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Mouvements anormaux(dystonie, athétose, chorée, ballisme)

F. VingerhoetsH. RussmannA. CarruzzoP. CombremontJ. Ghika

Résumé. – Les mouvements anormaux sont actuellement subdivisés en syndromes akinétiques et ensyndromes hyperkinétiques. Parmi ces derniers, la dystonie, l’athétose, la chorée et le ballisme ont, commepoint commun, le dysfonctionnement des circuits des noyaux gris centraux qui provoque leur survenue. Ladernière décennie a été marquée par l’avènement d’une meilleure définition de ces circuits et ledéveloppement de la biologie moléculaire qui, tous deux, ont amené à une meilleure compréhension de cesmouvements involontaires tant d’un point de vue physiopathologique qu’étiologique. Ainsi, l’approchecourante des mouvements anormaux fait appel, en plus de leur reconnaissance sémiologique, à uneconnaissance de l’important diagnostic différentiel qui les sous-tend afin de diriger les examens paracliniqueset d’engager un traitement adéquat. La panoplie thérapeutique s’étend avec l’apparition de traitementspotentiellement neuroprotecteurs, neuroreconstructeurs et des traitements symptomatiques médicamenteux,par injection de toxine botulique et neurochirurgicaux telle la stimulation cérébrale profonde.© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Dystonie ; Chorée ; Hémiballisme ; Maladies neurodégénératives ; Neurogénétique ; Noyaux griscentraux

Introduction

Les mouvements anormaux sont actuellement divisés en deuxgrands groupes, l’un comprenant les syndromes akinétiques et lesparkinsonismes, caractérisés par la pauvreté et la lenteur desmouvements et l’autre comprenant l’ensemble des syndromeshyperkinétiques, caractérisés par un excès de mouvement ou desmouvements involontaires. Le premier groupe est traité dansd’autres chapitres de cette encyclopédie et ne sera pas abordé ici, lesecond est aussi en partie traité par ailleurs tels les tremblements,les myoclonies, les tics et certaines dyskinésies médicamenteuses.Nous allons nous limiter ici à présenter les mouvements anormauxdont les mécanismes d’apparition sont suspectés inclure uneanomalie au niveau des circuits moteurs des ganglions de la base. Ils’agit des dystonies, de l’athétose, des chorées et du ballisme. Eneffet, ces mouvements anormaux, initialement décrits comme desentités distinctes, sont fréquemment associés et méritent à ce titred’être traités ensemble.

Définitions cliniques et sémiologie

La dystonie est caractérisée par des contractions musculaires,soutenues et durables, de groupes musculaires agonistes etantagonistes, engendrant des mouvements répétitifs (mouvementsdystoniques) ou des postures anormales (postures dystoniques). Cescontractions peuvent être brèves (secondes : spasme, dystoniemyoclonique), prolongées (minutes : mouvements dystoniques,dystonie phasique), ou soutenues (heures : posture dystonique,dystonie tonique). Elles disparaissent pendant le sommeil, maispeuvent amener à des déformations ostéoarticulaires persistantes.

Elles sont favorisées par l’action, la posture et le stress et peuventêtre vaincues par un « geste antagoniste » qui consiste volontiers enun simple attouchement de la région participant à la dystonie : parexemple, la dystonie cervicale disparaît lorsque le patient se touchele menton. Les dystonies peuvent apparaître exclusivement lors dumaintien d’une posture (dystonie posturale) ou pendant une action(dystonie d’action) et sont alors volontiers accompagnées d’une« diffusion » de l’activité musculaire, caractérisée par le recrutementde groupes musculaires ne participant pas normalement aumouvement. Ce recrutement peut s’étendre au membre atteint ou àson homologue. Enfin, lors de la mobilisation passive, le tonus peutêtre augmenté de façon similaire au parkinsonisme et on peut voirapparaître une anomalie des réflexes consistant en la contraction dumuscle raccourci en réponse à l’étirement de son antagoniste :réflexes des raccourcisseurs.Les dystonies peuvent être subdivisées selon :

– leur topographie :

– focale : atteignant une seule région corporelle, telle la main, lespaupières ;

– segmentaire : atteignant des régions corporelles adjacentescervicale et brachiale ;

– multifocale : atteignant des régions corporelles séparées ;

– généralisée : atteignant généralement les deux membresinférieurs et une autre région corporelle ;

– hémidystonie : n’atteignant qu’un hémicorps ;

– l’âge d’apparition :

– enfance, adolescence : débutant volontiers à une jambe ou à unbras et se généralisant par la suite ;

– adulte : débutant plus volontiers dans la région craniocervicaleet restant focale ou segmentaire) ;

– l’étiologie (primaire ou secondaire). [13]

L’athétose qui littéralement signifie une « impossibilité de maintenirune position stable » est caractérisée par des mouvements lents,

F. VingerhoetsAdresse e-mail: [email protected]. Russmann, A. Carruzzo, P. Combremont, J. GhikaService de neurologie du Pr Bogousslavsky, CHU-Vaudois,1011 Lausanne, Suisse.

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sinueux, continus, reptiformes, irréguliers, essentiellementappendiculaires à prédominance distale (comme des mouvementsdes tentacules de poulpe), volontiers augmentés par l’activationd’une autre partie du corps, le stress ou les stimulis sensoriels,disparaissant durant le sommeil. Ils s’exacerbent lors d’activitésintellectuelles, avec les émotions et les stimulations sensitives.Parfois très lente et entraînant une posture anormale, l’athétose serapproche des dystonies. Parfois plus rapide, on peut la considéreravec la chorée dans un continuum avec, à une extrémité, lesmouvements les plus lents qui représentent l’athétose et, à l’autreextrémité, les plus rapides représentant la chorée ; les mouvementsintermédiaires étant définis sous le terme de choréoathétose. Lesmouvements peuvent être interrompus par des spasmes nondouloureux, typiquement de brève durée, mais qui peuvent devenirpermanents, conduisant à des déformations. En dehors des spasmes,le tonus est diminué. Lors des mouvements volontaires, on observeune contraction anormale des muscles antagonistes et une extensionde la contraction musculaire à des groupes qui ne participenthabituellement pas au mouvement donné. C’est par cet aspect quel’athétose est fort semblable à la dystonie, à laquelle elle est intégréedans le monde anglo-saxon. Cela peut conduire le patient à exécuterun mouvement inverse à celui qu’il souhaitait faire, décrit sous leterme « d’oppositionnisme », et à des difficultés pour des séquencesde mouvements alternes mimant une bradycinésie. L’athétosesurvient consécutivement à un dysfonctionnement des noyaux griscentraux et également d’autres relais du système extrapyramidal.On peut également observer des mouvements athétosiques lors delésions qui touchent les voies sensitives proprioceptives depuis lesnerfs périphériques jusqu’au cortex. Dans ces cas associés à undéficit sensitif, on parle plutôt de pseudoathétose même si cettedistinction n’a pas de fondement physiopathologique certain. [32]

La chorée (provenant du grec « danse ») est caractérisée par desmouvements involontaires liés à la contraction de plusieurs muscles,brusques, explosant littéralement, brefs, rapides, imprévisibles etd’amplitude variable. Ils présentent une grande variabilité dedistribution, de fréquence et d’intensité, ce qui leur donne uncaractère arythmique désordonné et aléatoire. Ils se propagentvolontiers d’une partie du corps à une autre selon une séquenceproximodistale ou distaloproximale. Le mouvement choréique estdénué de finalité, il ne peut être retenu volontairement que durantquelques secondes, mais il s’incorpore et se camoufle volontiers dansun geste destiné à lui donner un sens (paracinésie), par exemple, segratter le nez ou l’oreille, ou encore se passer la main dans lescheveux. La face est le siège de grimaces bizarres qui modifient laphysionomie. Le cou présente des mouvements variés évoquant lemouvement des oiseaux aux aguets. Aux membres supérieurs, ils’agit de mouvements de flexion/extension des doigts, prédominantsur les pouces, de mouvements de pronation/supination des avant-bras, de projection d’un bras en avant, d’élévation et d’abaissementde l’épaule. Ces mouvements interfèrent alors fréquemment avectous les mouvements volontaires de la vie quotidienne et deviennentprogressivement invalidants. Aux membres inférieurs, lesmouvements involontaires sont habituellement moins intenses maisils peuvent gêner la marche qui est sautillante, irrégulière avec desoscillations latérales, évoquant les mouvements d’un danseur (dansede St-Guy). Lorsqu’ils sont discrets et de faible amplitude lesmouvements choréiques sont parfois difficiles à distinguer desmyoclonies, bien qu’ils soient plus lents. La fatigue, l’attention, et lestress les favorisent et le maintien forcé d’une posture permet de lesdémasquer. L’impersistance motrice (impossibilité de maintenir unecontraction musculaire constante) se manifeste par de petitsmouvements incessants des doigts lorsque le patient serre la mainde l’examinateur (« signe du trayeur »), et peut rendre le patientmaladroit (les objets lui échappent). Le maintien de la protrusionlinguale est difficile. Le patient est généralement anosognosique deces anomalies. L’hypotonie est habituellement très nette, expliquantl’amplitude des mouvements choréiques. Les réflexesostéotendineux sont généralement amples et pendulaires. Après lapercussion du tendon rotulien, on peut observer une contraction

prolongée du muscle quadriceps qui est due à la superposition d’unmouvement choréique sur le mouvement réflexe (phénomène deWeill).Le ballisme (du grec « jeter ») est un mouvement involontaire d’unmembre, brusque, violent, explosif, imprévisible et très ample, enflexion, extension ou torsion, volontiers déclenché par une action etaugmenté par le stress, prédominant à la racine des membres,réalisant souvent un geste de « lanceur de javelot ». Il est similaire àla chorée hormis l’amplitude et une relative stéréotypie qui contrasteavec l’anarchie fantaisiste de cette dernière. Néanmoins il est malaiséde séparer complètement ces deux mouvements car le ballismeévolue souvent vers la chorée et les patients présentant des choréesimportantes présentent volontiers des mouvements balliques.Lorsqu’un seul membre est atteint, on parle de monoballisme etd’hémiballisme lors de la participation d’un hémicorps, situation laplus fréquente, qui signe classiquement une atteinte aiguë du noyausous-thalamique (corps de Luys) et plus généralement une atteintedu circuit des ganglions de la base controlatérale.

Physiopathologie des mouvementsanormaux

Le rôle des ganglions de la base dans les mouvements anormaux estlargement suggéré par la survenue de ces derniers lors de maladiesengendrant un dysfonctionnement ou une lésion électifs d’une partiedes noyaux gris centraux. Néanmoins, il a été relevé, à plusieursreprises, que la destruction de ces noyaux, notamment lors delésions vasculaires, n’amenait que rarement des dyskinésiesspécifiques. Une avance importante dans la compréhension de cesphénomènes a été amenée par la notion d’une organisation desnoyaux gris centraux à l’intérieur de circuits parallèles et en partieredondants. Ainsi, une interruption soudaine et complète de partiede ces circuits serait moins délétère sur le fonctionnement généraldu système (grâce à la redondance) qu’un dysfonctionnement, mêmepartiel, amenant une perturbation active des circuits impliqués.

ORGANISATION DES CIRCUITS DES GANGLIONSDE LA BASE

Selon une approche extrêmement simplifiée de l’organisation desganglions de la base, ces derniers sont organisés dans des circuitsparallèles restant structurellement et fonctionnellement séparés. [5]

On distingue cinq circuits : un circuit moteur qui inclut les airessensitivomotrices précentrales, un circuit oculomoteur passant parle cortex frontal et l’aire frontale des yeux (« frontal eye field »), deuxcircuits « préfrontaux » passant respectivement par le cortexdorsolatéral préfrontal et orbitofrontal latéral et finalement un circuitlimbique reliant le cortex cingulaire et orbitofrontal médial. Tous cescircuits sont organisés de façon similaire avec une projectionglutamatergique entrant dans le striatum (noyaux caudés, putamenet accumbens), et une sortie acide gamma-aminobutyrique(GABA)ergique au niveau du pallidum interne (et de la substancenoire réticulée) (GPi/SNr) projetant sur le thalamus, d’où le circuitse boucle en direction du cortex. Entre le striatum et le GPi/SNr, lecircuit se dédouble en une voie directe, excitatrice, ne comprenantqu’un relais GABAergique dont les neurones expriment aussi lasubstance P ; et une voie indirecte, inhibitrice, dont un premier relaisGABAergique (avec des neurones exprimant l’enképhaline et ladynorphine) projette vers le pallidum externe (GPe), puis, toujoursà l’aide de synapses GABAergiques, soit directement, soit parl’intermédiaire du noyau sous-thalamique, et de ses projectionsglutamatergiques, vers le GPi/SNr. L’analyse de la boucle motricepermet de comprendre la genèse des mouvements anormaux. [23]

(Fig. 1). On voit que l’équilibre du système tient dans la balance quirésulte des effets opposés des voies directe et indirecte. Les voiesnigrostriées dopaminergiques agissent à ce niveau en facilitant lavoie directe (récepteurs D1) et en inhibant la voie indirecte(récepteurs D2). Schématiquement, il est postulé que le rôle de lavoie directe est de favoriser l’apparition du mouvement et celui de

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la voie indirecte, d’amener à une suppression du mouvement. Ainsi,des altérations à différents niveaux d’un même circuit pourraientconduire à des symptômes variant de l’hypocinésie à l’hypercinésie.De plus, par la ségrégation qui existe en de nombreuses bouclesparallèles, une synchronisation adéquate des deux boucles permetla sélectivité du mouvement en activant certains muscles (voiedirecte) dans l’objectif d’un acte moteur déterminé, alors que lesvoies indirectes inhibent les synergies indésirables.Selon ce modèle, l’hémiballisme, secondaire à la disparition dunoyau sous-thalamique, est expliqué par la disparition de l’aspectinhibiteur et sélectif de la voie indirecte, conduisant à la libérationde l’hypercinésie incontrôlée caractéristique de ce type demouvement anormal (Fig. 1).Dans la chorée, l’atteinte prédomine au niveau du striatum. Ici, lemodèle implique une certaine spécificité de l’atteinte sur lesneurones de la voie indirecte. Or, il semble que ce soient surtout lesneurones contenant des enképhalines qui dégénèrent en premierdans la maladie de Huntington, les autres étant relativementprotégés. Cela permettrait d’expliquer les symptômes moteurs del’atteinte striatale : la chorée. La perte des projections GABAergiquessur le GPe [87] conduit à une hyperactivité de ce dernier qui provoqueune inhibition du noyau sous-thalamique. Cela permettrait donc deretrouver un mécanisme similaire à celui de l’hémiballisme, maissurvenant de façon plus progressive (Fig. 1). Cependant, dans laphase initiale de la maladie de Huntington, le processus dégénératiftouche essentiellement le noyau caudé, qui représente le striatumassociatif et non moteur (putamen). Ce dernier n’est pratiquementpas encore atteint au moment où les mouvements choréiquesapparaissent. Dans ce modèle basé sur la ségrégation des circuits,une boucle ne devrait pas avoir d’influence sur une boucle parallèle.Pour expliquer comment l’atteinte d’une seule boucle (le striatumassociatif) pourrait avoir des répercussions sur le plan moteur,cognitif et émotionnel, une certaine interconnexion de ces boucles aété récemment proposée. Dans ce modèle, la dysfonction dustriatum associatif (noyau caudé) provoquerait directement les

symptômes oculomoteurs et l’atteinte cognitive de type frontal, soninteraction avec le circuit moteur induirait la chorée et labradycinésie, et une seconde interaction avec le circuit limbique lessymptômes affectifs et psychiatriques. [53] Il est suggéré par exempleque la chorée et la bradycinésie dans le début de la maladie deHuntington résultent de la dysfonction des connections entre lestriatum associatif et le circuit moteur, connexions qui normalementservent au bon déroulement des séquences d’un mouvement endéterminant le début et la fin de chaque partie de séquence (voieindirecte ouverte) et en supprimant les mouvements inappropriésde programmes moteurs parallèles (boucle indirecte de la voieassociative ouverte). La bradycinésie serait également due àl’interruption de la boucle fermée indirecte du circuit moteur quipermet de supprimer l’activité motrice indésirable lors demouvements isolés.

L’explication de la dystonie par ce modèle est encore plus obscure.En l’absence de modèle animal adéquat, les mécanismes sont surtoutdéduits de l’observation clinique et paraclinique, y compris desenregistrements peropératoires lors d’interventionsneurochirugicales. Dans la dystonie, il semble y avoir une certainehyperactivité des neurones issus du striatum tant vers la voie directeque vers la voie indirecte, permettant d’expliquer une diminutionde l’activité des neurones observée dans les deux parties dupallidum (GPe et GPi), amenant à la désorganisation du mouvementdue à la perte du contrôle sélectif des GPi et SNr sur le thalamus(Fig. 1).

Force est de constater que ce modèle est extrêmement simplifié etqu’il a déjà largement démontré ses limites, notamment dans l’étudede la maladie de Parkinson, où les modèles animaux et lesinterventions neurochirurgicales ont permis de mettre en évidencedes lacunes manifestes. L’étude plus approfondie des interactions àl’intérieur de ces circuits, ainsi que des relations que ces derniersentretiennent avec le cortex, le thalamus, et les noyaux du tronccérébral et de la moelle épinière, par l’intermédiaire des noyaux dela région pédunculopontine, permettra probablement d’approcherplus précisément la compréhension des mécanismes sous-tendantnon seulement les mouvements anormaux mais aussi lesmodifications neurocomportementales qui les accompagnentgénéralement.

ÉTUDES DES MOUVEMENTS ANORMAUXPAR L’ÉLECTROPHYSIOLOGIE ET L’IMAGERIE

¶ Maladie de Huntington

L’étude des potentiels évoqués somesthésiques dans la maladie deHuntington permet d’observer une diminution d’amplitude de laréponse corticale précoce, alors que la latence des potentiels évoquésreste normale. Cette réduction de l’amplitude des potentiels évoquéssomethésiques se trouve chez les porteurs du gène asymptomatiquesainsi que chez les patients présentant la variante de Westphal et n’estpas retrouvée dans d’autres types de chorée. [35] L’examentomographique par émission de positrons (TEP) au 18F-fluorodéoxyglucose (FDG) montre une corrélation entre la réductionde consommation de glucose du noyau caudé (caractéristique del’évolution de la maladie) et le degré des anomalies des potentielsévoqués somesthésiques [60] et le degré de l’atteinte clinique.Contrairement au modèle prédisant une prédominance de ladégénérescence de la voie indirecte, la TEP met en évidence unediminution parallèle des neurones striataux D1 et D2 indépendantedu phénotype de la chorée. [109] Enfin, dans les modèles animaux dela maladie de Huntington, l’injection d’acide quinolique, quiprovoque une dégénérescence striatale sélective, s’accompagned’une diminution d’amplitude des potentiels évoquéssomesthésiques. L’ensemble de ces informations suggère la présenced’un traitement anormal de l’information sensitive au niveau ducortex sensitivomoteur, non pas comme une conséquence de lachorée mais comme une des caractéristiques sous-tendant la maladiede Huntington elle-même. Un mécanisme possible pour expliquer

Cortex

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StriatumD2 D1

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STh GPi/SNr

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Figure 1 Représentation schématique des circuits des ganglions de la base et deleurs modifications dans le cadre des mouvements anormaux. En trait plein les connec-tions excitatrices, en trait-pointillé les connections inhibitrices. En trait gras lesconnections pathologiquement hyperactives, en trait fin les connections pathologique-ment hypoactives. GPi/SNr : pallidum interne/substance noire réticulée ; GPe : palli-dum externe ; NPP : noyaux pédiculopontins.

