boursier

L a Heathtech française a bénéficié avec succès de l’apport du capital-risque français et étranger, alors que les marchés boursiers, qui représen-

taient une étape-clef du cycle de financement tradi-tionnel, s’affaiblissent. Le capital-risque évolue afin de

financer les sociétés innovantes jusqu’à un stade plus avancé de leur développement. Des fonds crossover spécialisés capables de soutenir des levées significa-tives ont ainsi été créés avec pour objectif d’introduire en bourse des sociétés plus matures d’ici 2021.

Levées de fonds en capital risque réalisées par les sociétés françaises supérieures à 30 M€

Mon

tant

levé

en

M€

70

60

50

40

30

150

2017 2018 2019

L’évolution du capital risque a permis aux sociétés Health-tech françaises de lever des montants significatifs plus tôt dans leur développement. Ainsi 10 des 12 opérations supé-rieures à 30 M€ sont des levées de série A et B.

La e-Santé s’est montrée particulièrement attrac-tive, notamment Doctolib et BioSerenity. Dans différents domaines, ces sociétés démontrent l’intérêt des investis-seurs pour la santé connectée et pour les sociétés en phase de commercialisation.

Les principales levées ont ainsi davantage permis de financer le développement commercial de l’activité en e-santé, la vente de dispositifs médicaux, ou encore le déve-loppement de plateformes technologiques, plutôt que les études cliniques d’un candidat-médicament.

Enfin, le capital-risque a été alimenté par l’apport de fonds industriels. Ainsi, Alizé Pharma, ImCheck Therapeutics et BioSerenity ont notamment bénéficié de la participation de Pfizer Ventures, Novo Ventures et Dassault Systèmes.

Top 3 des levées en capital-risque en 2018 et en 2019

DATE (M€) SECTEUR ORIGINE DES PRINCIPAUX

Biotech Dental mai 2018 52 Medtech France, Belgique

Dynacure juillet 2018 47 Biotechnologie France, Belgique

ENYO Pharma juin 2018 40 Biotechnologie France, Hong-Kong, Etats-Unis

DATE (M€) SECTEUR ORIGINE DES PRINCIPAUX

Doctolib mars 2019 150 E-Santé France, Allemagne, Etats-Unis

Alizé Pharma juillet 2019 67 Biotechnologie France, Europe, Etats-Unis, Israel

Hifibio août 2019 63 Biotechnologie Chine, Etats-Unis

Sources : EY, Euronext, Cfnews, Dealroom, VentureSource



#3.3


Panorama 2018

Sources : EY, Euronext, Cfnews, Dealroom, VentureSource

REFINANCEMENT DES HEALTHTECHS FRANCAISES : des résultats contrastés entre 2018 et 2019

L es sociétés françaises de biotechnologie ont vécu une année record en levées secondaires en 2018, entrainées par les « locomotives » cotées sur

Euronext et sur le Nasdaq, Cellectis et DBV Technolo-gies. Ces opérations ont confirmé l’attractivité des socié-tés françaises. Ces levées de fonds sont intervenues pour Cellectis et DBV technologies à un moment cri-tique du développement de leur pipeline, alors qu’elles préparent leur transformation industrielle et/ou com-merciale. Par ailleurs, les sociétés cotées ont bénéficié de sources de financement alternatives, comme l’émis-sion d’emprunts obligataires à l’instar d’EOS Imaging, ou l’obtention de lignes de prêt dilutives.

Le contexte a été moins favorable pour les sociétés cotées en 2019. Elles ont pâti de l’annonce de résultats cliniques décevants en début d’année et du désintérêt croissant des fonds généralistes.

La baisse du montant total levé de 765 M€ en 2018 à 527 M€ en 2019 s’explique surtout par la diminution du nombre d’opérations réalisées par les sociétés cotées sur le Nasdaq dont Cellectis et DBV Technologies sont les acteurs les plus dynamiques en termes de levées de fonds. DBV Technologies réalise néanmoins les deux principales levées de 2019 en montant, avec deux émis-sions de titres sur le Nasdaq et sur Euronext de respec-tivement 72 M€ et 131 M€.

Malgré une contraction du marché financier améri-cain en 2019, celui-ci continue donc à offrir des solutions de financement plus significatives que sur les marchés européens. En effet, de 2017 à 2019, les opérations de refinancement les plus importantes sur Euronext n’ont pas dépassé les 50 à 60 M€, des montants relativement faibles au regard des besoins croissants de financement dans la Healthtech.

Top 3 des levées en refinancement en 2018DATE SECTEUR

Cellectis avril 2018 150 Biotechnologie Emission d'ADS (Nasdaq)

mars 2018 140 Biotechnologie Emissions d'ADS (Nasdaq) et d'actions ordinaires (Euronext)

septembre 2018 50 Biotechnologie Placement privé

Top 3 des levées en refinancement en 2019DATE SECTEUR

septembre 2019 131 Biotechnologie Emissions d'ADS (Nasdaq) et d'actions ordinaires (Euronext)

avril 2019 72 Biotechnologie Emissions d'ADS (Nasdaq) et d'actions ordinaires (Euronext)

Carmat septembre 2019 60 Medtech Offre réservée à des investisseurs spécialisés


#3.3



3 QUESTIONS AU…Dr. Jean-Jacques GARAUD, CEO d’Inotrem

« Le nangibotide a le potentiel pour devenir le premier traitement spécifique dédié au choc septique »