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ces anomalies passe par l’hyperactivité du noyau réticulaire duthalamus consécutive à l’inhibition des projections nigro- etpallidothalamiques.Les réflexes « long-loop » sont composés d’une réponse de courtelatence de probable origine spinale (M1) et d’une seconde réponsetardive (M2) possiblement supraspinale. Noth et al. ont été lespremiers à montrer l’absence de M2 dans le premier interosseuxdorsal chez des patients atteints de chorée de Huntington. La mêmeanomalie peut être détectée chez une grande partie des porteurs dugène asymptomatiques. Il s’agit ici aussi d’une caractéristique de lamaladie de Huntington, ces anomalies n’étant pas retrouvées dansla chorée de Sydenham, la chorée gravidique ou dans des choréessecondaires aux intoxications.Le réflexe de clignement (« blink reflex »), évoqué par une stimulationélectrique du nerf sus-orbitaire, est composé d’une première réponse(R1) ipsilatérale et probablement oligosynaptique originaire du pontet d’une réponse tardive (R2) bilatérale et polysynaptique. La latenceet l’amplitude de R1 sont normales dans la maladie de Huntington,alors que la latence de R2 est prolongée ipsilatéralement.L’amplitude de R2 est généralement diminuée, mais aussi,occasionnellement, augmentée. L’habituation de R2 est augmentéeet corrèle globalement avec la sévérité de la chorée faciale.Il n’y a pas un type particulier d’activité électromyographique quipermette de définir de façon adéquate la maladie de Huntington.On trouve des bouffées de potentiels d’action de durée variable,souvent prolongée. L’activité motrice passe d’un muscle à l’autre defaçon anarchique. L’inhibition réciproque agoniste-antagoniste n’estsouvent pas respectée. Cette cocontraction de muscles antagonistesexplique la difficulté qu’éprouvent ces patients à effectuer desmouvements simultanés ou séquencés, similairement à ce qui estreporté dans les dystonies. Cette cocontraction agoniste-antagonisten’existe pas dans la chorée de Sydenham où les bouffées sont isoléesdans l’un ou l’autre muscle. [ 2 ] Par instants, l’activitéélectromyographique d’une chorée ressemble à celle d’autresdyskinésies arythmiques comme la myoclonie (où les bouffées sontgénéralement plus brèves n’intéressant qu’un groupe musclaire) oula dystonie (plus soutenue est engageant par définition des agonisteset des antagonistes), et c’est surtout le changement continu d’activitéd’un muscle à un autre et d’un type de mouvement à un autre dansle même muscle qui est une caractéristique typique de la chorée. [70]

Dans la maladie de Huntington, après une stimulation magnétiquetranscrânienne, on observe une période silencieuse qui est due àl’activation d’une population de neurones inhibiteurs se projetantsur les cellules pyramidales du cortex moteur. Au contraire de lamaladie de Parkinson, cette période est anormalement longue dansla maladie de Huntington et augmente avec la sévérité de lachorée. [106]

Sur le plan oculomoteur, les saccades sont classiquement atteintesdans la maladie de Huntington, certains patients se révélant mêmeincapables d’initier des saccades sans l’aide d’un clignement ou d’unmouvement de la tête. La latence est plus prolongée pour lessaccades volontaires que pour les saccades réflexes. De plus, lessaccades réflexes vers un objet apparu soudainement dans le champvisuel ne peuvent être supprimées. Ces deux anomalies pourraientrefléter la dysfonction du noyau caudé via la SNr, ces deuxstructures étant impliquées dans la genèse des saccades volontaireset l’inhibition du collicule supérieur, structure importante pour ledéclenchement des saccades réflexes. Un ralentissement dessaccades, parfois également observé, pourrait refléter une pathologiedes cellules «burst » du tronc cérébral ou un déficit d’activation dela part de centres supranucléaires tels que la zone frontale du regard(frontal eye field). [63]

¶ Dystonie

La plupart des lésions responsables d’une dystonie se situent dansles ganglions de la base ou le thalamus. Des lésions des ganglionsde la base (36 %), particulièrement des noyaux lenticulaires(putamen et pallidum), se présentent avec des dystonies, de mêmeque 30 % des lésions thalamiques, particulièrement postérieures. La

caractéristique électromyographique de la dystonie est la co-contraction des agonistes et des antagonistes apparaissantgénéralement aux mouvements et, plus exceptionnellement dans lescas avancés, aussi au repos. De plus, les phases de contraction di-ou triphasiques caractéristiques du mouvement normal peuvent êtreprolongées et se superposer, amenant un ralentissement dumouvement volontaire. Enfin, l’engagement de groupes musculairesdifférents de ceux nécessaires à l’activité effectuée (over-flow) vientencore ralentir la possibilité de passer d’un mouvement à un autredans une activité complexe. [7]

Alors que les réflexes tendineux sont cliniquement normauxélectrophysiologiquement, on met en évidence une activité desmuscles normalement non engagés dans la boucle réflexe et uneréduction de l’inhibition réciproque des muscles antagonistes,suggérant une modification du contrôle central sur les réflexesspinaux. La diminution de l’inhibition réciproque existe aussi dansles membres sains chez des patients présentant des dystoniessegmentaires ou d’action, suggérant la présence d’une perturbationneurophysiologique structurelle pré-symptomatique. [24] Concernantles réflexes de clignements, alors que la composante R1 est normale,la composante R2 est agrandie et prolongée et sa phase derécupération est prolongée. Ces anomalies peuvent se retrouver dansle cadre de dystonie cervicale ou généralisée n’affectant pas la régionpériorbitaire, suggérant à nouveau une perturbationneurophysiologique subclinique. Il faut noter encore une diminutionde la suppression normale de l’activité du sterno-cléido-mastoïdienpar la stimulation supraorbitaire ainsi que l’augmentation de laphase d’inhibition du réflexe massétérin dans les dystoniescrâniennes. L’ensemble de ces observations suggère donc uneanomalie du contrôle supraspinal des réflexes tant du tronc cérébralque de la moelle épinière. Au vu de la localisation des lésionsélectives responsables de la dystonie (majoritairement dans lesganglions de la base), un contrôle de ces réflexes soit parl’intermédiaire des boucles thalamocorticales, soit directement pardes projections descendant des ganglions de la base via les noyauxpédiculopontins est suspecté. Enfin, ces anomalies sont aussiprésentes dans des régions non affectées par la dystonie, leursuggérant un rôle plutôt favorisant que causal.

Du point de vue électroencéphalographique, les « Bereitschafts-potential » qui reflètent l’activité bilatérale des aires motricessupplémentaires et primaires sont réduites chez les patientsprésentant une dystonie, suggérant que la préparation dumouvement est perturbée chez ces patients. Le seuil de stimulationélectrique cortical et le temps de conduction central sont normaux.En revanche, lors de la stimulation magnétique, la taille et lalocalisation ainsi que le gain de la stimulation corticale semblentmodifiées, suggérant ici aussi une diminution de l’inhibitioncorticale. [7]

Une participation du système sensoriel est suggérée parl’amélioration de la dystonie par les gestes antagonistes et par lamodification de la dystonie lors de stimuli vibratoires. Dans le mêmesens, des anesthésies locales, notamment au point moteur, réduisantles afférences proprioceptives, améliorent les dystonies d’action,suggérant que ces afférences participent au déclenchement de ladystonie. [54] Enfin, la dystonie peut être précédée de sensationsanormales ou accompagnées de discrets troubles sensitifs. [33]

Les expérimentations animales ont démontré que l’organisationsomatosensorielle corticale se modifie lors de gestes répétésdemandant une certaine adresse. Les champs de réception corticauxsont augmentés amenant un recouvrement entre eux avec, parexemple, une perte de la différenciation entre les doigts. On peutspéculer qu’un phénomène similaire survienne dans l’organisationmotrice et favorise la dystonie. Cette hypothèse est supportée parl’apparition des dystonies d’action dans le cadre de mouvementsentraînés et répétitifs. [17]

L’imagerie fonctionnelle a mis en évidence plusieurs fois unediminution de l’activité du GPi chez les patients présentant unedystonie. Ce noyau étant essentiellement inhibiteur du mouvement,cela suggère une certaine désinhibition aboutissant à la dystonie.


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Les études métaboliques au FDG-PET ont suggéré uneaugmentation du métabolisme putaminal associée à unhypométabolisme thalamique, interprétée comme une activitéstriatopallidale directe augmentée amenant à une activité pallidalediminuée en direction du thalamus. De façon intéressante, cesanomalies du métabolisme ont été mises en évidence dans le cadrede dystonies DYT1 de façon similaire chez les patients présentantdes dystonies et chez les porteurs sains suggérant qu’il s’agisse làd’une anomalie de l’organisation métabolique précédant etfavorisant l’apparition de la dystonie. [27]

Dans les études d’activation, on met en évidence une certainehyperactivation du cortex moteur préfrontal, de même, que la partieantérieure de l’aire motrice supplémentaire, l’aire cingulaireantérieure et l’aire 8 de Brodmann, le cortex préfrontal dorsolatéralipsilatéral et les noyaux lenticulaires des deux côtés. En revanche, ily a une hypoactivation de la partie caudale de l’aire motricesupplémentaire, du cortex sensorimoteur bilatéral, des partiespostérieures cingulaires et mésiales. Les anomalies se trouvent dansles dystonies primaires alors que dans les dystonies secondaires, onmet en évidence des anomalies déjà au repos, notamment dans lapartie ventroantérieure et postérieure du thalamus, le gyrusangulaire ipsilatéral et les cortex orbitofrontaux avec uneaugmentation dans les noyaux lenticulaires controlatéraux,l’hippocampe et l’insula. Lors de l’activation, les mêmes airescorticales que dans la dystonie primaire ont un métabolismeaugmenté, mais on trouve une nette hyperactivation au lieu d’unehypoactivation du cortex sensorimoteur. [19] Ces résultats sontd’interprétation controversée, notamment lorsqu’on les compare au« Bereitschaftspotential » qui est diminué alors que l’on met enévidence une hyperactivation préfrontale à l’imagerie, de même larelative hypoactivation du cortex sensorimoteur des dystoniesprimaires, alors que l’on observe une augmentation de mouvementsanormaux, est paradoxale.

Lors de la récolte des activités neuronales lors du traitementneurochirurgical de la dystonie, on note, au repos, une diminutionde l’activité des neurones du GPi, ce qui confirme les étudesd’activation, mais qui reste paradoxal lorsque l’on sait que ladystonie est améliorée par une lésion du GPi ou une stimulationinhibitrice à ce niveau. Deuxièmement, suivant les modèlesd’organisation des ganglions de la base, l’hypoactivité pallidaledevrait amener une hyperactivité thalamique, or l’activitéenregistrée dans le Vop est diminuée. [116]

¶ Athétose

L’électromyographie montre, au repos ou plutôt lors de la tentativede repos, des décharges de potentiels d’unités motrices dans lesgroupes musculaires agonistes et antagonistes de façon simultanée.Cette double activation rend compte de la lenteur des mouvements.Au cours des spasmes, l’intensité de l’activité musculaire augmenteconsidérablement en intensité (de façon semblable à ce qui estobservé dans la dystonie). Lors de l’allongement passif d’un muscle,on observe une disparition de l’activité musculaire alors qu’elle serenforce nettement lors d’un raccourcissement passif (exagérationde la réaction de raccourcissement).On a observé que l’athétose n’apparaît pas en cas de lésion desganglions de la base et des voies corticospinales. Cela pourraitexpliquer le délai souvent observé entre l’établissement de lésion etl’apparition clinique de mouvements athétosiques chez les enfantspuisque le tractus corticospinal n’est pas fonctionnel avant lapremière année de vie.

Mouvements anormaux génétiquementdéterminés

Classiquement, les dystonies étaient classées selon des critèressémiologiques. Avec l’avènement de la biologie moléculaire, cetteclassification a dû être revue. En effet, on recense actuellement13 formes de dystonies génétiquement déterminées dont lescaractéristiques phénotypiques ne permettent pas, à elles seules, lediagnostic, car à la diversité génétique sous-tendant des phénotypessimilaires s’ajoute une diversité phénotypique amenant, pour lesmêmes mutations, à des tableaux cliniques variables à l’intérieurmême des familles concernées. Les critères principaux de cesdystonies sont résumés dans le Tableau 1.

DYT 1 : DYSTONIE GÉNÉRALISÉE AUTOSOMALEDOMINANTE À DÉBUT PRÉCOCE

Cliniquement, il s’agit d’une dystonie débutant dans l’enfance (âgemoyen : 12 ans), commençant dans un membre, avec généralisationprogressive sur 3-5 ans [14] et des postures axiales anormales, bienqu’une minorité de patients puisse présenter une forme focale nonévolutive. En général, la sévérité des symptômes est inversementcorrélée à la date d’apparition des premiers d’entre eux. [14]

Tableau 1. – Dystonies génétiquement déterminées.

Transmission Locus Gène Caractéristiques cliniques

DYT 1 AD 9q34 Torsin A Début en général dans un membre, généra-lisation progressive

DYT 2 AR Inconnu Inconnu Début précoce, progression vers dystoniesegmentaire ou généralisée

DYT 3 XR Xq 13.1 Inconnu Généralisée avec un parkinsonisme dans50 % des cas

DYT 4 AD inconnu Inconnu Dysphonie chuchotanteDYT 5 a AD 14q22.1-q22.2 GTP cyclohydrolase I Dystonie avec un parkinsonisme, fluctua-

tions diurnes, réponse à la lévodopaDYT 5 b AR 11p15.5 Thyrosine-hydroxylaseDYT 6 AD 8p21-8p22 Récepteurs a- et b-adrénergiques Segmentaire, début dans l’adolescenceDYT 7 AD 18p Laminine Adulte, focale : crampe de l’écrivain, blépha-

rospasmeDYT 8 AD 2q33-q25 Échangeur des anions SLC4A3 Paroxysmes de dystonie et choréoathétose

précédées par le stress, la fatigue, l’OH, lechocolat

DYT 9 AD 1p21-p13.3 Canal potassique KCNA3 Paroxysmes de dystonie avec paresthésies,diplopie, paraplégie spastique

DYT 10 AD 16q11.2-q12.1 Inconnu Paroxysmes favorisés par les mouvementsbrusques

DYT 11 AD 11q23, Récepteur D2 Dystonie myoclonique, répondant à l’alcool7q21 Sarcoglycan e

DYT 12 AD 19q13 Inconnu Dystonie généralisée avec parkinsonisme dedébut aigu ou subaigu

DYT 13 AD 1p3613-3632 CvHsp, heat-shock protéine Dystonie segmentaire

OH : gamma hydroxybutyrate.


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L’incidence est d’environ deux cas par million et la prévalenceestimée à 34 par million. La transmission est autosomiquedominante, avec une pénétrance réduite à 30-40 %. Seulement 30 %des porteurs du gène vont développer le phénotype le plus sévèrede la dystonie généralisée. La mutation sous forme d’une délétionglycoaminoglycane (GAG), se trouve sur le long bras duchromosome 9 [57, 84] dans une région codant pour une protéineappelée Torsin A, connue pour se lier à l’adénosine triphosphate(ATP) et jouer un rôle dans l’association/dissociation et le modellingdes complexes des protéines. [12] Cette protéine, retrouvée dans demultiples tissus du corps humain, prédomine, dans le cerveau, dansla substance noire compacte, les ganglions de la base, le locuscoeruleus, le cervelet et l’hippocampe. In vitro, l’expressionmorphologique des neurones exprimant la Torsin A mutée est altéréeavec des corps d’inclusion contenant de la protéine mutée. [44]

DYT 2 : DYSTONIE GÉNÉRALISÉE AUTOSOMALERÉCESSIVE

Cliniquement il s’agit d’une forme débutant à l’enfance ou àl’adolescence (âge moyen : 15 ans) avec une dystonie au niveau dupied et des troubles d’équilibre, mais des dystoniesoromandibulaires ou cervicales ont été également décrites chez desfamilles gitanes chez lesquelles une consanguinité existait. Uneforme autosomique récessive du gène de DYT 1 n’est pas exclue,mais n’a pas encore été prouvée.

DYT 3 : DYSTONIE LIÉE À L’X, « DE LUBAG »,ASSOCIÉE À UN PARKINSONISME

Cliniquement, il s’agit d’une forme présente aux Philippines (île dePanay) débutant chez l’adulte par une dystonie focale évoluant versune dystonie segmentaire mandibulolinguale (22 % des cas) ougénéralisée (78 % des cas), et associée à un parkinsonisme dans 36 %des cas. La pénétrance est complète à la fin de la cinquantaine. [75]

DYT 4 : FORME NON DYT 1

Il s’agit de dystonie autosomique dominante dont la mutation ne setrouve pas sur les locus DYT 1, DYT 6 ou DYT 7. [75] Sa particularitéclinique est la dysphonie chuchotante associée aux différentesformes de dystonie focale et généralisée. Une association à dessymptômes psychiatriques et une maladie de Wilson (sans lamutation) ont été décrites.

DYT 5 : DYSTONIE DOPASENSIBLE, FLUCTUANTE,ASSOCIÉE À UN PARKINSONISME

Cliniquement, il s’agit de l’association de dystonie et deparkinsonisme dopa-sensibles avec des fluctuations diurnes et uneamélioration des symptômes par le repos. [96] Les premierssymptômes apparaissent généralement pendant l’enfance au niveaudes membres inférieurs avec des troubles à la marche et s’étendentsur environ 5 ans aux quatre membres et à la musculature axiale. [96]

L’âge avançant, le parkinsonisme prédomine. Dans la formeautosomique dominante de la maladie de Segawa (DYT5a), lamutation est localisée sur le gène de la guanosine triphosphate(GTP) cyclohydrolase I (GCHI) [81] : enzyme limitante de labiosynthèse de tétrahydrobioptérine, elle-même cofacteur importantde la tyrosine-hydroxylase responsable de la conversion de laphénylalanine vers de la dopa. Cette insuffisance de l’activité de laGCHI amène à une déplétion en dopamine. La pénétrance,d’environ 30 %, est plus marquée chez les femmes. Une formeautosomale récessive de la maladie de Segawa, secondaire à unemutation ponctuelle sur l’exon 11 du gène de la tyrosinehydroxylase(TH) résultant en un échange de gln par lys à la position 381, a étédécrite chez une famille caucasienne. Une mutation missense dansl’exon 6 du gène de la TH (substitution de l’arginine par l’histidineà la position 233) a été démontrée chez trois patients de trois familleshollandaises non apparentées, sans notion de consanguinité. Ici, ladystonie dopa-sensible s’installe lors des premiers mois de vie aprèsune grossesse normale et s’associe à une rigidité, une hypocinésie etun retard psychomoteur, sans fluctuations.