Votre produit phare, le nangibotide, cible le traitement du choc septique. Quels sont aujourd’hui les besoins médicaux non couverts associés à cette indication ? Le choc septique est la complica-tion ultime du sepsis. Il se caracté-rise par une réponse inflammatoire sévère et excessive associée à une infection grave. L’incidence du choc septique continue à augmenter et le taux de mortalité demeure élevé (35%) dans les pays développés. A l’heure actuelle, aucun traitement spécifique n’a été approuvé pour cette indication, en dehors des anti-biotiques et traitements sympto-matiques pour faire face aux défail-lances d’organes. Nangibotide, qui est le premier candidat-médi-cament d’Inotrem, a le potentiel pour devenir le premier traitement spécifique dédié au choc septique, avec une approche de médecine per son nalisée. Nangibotide est un peptide synthétique capable de contrôler la réponse inflamma-toire excessive qui caractérise le choc septique par l’inhibition du récepteur TREM-1. Fondée sur une approche de médecine personnali-sée, Inotrem développe en parallèle avec Roche Diagnostics un test dia-gnostic compagnon qui, s’appuyant sur la protéine soluble sTREM-1 agissant comme marqueur d’activa-tion, permet d’identifier les patients les mieux à même de répondre au traitement. Quels sont les enjeux auxquels sont confrontées des entreprises comme Inotrem?Pour une société comme Inotrem qui se spécialise sur une cible nouvelle et une indication considérée comme difficile, les enjeux sont multiples : financiers et réglementaires mais aussi la recherche de partenaires pertinents et la néces sité de s’ouvrir à l’international. Inotrem a surmon-té ces enjeux grâce à la combinai-son de plusieurs facteurs : la qua-lité de la science, un management aux compétences éprouvées et une approche de médecine personnali-

sée qui diminue les risques d’échec. Nous avons ainsi réussi à attirer des investisseurs internationaux par-mi les plus reconnus du marché : notamment Morningside Venture, Invus, Andera Partners, Sofinnova Partners et Biomed Partners. Nous avons également noué un partena-riat solide avec Roche Diagnostics pour développer un test diagnostic compagnon qui s’inscrit dans une approche de médecine personnali-sée. Sur le plan du développement clinique, Inotrem a franchi plusieurs étapes majeures. Ainsi elle a com-muniqué des résultats de Phase IIa positifs qui ont démontré la sécu-rité et tolérabilité de nangibotide chez les patients souffrants de choc septique. Reflétant ces avancées cli-niques, Inotrem a franchi plusieurs milestones déterminants sur le plan réglementaire. Après avoir obte-nu en 2017 le statut de médicament prioritaire (PRIME) par l’EMA, la société a obtenu de la FDA en 2019 le statut Fast track pour nangibo-tide, ce qui est une reconnaissance forte de l’approche thérapeutique innovante d’Inotrem et du besoin important de développer des thé-rapies dédiées pour des maladies graves.Vous avez récemment mené une levée de 39 M€, quelles sont les pro-chaines étapes pour votre société ?Les fonds levés serviront à finan-cer le développement clinique de nangibotide dans le cadre d’une étude globale multicentrique de Phase IIb (ASTONISH) et de son test diagnostic compagnon. L’étude sera conduite dans 6 pays aux Etats Unis et en Europe. Par ailleurs, s’ap-puyant sur sa plateforme technolo-gique propriétaire, Inotrem entend capitaliser sur sa connaissance approfondie de la biologie de la voie TREM-1 pour développer des pro-grammes thérapeutiques pour plu-sieurs indications inflammatoires pour lesquelles il existe un besoin médical important encore insa-tisfait, en particulier les maladies cardiovasculaires et les maladies inflammatoires chroniques.

Dr Jean-Jacques Garaud a cofondé Inotrem en 2013 après un parcours international de plus de 30 ans dans la R&D pharmaceutique, et a contribué à la mise sur le marché de nombreux médicaments, tels le Peginterféron et la Rivabirine pour l’hépatite C. Auparavant, il était responsable de la R&D précoce du groupe Roche, a cofondé et siège au conseil d’administration d’ENYO Pharma. Diplômé de médecine, le Dr Garaud a exercé à l’Hôpital Claude Bernard, à Paris (maladies infectieuses et soins intensifs).

Créée en 2013, Inotrem est une société de biotechnologie développant un nouveau concept d’immuno-modulation ciblant la voie d’amplification TREM-1 pour contrôler les perturbations des réponses inflammatoires. A travers sa plateforme technologique propriétaire, Inotrem développe des programmes thérapeutiques sur plusieurs indications telles que pour le choc septique, l’infarctus du myocarde et les maladies inflamma-toires chroniques. La société, fondée par le Dr Jean-Jacques Garaud, le Pr Sébastien Gibot et le Dr Marc Derive, a récemment obtenu de la FDA le statut « fast track » pour son candidat-médicament nangibotide et a démarré une étude clinique de Phase IIb en Europe et aux Etats-Unis.


#3.3


Les préoccupations des entrepreneurs

Source : France Biotech – Réponses multiples à la question ouverte « Quelles sont aujourd’hui vos trois plus grandes préoccupations ? » 397 sociétés, octobre 2019

Quelles sont aujourd’hui vos trois plus grandes

préoccupations ?

Les ¾ des entreprises de healthtech considèrent le finance-ment comme étant leur préoccupation majeure. En moyenne les entrepreneurs ont déclaré consacrer 35 % de leur temps à la recherche de fonds.La réussite de la R&D et des essais cliniques sont en 2e posi-

tion avec les 2/3 des sociétés se sentant concernées. Pour les biotechs, le développement de partenariats indus-triels arrive en 3e position. Pour les medtech et les sociétés de diagnostic, l’accès au marché et au remboursement arrive en 3e position.

Besoins des sociétés et structuration du capitalLe financement demeure la première préoccupation des entrepreneurs de healthtech qui consacrent en moyenne plus d’1/3 de leur temps à chercher des fonds.

Financement/levée de fonds

77%

Réussite R&D/clinique

64%

Développement de partenariats

industriels

42%Développement

international

38%Accès

au marché/remboursement

33%

Contraintes réglementaires

32%Délais essais cliniques

29%

Protection propriété

intellectuelle

27%

Contraintes administratives

19%

Transfert technologique

public/privé

15%

Recrutement/problématiques

RH

29%

#3.3



Financement et structuration de l’actionnariat des healthtech

Composition globale de l’actionnariat des healthtech

Structuration de l’actionnariat des healthtech françaises(% moyen détenu par typologie d’actionnaires)

1/3 des entreprises accueillent un ou plusieurs investisseurs étrangers à leur capital.

Lorsqu’ils sont présents, ces investisseurs détiennent en moyenne 26 % du capital.

Sur l’ensemble des sociétés du panel, l’actionna-riat est majoritairement détenu par des investis-seurs français (88% en moyenne). Pour les sociétés cotées du panel, les investisseurs américains et européens détiennent en moyenne 12% et 13% de l’actionnariat respectivement. Bien que l’intérêt de la part des fonds asiatiques soit en croissance, ils ne sont actuellement que très minoritaires avec en moyenne 1% du capital déte-nu dans les sociétés de healthtech.

Les fondateurs demeurent majo-ritaires dans les healthtech non- cotées et détiennent en moyenne les deux-tiers du capital. A contrario, dans les sociétés cotées, la majori-té du capital (flottant) est détenu par le grand public (44%) et les investis-seurs institutionnels (17%). Les fon-dateurs conservent 16% du capital en moyenne.

5 % EUROPE (hors France)

5 % USA

1 % ASIE 1 % AUTRE…



FRANCE

88 %

(% moyen détenu par les investisseurs en fonction des zones géographiques)

TYPOLOGIE D’ACTIONNAIRES SOCIÉTÉS NON-COTÉES

SOCIÉTÉS COTÉES

Fondateur(s) 65 % 16 %Salariés 2 % 2 %

Family office 4 % 3 %Busines Angels 8 % 0 %Capital risque 10 % 12 %

Corporate venture/industriels 4 % 5 %Autres investisseurs institutionnels 1 % 17 %

Grand public 0 % 44 %Autres 7 % 0 %

72 % des entreprises sont en recherche de financement.

1,5 Mds € de capital nécessaires

pour les 24 prochains mois,dont

640 M € de capital nécessaires

pour les 12 prochains mois.

Depuis leur création, les entreprises de healthtech ont levé

4,5 Mds € (254 sociétés)

EN MOYENNE

28 M€ (3 tours)

7,5 M€ (2 tours)

5 M€ (1 tour)

MONTANTS MOYENS LEVÉS DEPUIS LA CRÉATION UN BESOIN EN CAPITAL QUI DEMEURE RÉCURRENT


#3.3


Soutiens publics à la recherche et l’innovationLe statut de la Jeune Entreprise Innovante (JEI) et le Crédit d’Impôt Recherche (CIR) sont des dispositifs essentiels aux entreprises de healthtech. Les délais de remboursement et l’évaluation de l’éligibilité de coûts liés à la sous-traitance demeurent les principaux enjeux et points d’amélioration de ce dispositif.

Le statut de la Jeune Entreprise Innovante (JEI)

Chiffres clés

Bénéfices du statut de la JEI perçu par les entreprises

Impact du statut de la JEI sur les entreprises

C réé en 2004 et soutenu par France Biotech, le sta-tut de la Jeune Entreprise Innovante (JEI) a été mis en place pour favoriser le développement

d’entreprises innovantes en permettant aux startups de moins de 8 ans de bénéficier d’une exonération fiscale et d’un allègement de leurs charges sociales. Les aides fiscales accordées aux entreprises placées

sous le régime de la JEI ne peuvent excéder le plafond des aides fixé par la Commission européenne, soit un montant de 200 000 euros par période de 36 mois pour chaque entreprise. Pour pouvoir bénéficier du statut de la JEI, une entreprise doit avoir moins de 8 ans, être une PME indépendante et nouvelle et consacrer à minima 15% de ses dépenses à la R&D.

L’impact du statut de la JEI est perçu comme majeur pour les entreprises de healthtech. Parmi les bénéfices les plus importants, l’optimisation des coûts, les embauches et le rembour-sement anticipé du CIR figurent en tête de liste.

53 % des sociétés du panel sont éligibles au statut JEI. Le critère de l’âge des sociétés est limitant, en effet 78 % des sociétés du panel n’étant pas éligible

au statut de la JEI ont déclaré avoir plus de 8 ans.