DYT 6 : DYSTONIE DE TORSION SEGMENTAIREDE L’ADULTE

La clinique fut décrite chez deux familles mennonites avec unedystonie se manifestant entre l’âge de 5 et 35 ans au niveau d’unbras, de la nuque ou de la langue. Lors de la progression s’installeune atteinte au niveau d’un bras et d’une jambe dans la plupart descas mais des généralisations restent rares (trois patients sur 16). [6]

DYT 7 : DYSTONIE DE TORSION FOCALE DE L’ADULTE

La clinique consiste en une dystonie cervicale chez six patients,(associée à une crampe de l’écrivain dans un cas), une dysphoniespasmodique ou un blépharospasme. L’âge moyen des premierssymptômes est de 43 ans. Cette dystonie reste focale. Le gène codepour un polypeptide responsable de l’activation du Laminin,donneur de résidus carbohydriques impliqués dans ledéveloppement des neurites et pour un polypeptide stimulantl’adénylatcyclase hypophysaire. [56]

DYT 8 : DYSTONIQUE PAROXYSTIQUE,NON KINÉSIGÉNIQUE (CDP)

En 1940, Mount et Reback ont rapporté la première familleprésentant une choréoathétose paroxystique. Les attaques sonttypiquement déclenchées par l’ingestion d’alcool, de café, de thé oud’autres boissons (Coca-Colat dans la littérature américaine) ;rarement, un facteur hormonal joue un rôle (menstruations). Il estimpératif pour le diagnostic que les attaques ne soient pasdéclenchées par un mouvement volontaire. Le stress et l’excitationprolongent la durée des attaques, mais parfois l’ingestion de liquidesou l’exercice pourraient diminuer les symptômes. Dans une mêmefamille, la fréquence des attaques peut varier de plusieurs par jour àquelques-unes par année. L’attaque est fréquemment précédée d’uneaura sensitive sous forme de fourmillements dans les jambes, desensation de faiblesse généralisée ou d’un syndrome migraineux. Laphénoménologie motrice est variable : on observe soit une choréeavec des éléments d’athétose et de ballisme, soit une posturedystonique. Souvent, la dystonie est initialement focale, puis elle sepropage à l’hémicorps. La durée de l’attaque est plus longue quepour la choréo-athétose paroxystique kinésigénique (10 minutes à12 heures). La maladie est liée à une anomalie du chromosome 2q.Le gène n’est pas encore connu, mais un gène de cette région codantun canal chlore/bicarbonate (SLC4A3) est considéré comme uncandidat potentiel. La pathophysiologie de cette affection n’est pasencore comprise, bien que certains facteurs (amélioration par lesommeil, réponse à la lévodopa, variation du taux de dopaminedans le liquide céphalorachidien) aient pu suggérer une anomaliedu métabolisme de la dopamine. Sur le plan du traitement, on arapporté un bénéfice de l’administration de neuroleptiques(halopéridol) et d’antiépileptiques (valproate, phénytoïne) et debenzodiazépines (clonazépam, oxazépam, chlorazépate, clobazam).L’effet de l’atropine est anecdotique. [52]

DYT 9 : CHORÉOATHÉTOSE DYSTONIQUEPAROXYSTIQUE AVEC ATAXIE ÉPISODIQUE

ET SPASTICITÉ

La choréoathétose/spasticité est une variante associant d’autressignes (ataxie, paresthésies périorales, diplopie, céphalées etmyoclonies) au tableau classique de dystonie paroxystique nonkinésigénique (DYT8). L’âge du début varie de 2 à 15 ans. Lesfacteurs déclenchants sont l’exercice physique, le stress, ladeprivation de sommeil, les variations de température et laconsommation d’alcool. La phénoménologie des mouvementsassocie une chorée à des postures dystoniques prolongées (jusqu’à20 minutes), apparaissant entre deux fois par jour et deux fois parannée. Au contraire des autres dyskinésies paroxystiques, certainsmalades présentent une paraparésie persistante entre les crises. Lamaladie est liée au chromosome 1p dans une région codant pourdes canaux potassiques.


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DYT 10 : CHORÉOATHÉTOSE PAROXYSTIQUEKINÉSIGÉNIQUE (CKP)

Cette entité est caractérisée par l’apparition soudaine demouvements involontaires de brève durée (quelques secondes àquelques minutes) lors de mouvements volontaires brusques. Plusrarement une activité volontaire continue peut déclencher lesattaques. [46] Cette symptomatologie débute dans l’enfance etl’adolescence. Beaucoup de patients mentionnent une sensationd’aura dans le membre qui est le siège des phénomènes moteurs. Lafréquence des attaques peut atteindre jusqu’à cent fois par jour. Lesmouvements anormaux peuvent concerner les membres, la face, lanuque et le tronc. La phénoménologie est variable : les descriptionsinitiales mentionnaient des mouvements choréoathétosiques, maisdes postures dystoniques ou un ballisme sont aussi observés. Dessymptômes de distribution hémicorporelle sont fréquents, le côtéalternant d’une crise à l’autre. Parfois, les patients éprouventtransitoirement de la difficulté à s’exprimer, mais il n’y a jamais deperte de connaissance. Une grande série [46] a montré une netteprédominance pour le sexe masculin ; 27 % des cas étaient familiaux.On a identifié le chromosome 16p11.2q12.1, mais le type de canalresponsable est pour l’instant inconnu. La réponse à diverstraitements antiépileptiques est généralement excellente(phénytoïne, barbiturates, primidone), [61] ce que certains auteursconsidèrent comme un argument en faveur d’un mécanismephysiopathologique comitial, bien qu’une distinction de l’épilepsiede réflexe ait été établie. Le bénéfice du chlordiazépoxide estanecdotique.

¶ Épilepsie idiopathique et dyskinésies paroxystiques(ICCA)

Il s’agit d’une entité autosomale dominante avec une prédominancepour les garçons. Les individus présentent dans la petite enfancedes convulsions fébriles qui se résolvent spontanément. Dansl’enfance ou l’adolescence surviennent ensuite des mouvementsanormaux paroxystiques similaires aux dyskinésies paroxystiqueskinésigéniques. L’électroencéphalogragmme (EEG) est normalpendant les mouvements anormaux. Le fait que le même gènepuisse produire une diminution du seuil épileptique à un stade dudéveloppement, puis des mouvements anormaux à un autre estconceptuellement intéressant ; cela suggère, comme dans l’ataxieépisodique de type 1, qu’une channelopathie peut avoir desexpressions phénotypiques différentes. La maladie est liée auchromosome 16. Le phénotype est variable, peut-être en raison d’unevariabilité allélique. Les relations entre DYT10 et cette entité sontencore discutées, les loci étant proches et les deux phénotypes ayantdes similarités. Les antiépileptiques conduisent à une bonneamélioration, même à des doses modestes. La carbamazépine et laphénytoïne semblent plus efficaces que le valproate. [47]

¶ Dyskinésie paroxystique hypnagogique

Les patients présentent des attaques nocturnes de mouvementsinvolontaires associant des postures dystoniques à des mouvementsballiques. Ces attaques durent typiquement moins de 1 minute, sontinitées par un cri et peuvent survenir plusieurs fois par nuit. L’EEGreste normal, mais il y a de plus en plus d’évidence qu’il s’agisse làde crises frontales mésiales indétectables par un EEG de surface.L’entité d’épilepsie nocturne frontale autosomale dominante(ADNFLE) est probablement la même affection. La réponse à lacarbamazépine est généralement excellente. [64]

Notons encore la présence de descriptions cliniques telle la dystonieparoxystique induite par l’exercice, forme intermédiaire sedifférenciant de la DYT9 par des attaques plus courtes et sansfacteurs précipitants et de la DYT 10 parce qu’il n’y a pasd’induction par des mouvements brusques mais plutôt par desexercices prolongés (marche, course), avec une symptomatologie semanifestant au niveau des membres inférieurs ou d’un hémicorps, [9]

et de durée variable (10 minutes et 2 heures) dont il est encore troptôt pour déterminer s’il s’agit de variations phénotypiques demutation connues ou d’autres mutations.

DYT 11 : DYSTONIE MYOCLONIQUE RÉPONDANTÀ L’ALCOOL

Le tableau clinique est très variable mais avec des myoclonies auniveau de la musculature proximale des épaules, des bras, de lanuque, du tronc, rarement au niveau du visage et des jambes. Ellesapparaissent pendant les deux premières décennies de vie et sontassociées à une dystonie discrète atteignant surtout la nuque et lesmembres supérieurs sous forme d’un torticolis/rétrocolis, d’unecrampe d’écrivain ou d’un tremblement des doigts. Les myocloniessont aggravées par l’action, surtout l’écriture, le stress et la fatigue,un soulagement est décrit lors de la marche ou de la lectureconcentrée. La consommation d’alcool amène une amélioration« dramatique » dans la plupart des cas. Le clonazépam et levalproate diminuent ces symptômes. L’évolution est peu progressiveavec une espérance de vie normale. Les patients présentent souventdes anomalies psychiatriques sous forme d’attaques de panique ainsique des comportements obsessionnels-compulsifs. L’EEG et lespotentiels évoqués sensitifs sont normaux.Il s’agit d’un syndrome génétiquement et phénotypiquementhétérogène avec plusieurs localisations chromosomiques et desmutations connues jusqu’à présent ainsi que des variationsmarquées concernant l’expression interindividuelle des myoclonies,de la dystonie et du trémor. La mutation du gène du sarcoglycan-efut établie sur le bras long du chromosome 7 et est considéréecomme la mutation la plus fréquente. Le sarcoglycane-e est un descinq composants transmembranaires du complexe dystrophine-glycoprotéine liant le cytosquelette à la matrix extracellulaire. Alorsque les mutations des sarcoglycanes a-, b-, c-, d-, s’exprimentprincipalement dans le muscle, induisant les dystrophiesmusculaires, l’atteinte du sarcoglycan-e est supposée êtreresponsable pour des changements discrets de l’architectureneuronale à l’origine des mouvements anormaux ou desperturbations psychiatriques. La transmission est autosomiquedominante, mais de rares cas sporadiques étaient rapportés. Undeuxième locus a été établi récemment sur le chromosome 11(11q23), une région codant pour le récepteur D2 et présentant unemutation missense avec substitution de Val par de Ile. Latransmission est autosomique dominante, la pénétranceincomplète. [115]

DYT 12 : DYSTONIE-PARKINSONISME D’INSTALLATIONRAPIDE

Le tableau clinique se développe de façon inhabituellement rapide,sur 1 heure, ou subaiguë sur plusieurs jours à semaines avec unedystonie associée à un parkinsonisme entre l’âge de 15 et 45 ans. Parla suite, la progression est discrète ou absente. L’absence dedégénérescence des terminaisons nerveuses dopaminergiques àl’imagerie suggère un déficit fonctionnel plutôt qu’une perteneuronale. L’examen de liquide céphalorachidien (LCR) démontreune diminution d’acide homovanillinique, mais l’amélioration aprèsle traitement par de la lévodopa reste modeste. [11]

DYT 13 : DYSTONIE CRANIOCERVICALEET DES MEMBRES SUPÉRIEURS

La clinique est caractérisée par une dystonie à prédominancecraniocervicale et au niveau des membres supérieurs, l’âged’apparition est très variable et la progression discrète. Latransmission est autosomique dominante avec une pénétranced’environ 58 % dans une famille italienne ayant 11 membres atteints.Le gène reste inconnu. [110]

SYNDROME DE MOHR-TRANEBJAERG :XQ21.3-XQ22 : SURDITÉ ET DYSTONIE

Le tableau clinique consiste en une dystonie généralisée chez leshommes et des tableaux de dystonie focale (crampe de l’écrivain,torticolis) associés à un tremblement de la tête chez les femmes. Lasurdité ne se manifeste que chez les hommes. Il s’agit d’unemutation localisée sur le bras court du chromosome X. Latransmission est récessive concernant la surdité et dominanteconcernant les troubles moteurs. [104]


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SYNDROME DE DÉLÉTION PARTIELLE DE 18 Q

Il s’agit d’un syndrome neurologique associé à un retard dedéveloppement et des endocrinopathies. Les signes cliniquesconsistent en un retard mental, des crises épileptiques, unnystagmus, des troubles de coordination, un tremblement et unechorée. [36]

CHORÉE DE HUNTINGTON

George Huntington avait juste 21 ans en 1872 lorsqu’il rédigea sonessai « Sur la chorée », décrivant plusieurs familles de Long Islandet identifiant les caractéristiques marquantes : hérédité, survenue àl’âge adulte de mouvements anormaux et d’une démence. Laprévalence de la maladie est très variable entre différentes régions,(par exemple, Finlande : 0,5/100 000 ; Royaume-Uni : 10/100 000).Elle dépend probablement de l’immigration des porteurs et de ladifficulté à recenser les malades. La connaissance du gène,permettant le diagnostic préclinique a permis de démontrer, chezles porteurs présymptomatiques, des anomalies motrices subtiles(soft signs) telles que :

– au niveau lingual, une difficulté à effectuer des claquementsrapides et à maintenir une protrusion prolongée ;

– une légère dysdiadochocinésie ;

– des troubles oculomoteurs avec une diminution de la vélocité dessaccades, une difficulté d’inhiber des saccades réflexes, et uneperturbation du nystagmus optocinétique ;

– de discrets mouvements anormaux (dystonie, mouvementschoréiques) survenant sur un fond d’hypotonie musculaire. [55]

Ces derniers peuvent aisément être confondus avec desmanifestations de nervosité ou d’impatience motrice ou des tics etsont plus marqués distalement (quelques mouvements des doigts etde la langue) puis ont tendance à s’étendre vers les ceintures. À cestade, les phases d’agitation peuvent survenir mais le délire est rare.Dans la plupart des cas, le diagnostic est facilité par l’existence d’unehistoire familiale, parfois difficile à obtenir (protection familiale,filiation illégitime et inconnue, décès précoce du parent porteur,resté asymptomatique). À la période d’état, les mouvementschoréiques s’étendent, deviennent plus lents, amenant desconfusions avec l’athétose. Des mouvements dystoniques peuventse développer, de même que de la rigidité. L’ensemble de cestroubles résulte en postures anormales avec le tronc en extension.La tête est fréquemment en antéflexion avec le menton reposant surle sternum. Les anomalies oculomotrices s’accentuent et leuraggravation reflète bien la diminution des capacités fonctionnelles.Les troubles psychiques se complètent de démence qui n’engendrecependant guère de désorientation spatiotemporelle. Une dysarthrieimportante se développe tandis que la dysphagie intervient avec uneperte de poids parfois majeure. Le patient devient progressivementincapable de vivre indépendamment. Il faut entre 10 et 20 ans depuisles premiers signes pour atteindre progressivement le stade terminal.Le déclin est d’abord linéaire et puis semblerait se stabiliser dans lesstades terminaux. Le décès survient habituellement par pneumonieou troubles cardiovasculaires, favorisés par l’état cachectique.D’autres signes cliniques peuvent s’associer au tableau. Desmyoclonies d’action ont été rapportées et 3 % des patients présententdes crises épileptiques. Environ un tiers des patients développentune hyperréflexie et, occasionnellement, un signe de Babinski. Destroubles végétatifs comprennent : une hyperhydrose des mains etdes pieds, une acrocyanose, une hypotension orthostatique et laperte du contrôle sphinctérien (20 %). On note aussi un retard de laménarche.Parallèlement au développement de la symptomatologie motrice, lespatients présentent dès le début des déficits cognitifs et des troublesdu comportement. La démence de la maladie de Huntington a étéqualifiée de « sous-corticale » en raison de la prédominance de labradyphrénie et de l’absence de déficits corticaux (aphasie, agnosie,apraxie). Des déficits cognitifs mineurs peuvent précéder les autressymptômes de la maladie. La dysfonction exécutive (c’est-à-dire la

perte de la capacité à exécuter des séquences motrices complexes)est probablement due à l’atteinte des circuits frontostriataux.Les troubles du comportement se manifestent sur plusieurs tableaux.Trente à 50 % des patients présentent une dépression au cours de lamaladie, qui se manifeste par une anhédonie, des troubles de laconcentration, une diminution de la libido et une hypersomnie.George Huntington avait déjà noté dans sa description de la maladieun taux de suicide élevé chez ses patients. Le suicide n’est passimplement la conséquence de la dépression : le degré de handicap,la nosognosie résiduelle et la qualité du tissu psychosocial jouentégalement un rôle. Les individus à risque de la maladie présententégalement un risque de suicide supérieur à la moyenne. Dix pourcent des malades développent une psychose à un moment ou à unautre de l’évolution. Un repli social marqué peut être la conséquencede la dépression, mais également le signe d’un trouble de la pensée.Les autres symptômes psychotiques fréquemment observés sont desidées paranoïdes et des hallucinations visuelles ou auditives. GeorgeHuntington avait rapporté une hypersexualité chez certains patients,mais une hyposexualité semble plus fréquente. Rarement, lesmalades présentent des paraphilies. Il est possible que certainscomportements obsessionnels (par exemple nettoyage rituel desmains) soient la conséquence de l’atteinte des circuits frontostriés.Enfin, des symptômes sensitifs douloureux ont été rapportés,souvent contemporains à l’état dépressif.La forme juvénile de la chorée de Huntington commence pardéfinition avant l’âge de 20 ans. Elle est parfois dénommée choréede Westphal. L’incidence de cette forme est de l’ordre de 5 à 10 %des cas de chorée de Huntington. La forme juvénile a le plussouvent une transmission paternelle. [40] Cela reflète les phénomènesd’anticipation et d’instabilité plus grande du gène de la maladie deHuntington au cours de la spermatogenèse qui sont décrits plus bas.Ces observations générales sur le nombre de répétitions detrinucléotides CAG et l’âge de début de la symptomatologie onttoutefois de nombreuses exceptions.La présentation clinique de ces formes juvéniles est marquée parune rigidité et une bradycinésie qui sont nettement au premier plan.On trouve également souvent des signes cérébelleux etcorticospinaux alors que la chorée est plutôt modérée par rapportaux cas à début plus tardif. Toutefois, les premiers symptômes sontle plus souvent comportementaux et cognitifs et créent desdifficultés scolaires. Enfin, jusqu’à 30 % des patients présentent descrises épileptiques. On considère souvent que la progression est plusrapide dans les formes juvéniles de la maladie de Huntington. [76]

La majorité des syndromes parkinsoniens observés chez l’adultesont d’origine iatrogène (neuroleptiques), mais de rares cas demaladie de Huntington à manifestation tardive se présentant par unsyndrome parkinsonien répondant à un traitement de lévodopa ontété rapportés. [88] Cela correspond à une phase atrophique terminaledu striatum.À la pathologie, l’atrophie du striatum (noyau caudé et putamen)est la caractéristique pathologique de la maladie de Huntington.Outre la réduction de volume, on trouve une gliose réactionnelle.La perte de neurones néostriés débute dans la partie médiale dunoyau caudé, le putamen dorsal puis la queue du noyau caudé. Lenoyau accumbens est épargné jusque dans la phase tardive de lamaladie. On distingue quatre stades de la maladie : le stade0 correspond à un diagnostic posé sur une base clinique sansanomalie notable du striatum, le stade 1 à des anomalies du striatumdétectables au microscope seulement, les stades 2 et 3 à un degréd’atrophie modéré à marqué et finalement le stade 4 à une atrophiecérébrale diffuse avec perte neuronale du striatum de près de 95 %.Les neurones à épines (« spiny ») sont plus sensibles au processusdégénératif que les autres types de neurones, mais ces derniers sontégalement vulnérables puisqu’ils disparaissent aussi dans le dernierstade de la maladie. Dans 80 % des cas, on note à l’autopsieégalement une atrophie de la corticale, généralement proportionnelleà l’atrophie du striatum.La maladie de Huntington est transmise sur un mode autosomaldominant. En 1983, le gène a été localisé sur le chromosome 4p16.3


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et il a été séquencé dix ans plus tard. [107] Il s’agit d’un gène de180 kb, comptant 67 exons dont l’expression est ubiquitaire et dontle produit est une protéine d’environ 340 kDa nommée lahuntingtine. Il s’agit d’une maladie à triplets. Le gène compte unnombre variable de trinucléotides (CAG) au niveau de son premierexon. Dans la maladie de Huntington, ce nombre est de40 répétitions ou plus alors que dans la population normale, il estinférieur à 35 (en moyenne 15). Les sujets porteurs de 36 à 39 tripletspeuvent développer un phénotype de maladie de Huntington(pénétrance incomplète). [90] La région des triplets est instable etsujette à des mutations qui conduisent parfois à une diminution dunombre de triplets mais le plus souvent à une augmentation.L’instabilité est proportionnelle au nombre de triplets. Ainsi, lafréquence des mutations est de 11 % pour 30 triplets et de plus de90 % pour 38 triplets. [90] Plusieurs observations suggèrent que lesmutations de la région instable surviennent pendant la méiose : lenombre de triplets est identique parmi des jumeaux homozygotes,et le nombre de triplets ne se modifie pas dans les lignées cellulairesà nombre élevé de mitoses, comme les cellules hématopoïétiques.Cette instabilité méiotique est plus marquée au cours de laspermatogenèse qu’au cours de l’ovogenèse. En effet, les ovocytesporteurs d’allèles de très longue taille sont probablement éliminésavant l’ovulation. Ainsi, on observe une expansion des triplets aucours des générations successives, notamment dans les lignéespaternelles, ce qui permet d’expliquer l’apparition à un âge de plusen plus précoce des symptômes (phénomène d’anticipation) car lenombre de triplets est inversement proportionnel à l’âged’apparition des premiers symptômes de la maladie de Huntington.La maladie n’est pas due à une inactivation du gène, car ce dernierest transcrit de la même façon que le gène sain et on a observé unepersonne présentant une destruction du gène par translocation sansaucun signe de la maladie de Huntington. De plus, les homozygotes(avec deux copies du gène défectueux) et les hétérozygotesprésentent une maladie phénotypiquement identique. Cesobservations suggèrent un mécanisme de « gain de toxicité » del’ARNm ou de la huntingtine qui, avec le temps, endommagesélectivement le striatum. [4]