Optimisation de coûts

Embauches de nouveaux salariés

Remboursement anticipé du CIR

Crédibilisation de la démarche innovante

Lancements de nouveaux projets R&D

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 %

77 %

73 %

65 %

55 %

53 %

0 1 2 3 4 5

Impact mineur Impact majeur

4,1

#3.3



Le Crédit Impôt Recherche (CIR)

Chiffres clés

Répartition des montants obtenus du CIR en 2017

Date de remboursement du CIR 2017

Contrôle fiscal Axes d’amélioration du CIR

L e Crédit Impôt Recherche (CIR) soutient l’effort des entreprises dans leurs activités de R&D en leur permettant de déduire 30 % des dépenses

de recherche engagées dans l’année jusqu’à 100 M€ de

dépenses et 5 % au-delà. Faute de bénéfices suffisants, lorsqu’il ne peut être déduit de l’impôt, ce crédit d’im-pôt est remboursable aux JEI, à certaines entreprises nouvelles ainsi qu’aux PME indépendantes.

88 % des sociétés du panel bénéficient du CIR. Le CIR représente en moyenne 18% du financement

global des entreprises de l’échantillon. 7,1 M€ en R&D dépensés par entreprise en moyenne

en 2018

45 % des entreprises font appel à une entité externe (consultants) pour la mise en place et le suivi de la demande du CIR. En octobre 2019, 59 % des sociétés de l’étude n’avaient

pas encore perçu le remboursement du CIR pour l’année civile 2018.

Les 2/3 des sociétés ont perçu plus de 100 K€ de CIR pour l’année 2017, démontrant les investissements conséquents en R&D des HealthTech françaises. La majorité des entre-prises perçoit entre 100 K€ et 1 M€ avec en moyenne 650 K€ remboursés pour l’année 2017.

Le CIR est calculé par année civile. La déclaration des dépenses engagées en année N est déposée au plus tard le 15 avril N+1. Le CIR de l’année N est en effet remboursé entre octobre et décembre N+1 dans un cas courant, compte tenu notam-ment des délais d’instruction par l’administration fiscale. Un remboursement plus tardif du CIR de 2017 est à noter par rapport à celui de 2016. En effet, 16 % des entreprises ont été remboursées en 2019 (année n+2) pour le CIR 2017 vs. 6 % des entreprises en 2018 (année n+2) pour le CIR 2016.




16 %0 à 9 999 €

18 %1 M € et +

22 %10 k à 99 k €

44 %100 k à 999 k €

28 %1er semestre 2018

12 %1er semestre 2019

2e semestre 2019 4 %

56 %2e semestre 2018

Plus d’un tiers (39 %) des sociétés a subi un contrôle fiscal lors des 3 dernières années et 6 % d’entre elles ont été redressées. La grande majorité des redressements (44 %) était due à l’évaluation des frais de sous-traitance.

Remboursement plus rapide

Davantage de clarté sur les

dépenses éligibles

Meilleure visibilité sur la date

d’encaissement

2 31


#3.3


un fort Soutien public au secteur de la healthtech Bpifrance a alloué 284 M€ au secteur de la healthtech en 2018 dont la moitié en aides à l’innovation (concours, subventions, FUI, PSPC...) et l’autre moitié en investissements en fonds propres.

Continuum des aides à l’innovation santé en 2018

ANTIBIORÉSISTANCE

L a résistance aux antibiotiques est devenue au cours de ces dernières années un enjeu majeur de santé publique et économique. Malgré un modèle

économique peu favorable et un désintérêt croissant de la part des acteurs historiques du secteur, la lutte contre l’antibiorésistance est en marche. En effet, diverses initiatives nationales et internationales s’atta-chent à redynamiser ce secteur qui a fait l’objet d’un appel à projet de la première vague du concours inno-vation 2018. De nouveaux acteurs développent actuel-lement de nouvelles solutions au travers d’approches innovantes et disruptives dans le diagnostic et le traite-ment de l’antibiorésistance. 75 % de ces entreprises ont été accompagnées par Bpifrance et ses différents outils d’aide à l’innovation, pour un montant total de 42 M€.

Tendances sectorielles observées

284 M€ DÉDIÉS

À LA SANTÉ dont :

158 M€ D’AIDES À

L’INNOVATION 126 M€

D’INVESTISSEMENTS EN FONDS PROPRES

464 PROJETS

503 PARTENAIRES

59 M€ FONDS CAPITALINNOVATION

67 M€ FONDS LARGE VENTURE

Exemples de startups

http://bpifrance.fr/

#3.3



BIO-PRODUCTION

L a bio-production est un des maillons clés de la chaîne de fabrication des médicaments inno-vants, dont la demande est en forte croissance

dans le monde. La bio-production a été identifiée par l’Etat comme un axe prioritaire et pour lequel il fallait soutenir l’innovation ; cette thématique a ainsi été ciblée dans le cadre de la première vague du concours d’innovation en 2018. Les enjeux de cette approche se situent dans la mise au point de nouvelles technologies de bio-production et/ou de nouveaux services associés, pour la réalisation de lots cliniques et commerciaux visant des marchés médicaux et dans les solutions pouvant améliorer la rentabilité, la qualité et la sécurité des campagnes de bio-production.

INTELLIGENCE ARTIFICIELLE

L ’intelligence artificielle a été à l’honneur en 2018, en particulier dans le domaine de la santé. En quelques années des dizaines de startups

basées sur cette technologie se sont créées. Le secteur du diagnostic va être le premier à être bouleversé par l’utilisation de ces technologies, en premier lieu celui de l’imagerie médicale. Dans ce domaine les perfor-mances des algorithmes dépassent déjà celles des performances des radiologues. Les secteurs qui seront ensuite impactés seront ceux du traitement et de la gestion du parcours hospitalier. Au-delà du diagnostic, l’IA irriguera tous les segments de marché et nous observons déjà de nombreux béné-fices tangibles : diagnostics plus précoces/efficaces (Therapixel, Cardiologs), meilleures options de traite-ment (Therapanacea), suivi en vie réelle de l’effica cité des traitements, de l’évolution de maladies et préven-tion de rechutes (BioSerenity). Depuis 5 ans, 42 M€ d’aides à l’innovation ont été apportées par Bpifrance, 8 startups ont été investies par des fonds directs de Bpifrance et 24 startups investies par les fonds indi-rects de Bpifrance.