Plusieurs mécanismes pathogéniques sont évoqués. L’expansionCAG code pour un segment polyglutamine, favorisant l’agrégationde la huntingtine en une structure fibrillaire semblable à celle del’amyloïde de la maladie d’Alzheimer. [94] On a retrouvé des corpsd’inclusions composés du fragment « N-terminal » de la protéinemutante dans les noyaux neuronaux au niveau cortical et striatal.Dans ces corps d’inclusion, les fragments de huntingtine sontassociés à l’ubiquitine, ce qui suggère une possible résistance à laprotéolyse. Toutefois, la distribution de ces agrégats ne correspondpas à celle des lésions neuronales dans le striatum notamment. [59]

Ainsi, on ignore si ces inclusions ont une fonction toxique liée à lahuntingtine mutante ou s’ils sont simplement le marqueur d’unprocessus pathogénétique plus vaste. Plusieurs travaux sur desmodèles animaux et in vitro de la maladie de Huntington montrentune activation des différentes caspases, par exemple parl’intermédiaire d’une interaction avec la protéine cytoplasmiqueappelée Hip-1 activant la procaspase-8. Ainsi, le fragment dehuntingtine serait transloqué du cytoplasme dans le noyau, peut-être pour y activer un programme de « suicide cellulaire »conduisant à l’apoptose ou à une mort cellulaire programmée. Cettehypothèse est confortée par des expériences dans lesquelles la mortneuronale est dissociée des agrégats intranucléaires et où l’inhibitionde la caspase-1 a retardé l’apparition des inclusions et prolongé lasurvie de souris (modèle animal). Alternativement, la protéinemutante pourrait conduire à un défaut de production d’énergie auniveau de la mitochondrie, comme il est suggéré par des taux élevésde lactate dans le cerveau de patients atteints de la maladie deHuntington et par l’exposition accidentelle à l’acide3-nitroproprionique (toxine mitochondriale qui inhibe la « chaîne detransport des électrons ») de patients développant unesymptomatologie similaire à la maladie de Huntington. [66] Lesprimates exposés à cette toxine présentent un phénotype clinique etune pathologie striatale comparable à la maladie de Huntington. Ce

défaut du métabolisme énergétique de la cellule peut, par ailleurs,prédisposer les neurones à un dommage toxique en favorisantl’activation des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) par leglutamate. Enfin, la huntingtine mutante interfère avec desmécanismes de régulation de la transcription, soit par uneinteraction avec des facteurs de transcription soit par un effet directsur les promoteurs d’autres gènes. [120] On voit ainsi que ladécouverte de la mutation, si elle n’a, 10 ans plus tard, amenéaucune nouvelle thérapie efficace, a ouvert un champ de rechercheimpressionnant dont les implications se répercutent sur lacompréhension de l’ensemble des maladies neurodégénératives.

La découverte du gène de la maladie de Huntington, outre lespossibilités diagnostiques et de recherche sus-mentionnées, a ouvertla voie au dépistage et au conseil génétique de cette maladie quin’apparaît essentiellement qu’à l’âge adulte et dont les symptômesne sont que tardivement invalidants, ce qui pose quelquesproblèmes éthiques. Bien qu’entre 40 et 80 % des individus à risquede développer la maladie déclarent souhaiter la pratique d’un testgénétique, moins de 20 % des porteurs potentiels ont été testés. Ilest probable que les individus désireux d’être testés ne sont pasreprésentatifs de l’ensemble des sujets susceptibles de développer lamaladie : ce sont des personnes avec un niveau d’éducationsupérieur à la moyenne et plus volontiers des femmes. Le besoin deplanifier l’avenir et d’informer leurs enfants représente un facteurincitatif, mais l’atteinte d’autres membres de la famille et ledéveloppement précoce de symptômes de la maladie chez lesparents semblent également jouer un rôle. Selon les directives de lafondation mondiale de neurologie, [48] le test ne devrait pas êtreproposé d’emblée à des sujets présentant des troubles psychiatriquessévères sans avis ou traitement psychiatrique. Le patient devrait êtreinformé des conséquences pour lui-même et sa famille d’un résultatpositif et il devrait y avoir un intervalle de 1 mois entre l’informationsur le test et sa pratique. Le test prénatal ne devrait pas être proposési les parents désirent de toute manière poursuivre la grossesse : letest n’aurait aucune conséquence immédiate, et peut modifierl’avenir d’un enfant sans que ce dernier ne puisse s’y opposer.

CHORÉE HÉRÉDITAIRE BÉNIGNE

Il s’agit d’une forme de chorée non progressive, à début précoce,décrite pour la première fois en 1967. D’un point de vue clinique,l’âge de début des symptômes très précoce (moins de 10 ans),l’absence d’évolution et la pureté de la chorée sont des éléments quidistinguent la chorée héréditaire bénigne de la maladie deHuntington. Les mouvements involontaires, qui touchenttypiquement la partie distale des membres, la face et le tronc,persistent au cours de la vie adulte sans entraîner de handicapsignificatif. Ils atteignent une intensité maximale dans la deuxièmedécennie, et chez certains diminuent par la suite. En règle générale,il n’y a pas d’atteinte cognitive ni d’autres signes neurologiques. Desexceptions ont été rapportées avec des patients présentant des signescorticospinaux, cérébelleux et même une détérioration intellectuelle,voire des formes progressives. Certains de ces cas « exceptionnels »pourraient ne pas être de véritables chorées héréditaires bénignespuisque des familles décrites avant la découverte du gène IT15 sesont avérées être des maladies de Huntington. [67]

Le mode de transmission est autosomal dominant. Le gène de lachorée héréditaire bénigne se trouve sur le chromosome 14 mais n’apas été précisément identifié. [22] Plusieurs gènes sont candidats dontle glial maturation factor-beta (GMFB), le GTP cyclohydrolase I et leSMN-interacting protein-1, impliqués dans le développement ou lemaintien du système nerveux central. Les examens d’imagerie (CTet imagerie par résonance magnétique [IRM]) ne révèlent pasd’anomalies, en particulier pas d’atrophie des noyaux caudés et lesexamens d’imagerie fonctionnelle montrent des résultats variablesen ce qui concerne le métabolisme des noyaux caudés. On ne peutproposer qu’un traitement symptomatique de la chorée. Un casanecdotique a montré une réponse aux stéroïdes.


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CHORÉES SÉNILES

Il s’agit d’une entité dont l’existence est discutée. On la définithabituellement comme une chorée généralisée et symétriqued’apparition et d’évolution progressive, touchant des sujets d’âge« avancé », en l’absence de syndrome démentiel et d’atteintefamiliale. Ces deux derniers critères ne permettent pas d’exclure unemaladie de Huntington puisque les cas à début tardif n’ont que peuou pas de déficits cognitifs et une atteinte familiale peut resterindécelable. [77] Il en va de même pour les chorées secondaires quine sont souvent pas systématiquement exclues par les auteurs quidécrivent des cas de chorée sénile. [99] Enfin, il faut noter la présence,chez la personne âgée, de dyskinésies bucco-linguo-facialesidiopathiques, [118] dont le diagnostic ne peut être retenu que parexclusion (notamment d’origines médicamenteuses) et qui peuventaussi être favorisées par l’ablation de la dentition ou la présence deprothèses dentaires mal adaptées (dyskinésie des édentés). Ainsi,chez les chorées isolées d’apparition tardive, d’origine indéterminéeet sans anamnèse familiale, 50 % se révèlent être une maladie deHuntington, et plus de 80 % des cas restants ont une causesecondaire identifiable. [117] À ce jour, il n’existe que quatredescriptions anatomopathologiques de patients présentant unechorée sénile clinique. Pour un seul de ces cas, un test génétique apermis d’exclure une maladie de Huntington, et le noyau caudé étaitpréservé.En conclusion, les rares descriptions bien documentées de cas dechorée sénile ne permettent pas de retenir de façon indubitablel’existence d’une entité clinique à part entière.

Mouvements anormaux secondairesà des atteintes focales

ATTEINTES FOCALES RESPONSABLES DE DYSTONIES

Une dystonie peut être secondaire à des lésions cérébrales d’originedifférente (vasculaire, infectieuse, inflammatoire, tumorale). Il s’agitessentiellement de lésions atteignant les ganglions de la base, le plusfréquemment le putamen. [72, 82]

¶ Atteintes vasculaires

Des lésions vasculaires (ischémique, hémorrhagique, dans le cadred’artérite) peuvent engendrer une hémidystonie ou une dystoniefocale à début tardif. De telles lésions ont été objectivées dans lesnoyaux lenticulaires, le noyau caudé, le thalamus, la capsule interneD et aussi dans des lésions combinées au niveau capsulolenticulaire,des ganglions de la base et du tronc cérébral. Enfin, plusexceptionnellement, des lésions pariétales ont été relevées. [72, 82]

L’apparition de chorée dans le cadre d’accident vasculaire cérébral(AVC) est très rare et inconstante (moins de 1 %). [91] Les localisationslésionnelles sont variées et proches de celles responsables desdystonies : noyaux sous-thalamiques (NST), striatum, thalamus,

lobes pariétaux, capsule interne et cervelet. L’apparition de choréeet de ballisme dans le cadre d’une lésion (vasculaire ou d’autreorigine) du NST est souvent considérée comme un des meilleursexemples de corrélation entre une lésion cérébrale et l’apparitiond’un mouvement anormal. Cette association correspondrait à ladisparition de l’effet inhibiteur du NST, voire plus largement laperturbation des circuits moteurs des ganglions de la base, lorsd’atteintes touchant ces derniers. En revanche, il est plus difficiled’expliquer le mécanisme d’apparition de mouvements anormauxdans les atteintes d’autres localisations. Il existe probablementplusieurs facteurs responsables de ces anomalies (Tableau 2).

En effet, la majorité des lésions atteignant ces régions n’entraînentaucun mouvement anormal et lorsque ceux-ci surviennent, ils sontgénéralement d’installation tardive, [72, 82] une installation aiguërestant exceptionnelle. En revanche, des apparitions plus aiguës ontété décrites en présence de lésions tumorales ou de malformationsartérioveineuses (MAV). [72] Néanmoins, dans ces situations et pardéfinition, un processus lésionnel préexistait à la découverte de lalésion, souvent recherchée, à l’occasion de l’apparition dumouvement anormal. Ainsi, l’observation générale d’un délainécessaire à l’installation des dystonies secondaire reste de règle.Cette apparition tardive des mouvements après l’AVC suggère uneréorganisation pathologique des boucles de rétrocontrôle commecause potentielle de mouvements hypercinétiques. La perte de laproprioception peut jouer un rôle très important, raison pourlaquelle certains auteurs parlent de pseudochoréoathétoselorsqu’elle est présente. Des phénomènes de diaschisis peuventexpliquer qu’une lésion située à distance des noyaux gris puisse toutde même influencer ces derniers ; enfin, des structures qui se situenten périphérie d’un infarctus, dans la pénombre, peuvent apparaîtrenormales morphologiquement à l’IRM bien que touchées mais dansun moindre degré, comme peuvent le montrer des méthodesd’imagerie fonctionnelle.

Il faut aussi citer l’apparition de chorée chez 1 à 2 % des enfantsayant subi une intervention avec circulation extracorporelle, décritesous le terme de « postpump chorea ». Celle-ci peut être irréversibleet sa survenue est imprévisible. Enfin, citons l’association avec lapolycythémie dont le mécanisme est probablement une atteintevasculaire liée à une hyperviscosité secondaire à l’excèsd’érythrocytes. La chorée peut débuter de façon insidieuse ou aiguë.Elle peut être initialement unilatérale mais elle tend habituellementà évoluer vers une forme généralisée.

¶ Mouvements anormaux et lésions expansives

Une origine tumorale à des mouvements anormaux est reportée soitdans le cadre d’un processus expansif se développant aux dépensdes noyaux gris centraux notamment, soit dans le cadre d’unsyndrome paranéoplasique. Les tumeurs invasives n’ont pasnécessairement une localisation qui correspond aux structuresimpliquées dans la genèse des mouvements anormaux. On peut

Tableau 2. – Mouvements anormaux d’origine cérébrovasculaire.

Étiologie Localisation des lésions Début Distribution

a) Ischémique Noyau lenticulaire, noyau caudé, thalamus,capsulaire, et combinées

Tardif Focale, hémidystonie, choréoathétose

Aigub) Ischémique sur artérite– M. de Behçet Paroxystique Focale– Lupus érythémateux Thalamus Tardif Hémidystonie, focale– Syndrome d’antiphospholipides Ggl. de la base, sous-corticale, pariétale Tardif Focale, hémidystonie– Artérite post-zostérienne Tardif Hémidystonie– Nécrose bilatérale du striatum Noyau lenticulaire, noyau caudé Tardif Hémidystoniec) Migraine Tardif HémidystonieMoya-Moya Choréoathétosed) Hémorrhagique Thalamus postérolatéral, noyau caudé Subaigu , tardif Hémidystonie, choréoathétosee) Malformation artérioveineuse Tête du caudé, lenticulaire Aigu Torticolis, hémidystonie myoclonique, choréoathétoseAngiome caverneux Tête du caudé Subaigu Hémichoréoathétose


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toutefois citer un exemple de lésion métastatique au niveau dunoyau sous-thalamique qui explique bien la genèse d’une choréerelativement pure. [34]

Depuis 1988, date de publication du premier cas de choréeparanéoplasique lié à une tumeur pulmonaire, des tumeursd’origine rénale et des hémopathies malignes ont aussi étédécrites. [ 3 ] Ces formes répondent mal aux traitementssymptomatiques de la chorée tels que neuroleptiques,benzodiazépines, antiépileptiques, agents dépléteurs de la dopamineet stéroïdes. En revanche, une réponse est observée en relation avecle traitement de la tumeur causale. [21]

Dans le cadre des processus expansifs, il faut encore mentionnerl’association avec des hématomes sous-duraux et, de façonexceptionnelle, un hématome épidural et une hémorragie sous-arachnoïdienne (Tableau 3).

¶ Dystonies post-traumatiques

Atteintes centrales

La dystonie s’installe après un délai de quelques mois à quelquesannées. Il s’agit généralement des suites d’un traumatismecraniocérébral avec coma et déficit moteur, touchant principalementdes enfants ou de jeunes adultes. La distribution de la dystonie estle plus souvent hémicorporelle ou d’un membre supérieur mais desdystonies bilatérales ou des dystonies cervicales ont également étédécrites, de même que l’association avec un tremblement d’action. [8,

49, 58, 72] L’imagerie révèle des lésions du caudé ou du putamencontrolatéral chez 7/8 patients avec une hémidystonie.

Atteintes périphériques

Il s’agit de dystonies focales apparaissant après un traumatismepériphérique (fracture d’un doigt, blessure d’une main, entorse dupied). Une dystonie cervicale peut survenir après un coup du lapinou une dystonie oromandibulaire après traumatisme ou unechirurgie du visage, de la bouche, de la mâchoire. Le traumatismeinitial doit avoir été assez sévère pour que les symptômes aientpersisté au moins 15 jours ou avoir requis une consultation. Pardéfinition, la dystonie apparaît moins de 1 an après le traumatismeet atteint la région corporelle traumatisée. Par opposition avec lesdystonies focales idiopathiques, on note volontiers ici des posturesfixées éventuellement avec des contractures amenant une limitationde l’excursion du mouvement passif et l’absence de gesteantagoniste. De telles dystonies peuvent apparaître dans le cadred’algoneurodystrophies. La distinction d’une entité séparée pourcette association est sujette à débat, mais l’amélioration,malheureusement transitoire et inconstante, de la dystonie par blocsympathique, est un argument pour une telle distinction.Généralement, la dystonie apparaît dans les premiers stades del’atteinte végétative, qu’elle peut même précéder. Habituellement,ces dystonies sont résistantes aux traitements médicamenteux etdeviennent volontiers très invalidantes.

¶ Mouvements anormaux dans le cadre de la scléroseen plaques

L’apparition de mouvements anormaux dans le cadre de la scléroseen plaques (SEP) est relativement rare mais reconnue sous forme dechoréoathétose, [68] de dystonies focales, segmentaires, unilatérales etparoxystiques. Ces dernières, bien connues, se présentent sous formede spasmes toniques, de 1 à 2 minutes. Elles surviennent plusieursfois par jour, sont parfois précédées d’une aura sensitive, souventdouloureuses et accompagnées de manifestations végétatives. Ellesrépondent généralement bien aux anticonvulsivants alors que l’EEGn’apporte aucun argument critique.

¶ Myélinolyse centropontique

La destruction de myéline au niveau de la base du pont maiségalement des régions extrapontines, souvent secondaire à unehyponatrémie corrigée de façon rapide, a été décrite à l’origine dedysphonie et dystonies, cervicale, oromandibulaire et des membressupérieurs, pouvant être accompagnées de parkinsonisme. [97]

¶ Dystonies dans le cadre d’infections du systèmenerveux central

Une encéphalite peut être à l’origine de lésions bilatérales desnoyaux gris [43] et est alors suivie assez fréquemment de séquellesdystoniques. Dans cette situation, la dystonie évolue souvent de pairavec un syndrome parkinsonien, des dyskinésies bucco-linguo-faciales et des crises oculogyres. Une telle association est donc trèssuggestive d’une origine encéphalitique à la dystonie. Le tableauclinique survenant dans le cadre d’une encéphalite du virus del’immunodéficience humaine (VIH) consiste en une dystoniegénéralisée axiale et appendiculaire, prédominant au niveau desmembres inférieurs. Le scanner cérébral révèle des hyperdensitéssymétriques au niveau des deux putamen. [1] L’encéphalite japonaiseaiguë peut causer une dystonie d’installation aiguë focale ougénéralisée sévère associée à un ralentissement moteur, untremblement et une choréoathétose. L’imagerie montre ici aussi deslésions bilatérales dans les ganglions de la base ou le thalamuséventuellement dans le cadre d’une atteinte multifocale plus étenduedans les cas sévères. Dans ce cadre, il faut aussi mentionner leslésions toxoplasmiques et les atteintes para-infectieuses, auto-immunes secondaires à des infections telle l’artérite herpétique. [15]

¶ Chorées dans le cadre d’infections du systèmenerveux central

Il existe une pléthore de rapports qui décrivent une association entreune cause infectieuse et une chorée, ne rapportant souvent qu’uncas. Les chorées liées au syndrome de l’immunodéficience acquise(sida) ne sont pas rares et devraient être évoquées systématiquementlors de l’apparition du mouvement anormal chez un jeune patientsans hérédopathie connue pour une chorée héréditaire. On retrouvedes cas qui sont attribués soit au virus VIH lui-même, dans le cadred’une encéphalite subaiguë, soit aux agents opportunistes enparticulier la toxoplasmose, la leucoencéphalopathie progressivemultifocale et la cryptococcose. [85] Dans les causes virales, onretrouve les virus avec tropisme particulier pour le système nerveuxcentral, notamment les virus du groupe herpès (herpes simplex,varicella-zoster, Epstein-Barr) mais aussi les virus de la grippe (uncas), de la rougeole, les ECHO-virus et le virus des oreillons. Unseul cas de complication postvaccinale (variole) est rapporté. Parmiles causes bactériennes, on relève des cas d’infections à spirochètes(syphilis, Lyme), à mycoplasme, les endocardites bactériennes et lalégionnellose. Enfin, il convient de citer un cas de maladie deCreutzfeldt-Jakob. [98] Ainsi, lorsqu’un contexte infectieux estsuspecté cliniquement en raison d’un état fébrile, d’un tableaud’encéphalite ou d’encéphalopathie septique ou d’un syndromeinflammatoire paraclinique, on cherche à mettre en évidence l’agentinfectieux et des éventuelles lésions cérébrales focales par lesexamens appropriés (cultures et sérologies sanguines et du liquidecéphalorachidien, CT scan ou IRM cérébrales).