COMPARAISON DES RÉGIMES FISCAUX EUROPÉENS

COMITÉ DE PILOTAGE ET REMERCIEMENTS

PARTENAIRES

SOCIÉTÉS PARTICIPANTES À L’ÉTUDE

#4annexes


#4ANNEXES

comparaison des régimes fiscaux européens pour l’innovation France

L’IMPÔT SUR LES SOCIÉTÉS : PRÉSENTATION GÉNÉRALE

Taux d’imposition Entre 33,1 / 3 % et 28 % pour FY19, décroissance programmée du taux d’IS à 25 % au 1er janvier 2022.

DéficitsReport en avant possible indéfiniment dans la limite de 1 M€ majoré de 50 % de la fraction du bénéfice excédant ce seuil. Report en arrière possible dans la limite du montant le plus faible entre le bénéfice de l’exercice et un montant de 1 M€.

Plus-values Exonérées sous réserve.

MÉCANISMES INCITATIFS EN MATIÈRE DE R&D

CIR

Les entreprises peuvent bénéficier d'un crédit d’impôt de 30 % jusqu’à 100 M€ de dépenses engagées au cours de l'exercice fiscal plus 5 % pour les dépenses excédant ce montant. Le crédit d'impôt peut être déduit de l'impôt sur les sociétés (« IS ») pour l’année en cours et les trois années suivantes. Un remboursement est possible à l’issu de ce délai. Les dépenses admissibles sont principalement : les dépenses de personnel, les frais d’exploitation, les frais de défense et de maintenance des brevets, les dépenses de veille technologique et les dépenses de sous-traitance.

JEILe statut de JEI permet, principalement, d’obtenir une exonération de charges sociales patronales pour les rémunérations versées aux chercheurs affectés aux opérations de R&D ainsi qu’une exonération totale d’IS pour le premier exercice bénéficiaire et une exonération partielle (50 %) pour le deuxième exercice bénéficiaire.

Allégements au titre de la contribution économique territoriale et de la taxe foncière

Les nouvelles entreprises et les nouveaux bâtiments affectés aux activités de R&D peuvent bénéficier d’allégements spécifiques concernant la contribution économique territoriale et la taxe foncière. Sont concernés les JEI, les entreprises installées dans des zones spécifiques et les entreprises dont les bâtiments neufs sont affectés à des activités de R&D.

Amortissement dégressif des matériels et outillages destinés aux opérations de recherche

Les équipements et outils principalement utilisés pour les activités de R&D peuvent faire l’objet d’un amortissement dégressif (coefficients étant 1,5, 2 et 2,5), en fonction de la durée standard d'amortissement de l’équipement ou des outils.

PATENT BOX

Présentation

Le nouveau régime optionnel de la patent box française est entré en vigueur le 1er janvier 2019 et prévoit un taux d’imposition réduit de 10 % applicable à une fraction du résultat net de cession, concession de licence d’exploitation ou sous-concession de droits de propriété intellectuelle déterminés. Cette fraction est déterminée par l’application du ratio nexus conforme aux recommandations de l’OCDE ({[Dépenses éligibles x 1,3]/Dépenses totales} x Revenus nets).


#4


ANNEXES

Royaume-Uni

Allemagne

L’IMPÔT SUR LES SOCIÉTÉS : PRÉSENTATION GÉNÉRALETaux d’imposition 19 % en 2019.

DéficitsLes déficits peuvent être reportés en avant mais sont limités à 50 % des bénéfices de la société avec un abattement de 5 MGBP. Les déficits peuvent être reportés indéfiniment. Le report en arrière des déficits n’est possible que pour les sociétés cessant leur activité et est limité aux bénéfices réalisés au cours des 36 mois qui précèdent.

Plus-values Exonération des cessions de participations substantielles.


Super déduction

Une super déduction est disponible pour les entreprises qui engagent des dépenses éligibles pour la résolution des incertitudes technologiques et scientifiques. Le mécanisme incitatif est actuellement disponible pour les PME sous la forme d’une déduction majorée de 230 % des dépenses éligibles. Un remboursement peut être obtenu dans certaines circonstance.

Crédit d’impôtLes grandes entreprises qui engagent des dépenses de R&D éligibles peuvent obtenir un crédit d’impôt de 12 % (actuellement de 9,72 % après impôt). Le crédit d’impôt est remboursable dans certaines circonstances.

PATENT BOX

Présentation

La patent box anglaise est entré en vigueur le 1er juillet 2016 et prévoit un taux d’imposition réduit de 10 % applicable à une fraction du résultat net des licences de droits de propriété intellectuelle éligibles, des ventes de services ou de produits utilisant ces droits de propriété intellectuelle et des procédés de fabrication, des cessions de ces droits et des indemnisations accordées. Cette fraction est déterminée par l’application du ratio nexus conforme aux recommandations de l’OCDE ({[Dépenses éligibles x 1,3]/Dépenses totales} x Revenus nets).