Tableau 3. – Lésions focales du système nerveux responsables de mou-vements anormaux

Post-traumatique Lésions infectieuses

Traumatisme crânien a) Encéphalite aiguëPériphériques b) Encéphalite japonaiseBrûlures c) Atteinte VIHLésions expansives d) Toxoplasmose cérébraleAstrocytome Sclérose en plaquesLymphome Myélinolyse centropontiqueGliome Syringomyélie, ectopie cérébelleuseMéningiome PachygyrieKyste sous-arachnoïdien High G-forceMétastase Corps étranger cervicalKyste hydatique périventriculaire Dysostose spondylocostaleHématome sous-dural

VIH : virus de l’immunodéficience humaine.


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Les mécanismes en cause dans les origines infectieuses peuvent êtrede plusieurs ordres : mécanismes immuns (notamment formationd’auto-anticorps par des phénomènes de réactions croisées,formation de complexes immuns), lésions par des toxinesbactériennes ou encore invasion directe du parenchyme cérébral.

¶ Chorée de Sydenham

C’est sans doute l’exemple le plus connu des chorées para-infectieuses. Elle a été décrite par Thomas Sydenham en 1686. Elleest, de nos jours, essentiellement présente dans les pays en voie dedéveloppement où elle peut être endémique, mais il existe dans lespays industrialisés des épidémies liées à des souches bactériennesde streptocoque ß-hémolytique A très virulentes (formemucoïde). [112] Elle touche essentiellement une population jeune(moins de 16 ans : 90 %), atteignant deux fois plus souvent lesfemmes que les hommes. Elle accompagne environ 20 % des cas derhumatisme articulaire aigu (RAA) dont elle est un des cinq critèresdiagnostiques majeurs. Elle est isolée dans les trois quarts des cas,sans symptôme cardiaque, articulaire ou cutané associé et sans quel’on puisse mettre en évidence une notion d’infection à streptocoqueA, probablement en raison du long délai entre l’exposition à l’agentinfectieux et le début des symptômes neurologiques (plusieursmois). Le diagnostic est avant tout clinique. Le type demanifestations associées à la chorée (cardite, arthrite, lésionscutanées), la sévérité et la durée des symptômes dépendent de lasouche bactérienne et de susceptibilités individuelles telles que lesalloantigènes lymphocytaires B non human leucocyte antigen (HLA).Les signes cardinaux de la chorée de Sydenham sont l’apparitionsubaiguë d’une chorée relativement pure qui peut être unilatérale(30 % des cas), accompagnée d’asthénie, d’une labilité émotionnelleet de troubles du comportement se rapprochant souvent de troublesobsessionnels compulsifs et occasionnellement des troublespsychotiques. [74] Ces derniers symptômes peuvent précéderl’apparition des mouvements anormaux. Les symptômes régressenten 3 à 6 mois mais peuvent durer jusqu’à 4 ans ou régresserincomplètement. Des récidives peuvent survenir, habituellementdans les deux ans.

Le laboratoire peut mettre en évidence des paramètresinflammatoires tels qu’une élévation de la vitesse de sédimentationet une protéine C réactive. Le frottis de gorge ne permet d’isoler quetrès rarement (< 5 %) un streptocoque A. Les anticorpsantistreptolysine (ASLO) sont positifs dans environ 75 % des casalors que le titre de l’anti-DNAse est élevé dans plus de 90 % descas. L’EEG est le plus souvent anormal mais non spécifique,démontrant un ralentissement prédominant dans les régionsoccipitales. L’imagerie par résonance magnétique peut montrer deshyperintensités en T2 au niveau du pallidum, des noyaux caudés etdu putamen, alors que la TEP et le single photon emission tomography(SPECT) mettent en évidence des anomalies compatibles avec uneinflammation (respectivement une augmentation du métabolisme etdu débit sanguin), à l’opposé de ce que l’on observe dans uneaffection dégénérative. [65]

Le mécanisme est probablement auto-immun avec la présenced’anticorps contre la protéine M du streptocoque A qui ont uneréaction croisée avec les neurones, la présence d’autoanticorpsdirigés contre le cytoplasme des neurones caudés et sous-thalamiques mais aussi la présence de titres élevés d’anticorpsanticardiolipines dans certains cas. [29] Le traitement est en premierlieu une antibiothérapie par pénicilline intramusculaire ouintraveineuse. On peut envisager une corticothérapie, desimmunoglobulines ou des plasmaphérèses pour les formes cliniquesles plus avancées. [103] La chlorpromazine est le traitementsymptomatique de premier choix. L’usage des neuroleptiquesatypiques n’est pas aussi bien documenté, mais ils constituent unealternative envisageable. Enfin, des réponses satisfaisantes sontdécrites avec des antiépileptiques (carbamazépine, valproate desodium).

Atteintes cérébrales diffusesresponsables de dystonie

ANOXIE/HYPOXIE : ASPHYXIE PÉRINATALE,ARRÊT CARDIORESPIRATOIRE

Les noyaux gris centraux sont des structures fortement sensibles àl’hypoxie qui peut survenir soit dans le cadre d’un arrêtcardiorespiratoire soit suite à une intoxication, par exemple aumonoxyde de carbone. De telles atteintes engendrent volontiers desnécroses au niveau des pallidum, associées à d’autres lésions,notamment hippocampiques. L’atteinte motrice en résultant peutrevêtir deux aspects principaux : un parkinsonisme et/ou unedystonie. La dystonie peut apparaître des semaines voire des moisaprès l’atteinte. [10] Il en est de même de l’hypoxie périnatale qui peutne laisser aucune séquelle pendant des années et se révéler de façonprogressive de nombreuses années plus tard. [82, 95] Lorsque ladystonie débute précocement, à l’âge de 6 mois ou plus, elle prendvolontiers la forme d’une athétose, il s’y associe souvent unsyndrome pseudobulbaire avec des rires et pleurs spasmodiques,une dysarthrie et une dysphagie. On retrouve des lésions dans lethalamus, le putamen, le noyau caudé et la région sous-corticaledont l’apparence macroscopique est semblable à du marbre : « étatmarbré ». Ce type de lésion ne se retrouve pas si l’anoxie cérébralesurvient après la fin de la myélinisation. Plus tard, la sémiologieévoque une dystonie progressivement généralisée. Dans cetteseconde situation, avec des délais d’apparition comprenant desannées, voire des décennies, un bilan étiologique approfondi estmérité avant de conclure à une telle relation avec une anoxiepérinatale qui souvent est peu documentée et laisse peu de tracesradiologiques

ICTÈRE NUCLÉAIRE

L’ictère nucléaire résulte d’une incompatibilité fœtomaternelle degroupe sanguin ABO ou Rhésus et est devenu rare de nos jours,grâce à la détection précoce de ce risque d’incompatibilité et auxtraitements périnataux. En cas de survenue, le taux de décès oud’invalidité sévère est élevé avec retard mental, surdité, hypotonie,incapacité à marcher. Une minorité d’enfants atteints survit avec undéveloppement mental pratiquement normal. C’est parmi eux quel’on observe à proprement parler un syndrome athétosique (le plussouvent associé à une dystonie, des myoclonies et à une rigidité). [16]

Cette symptomatologie débute après un intervalle de 1 à 2 ans aprèsla naissance. Certaines patientes peuvent présenter une choréegravidique ou sur contraceptifs. Une surdité et des troublesoculomoteurs (touchant la verticalité) sont habituellement associésaux mouvements anormaux. À l’examen pathologique, on trouve,chez ces patients, une perte neuronale et une gliose au niveau desnoyaux sous-thalamiques, des pallidum, des thalamus, des noyauxoculomoteurs et cochléaires. Un déficit en glucuronyltransférase(syndrome de Crigler-Najjar), l’enzyme responsable de laglucuronoconjugaison de la bilirubine, peut produire un tableausimilaire.

CHORÉES LIÉES À DES PATHOLOGIESAUTO-IMMUNITAIRES

Depuis le déclin de la chorée de Sydenham, le lupus érythémateuxdisséminé (LED) est devenu une des causes fréquentes de choréeacquise (présente dans 2 % des LED). Volontiers associée à unsyndrome d’anticorps antiphospholipides secondaire, la chorée estprobablement due à des lésions, au niveau du striatum, soitinflammatoires, soit ischémiques dans le cadre d’une vasculite.Comme pour la chorée de Sydenham, l’imagerie par PET et SPECTmontre un pattern compatible avec une inflammation. [41] Dans 25 %des cas, la chorée est la première manifestation du LED. Les patientspeuvent avoir d’autres symptômes liés à des manifestationsneurologiques du lupus érythémateux telles que des troublesneuropsychiatriques, des crises épileptiques, des lésions vasculaires


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ou une atteinte périphérique. La chorée est parfois focale, mais leplus souvent généralisée ou hémicorporelle. Les examensparacliniques permettent de poser le diagnostic de la connectiviteavec, à l’imagerie, des lésions dont l’origine est probablementvasculaire. Un bilan de dépistage est donc recommandé pour tousles cas de chorée pour lesquels il n’existe pas de notion familiale dechorée héréditaire car un traitement spécifique immunomodulateurest requis. Avec une immunosuppression adéquate, l’améliorationdes symptômes survient en quelques semaines. Un traitementsymptomatique peut être introduit dans un second temps en cas depersistance prolongée de la chorée ou si ces manifestations sontd’emblée très sévères.Les autres maladies auto-immunes dans lesquelles une chorée peutsurvenir sont le syndrome antiphospholipide primaire, la sarcoïdose,la panartérite noueuse, la maladie de Behçet, le syndrome de Churget Strauss, l’angéite isolée du système nerveux et la thyroïdite deHashimoto. Dans cette dernière, il n’est pas nécessaire d’avoir undéséquilibre endocrinien.

CHORÉE GRAVIDIQUE

On a observé de longue date l’apparition d’une chorée au cours desgrossesses chez les femmes ayant des antécédents de chorée deSydenham. L’incidence de cette dernière ayant considérablementdiminué, ce tableau est donc devenu plus rare. Actuellement, onobserve, dans certains cas, une association à d’autres pathologiestelles que le lupus érythémateux ou un syndrome d’anticorps

antiphospholipides. [83] Ce type d’association rend l’hypothèse d’unmécanisme dysimmunitaire probable. Néanmoins, environ 40 % deschorées gravidiques n’ont aucun antécédent choréique. La choréegravidique survient le plus souvent pendant la première moitié dela grossesse, chez les primipares. Elle régresse après l’accouchement.Dans une forme sévère avec décès de la patiente, l’autopsie a montrédes lésions structurelles au niveau des noyaux gris centraux. Untraitement neuroleptique est habituellement efficace mais dans desformes graves, la question d’une interruption de grossesse peut seposer. Il existe un risque de récidive lors des grossesses suivantesou lors de la prise de contraceptifs oraux, principalement ceuxcontenant des œstrogènes. [31]

CAUSES SYSTÉMIQUES DE MOUVEMENTS ANORMAUX

Des changements hormonaux dans le métabolisme de base ou dansle tonus catécholaminergique de même que des troublesélectrolytiques ou de la glycémie peuvent affecter les structurescérébrales au métabolisme le plus élevé telles que les noyaux griscentraux (Tableau 4).

DYSTHYROÏDIE

L’association entre une dysthyroïdie et l’apparition de mouvementschoréoathétosiques a déjà été notée au XIXe siècle par Gowers. Lesmouvements anormaux se présentent puis disparaissentconjointement au déséquilibre hormonal. La chorée affecte plusvolontiers les extrémités, parfois de façon unilatérale. Les

Tableau 4. – Maladies systémiques responsables de mouvements anormaux.

Métabolique Maladies infectieuses et prions

Hypoglycémie Polyomyélite (encéphalitique)Hyperglycémie ScarlatineHyponatrémie, hypernatrémie Endocardite bactérienneHypocalcémie Fièvre typhoïdeHypomagnésémie Maladie du légionnaireInsuffisance hépatique LymeInsuffisance rénale NeurosyphillisShunt portocave pour cirrhose Encéphalite japonaise

Endocrine Encéphalite à Mycoplasma pneumoniaeHyperthyroïdie Encéphalite de von EconomoHypoparathyroïdie Méningoencéphalite virale, influenza oreillons, varicelle, rougeole)Pseudohypoparathyroïdie Méningite tuberculeuseHyperparathyroïdie Méningite à cryptocoquesChorea gravidarum PostvaccinalMaladie d’Addison Mononucléose infectieuseDiabète Méningoencéphalite herpétiqueMastocytose Maladie de Creutzfeldt-Jakob

Nutritive Maladie de Creutzfeldt-Jakob, nouvelle varianteBéribéri (déficit en thiamine) Panencéphalite sclérosante subaiguëDéficit en thiamine postdialyse CysticercoseEncéphalopathie de Wernicke Infection à VIHPellagra (déficit en niacine) ToxoplasmoseDéficit en vitamine B12 (enfant) Maladie des griffes du chat

Auto-immunes ParanéoplasiqueLupus érythémateux systémique Lymphome non hodgkindienSclérodermie Cancer rénalSyndrome antiphospholipide primaire Encéphalite paranéoplasique striatalePolyarthrite rhumatoïde ThymomeMaladie de Behçet Carcinome de l’estomacSyndrome de Henoch-Schönlein Carcinome rénalPériartérite noueuse Carcinome à petites cellules du poumonMaladie de Horton Leucémie lymphoblastique aiguëSyndrome de Churg et Strauss Syndrome myéloprolifératif transitionnelGlomérulonéphrite Autres maladies systémiquesArtérite due à l’herpes zoster Porphyrie aiguë intermittente

Para-infectieuses Polycythemia veraChorée de Sydenham SarcoïdosePertussis Anémie falciformeVaricelle Syndrome de RaymondDiphtérie MigraineEpstein-Barr Ictère hémolytiqueOreillons Chorée après circulation extracorporelleTétanos Électrocution

Hypotension artérielle


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mouvements sont habituellement continus bien que des formesparoxystiques aient été décrites. On ne note habituellement pas delésion à l’imagerie, y compris à l’IRM. La réponse des mouvementsaux médicaments antidopaminergiques et la présence d’uneconcentration anormalement basse des métabolites de la dopaminedans le LCR suggère une hypersensibilité des récepteursdopaminergiques ou une altération du turn-over de la dopaminecomme mécanismes étiologiques.

HYPOCALCÉMIE

L’hypocalcémie est une cause rare de chorée. Les patients peuventprésenter des mouvements asymétriques, habituellementparoxystiques et rarement kinésigéniques. Les mouvementsanormaux disparaissent après correction du trouble électrolytique etil n’y a probablement pas de lien avec des calcifications des noyauxgris qui sont souvent observées à l’imagerie cérébrale. Unehypothèse étiopathogénique est une augmentation de l’excitabilitémembranaire par l’hypocalcémie.

TROUBLES DE LA GLYCÉMIE

Des variations extrêmes de la glycémie vers le haut ou le basconduisent souvent à une altération de l’état de conscience maisl’apparition de mouvements anormaux est plus rare. Une choréegénéralisée ou une hémichorée peut s’observer dans l’hyperglycémiehyperosmolaire non cétosique. Elle disparaît après correction destroubles métaboliques. L’imagerie est normale. Deux mécanismesphysiopathologiques possibles seraient l’utilisation du GABAcomme source d’énergie par les neurones en l’absence de corpscétoniques ou la présence de micro-infarctus non visibles àl’imagerie au niveau des noyaux gris. On a toutefois retrouvé deshypersignaux CT et T1 à l’IRM des noyaux caudés et des putamensavec, au long terme, un hyposignal T2 et un hypométabolisme auSPECT dans ces mêmes régions alors même que les symptômesavaient régressé. Ces anomalies pourraient représenter deshémorragies ou des foyers de démyélinisation. L’hypoglycémie peutconduire à l’apparition de mouvements choréiformes qui ne durentque lors de l’épisode sauf en cas d’hypoglycémies répétées où l’onpeut observer une chorée permanente.Des épisodes de chorée liés à une hyponatrémie, une hypernatrémieou une hypomagnésémie ont été rapportés dans le passé mais il n’ya pas de littérature récente sur ce sujet. Enfin, des déficits envitamine B1, B6 et B12 sont rapportés.

Maladies hérédodégénératives

SYNDROMES PARKINSONIENS

La plupart des patients souffrant d’un syndrome parkinsonienpeuvent présenter une participation dystonique.

¶ Maladie de Parkinson

Dans le cadre de la maladie de Parkinson, on peut voir apparaîtreune dystonie. Les facteurs des risques pour une telle associationsont : le jeune âge, le sexe féminin, une longue durée de maladie. Ilest vrai cependant que, dans la plupart des cas, la dystonie est liéeau traitement antiparkinsonien et particulièrement à l’utilisation dela lévodopa. La dystonie se présente alors sous forme d’une dystoniede phase OFF, souvent matinale ou dans le cadre des dyskinésiesbiphasiques ou alors, au pic de la dose, au niveau focal ousegmentaire. En dehors de tout traitement, une dystonie au niveaudes pieds peut être un des premiers signes de la maladie deParkinson juvénile ou de début précoce.Cette association doit faire rechercher la forme autosomiquerécessive de parkinsonisme génétiquement déterminé (PARK 2). Ladystonie se présente sous forme d’un pied en varus équin et d’unhallux striatal pouvant être renforcé par l’action (kinésigénique), ou

comme une atteinte au niveau des membres supérieurs avec unedéviation cubitale, une flexion métacarpophalangienne, desextensions interphalangiennes proximale et distale. Rarement, desdystonies focales ou segmentaires de la face (blépharospasme,syndrome de Meige), une crampe de l’écrivain, un torticolis ou unehémidystonie sont observés. La mutation est située sur le long brasdu chromosome 6 (25.2-27), codant pour une protéine, la parkin, quifonctionne comme ubiquitine-ligase E3 dans le circuit cataboliqueprotéique lié à l’ubiquitine. La particularité neuropathologiqueconsiste en une dépigmentation et une perte neuronales, une glioseet de la mélanine extraneuronale au niveau des segmentsintermédiaire et ventrolatéral de la substance noire, pars compacta,et une perte neuronale au niveau du locus ceruleus sans corps deLewy. [105]

¶ Paralysie supranucléaire progressive

La paralysie supranucléaire progressive est caractérisée par unsyndrome parkinsonien akinéto-rigide, une paralysie du regardverticale supranucléaire, une dysphagie et dysarthrie, ainsi que destroubles cognitifs. La dystonie axiale avec hyperextension de lanuque accompagne une dystonie faciale, une difficulté à l’ouverturedes yeux due à un blépharospasme associé à une apraxie àl’ouverture des yeux.

¶ Atrophie multisystémique

L’atrophie multisystémique est caractérisée par l’association d’unparkinsonisme à une atteinte végétative et à un syndromecérébelleux. Selon la prédominance de l’une de cessymptomatologies, elle est aussi connue sous les noms dedégénérescence striatonigrale (syndrome parkinsonien akinétorigidedevenant doparésistant), de syndrome de Shy-Drager (atteintevégétative centrale), et d’atrophie olivo-ponto-cérébelleusesporadique. La dystonie se présente d’habitude sous forme d’unantérocollis [86] ainsi qu’une dystonie des muscles frontaux. Elle peuts’étendre à la région pharyngo-laryngée et amener, notamment lorsdu sommeil, à des spasmes laryngés potentiellement fatals.

¶ Dégénérescence corticobasale

La dégénérescence corticobasale est caractérisée par un syndromeparkinsonien fortement asymétrique, une dysfonction corticalefocale, se manifestant surtout par une apraxie du membre atteintavec une dystonie pouvant s’associer à des myoclonies. La dystonies’installe d’habitude au niveau du bras atteint (92 %), réalisant uneposture en adduction dans l’épaule et flexion du coude avec unemain en griffe. Chez 28 % des patients, il y a une dystonie dans lajambe et chez 4 % des patients dans les quatre membres. [111]

¶ Hemiatrophie-hémiparkinsonisme

Ce tableau clinique se complète dans la trentaine par l’apparitiond’un parkinsonisme, très lentement progressif et généralementdopasensible quasi unilatéral sur un hémicorps atrophiqueaccompagné d’une atrophie cérébrale controlatérale d’originepérinatale. Une dystonie est fréquemment associée.

¶ Maladie de Hallervorden-Spatz

Il s’agit d’une entité d’apparition sporadique ou d’héréditéautosomique récessive débutant dans l’enfance, caractérisée par unedystonie généralisée et une rigidité commençant au niveau desmembres inférieurs avec déformation des pieds, associée à uneatteinte tétrapyramidale et à une détérioration mentale associée àune rétinite pigmentaire et à une dégénération tapétorétinienne. Lespremiers symptômes apparaissent sous forme des troubles del’équilibre et de la posture. La dystonie peut apparaître dès le début,mais survient plus souvent progressivement. Elle est habituellementgénéralisée mais peut être segmentaire ou focale. [26] Une formeadulte est exceptionnelle. Le diagnostic se pose à l’imagerie cérébraleoù l’IRM en T2 permet de voir au niveau pallidal une hyperintensité


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centrale entourée d’une hypo-intensité (image « d’œil de tigre »). Enl’absence de traitement causal, l’évolution est fatale en une dizained’années.Le tableau neuropathologique atteint le globus pallidus et la partieréticulée de la substance noire et consiste en une discoloration brunrouille due à l’accumulation de granules pigmentaires contenant dufer associés à des corps sphéroïdes (accumulation de glycoprotéines,de lipides et de mitochondries) et à un gonflement axonal diffusdans les structures cérébrales atteintes : particulièrement lasubstance noire, le pallidum et le noyau sous-thalamique [102]

(Tableau 5).

¶ Maladie de Machado-JosephCette atrophie spinocérébelleuse autosomique dominante (SCA3) estdue à une répétition anormale du triplet CAG qui se trouve sur lebras long du chromosome 14q. L’examen pathologique révèle unedégénérescence spinocérébelleuse avec une perte neuronale auniveau du noyau dentelé et de la substance noire. Trois différentsphénotypes existent avec :

– type I : début précoce et signes essentiellementpyramidaux-extrapyramidaux ;– type II, le plus fréquent : début à l’âge adulte moyen,manifestations cérébelleuses et pyramidales ;– type III : début tardif avec des signes cérébelleux et uneamyotrophie distale.La dystonie apparaît chez des sujets jeunes et concerne les membresou la face dans la plupart des cas, elle est rarement généraliséecontrairement aux cas d’hérédité homozygotes avec manifestationde la dystonie pendant l’enfance.

¶ Atrophie dentato-rubro-pallido-luysienneIl s’agit d’une maladie autosomique dominante entrant dans lediagnostic différentiel des chorées, la dystonie faisant rarementpartie du tableau. Elle est répartie en deux entités cliniques, l’unedébutant après 20 ans, associe ataxie, choréoathétose et démence etl’autre, de début juvénile avant 20 ans, ajoute à ce tableau uneépilepsie myoclonique progressive. La mutation est localisée sur lechromosome 12p13.31, avec une expansion du trinucléotide CAG. [78]

La pathologie démontre une dégénérescence des efférentscérébelleuse et du système pallidoluysien avec une perte neuronaleau niveau du noyau dentelé, du noyau rouge, du globus pallidumet du noyau sous-thalamique.

DÉGÉNÉRESCENCE PALLIDALE PROGRESSIVEIl s’agit d’une maladie qui, selon l’examen pathologique, est répartieen quatre groupes différents :

– une atrophie pallidale pure ;

– une atrophie pallidoluysienne et deux formes étendues avecatteinte de la substance noire, du striatum ou du noyau dentelé ;

– ou avec atteinte du thalamus, du système pyramidal ou de lamoelle.Cliniquement, on observe une dystonie focale ou généraliséeassociée à un syndrome akinétorigide mais un cas avec une dystoniegénéralisée associé à une dysarthrie et une parésie du regardsupranucléaire a été décrit. [119]

NEUROACANTHOCYTOSE

La neuroacanthocytose est une maladie héréditaire, dont le tableauclinique débute dans la 4e décennie et consiste en des mouvementschoréiques, des troubles psychiatriques et une détériorationneuropsychologique pouvant amener à une démence. Cette maladiemime donc la chorée de Huntington et mérite d’être recherchéequand la génétique ne confirme pas ce dernier diagnostic. Deuxcaractéristiques cliniques font évoquer cette maladie :

– la prédominance des dyskinésies au niveau oromandibulaire etnotamment la présence d’une dystonie orolinguale d’actionpropulsant le bolus alimentaire hors de la bouche et pouvant amenerà une automutilation [92] ;

– la présence d’une polyneuropathie. Une dysphagie, unedysarthrie, des vocalisations involontaires, une choréeappendiculaire et un parkinsonisme souvent associé à une dystoniegénéralisée. Les autres signes cliniques sont la détériorationcognitive (70 % des cas), des crises épileptiques (50 % des cas) ainsiqu’une polyneuropathie axonale motrice avec amyotrophie distaleet pes cavus. [42]

Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’un nombre élevéd’acanthocytes (plus de 3 %) sur un frottis de sang périphérique sansanomalies des lipoprotéines, dans un contexte clinique approprié.Le CT et l’IRM du cerveau mettent parfois en évidence desanomalies de signal aspécifiques et une atrophie dans le striatum. [42]

Le traitement est uniquement symptomatique.Le mode de transmission reste peu clair : un mode autosomiquerécessif est suspecté en raison de consanguinité connue dansquelques cas familiaux, mais un mode autosomique dominant peutaussi être évoqué en présence de deux générations successivesatteintes. La mutation est localisée sur le chromosome 9. On suspectequ’une anomalie de la membrane soit responsable des altérations dela fluidité membranaire et du défaut de configurations des protéinesmembranaires. À l’examen neuropathologique, le putamen et lenoyau caudé et le globus pallidus sont les régions les plus atteintespar une atrophie cérébrale et une gliose, la perte neuronale affectantsurtout les neurones de petite taille.

Tableau 5. – Maladies dégénératives responsables de dystonie.

Maladies Distribution dystonique Signes cliniques Imagerie

Maladie de Parkinson Focale, segmentaire, axiale Syndrome akinétorigide, trémor NormalParalysie supranucléaire progressive Axiale, hyperextension de la nuque Paralysie du regard, akinétorigide Atrophie mésencéphalique, tectaleAtrophie multisystémique Axiale, antérocollis, torticolis,

dystonie frontaleSyndrome akinétorigide, végétatif,cérébelleux

Atrophie olivo-ponto-cérébelleuse, atrophieputaminale en T2

Dégénérescence corticobasale Segmentaire, « limb-dystonia » Apraxie, myoclonie, main étrangère Atrophie cérébrale asymétriqueDégénérescence thalamique(noyau centromédian)Gilles de la Tourette Tic dystonique, focale Action stéréotypée, répétitive NormaleHémiparkinsonisme-hémiatrophie Ipsilatérale à l’hémiatrophie Hémiatrophie, hémiparkinsonisme Asymétrie cérébrale controlatérale,Dégénérescence pallidale progressive Focale ou généralisée Syndrome akinétorigide Atrophie pallidaleMaladie de Hallervorden-Spatz Multifocale, généralisée Syndrome corticospinal, démence Hypo-intensité pallidale en T2 (signe des

yeux de tigre)Maladie de Huntington Généralisée Chorée , démence Atrophie corticale et du caudéMaladie de Machado-Joseph Multifocale, généralisée Ataxie, amyotrophie, parkinsonisme Atrophie cérébelleuseAtrophie dentato-rubro-pallido-luysienne Généralisée Ataxie, démence, myoclonies Altératon du signal : tronc cérébral, cerveletNeuroacanthocytose Orolinguale, généralisée Chorée, amyotrophie, épilepsie Atrophie des caudésMaladie de Fahr Généralisée, hémidystonie Syndrome parkinsonien, syndrome

corticospinal, ataxie, démenceCalcifications des ganglions de la base

Ataxia téléangiectasie Généralisée Ataxie, neuropathie Atrophie cérébelleuseInclusions intraneuronales Focale généralisée Syndrome corticospinal, ataxie, démenceSyndrome de Rett Focale : crurale, crises oculogyres Autisme, stéréotypie, épilepsie Atrophie cérébrale


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MALADIE DE FAHR

Les calcifications pallidales sont retrouvées chez environ 1 % des CTcérébraux, de façon plus marquée chez la personne âgée, sans quecela soit accompagné de symptomatologie particulière. Néanmoins,il existe des calcifications plus importantes, au niveau striato-pallido-dentelé, soit associées à une dysfonction des parathyroïdes oud’origine idiopathique d’hérédité autosomique dominante (cinqfamilles décrites), soit plus rarement récessives ou liées à l’X, enfin,sporadiques. C’est dans cette dernière situation que le terme deMaladie de Fahr devrait être utilisé. Dans une revue de 99 patients,67 étaient symptomatiques, dont 55 % présentaient des mouvementsanormaux avec un parkinsonisme chez 57 %, une chorée chez 13 %,un tremblement chez 8 %, une dystonie chez 8 %, une athétose chez5 % et des dyskinésies orofaciales chez 3 %. Les symptômes débutentgénéralement entre 30 et 50 ans. Les autres manifestationsneurologiques sont des troubles cognitifs, des signes cérébelleux, destroubles phasiques, des signes corticospinaux, des troubles del’équilibre, des troubles sensitifs, des douleurs et des manifestationspsychiatriques. La dystonie est focale ou segmentaire au niveaucrânien [113] ou des membres. [62] Une association aux troublescognitifs, avec hallucinations visuelles, myoclonies fut décrite avecdes calcifications pallidales bilatérales.

ATAXIE TÉLANGIECTASIE

L’ataxie télangiectasie est une maladie transmise sur un modeautosomal récessif dont le gène est localisé sur le chromosome11q22.3. Les symptômes débutent dans l’enfance, avec, sur le planneurologique, une ataxie sévère qui conduit à une perte d’autonomieprogressive en quelques années. Une dystonie généralisée et desmouvements choréoathétosiques sont également fréquents, maissuivent l’ataxie. Des troubles oculomoteurs typiques, sous formed’une apraxie du regard, s’associent au tableau qui se compliqueparfois de polyneuropathie et de retard mental. [73] Par ailleurs, onobserve des télangiectasies oculaires, auriculaires et sur les faces deflexion des articulations et de la nuque. Ces télangiectasiesdiminuent ou disparaissent en cours d’évolution, rendant lediagnostic de plus en plus difficile. Un taux abaisséd’immunoglobulines A (IgA) conduit à de fréquentes complicationsinfectieuses, en particulier respiratoires. De plus, on note unetendance accrue à développer des néoplasies, typiquement deslymphomes ou des leucémies. Ces dernières complications sontgénéralement la cause de décès. L’examen neuropathologiquemontre une perte neuronale au niveau du cortex cérébelleux et desnoyaux pigmentés du tronc cérébral, y compris la substance noire etle locus coeruleus, ainsi que d’occasionnels corps de Lewy. [89]

MALADIES À INCLUSIONS NEURONALES

Le tableau clinique est caractérisé par un retard du développementassocié à une dystonie, à un parkinsonisme et parfois à une chorée,qui se manifestent entre 3 et 30 fois par an. [37] L’examenpathologique révèle des inclusions intraneuronales éosinophilesprédominant dans les ganglions de la base mais aussi dans lesmotoneurones, le système autonome et le plexus mésentérique. Labiopsie rectale permet le diagnostic.

CREUTZFELDT-JAKOB ET AUTRES MALADIES À PRIONS

Bien que ne faisant pas partie des symptômes majeurs des maladiesà prions (démence, myoclonies, atteinte cérébelleuse), les dystoniesreprésentent un des multiples signes cliniques de l’atteinte cérébralemultifocale caractéristique de ces maladies inexorablement létales,diagnostiquées grâce à l’EEG (tracé périodique), l’étude du LCR(présence de la protéine 14-3-3 d’origine neuronale) et IRM(hyperintensités corticales, des noyaux gris, et du thalamus à l’IRMde diffusion).

MALADIES MITOCHONDRIALES

Les maladies mitochondriales représentent une collection hétérogènede maladies affectant le métabolisme énergétique cellulaire. Ellessont classiquement d’hérédité nucléaire ou d’origine maternelle.

Alors que les myoclonies sont plutôt suggestives du syndrome deMERRF, les dystonies et, dans une moindre mesure, lachoréoathétose évoque l’atteinte des noyaux gris centraux présentsdans les maladies de Leber et de Leigh.

¶ Maladie de Leber

Une mutation au niveau de l’acide désoxyribonucléique (ADN)mitochondriale responsable d’un déficit du complexe I de la chaînerespiratoire est à l’origine de l’association de la neuropathie optiquehéréditaire de Leber associée à une dystonie, généralisée ou focale,secondaire aux lésions généralement bilatérales des ganglions de labase. L’âge de début varie entre 1 et 9 ans. Le tableau clinique peutêtre compliqué par d’autres mouvements anormaux et l’atteinted’autres systèmes neurologiques.

¶ Maladie de Leigh

Il s’agit soit d’une maladie transmise par la mère (génomemitochondrial concernant le complexe V) soit d’une maladieautosomale récessive (atteinte au niveau du complexe IV). Elle estcaractérisée par un développement normal pendant les premièresannées de vie suivi d’une atteinte diffuse avec une ataxie, uneneuropathie optique, une atteinte extrapyramidale. La dystonie estle mouvement anormal le plus fréquent associé à cette maladie. Ellese présente initialement de façon multifocale avec tendance à lagénéralisation en association avec d’autres mouvements anormauxcomme la chorée, le parkinsonisme et les myoclonies. L’imagerierévèle des nécroses bilatérales des ganglions de la base. L’examenpathologique démontre une atrophie olivo-ponto-cérébelleuseassociée aux altérations dégénératives des ganglions de la base.Une dystonie familiale axiale et appendiculaire associée à dessyndromes parkinsoniens et cérébelleux avec une neuropathieoptique dans plusieurs cas et des anomalies du signal au niveaustriatopallidal à l’IRM a été décrite. [18] L’âge de début est entre ladeuxième et la cinquième décennie. L’examen de LCR démontre uneaugmentation de lactate chez deux patients, la biopsie musculaireest normale comme l’examen de l’ADN. Un déficit de complexes I,III, IV de la chaîne respiratoire a été démontré par l’histochimie,suggérant une origine mitochondriale.

Association aux maladiesmétaboliques héréditaires

MALADIE DE WILSON

Il s’agit d’une maladie autosomale récessive dont le gène se trouvesur le chromosome 13, amenant une anomalie du métabolisme ducuivre avec une production réduite de la céruloplasmine et unediminution du transport du cuivre biliaire avec pour conséquenceune augmentation du cuivre libre dans le sang et une accumulationdans les tissus. La mutation est localisée sur le chromosome 13.Cliniquement, il s’agit de patients avec une maladie hépatique ouneurologique ou une combinaison des deux, les manifestationsinitiales pouvant être une anémie hémolytique, une atteintecardiaque ou une ostéoarthropathie. L’atteinte neurologique, qui semanifeste avant l’âge de 12 ans, est rare. La première manifestationneurologique de la maladie de Wilson touche souvent le systèmeextrapyramidal avec un tremblement de repos ou d’action (wing-beating tremor), un syndrome parkinsonien, une dystonie et, plusrarement, des mouvements choréiques. S’y ajoute une atteintebulbaire avec dysarthrie et des crises épileptiques. La dystonie estfréquente, mais apparaît rarement isolée. [93] On observe unedystonie multifocale, segmentaire ou généralisée ou une dystonieau niveau des pieds secondaire à l’atteinte multifocale au niveau duputamen (la plus fréquente), du pallidum, du thalamus, au niveaufrontal et dans les hémisphères cérébelleux. [101] Les examenscomplémentaires révèlent un taux sanguin en cuivre et une cuprurieélevés, une céruloplasmine abaissée et des signes de dysfonctions


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spécifiques des organes touchés (atteinte hépatique, squelettique,ophtalmologique, endocrinienne, cutanée, hématologique). D’unpoint de vue neurologique, l’imagerie par CT et IRM montre deslésions non spécifiques sous forme d’hyperintensités en pondérationT2 dans les noyaux gris centraux le plus souvent, mais aussi dans lethalamus, le tronc cérébral. On décrit parfois des anomaliesspécifiques comme le « signe du panda » ou le « signe du claustrumhyperdense » qui ne sont toutefois pas retrouvés de façonsystématique. [45] Le traitement vise à réduire les apports en cuivrepar un régime diététique et un traitement inhibiteur de l’absorptionintestinale tel le sulfate de zinc. Par ailleurs, on augmentel’élimination du cuivre avec l’administration d’un chélateur, lapénicillamine. Ce traitement est à maintenir à vie. Il estmalheureusement souvent compliqué d’effets secondaires. En casd’atteinte hépatique aiguë ou lors d’une évolution chronique versune insuffisance hépatique, la greffe de foie est la seule option(Tableau 6).

ACIDÉMIE GLUTARIQUE TYPE 1

C’est une maladie autosomique récessive due à un déficit del’enzyme glutaryl-CoA- déshydrogénase qui induit un défaut dumétabolisme de la lysine et du tryptophane avec accumulationd’acide glutarique (excrété dans les urines des patients), amenantune diminution importante du GABA dans le caudé et le putamen.Cliniquement, les enfants atteints ont un retard de développementet présentent une dystonie et des mouvements choréiquesprogressifs, volontiers paroxystiques, déclenchés par l’action. Onnote aussi une hypotonie à réflexes augmentés avec signe deBabinski. Le diagnostic se pose sur la culture de fibroblaste. Une

diète pauvre en lysine associée à de la riboflavine et de la carnitine(fortement déplétée), prévient la progression.

HOMOCYSTINURIEReconnu comme facteur de risque pour l’artériosclérose et lesmaladies vaso-occlusives artérielles et veineuses, il s’agit d’uneatteinte des gènes impliqués dans le métabolisme del’homocystéine : de la cystathionine ß-synthétase (autosomiquerécessive) ou de la méthylène-tétra-hydrofolatréductase amenant destaux élevés de méthionine et d’homocystine sérique ainsi qu’uneexcrétion urinaire excessive d’homocystine. Le tableau cliniquecomporte une ectopie du cristallin, des malformations oculaires etdu squelette, un retard mental et des occlusions précoces desvaisseaux cérébraux, des anomalies dentaires, des troubles ducomportement, de l’ostéoporose. Les mécanismes amenant ladystonie sont des atteintes cérébrovasculaires ou des complicationsmétaboliques, dont l’altération des taurines, au niveau des ganglionsde la base. La neurotoxicité est favorisée par la stimulation desrécepteurs glutamiques par l’acide homocystéinique.