L’IMPÔT SUR LES SOCIÉTÉS : PRÉSENTATION GÉNÉRALETaux d’imposition 15 % en 2019

DéficitsLe report en avant des déficits est possible indéfiniment mais dans la limite de 1 M€ majoré de 60 % de la fraction du bénéfice excédant ce seuil. Le report en arrière ne peut être exercée que sur seul bénéfice de l’exercice précédent dans la limite du montant du montant de 1 M€.

Plus-values Plus-values sur titres de participations dans des filiales exonérées à hauteur de 95 %.


Subventions

Les activités de R&D réalisées en Allemagne peuvent être financées au niveau régional, national et européen. La durée typique d’un projet est généralement comprise entre 18 et 36 mois. En principe, le quota de financement varie de 25 % à 75 % des coûts éligibles, en fonction de la taille de l’entreprise, de la catégorie de recherche du projet et du fait que le projet soit mené en coopération avec d’autres entreprises ou instituts de recherche. Le financement public de projets de R&D nécessite de déposer une candidature. L’un des principaux critères de sélection est le niveau d’innovation du projet ainsi que l’impact attendu. De plus, les effets attendus de la subvention doivent être clairement énoncés. Les aides d’État en faveur de grands projets comportant des subventions importantes dépassant 15 M€ par entreprise sont généralement soumises à une notification obligatoire et à l’approbation de la Commission européenne.

ACTUALITÉS

Crédit d’impôt recherche

A ce jour, pas de mécanisme de CIR. Toutefois, afin de promouvoir les activités de R&D, outre le mécanisme de subvention décrit ci-avant, l’Allemagne est en train d’instaurer un crédit d’impôt recherche. Seraient concernés les contribuables résidents et non-résidents quelle que soit la taille de l’entreprise ou son activité pourvu qu’il s’agisse d’une activité éligible. La base du calcul du CIR serait le coût du personnel engagé dans les activités de R&D avec un montant maximum de 2 M€ par an. Le crédit d’impôt s’élèverait à 25 % de cette base. Par conséquent, le montant maximal du CIR serait de de 500 000 € par exercice et par groupe de société.



#4ANNEXES

Suisse

Suède


Taux global d’imposition 12 % à 24 % en 2019 (suivant le canton et la commune).

Déficits Les déficits peuvent être reportés en avant pendant 7 ans. Les déficits ne peuvent être reportés en arrière (sauf dans le canton de Thurgovie dans la limite d’une année).

Plus-values Plus-values sur titres éligibles au régime de la « participation-exemption » exonérées.


Amortissement dégressif des actifs en matière de R&D

La méthode d’amortissement doit être conforme aux pratiques commerciales habituelles. Toutefois, l’administration fiscale suisse publie le taux d’amortissement qui est généralement admis. L’amortissement est traité comme une charge liée à l’activité. Certains cantons prévoient la possibilité de comptabiliser un amortissement exceptionnel sous certaines conditions (en fonction des différentes pratiques cantonales).

PATENT BOX

Présentation

Le seul canton de Suisse à avoir mis en place une patent box est le canton de Nidwald. Le revenu net de licence provenant de l’utilisation de brevets enregistrés est imposé un taux d’imposition statutaire fixe de 9,7 %. Seules les personnes morales ayant leur siège ou une filiale dans le canton de Nidwald peuvent se prévaloir de ce régime.A compter du 1er janvier 2020, la Suisse a introduit une patent box, obligatoire au niveau cantonal, conforme aux normes de l’OCDE. Cette mesure obligatoire au niveau cantonal ne peut réduire le bénéfice imposable que de 70 % au maximum.

ACTUALITÉS

Super déductionDepuis le 1er janvier 2020, un régime de super déduction en faveur des activités de R&D a été mis en place. La super déduction a pour base de calcul les dépenses de personnel directement liées aux activités de R&D menées en Suisse par le contribuable, majorées de 35 % supplémentaires.


Taux d’imposition 21,4% en 2019.

Déficits Les déficits peuvent être reportées en avant sans limitation de temps. En revanche, les déficits ne peuvent pas être reportés en arrière.

Plus-values Plus-values sur actions détenues à des fins commerciales exonérées.


Réduction des cotisations de sécurité sociale pour les activités concernant la R&D effectuée à des fins commerciales

Le gouvernement suédois prévoit une réduction du montant des cotisations pour les charges de sécurité sociale des employés en R&D. Les charges sociales sont actuellement évaluées à 31,42 %. La réduction de la contribution s’élève à 10 % du salaire de l’employé en R&D. La réduction maximale des charges sociales est d’environ 250 000 € par an. Le pourcentage total des cotisations de sécurité sociale ne doit pas tomber en dessous de la charge du fonds de pensions de retraite à 10,21%. Si tel est le cas, la déduction est ajustée. Pour bénéficier de cet avantage, les contribuables sont tenus de consacrer un minimum de 75% (au moins 15 heures par mois) des heures de travail des employés de R&D aux activités de R&D. De plus, les employés admissibles doivent être âgés de moins de 65 ans au début de l’année au moment de la demande. Enfin, le salaire doit être versé par un employeur ayant sa résidence fiscale en Suède (y compris un établissement stable d’une société étrangère en Suède).


#4


ANNEXES

BelgiqueL’IMPÔT SUR LES SOCIÉTÉS : PRÉSENTATION GÉNÉRALE

Taux d’imposition En 2019, le taux normal est de 29 % et le taux réduit de 20 % (réservé aux PME sur les premiers 100 000 € de bénéfices).

Déficits Les déficits peuvent être reportés en avant sans limitation de temps. En revanche, les déficits ne peuvent pas être reportés en arrière.