GANGLIOSIDOSES GM1Dans la forme adulte d’évolution très variable, la symptomatologiecommence volontiers par des troubles de la marche et de la parole(bégaiement, dystonie). La dystonie s’étend de façon faciale et axialepuis s’accompagne de tremblements et de parkinsonisme. Les signesde la forme infantile (squelettique, démence, tache rouge au fondd’œil) manquent généralement. L’IRM met en évidence une atrophiecérébrale et des hyperintensités putaminales. Le diagnostic est posésur la mesure de l’activité de la ß-galactosidase des fibroblastes oudes leucocytes.

Tableau 6. – Maladies métaboliques héréditaires.

Indices cliniques Diagnostic Chromosome

Maladie de Wilson Anneau de Kayser-Fleischer Céruloplasmine ↓, Cuivre urine + sang↑.Cuivre hépatique↑

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Acidémie glutarique Encéphalopathie, dystonie généralisée Acide glutarique : urines ou liquidecéphalorachidien

19q13.2

Acidémie méthylmalonique Dysarthrie, dysphagie, tétraparésie Acide méthylmalonique urinaire,hyperintensité pallidale

6p21

Acidémie propionique Hyperdensité lenticulaireDéficit en ornithine-carbamyltransférase Retard de développement, ataxia,

dégénérescence graisseuse, dégoût protéiqueHyperammonémie,déficit génétiquedans le cycle de l’urée

Xp21.1

Homocystinurie Luxation du cristallin, arachnodactylie, stigmatesmarfanoïdes, complications thromboemboliques

Disulfides dans les urines.Défaut de la cystathion-bêta synthétase(ou de tétrahydrobioptérine)

21q22.3

Cystinose Polydipsie, polyurie, déshydratation, acidose,photophobie, rachitisme

Cystine intracellulaire

Maladie de Hartnup Trouble de la personnalité, pellagre,ataxie cérébelleuse

Aminoacidurie (acides aminés neutres) 5p15

TyrosinosePhénylcétonurie Retard mental, odeur de souris,

trouble de l’équilibre, eczéma, épilepsieDéficit de l’hydroxylase de phénylalanine 12q24.1

Leucodystrophie métachromatique Neuropathie Arylsulfatase A 22Lipofuscinose-céroïde Épilepsie, démence Biopsie conjonctivale HétérogèneM. de Krabbe (Leucodystrophie globoïde) Hyperexcitabilité, épilepsie, ↑tonus amaurose, Cérébrosides galactoïdes 14q31M. de Niemann-Pick (C,D) Paralysie oculomotrice, sea-blue histiocytes Culture de fibroblastes 11p15.4-p15.1Gangliosidose GM1, M. de Tay-Sachs GM2, Tache rouge cerise (GM1+2), tétraspasticité,

retard mental neuropathie, (GM2)Hexosaminidase (GM2), b-galactosidase (GM1) 15 (GM 2), 3p21.33

M. de Sandhoff : déficit en hexosaminidase B Similaire à GM1 + 2 Hexosaminidase 5q13M. de Gaucher Épilepsie, sea-blue-histiocytes b-glucosidase 1q21Galactosémie Vomissements, ictère, trémor, ataxie,

hypotonie, cataracteMalfonction de galactose-1-phosphat-uridyltransférase dans les érythrocytes

9p13

Muccopolysacharidose Syndrome de Morquio B Malformation squelettiques, retard mental,hépatosplénomégalie, troubles cardiaques

Galactosidase-bêta 1, glycolipidesdans les lysosomes

3p21.33

Syndrome de Lesch-Nyhan Automutilations, retard mental, spasticité HGPRT, Acide urique↑ XMaladie de Leigh Hypotonie, ataxie, signes corticospinaux,

atrophie optique, dystonie, dysphagie, dysarthrieLésions symétriques des ganglionsde la base et du tronc cérébral

Mitochondrial

Syndrome de Kearns-Shy Ophtalmoparésie, ptose palpébrale,myopathie mitochondriale, rétinite pigmentaire

Ragged red fibers à la biopsie musculaire Mitochondrial

Syndrome de Sturge-Weber Naevus flammeus de la face,angiome des méninges

Phacomatose Pas d’évidence d’hérédité

Sclérose tubéreuse de Bourneville Hamartomes, épilepsie, difficultésd’apprentissage, troubles du comportement

Phacomatose, taches blanches visiblesà la lampe de Wood

9q34 (TSC1), 16p13(TSC2)

Syndrome de Fotopoulos Amyotrophie spinale scapulaire, choréeSyndrome de Laurence-Moon-Biedl-Bardet Polydactylie, obésité, atteinte rénale et oculaire Hétérogénéité


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GANGLIOSIDOSE GM2 (TAY-SACHS)

La gangliosidose GM2 dans sa forme juvénile se traduit parl’association assez rapidement progressive d’une ataxie cérébelleuse,d’un syndrome pyramidal, d’une neuropathie, d’une épilepsie, d’undéclin intellectuel. La dystonie est inconstante (25 %). Elle est plusfréquente dans la forme tardive où elle prédomine à la face et auxmembres supérieurs. Dans cette forme, l’évolution est plus lente,associe une atteinte du motoneurone inférieur. Le diagnostic reposesur le dosage de l’hexosaminidase A et B. Plusieurs mutations sontidentifiées sur le gène des unités A et B de l’hexosaminidase.

MALADIE DE GAUCHER TYPE 3

La maladie de Gaucher type 3 associe une paralysie oculomotricede type supranucléaire, une épilepsie myoclonique, une ataxie, unedystonie, un déclin intellectuel et une splénomégalie. L’IRM nemontre pas d’atrophie ou de leucodystrophie. Plusieurs mutationsont été identifiées sur le gène de la glucocérébrosidase ; lesmutations responsables de l’atteinte neurologique sont différentesde celles qui sont détectées dans les autres formes. Un traitementsubstitutif (Cérédaset) permet d’améliorer en partie les signesneurologiques.

NIEMANN-PICK TYPE C/LIPIDOSE DYSTONIQUE

La maladie de Niemann-Pick type C, autosomique récessive avecdéfaut d’estérification du cholestérol, associe une atteinteoculomotrice de type supranucléaire à une dysarthrie, une épilepsie,une ataxie et un syndrome dystonique qui peut être sévère. Cedernier prédomine dans la forme adulte, une organomégalie estsouvent présente. Le diagnostic repose sur la symptomatologieclinique, la découverte de «sea-blue » hystiocytes à la ponction demoelle et sur la culture de fibroblastes avec étude de l’incorporationdu cholestérol.

SYNDROME DE LESH-NYAHN

Il s’agit d’une maladie transmise sur un mode récessif lié auchromosome X. Elle est caractérisée par un déficit de l’enzymehypoxanthine-guanine-phospho-ribosyl-transférase. D’un point devue clinique, on trouve, chez les garçons, un retard dedéveloppement mental, une dystonie, une choréoathétose et desautomutilations. Il y a un déficit dopaminergique dans le striatumsans atteinte de la substance noire.

Origines médicamenteuses et toxiques

MOUVEMENTS ANORMAUX D’ORIGINEMÉDICAMENTEUSE

De nombreux médicaments sont responsables de mouvementsanormaux parmi lesquels la chorée et les dystonies (Tableau 7). Cesmouvements anormaux surviennent essentiellement lors ou aprèsl’exposition à des substances agissant sur le systèmedopaminergique. Les médicaments les plus connus sontévidemment les neuroleptiques mais d’autres substances ont uneaction sur ce système telles notamment certains anticalciques,certains antihistaminiques et certains antiépileptiques. Les deuxmanifestations les plus fréquentes concernant les mouvementstraités dans ce chapitre sont les dystonies aiguës et les dyskinésiestardives.

¶ Dystonie aiguë

Cette symptomatologie apparaît généralement peu de temps (dansles heures, et jusque dans la première semaine) après l’introductiondu médicament responsable. Cette introduction doit donc êtreactivement recherchée dans l’anamnèse. Les mouvements seprésentent sous forme de spasmes de distribution volontiers axiale,

bucco-linguo-faciale, accompagnés éventuellement d’uneparticipation oculogyre. Cette symptomatologie aiguë et fluctuante

Tableau 7. – Médicaments responsables de mouvements anormaux.

Médicaments Dyskinésie aiguë Dyskinésie tardive Choréoathétose

1. Dopaminergiquesa) Lévodopa X X Xb) Agonistes Xc) Anticholinergiques Xd) Inhibiteurs de la MAO X Xe) Sympathomimétiques– Métamphétamine/amphétamine X– Pemoline X X– Cocaïne X X– Méthylphénidate X X– Ergotamine X2. Antagonistes dopaminergiquesa) Neuroleptiques classiques X X– Phénothiazines X– Butyrophénones– Benzamide X Xb) Neuroleptiques atypiques– Clozapine Xd) Dépléteurs de catéchola-mine (tétrabénazine, réser-pine)

X

3. Antidépresseursa) Lithium X Xb) Tricycliques : amoxapine X Xc) Inhibiteurs de la recapture de sérotonine– Sertraline X– Fluoxétine X– Fluvoxamine X– Paroxétine Xd) Libérateur de sérotonine :m-CPP

X

4. Antihistaminiquesa) Thiéthylpérazine Xb) Prochlorpérazine Xc) Cyclizine Xd) Ranitidine X Xe) Cyproheptadine X5. Anxiolytiquesa) Buspirone Xb) Fluspirilène Xc) Bromazépam X6. BenzodiazépinesTriazolam XClonazépam XMidazolam X X7. OpioïdesMéthadone XFentanyl X X8. AnesthésiquesPropofol X XSevrage de diazépam-penthotal X9. AntiépileptiquesPhénytoïne X XTiagabine XGabapentine XCarbamazépine X X XPhénobarbital XValproate X10. AnticalciquesThioridazine XCinnarizine XFlunarizine XVérapamil X X11. AntiarrythmiquesCibenzoline XDigoxine X12. AntivirauxValaciclovir XFamciclovir XAciclovir X13. AutresImmunosuppresseur : cyclosporine XImmunomodulateur : interféron XAntiprotozoïque : pentamidine XAntiphlogistique : sulphasalazine XAlcool XCaféine XContraceptifs XŒstrogènes topiques x


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peut être très impressionnante (par exemple l’opisthotonos) et,s’accompagnant parfois de troubles psychiatriques, peut êtreconfondue avec une conversion hystérique. Elle est plus fréquentechez les hommes que les femmes et avant 30 ans, et uneprédisposition familiale est rapportée. La symptomatologie disparaîtsans exception avec l’arrêt de la médication incriminée. Entre-temps, un traitement à l’aide d’anticholinergiques est très efficace,mais parfois l’ajout de benzodiazépines est nécessaire.

¶ Dyskinésie tardive

L’élimination de l’agent causal ne permet pas toujours unerésolution de ces complications iatrogènes ; c’est le cas en particulierpour le syndrome tardif des neuroleptiques. La chorée se retrouvetrès fréquemment dans les différents mouvements qui surviennentdans le cadre de ce syndrome. Dans ce contexte, elle prend un aspectclinique répétitif et prédictible caractéristique qui la différencie d’unechorée d’une autre origine. [100] Les mouvements anormauxprédominent volontiers dans la région bucco-linguo-faciale, avecparticipation respiratoire, axiale et aux membres inférieurs. Parfois,ces mouvements sont masqués par le parkinsonisme secondaire autraitement et n’apparaissent que lors d’une réduction de posologieou d’une tentative d’arrêt (habituellement dans les deux semainessuivant la diminution de posologie). Par définition, une duréeminimum de traitement de 3 mois est nécessaire pour invoquer unsyndrome tardif. La survenue du syndrome tardif, touchant jusqu’àplus de 25 % des patients traités chroniquement par lesneuroleptiques, est favorisée par l’âge, une encéphalopathie sous-jacente, une histoire familiale positive et la dose totale deneuroleptique administrée. Ainsi, on ne saurait soulignersuffisamment que la prévention est une des mesures les plusefficaces dans l’abord des dyskinésies tardives. Il s’agit de limiter,autant que faire se peut, l’emploi des neuroleptiques à desindications strictes en réévaluant régulièrement le besoin depoursuivre leur prescription. On se rappellera aussi que certainsneuroleptiques sont utilisés en gastroentérologie, tel lemétoclopramide, qui peut, lui aussi, induire une dyskinésie tardive.Si un traitement au long cours est indiqué, des neuroleptiquesatypiques, de type olanzapine, clozapine ou quetiapine sontpréférables. Après la survenue d’un syndrome tardif, on tentera sipossible l’arrêt du neuroleptique incriminé et, si cela n’est paspossible, son remplacement par un neuroleptique atypique,notamment la clozapine, favorable par son affinité particulière pourles recepteurs D4 (le risque de survenue d’agranulocytose nécessitedes contrôles sanguins réguliers qui en limitent l’emploi). Lorsqueles dyskinésies sont importantes, l’usage d’agents dépléteurs de ladopamine tels que la tétrabénazine ou la réserpine est efficace. Leurseffets secondaires incluent notamment une sédation, unehypotension, une dépression et l’apparition d’un parkinsonismemédicamenteux pour la tétrabénazine. La posologie n’est augmentéeque progressivement et il faut compter au moins 4 semaines avantque ces traitements soient efficaces. Si la sévérité de la conditionl’exige, on peut transitoirement prescrire d’autres agents comme leclonazépam, le baclofène ou le valproate de sodium.

¶ Mouvements anormaux induits par la lévodopaLes dyskinésies induites par la lévodopa ne surviennent que chezles parkinsoniens (bien qu’on ait pu reproduire des dyskinésies parla prescription de doses de L-dopa supérieures à 5 g chez des sujetssains). Ces dyskinésies peuvent être classées en trois grandsgroupes : les dykinésies de pic de dose, les dystonies de fin de doseet les dyskinésies carrées. Les premières comportent desmouvements choréiformes, volontiers dsitribués à la face et auxmembres supérieurs, apparaissant lors du pic plasmatique de lalévodopa. Les dystonies de fin de dose apparaissent lors duphénomène d’épuisement de l’efficacité de la lévodopa et engagentvolontiers la musculature axiale et les membres inférieurs avecl’apparition d’une hyperextension spontanée du gros orteil réalisantun pseudo-signe de Babinski (hallux striatal). Les dyskinésies carréesapparaissent lors de l’élévation et de l’abaissement du tauxplasmatique de lévodopa, sous forme de mouvements balliques

extrêmement invalidants prédominant aux membres inférieurs. Lesfacteurs prédictifs les plus importants dans l’apparition de cesmouvements sont l’âge au début de la maladie de Parkinson (cescomplications survenant plus fréquemment chez les patients jeunes),la durée de la maladie, et la durée et la dose cumulée de lévodopaprescrite. Les mécanismes physiopathologiques qui provoquent lesdyskinésies sont inconnus. Il existe trois stratégies thérapeutiques.La première est une stratégie préventive qui vise à retarder et àdiminuer l’exposition à la L-dopa par un traitement d’agonistesdopaminergiques soit unique au cours de la phase initiale de lamaladie, soit en association. La deuxième est de stabiliser autantque possible les taux plasmatiques de lévodopa (forme retard etinhibiteur de la cathécol-O-méthyl-transférase). Enfin, la troisièmeest de bloquer l’expression des dyskinésies, stratégieantidyskinétique par des neuroleptiques atypiques, l’amantadine,voire des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Lorsque cesapproches ne permettent plus d’éviter une invalidité du patientfluctuant, des interventions neurochirurgicales et particulièrementla stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique, sontindiquées.

MOUVEMENTS ANORMAUX D’ORIGINE TOXIQUE

Plusieurs expositions toxiques peuvent amener la survenue demouvements anormaux. Les mécanismes invoqués sontessentiellement de trois ordres : une action pharmacologique sur lesystème dopaminergique, une accumulation de toxiques auxniveaux des noyaux gris centraux, des lésions directes de cesnoyaux.

¶ Cocaïne

Le premier mécanisme est exemplifié par la cocaïne, bloque lerecaptage de la dopamine ce qui en potentialise l’effet. Unechoréoathétose prédomine au niveau des extrémités et épargnerelativement le tronc et la tête ou la dystonie prédomine faciale etaxiale. Elle apparaît dans les 24 heures qui suivent la prise et peutrécidiver en cas de nouvelle exposition. Des dystonies au sevrageont aussi été décrites de même que l’association à d’autresmouvements tels des tics et des tremblements. Les mouvementspeuvent s’accompagner d’idéation obsessive-compulsive etd’agitation. L’évolution est spontanément favorable à l’arrêt del’exposition, mais la période aiguë peut nécessiter l’utilisation deneuroleptique, d’anticholinergique et de benzodiazépine.L’utilisation des premiers sera prudente, certains cas de syndromemalin ayant été décrits avec la cocaïne. La cocaïne et lesamphétamines peuvent aussi provoquer une vasculite commemécanisme pathogénique et la persistance durant plusieurs annéesde dyskinésies apparues après exposition chronique à ces drogues aété décrite.

¶ Intoxication au manganèse

L’accumulation du manganèse se situe au niveau pallidal où leslésions prédominent. Les manifestations initiales sont décrites sousforme des crampes musculaires, une raideur s’aggravant auxmouvements répétés, ainsi qu’un ralentissement moteur suivi 1-2mois plus tard par des signes de dystonie qui peuvent être focauxou généralisés en association avec le parkinsonisme. Lacaractéristique clinique est une démarche de « coq », sur la partieantérieure du pied, due à la contraction de la loge postérieure de lajambe. L’IRM démontre des altérations du signal au niveau dupallidum, putamen, noyau caudé et mésencéphale. Il faut noter icila présence d’hypersignal dans les mêmes noyaux ainsi que d’unehypermagnésémie dans le cadre de l’insuffisance hépatique, laissantsuspecter un rôle de ce métal dans la survenue du parkinsonismeparfois rencontré chez les malades souffrant d’une telle insuffisance.

¶ Intoxication au cyanure

L’intoxication au cyanure, par l’inhibition du cytochrome oxydase,est généralement létale. Lors de survie, des lésions sévères du caudé


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et du putamen ont été décrites. L’imagerie montre des lésionslenticulaires et cérébelleuses, ainsi qu’une atrophie corticale. [38] Letableau clinique consiste en l’apparition progressive d’un syndromeparkinsonien et dystonique avec une apraxie à l’ouverture des yeux,une dystonie oro-laryngo-linguale, un parkinsonisme et unedystonie généralisée asymétrique. Un délai de plusieurs mois peuts’écouler entre l’intoxication aiguë et l’apparition de la dystonie etcelle-ci continue à progresser par la suite. Ce délai et cetteprogression sont communs à la plupart des intoxications amenantdes lésions structurelles des noyaux gris centraux (Tableau 8). Lesmécanismes amenant à cette apparition retardée et à cetteprogression ne sont pas connus.

Investigations des mouvementsanormaux

DYSTONIE

Un des premiers pas dans le diagnostic des dystonies est des’assurer de la présence de ces dernières. En effet, un grand nombrede pathologies organiques peuvent mimer une dystonie (Tableau 9),soit par des phénomènes d’adaptation (atteinte trochléairecompensée par une inclinaison de la tête), soit par réflexes (tumeurde la fosse postérieure) ou pour des raisons mécaniques (rétractionmusculaire, fracture, anomalie de la jonction). Il convient donc deles garder en mémoire et de les rechercher activement lors d’une« dystonie atypique » (Tableau 10) d’apparition récente.Parallèlement, des postures ou mouvements psychogènes peuventen imposer pour une dystonie. Cet abord est d’autant plus difficileque l’organicité des dystonies a été longtemps méconnue, à tel pointqu’encore actuellement, une origine psychogène à une vraiedystonie est probablement plus fréquemment évoquée que l’inverse.Certains critères cliniques doivent faire suspecter une telle originequi mérite d’être reconnue car elle demande un abordpluridisciplinaire, impliquant une participation psychiatrique, quisinon risquerait d’être négligée.Bien qu’en majorité les dystonies soient primaires ou génétiquementdéterminées, les dystonies secondaires méritent d’être recherchéescar la découverte de l’étiologie sous-jacente a des implicationsthérapeutiques, pronostiques et assécurologiques. Certainescaractéristiques cliniques des dystonies doivent faire rechercher unecause sous-jacente. Ainsi, la présence d’hémidystonie est, dans lagrande majorité des cas (80-90 %), la signature d’une pathologiefocale controlatérale, ce qui indique le recours à l’imageriecérébrale. [20] De même, une dystonie prédominant nettement dansla région bulbaire, généralisée ou débutant aux membres inférieurschez l’adulte, ou dans la région craniocervicale chez le jeune,prédominant au repos, rapidement fixée, ou persistante dans lesommeil, doivent faire rechercher une cause sous-jacente. Enfin il

faut rechercher dans l’anamnèse les antécédents (familiaux, toxiques,médicamenteux, infectieux etc.) et, au status, les signesneurologiques ou généraux des maladies s’accompagnant dedystonies.

Dans le cadre de dystonie s’accompagnant de polyneuropathie, onévoque : la leucodystrophie métachromatique, laneuroacanthocytose, la maladie de Machado-Joseph (SCA III),l’ataxie de Friedreich, l’ataxie télangiectasie, les encéphalopathiesmitochondriales, les gangliosidoses ou un syndromeparanéoplasique. L’association à un parkinsonisme fait rechercheractivement dans l’anamnèse l’anoxie, l’exposition auxneuroleptiques ou à des toxiques tels le monoxyde de carbone (CO),le méthanol, le disulfide de carbone et le manganèse. Le diagnosticdifférentiel de tel dystonie-parkinsonisme évoque sinon : desmaladies métaboliques et notamment la maladie de Wilson (maisaussi les mitochondriopathies et la gangliosidose GM1) ; lesmaladies dégénératives telles que la dégénérescence corticobasale(très asymétrique), la paralysie supranucléaire progressive (et sonatteinte axiale), l’atrophie multisystémique (sa dysphonie et sonantécollis), la maladie de Parkinson (notamment dans sa formed’apparition précoce) ; certaines hérédopathies : maladie deHuntington (chez l’enfant ou dans les formes avancées), DYT 3, 5 et12, SCA 3, Hallervorden-Spatz, neuroacanthocytose etdégénérescence pallidale.

À la recherche de dystonies secondaires, on ne saurait trop insistersur l’examen neuro-ophtalmologique qui permet de mettre enévidence : les anomalies cornéennes (Wilson, GM1, homocystinurie),cristalliniennes (Wilson, galactosémie, hypoparathyroidie),rétiniennes (gangliosidoses, lipidoses, Hallervorden-Spatz,mitochondriopathies, céroïde lipofuscinose, homocystinurie),optique (leucodystrophies, SEP, mitochondriopathie, Hallervorden-Spatz, Pelizaeus-Merzbacher, déficit en triose-phosphate isomérase),et oculomotrices (mitochondriopathie, spino cerebellar ataxia [SCA],paralysie supranucléaire progressive [PSP], SEP, chorée deHungtington (HD), ataxie télangiectasie, dégénéresence

Tableau 8. – Toxiques responsables de mouvements anormaux.

Substance Dystonie Choréoathétose

Manganèse X XCuivre XMercure XThallium XSels d’or XMonoxyde de carbone X XMéthanol XDisulfirame XAcide 3-nitropropioniqueCyanite XErgotamine XBetterave sucrière XKava XOrganophosphorés XToluène XPétrole X

Tableau 9. – Caractéristiques cliniques différenciant la vraie dysto-nie de la dystonie psychogène et de la pseudodystonie d’origineorganique. [30]

Dystonie Dystoniepsychogénique Pseudodystonie

Bénéfice socioéconomique ± + + + ±Symptômes atypiques (faiblesse,plaintes sensorielles, somatisationmultiple)

± + + + ±

Aggravation par l’activité motrice + + + - -Aggravation par le stress + + + + + ±Dystonie fixe + + + + + + +Amélioration par des gestes anta-gonistes

+ + + - -

Distractibilité - + + + -Amélioration par relaxation + + + - -Fluctuation + + + + ±

Tableau 10. – Pseudodystonie d’origine organique [51]

– Subluxation atlantoaxiale– Syringomyélie– Malformation d’Arnold-Chiari– Paralysie du noyau trochléaire– Torticolis vestibulaire– Lésion expansive dans la fosse postérieure– Lésion expansive dans le tissu mou de la nuque– Torticolis congénital postural– Syndrome de Klippel-Feil– Syndrome d’Isaac– Syndrome de Sandiffer– Syndrome de Satyoshi– Syndrome de l’homme raide (Stiff man)– Hernie ventrale


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corticobasale, atteinte ischémique, gangliosidose, maladie deCreutzfeldt-Jakob, dégénérescence pallidale, maladie de Whipple).Les examens paracliniques sont guidés par la clinique et l’âge dupatient. Chez des patients de plus de 50 ans présentant une dystoniefocale non évolutive et sans atypie, on peut raisonnablement sepasser d’examen complémentaire, en gardant ceux-ci en réserve sil’évolution devait amener une progression ou des atypies. Chez lespatients plus jeunes, une recherche de maladie de Wilson, unexamen du sang comprenant une formule complète, une vitesse desédimentation ou CRP, une biochimie (y compris calcium,phosphates et l’acide urique) et la recherche d’autoanticorps, esteffectuée de même qu’une IRM cérébrale. Les autres examens sonteffectués dans un second temps selon la suspicion clinique.

CHORÉE

L’évaluation d’une chorée est sensiblement différente selon quel’apparition est aiguë ou plus chronique. Dans le premier cas, onécartera les causes médicamenteuses et toxiques (tests urinaires à larecherche de drogue), infectieuse (VIH, antistreptolysine), vasculaire(IRM en angiographie IRM), métabolique (biochimie sanguine deroutine, formule sanguine complète), immunitaire (vitesse desédimentation [VS], profil auto-immun) endocrinienne (thyroïde,parathyroïde, test de grossesse). Une néoplasie occulte peut aussiêtre recherchée dans un second temps.Lorsque la chorée est d’apparition plus chronique, il convient enpremier lieu d’effectuer les recherches génétiques de la maladie deHuntington et de l’atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne,d’écarter une maladie de Wilson (cuprémie, cuprurie,céruloplasmine, examen à la lampe à fente), et uneneuroacanthocytose. Un bilan plus extensif dépend de la suspicionclinique.

HÉMIBALLISME

La présence d’un hémiballisme doit faire rechercher activement unelésion focale vasculaire, infectieuse ou inflammatoire. Une IRMcérébrale, un examen du liquide céphalorachidien avec recherche debande oligoclonale et un bilan à la recherche de maladie auto-immune sont généralement indiqués.

Traitement des mouvements anormaux

Pour l’ensemble des mouvements anormaux, le premier pas endirection d’un traitement est sans doute le diagnostic et notammentla recherche des causes traitables de mouvements anormauxsecondaires. En l’absence de tels traitements spécifiques, on doits’adresser aux traitements symptomatiques qui dépendentessentiellement du type de mouvement anormal présenté.

DYSTONIE GÉNÉRALISÉE

En présence de dystonie généralisée, le premier traitement à tenterest la lévodopa en raison de la possibilité diagnostique d’unedystonie dopa-sensible. Cette forme répondant à de petites doses delévodopa, on introduit le traitement prudemment par paliers de 50-100 mg/j chaque semaine jusqu’au moins 300 mg/j maintenu pour6 semaines avant d’écarter cette possibilité. Dans un second temps,on augmente plus avant ce traitement (jusqu’à 1 000 mg/j), en raisonde la rare description d’autre forme de dystonie généraliséerépondant à ce traitement. [80, 96]

La seconde classe de médicaments ayant prouvé une efficacité sontles anticholinergiques, qui peuvent amener une certaineamélioration dans 40 à 50 % des cas. L’expérience montre néanmoinsque cette amélioration est souvent limitée. [71] Un des facteursprédictifs de bonne réponse aux anticholinergiques est la durée dessymptômes avant l’introduction du médicament. Lesanticholinergiques présentent généralement un effet à doses élevées,

qui ne peuvent être atteintes rapidement en raison des effetssecondaires importants de cette classe de médicaments. Il est doncessentiel d’informer efficacement le patient afin de le motiver àaccepter l’apparition primaire de ces derniers pendant plusieurssemaines avant de pouvoir espérer une amélioration de sasymptomatologie de base. Pour le trihexyphénidyle, par exemple,on augmente de 2 mg/j tous les 15 jours pour amener, à terme, àdes doses pouvant aller jusqu’à 30 mg, voire 60 mg/j. Les effetssecondaires centraux principaux sont les troubles mnésiques, laconfusion et des hallucinations. Les effets secondaires périphériques,bouche sèche, trouble de l’accommodation, peuvent être diminuésavec la pyridostigmine ou des gouttes oculaires de pilocarpine.En cas de résistance aux deux premiers médicaments, l’introductionde baclofène (agoniste GABAergique) est indiquée. Ce médicamentapporte une amélioration dans environ 20 % des situations, maisnécessite aussi d’être utilisé à hautes doses. En raisonessentiellement de la somnolence induite, les doses dont augmentéesde 10-25 mg/j toutes les semaines jusqu’à 75-100 mg. [39] Lorsque leseffets secondaires périphériques sont trop importants, une tentativede traitement intrathécal est indiqué. [79] La réponse est d’autant plusfavorable que la dystonie prédomine sur les membres inférieurs etle tronc, elle est moindre pour une distribution craniocervicale. Auvu de la variabilité de la réponse dans cette indication, des testsd’injection intrathécale de baclofène par ponction lombaire, voire untest d’infusion grâce à une pompe externe, sont à conseiller avantl’implantation d’un système définitif.Les benzodiazépines, qui sont aussi actives par l’intermédiaire dusystème GABAergique, sont d’une efficacité moindre que lesprécédents et sont volontiers utilisées en association notamment lorsde la présence d’une composante myoclonique ou de spasmesimportants. [39] Les effets secondaires principaux sont la fatigue, lestroubles de la concentration, des modifications de personnalité, voiredes psychoses (réaction paradoxale). Étonnamment, de hautes dosespeuvent être supportées par les patients souffrant de dystonie. Onse méfie néanmoins de l’habituation et surtout, du risque importantde sevrage, prévenu par un arrêt progressif lorsque cette classe demédicament est abandonnée.Les antagonistes dopaminergiques peuvent apporter uneamélioration de la dystonie, mais, en raison du risque nonnégligeable de développement de dyskinésies tardives, ce sont desmédicaments de dernier ressort, généralement utilisés en association.En présence d’aggravation sévère et brutale de la symptomatologiedyskinétique, les neuroleptiques peuvent être utilisés. [71] Lesneuroleptiques atypiques et, particulièrement, la clozapine, semblentprésenter un moindre risque de développement de phénomènetardif, quoique l’apparition récente de ces médicaments ne permettepas, pour l’instant de conclure sur ce point. Les dépléteursdopaminergiques présynaptiques, et notamment la tétrabénazine etla réserpine, sont reconnus depuis plus longtemps sur ce point. Iciaussi l’introduction est progressive en débutant la tétrabénazine à12,5 mg/j et en augmentant d’autant chaque semaine jusqu’à unedose inférieure à 75 mg/j, on prévient l’apparition du parkinsonismeet de l’état dépressif qui sont les deux principaux effets secondairesde ce traitement. Dans le cadre de dystonie sévère, une associationneuroleptique-tétrabénazine-anticholinergique (le « cocktail deMarsden ») est essayée, [71] amenant, par les deux premiers, unblocage dopaminergique pré- et postsynaptique agissantessentiellement sur la partie phasique et dyskinétique, et par letroisième, un effet antidystonique et antiparkinsonien.Enfin, des injections de toxine botulique peuvent présenter untraitement d’appoint appréciable lors de prédominance focale de ladystonie, particulièrement invalidante ou douloureuse. Cesfocalisations sont traitées comme des dystonies focales en prenantbien garde à ne pas dépasser les doses maximales de toxine.

DYSTONIES FOCALES

Contrairement aux dystonies généralisées, les dystonies focales setraitent principalement par des injections de toxine botulique, nonsans avoir, au préalable, effectué un test à la lévodopa à basse


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posologie afin d’avoir écarté la possibilité d’une dystonie dopa-sensible. D’autres approches médicamenteuses, similaires à cellesemployées dans la dystonie généralisée, ne sont indiquées qu’en casde résistance aux injections de toxine botulique, les effets secondairesgénéraux des médicaments aux doses nécessaires à traiter ladystonie dépassant largement le bénéfice acquis focalement.Il existe sept sérotypes de toxine botulique (intitulée de A à G) etc’est essentiellement la toxine botulique type A qui est utiliséeactuellement depuis de nombreuses années. Cinq à 10 % des patientsdéveloppent une résistance à cette toxine, et méritent donc d’êtretraités par d’autres sérotypes, par exemple les types B et F ont étéétudiés. La toxine botulique est une protéine produite par la bactérieClostridium botuli. Cette protéine s’attache puis est internalisée dansles terminaisons nerveuses cholinergiques où elle interagit avec laprotéine SNAP-25, empêchant la libération d’acétylcholine etamenant une paralysie flasque. Avec la régénérescence de laterminaison nerveuse, l’effet de la toxine s’estompe en quelquesmois et les injections doivent donc être répétées, en général tous les2-6 mois, lorsque la symptomatologie réapparaît, ce délaiaugmentant avec la répétition du traitement. En Europe, il existedeux préparations de toxine botulique A, Botoxt et Dysportt, et unede type B, Neurobloct. L’équivalence entre ces préparations n’a pasété strictement étudiée, 1 unité de la première équivalant environ à3-5 unités de la seconde. La relation avec les autres sérotypes estencore plus floue, le changement de préparation de toxine mériteainsi une adaptation du traitement.Le traitement consiste à injecter de la toxine botulique dans lesmuscles responsables du mouvement ou de la posture anormale,dans le but de diminuer la dystonie sans amener de parésie tropimportante. [69] Ainsi le traitement doit être adapté à la toxineutilisée, à la sensibilité du patient, au muscle injecté, et à la fonctionà préserver. La dose injectée est d’autant plus élevée que le muscleest d’importance, que l’effet doit être rapidement obtenu, que lenombre de muscles à traiter est faible, que la dystonie est sévère, etque le patient est corpulent. Elle est moindre lorsque la fonction dumuscle est importante, que le traitement est chronique et s’il y a eupréalablement une atteinte axonale. Après reconstitution, grâce àune solution normosaline, la toxine est injectée grâce à une électrodecreuse reliée à l’EMG, permettant une localisation précise desmuscles à injecter. Les effets secondaires sont essentiellement dus àla diffusion de la toxine aux muscles adjacents, amenant des parésiesnon voulues, notamment dans les régions périorbitaire (diplopie) etcervicale (dysphagie). L’efficacité du traitement est plus facilementobtenue dans les dystonies toniques ou uni-/pauci directionnelles(blépharospasme, dystonie cervicale tonique) ; elle est plus incertainedans les dystonies phasiques et touchant des mouvements pluscomplexes (par exemple dans la crampe de l’écrivain), où le choixdes muscles et des doses peut-être est fort complexe. [108] L’effetapparaît après 72 heures et est maximum après les deux premièressemaines.

TRAITEMENTS CHIRURGICAUX DE LA DYSTONIE

Lorsque les divers traitements sus-mentionnés se sont révélésinefficaces ou insuffisants, des approches chirurgicales sont àenvisager. La mise en place de pompes à baclofène a été mentionnéeci-dessus. Plusieurs approches neurochirugicales ont été explorées,faisant appel soit à la destruction (thalamotomies, pallidotomies) soità la stimulation électrique de noyaux thalamiques ou pallidaux. [114]

En raison de l’importance des effets secondaires des techniqueslésionnelles bilatérales, l’essentiel des approches récentes fait appelà la seconde technique consistant à implanter dans les noyauxcérébraux profonds des électrodes les stimulant à haute fréquencegrâce à des générateurs d’impulsions réglables, situés généralementdans la région sous-claviculaire et auxquels ces électrodes sontreliées. Il est postulé que cette stimulation à haute fréquence inhibeles noyaux traités. Force est de constater qu’à l’heure actuelle,

contrairement à ce qui est observé dans l’approche des tremblementset de la maladie de Parkinson, où les résultats favorables de laneurostimulation profonde sont de plus en plus reconnus, cestraitements sont d’efficacité plus incertaine dans les dystonies. Desrésultats prometteurs ont été rapportés dans les dystonies primaires,notamment de type DYT1. En revanche dans les dystoniessecondaires, bien que quelques effets miraculeux aient étérencontrés, les résultats semblent plus modérés. [114] Ainsi, cestechniques restent encore du domaine de la recherche et sontréservées à des centres permettant des approches pluridisciplinaires.

Pour mention, des techniques de dénervation et de myotomie ontété pratiquées à plusieurs niveaux dans les dystonies focales dans lepassé. L’avènement de la toxine botulique a largement supplantéces techniques actuellement.

ATHÉTOSE

Les traitements pharmacologiques sont relativement peu efficaces.Les médicaments utilisés sont les mêmes que pour la dystoniegénéralisée. Il s’agit de neuroleptiques, tétrabénazine,benzodiazépines et du baclofène. Des approches nonpharmacologiques, des techniques de relaxation et le bio-feedbackpeuvent parfois donner des résultats. La chirurgie lésionnelle(thalamotomie) a été utilisée avec des résultats positifs.

CHORÉE

Pour l’essentiel le traitement des mouvements choréiques fait appelaux antagonistes dopaminergiques. En raison de leurs effetssecondaires, ils doivent être utilisés avec discernement, le but de cestraitements purement symptomatiques n’étant pas de fairedisparaître complètement le mouvement anormal mais bien de lediminuer à un niveau non invalidant. L’efficacité des neuroleptiques,comme celle de l’halopéridol, est bien documentée. Les alternativessont les neuroleptiques atypiques, telle la clozapine qui permetd’éviter l’apparition de dyskinésies tardives. [28] Les dépléteurscatécholaminergiques [50] réserpine et tétrabénazine ne provoquentpas non plus ce type d’effet secondaire, mais peuvent exacerber unedépression sous-jacente ou un parkinsonisme. Enfin desanxiolytiques ou des antidépresseurs peuvent diminuerindirectement la chorée en stabilisant l’état anxiodépressiffréquemment associé. Dans le choix du traitement, on évalue lebesoin de rapidité d’efficacité et la durée potentielle en plus deseffets secondaires ainsi que la présence de comorbiditéspsychiatriques, neurologiques, hématologiques et familiales.

BALLISME

L’hémiballisme est une hyperkinésie généralement explosive,épuisante et dangereuse pour le patient qui peut aisément se blesser,s’épuiser, voire présenter une défaillance cardiaque. À ce titre, ladiminution de l’hyperkinésie peut être considérée comme uneurgence, pouvant même nécessiter une sédation. Par ailleurs,l’évolution naturelle est spontanément favorable dans les semainesà mois suivant l’installation de l’hémiballisme. Pour ces deuxraisons, le traitement de choix est l’emploi de neuroleptiques à doserapidement croissante et par voie éventuellement parentérale tell’halopéridol. [25] Le but est d’interrompre rapidement le mouvementanormal même au prix d’un certain parkinsonisme. Dans un secondtemps, on titre le neuroleptique vers le bas en permettant larésurgence de discrets mouvements anormaux volontierschoréiques. Dans les semaines suivantes, le sevrage progressif desneuroleptiques est institué. Au cas où la persistance du ballisme lenécessite, le remplacement des neuroleptiques classiques par latétrabénazine ou par des neuroleptiques atypiques telle la clozapineest entrepris.


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