Plus-values Plus-values sur titres éligibles au régime de la « participation-exemption » exonérées.


Subventionsdes actifs

Les subventions pour la R&D et l’innovation sont accordées et gérées par les différentes régions. Selon les régions, le régime des subventions prend en charge entre 25 % et 80 % des coûts de R&D admissibles. Ces subventions peuvent être accordées en plus d’autres mécanismes incitatifs qui peuvent être demandés simultanément. Elles sont exonérées de l’impôt sur les sociétés.

Déduction pour investissement en matière de R&D

La déduction pour investissement au titre des activités de R&D et des brevets éligibles permet à une société belge d’appliquer une déduction en plus de l’amortissement annuel des actifs éligibles. La déduction pour investissement peut être calculée soit en pourcentage sur la valeur d’acquisition de l’actif éligible (déduction « one-shot » de 13,5%), soit en pourcentage sur le montant annuel d’amortissement, auquel cas la déduction pour investissement est étalée sur la durée d’amortissement (déduction « spread » de 20,5%).

Crédit d’Impôt Recherche

En lieu et place de la déduction pour investissement, les sociétés peuvent opter pour un crédit d’impôt déductible de l’impôt sur les sociétés dû. Le crédit d’impôt est égal à la déduction pour investissement multipliée par le taux normal de l’impôt sur les sociétés. Par conséquent, bien que le calcul soit différent, l’avantage est équivalent. Le crédit d’impôt peut également être calculé sous la forme d’un crédit unique ou étalé sur la durée d’amortissement. Les crédits d’impôt excédentaires sont reportés. Le solde est remboursé après 5 ans.

PATENT BOX

Présentation

La patent box belge est entrée en vigueur le 1er juillet 2016 et prévoit un taux d’imposition réduit de 4,4 % (taux effectif ne prenant en compte que 15 % des revenus nets) applicable à une fraction du résultat net des redevances de licences, des redevances incluses dans le prix des biens ou services, des revenus de propriété intellectuelle intégrés dans le processus de production, des plus-values de droits de propriété intellectuelle ayant la nature d’une immobilisation, des dédommagements dus en raison d’une infraction au droit de propriété intellectuelle. Cette fraction est déterminée par l’application du ratio nexus conforme aux recommandations de l’OCDE ({[Dépenses éligibles x 1,3]/Dépenses totales} x Revenus nets).



#4ANNEXES

comité de pilotageFranck MouthonPrésident France Biotech

Olivier ChabanonDélégué général France Biotech

Chloé EvansResponsable des études sectorielles & Communication EU France Biotech

Nicolas MeunierHead of Advisory & IR Solutions Euronext

Stéphanie Taschek Souscripteur Sciences de la VieQBE France

Laurence Barbaut Senior Manager EY

Cédric Garcia Associé EY

FRANCE BIOTECH EN ACTIONSFrance Biotech agit activement auprès des Pouvoirs Publics pour favoriser le développement du secteur innovant des Sciences de la Vie avec des propositions, entre autres, sur la fiscalité et le finan-cement de jeunes entreprises, les partenariats entre recherche académique et entreprises ou encore l’assouplissement des cadres réglementaires qui pèsent sur les entreprises innovantes de la santé et des biotechnologies.

La force de propositions de France Biotech repose sur le travail de 9 commissions et de 2 groupes de travail qui fonctionnent comme de véritables laboratoires d’idées et de prospectives.

France Biotech constitue à la fois un observatoire du secteur de l’innovation dans les Sciences de la Vie en France et une plate-forme d’échange de bonnes pratiques pour l’ensemble de cet écosystème.

-nationaux liés à l’innovation ou la santé

Chine)

France Biotech agit pour une meilleure visibilité des entreprises innovantes dans les Sciences de la Vie par une présence dans de nombreuses structures privées ou parapubliques, dont :

(ICBA)

-tries de Santé (ARIIS)

-tences et clusters français de la santé)

LE PANORAMA FRANCE HEALTHTECH France Biotech réalise depuis 2002, le Panorama France HealthTech (anciennement Panorama de l’Industrie des Sciences de la Vie®), unique étude en France permettant d’analyser d’année en année l’évo-lution du secteur innovant des Sciences de la Vie dans l’Hexagone. Les résultats de cette étude permettent à France Biotech d’analyser la situation des entreprises pour étayer nos propositions d’améliorations et faire de cette industrie un secteur à part entière.

Les auteurs remercient également Hugo Servanton, stagiaire chez France Biotech pour sa contribution importante au rapport.

#4


ANNEXES

F rance Biotech, fondée en 1997, est une asso-ciation indépendante qui fédère les entrepre-neurs de l’innovation dans la santé et leurs partenaires experts. Animateur de l’écosys-tème de l’innovation en santé et interlocu-

teur privilégié des pouvoirs publics en France et en Europe, France Biotech contribue à relever les défis du secteur HealthTech (le financement des entreprises, la fiscalité de l’innovation, les enjeux réglementaires et d’accès au marché, etc…) et à proposer des solutions concrètes, en termes de compétitivité et d’attractivité, par l’intermédiaire de ses commissions et ses groupes de travail. Ceci afin d’aider les start-ups et les PME de cette filière à devenir des entreprises internationales performantes et capables de concevoir et développer rapidement de nouvelles innovations et les rendre accessibles in fine aux patients. France Biotech est pré-sidé depuis septembre 2019 par Franck Mouthon, PDG de Theranexus et compte 264 membres. www.france-biotech.fr

Q BE est un leader mondial de l’assurance et de la réassurance, reconnu pour son expertise et sa capacité à proposer des solutions innovantes.

Implanté en France depuis plus de 20 ans, QBE couvre les risques des entreprises de toutes tailles et particu-lièrement les ETI et PME, dans tous secteurs d’activité. Au cœur de la gestion des risques, QBE s’engage auprès des entreprises pour les aider à identifier leurs exposi-tions afin de mieux les maîtriser. Doté d’un fort ancrage régional, QBE est avant tout un assureur de proximité.

Dans le domaine des sciences de la vie, QBE accom-pagne les entreprises à tous les stades de leur évolu-tion : de la start-up en R&D jusqu’à la mise sur le mar-ché des produits, en passant par les essais cliniques et le développement à l’international. QBE propose une offre complète intégrant un accompagnement dans la gestion de crise et une cartographie des risques.

E Y est un des leaders mondiaux de l’audit, du conseil, de la fiscalité et du droit, des transactions. Partout dans le monde, notre expertise et la qua-

lité de nos services contribuent à créer les conditions de la confiance dans l’économie et les marchés finan-ciers. Nous faisons grandir les talents afin qu’ensemble, ils accompagnent les organisations vers une croissance pérenne. C’est ainsi que nous jouons un rôle actif dans la construction d’un monde plus juste et plus équilibré pour nos équipes, nos clients et la société dans son ensemble. EY en France :

Retrouvez plus d’informations sur notre organisation sur www.ey.com.

E uronext est la première bourse pan-européenne, avec des marchés réglementés en Belgique, en France, en Irlande, en Norvège, aux Pays-Bas, au

Portugal et au Royaume-Uni. Avec près de 1 400 émet-teurs, représentant une capitalisation boursière totale de près de 4 900 milliards d’euros à fin septembre 2019, dont 26 grandes valeurs composant l’indice Mornings-

au comptant et dérivés réglementés et transparents.

les actions, FX, les ETF (Exchange Traded Funds), les warrants et certificats, les obligations, les déri-vés sur actions, les dérivés sur matières premières et les indices. Euronext fournit également des solutions technologiques et des services administrés à des tiers. En complément de son principal marché réglementé, Euronext gère Euronext Growth et Euronext Access, qui facilitent et simplifient la cotation des petites et moyennes entreprises.

Partenaires


http://france-biotech.fr/





#4ANNEXESANNEXES

contributeursFrance Biotech tient à remercier les structures suivantes ayant contribué à la réalisation du Panorama France HealthTech 2019.

#4


ANNEXES

pôles de compétitivité santé6 acteurs majeurs en healthtech (biotechnologies, technologies médicales et santé digitale) en France, chacun avec ses spécificités et son ancrage régional.

Hauts-de-FranceDomaines d’actions stratégiques

Grand EstDomaines d’actions stratégiques

innovantes

Occitanie, Provence-Alpes-Côte d’AzurDomaines d’actions stratégiques

Auvergne-Rhône-AlpesDomaines d’actions stratégiques

Pays de la Loire, Bretagne, Centre Val de LoireDomaines d’actions stratégiques

Île-de-FranceDomaines d’actions stratégiques


#4ANNEXES

sociétés participantes à l’étude* Euronext/Euronext Growth/Euronext Access. ** Nasdaq/double cotation.

4clinics

*

**

*

biotechnologies

Balmes transplantationBasecamp vascular

Bee HealthcareBetterise technologies

Biocorp*Biofilm controlBiofilm pharmaBiomandaBiomaneoBiomedical tissues

pharmaceuticalsBiophytis*Biosency

Biospace labBiospeediaBiotrialBioval océan indienBluebackBluelinea*

BraintaleBrainvectis

*

biotechnologies

*

*

**Deinove*

DendrisDiafirDiag’ncellDivincell

DocmadiDocndocDoctoclassDomain TherapeuticsDosisoftDynacareDynacure

**

Fab’entechFermentalg*FineheartFiralis

*

**

*

H4 orphan pharmaHarmonic pharma

Hemarina

HoramaHorus pharmaHybrigenics services

*

**

**

*

KanopymedKaptalia monitoringKoelis

Lattice medicalLltech

LucineLudocareLumio medical

Lysogene*

#4


ANNEXES

Pharmaceuticals

*

*

*

*

*

*

*

*

PandalabPar’immunePathoquest

PeptimimesisPeptinov

*PhenocellPherecydes pharmaPhost’inPhyco biotechPhylogene

Technologies*PocramePoietisPolytheragenePorsoltPosos

*Pragma therapeuticsPreciphosPrimaaProfilehitPromise proteomicsProteus

*

*

**

TelomiumTemisisThe healthy aging companyThelemeTheraclion*Theradiag*

*TheranovirTherapanaceaTherenvaTissiumTorskalTraaserTransgene*Treefrog therapeutics

Tribvn healthcare

Umanit

**

WeliomWhitelab genomics

XegenXenothera

© CouvertureSAKKMESTERKE - TOHEY/123RF

© Pages 13SERGEY NIVENS/123RF

© Page 37TOHEY/123RF



Direction artistique et réalisation

MURIEL SEISSER

Impression 4’IMPRIM SARL

84570 Malemort du [email protected]

FRANCE BIOTECH

24, bd du Montparnasse

75015 Paris

Tél. : +33 (0)1 56 58 10 70

[email protected]

www.france-biotech.fr

17 PANORAMA FRANCE HEALTHTECH 2019

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