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Utilisation du NO dans le SDRA.Indications

Techniques réalisationDosesDurée

Résultats

Anne MILLET DESC Réanimation Médicale, 25 Janvier 2010

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Généralités NO (1)

• Découverte en 1980 d’un dérivé de endothélium (EDRF) en réponse contraintes cisaillement appliquées à endothélium vasculaire.

• Prix Nobel de médecine 1998 (RF Furchgott, F Murad, JL Ignarro)

• 3 NOS:

– NOS neuronale

– NOS inductible

– NOS endothéliale

3

Généralités NO (2)

• Gaz incolore, diffusible ++, forte liaison Hb• Toxique:

– NO plasmatique > NO2- et NO3- > MetHb > Hb + NO3- > NitroHb

• Propriétés:– Vasodilatateur sélectif zones bien ventilées circulation

pulmonaire (accessibles à diffusion) > redistribution débit sanguin des zones mal ventilées vers zones correctement ventilées > shunt intra-pulmonaire

– Pas d’effets systémiques– Anti-inflammatoire (anti-activation leucocyte et pq, anti adhésion

PN, anti-aggrégabilité pq…)– Aussi pro-inflammatoire par biais NOSi et synthèse

peroxynitrites…

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5

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Généralités NO (3)

• Utilisé dès années 88 dans traitement HTAP primitive• Taux répondeurs variables selon études 40-90% (ft

définition utilisée pour définir une réponse positive) environ 60% si considère PaO2 > 20% The pulmonary physician in critical

care: Non-ventilatory strategies in ARDS. J Cranshaw, M J D Griffiths, T W Evans. Thorax 2002;57:823–829 • Survie répondeurs 59,2% vs 23,2% non répondeurs Inhaled

nitric oxide: clinical applications, indications, and toxicology. E Troncy, M Francoeur, G Blaise. ANAESTH 1997 / 44:9 / pp 973-988

• Difficultés trouver facteurs prédictifs réponse NO– Pas de lien avec âge, LIS, pressions vasculaires pulmonaire,

P/F Clinical Correlates in Acute Lung Injury. S J. Brett, D M. Hansell, TW. Evans. Chest 1998;114;1397-1404

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Généralités SDRA

• 1ère description 1967 (Ashbaugh, Lancet)

• Conférence de consensus: Europe/Amérique du Nord (AJRCCM 1994, 149 : 818)

• Mortalité 50% (défaillance multi-viscérale)• Difficulté définir facteurs prédictifs gravité SDRA• Facteurs pronostiques (conférence actualisation SFAR. D Payen 2000):

– P/F mais pas bon marqueur gravité– Réponse optimale traitements (88% mortalité chez

non répondeurs)– Cause primitive pulmonaire meilleur pronostic– Marqueurs inflammation

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Indications NO Inhaled nitric oxide: clinical applications, indications, and toxicology. E Troncy, M Francoeur, G Blaise. ANAESTH 1997 / 44:9 / pp 973-988

• Hypoxémie réfractaire, ARDS

• HTAP nouveau-né, hernie diaphragmatique congénitale, cardiopathies congénitales

• HTAP primitive

• Chirurgie cardio-pulmonaire

• BPCO, asthme

• Fibrose pulmonaire interstitielle

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Deux techniques réalisation (1)

• Amont respirateur (USA, Europe Nord) : mélangé à O2 et N – > Respirateur Siemens 900C= chambre mélange

avec régulateurs massiques de flux et système mesure > variabilité <1%

– > Avantages:• Stabilité concentrations gaz• Indépendant mode ventilation• Pas de surdosage (apnées, aspirations…)

– > Inconvénients:• NO2 > bac à chaux à sortie mélangeur• Prix élevé

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Deux techniques réalisation (2)

• En aval respirateur (France, Europe Sud):

• NO dans partie initiale tuyau inspiratoire en aval humidificateur (teflon ++)

• Modes séquentiel et continu

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Deux techniques réalisation (3)

• Mode continu:– Débit continu de NO par débimètre azoté dans partie inspiratoire

tuyau 0,2-2L/min– Bouteilles 225 ou 450 ppm– > – Mais effet « bolus » NO début inspiration en raison arrêt

ventilation lors expiration malgré poursuite débit continu NO– Mais sous estimation NO délivré avec formule > risque

surdosage et NO2

V

[NObout] VNO [NOinsp]

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Deux techniques réalisation (4)• Mode séquentiel:

– Limite administration NO phase inspiratoire afin de limiter effet « bolus »

– OptiNO:• Détection insufflation • Ouverture valve administration NO• Débit constant• Attention pas d’adaptabilité > patients VAC débit inspiratoire

constant

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Doses, Durée (1) The pulmonary physician in critical care: Non-ventilatory strategies in ARDS. J Cranshaw, M J D Griffiths, T W Evans.

Thorax 2002;57:823–829

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Doses, Durée (2)Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury: systematic review and meta-analysis. N K J Adhikari, K E A Burns, J O Friedrich, J T Granton, D J Cook, M O Meade. BMJ, doi:10.1136/bmj.39139.716794.55

(published 23 March 2007)

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Doses, Durée (3)Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury: systematic review and meta-analysis. N K J Adhikari, K E A Burns, J O Friedrich, J T Granton, D J Cook, M O Meade. BMJ, doi:10.1136/bmj.39139.716794.55

(published 23 March 2007)

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Doses, Durée (4)• Doses optimales minimales permettant amélioration oxygénation <

10 ppm (le plus souvent même 1-5ppm)– 8,5 +/- 2,6 ppm, + 66% PaO2, -7% PaCO2 Inhaled Nitric Oxide in Acute Respiratory Distress

Syndrome A Pilot Randomized Controlled Study. E Troncy, JP Collet, S Shapiro, J-G Guimond, L Blair, T Ducruet, M Francoeur, M Charbonneau, G Blaise. Am J Respi Crit Care Med 1998;157:1483–1488.

– 1ppm pour oxygénation et baisse pressions et résistances pré capillaires mais nécessité de doses plus hautes pour baisse résistances et pressions post capillaires responsable œdème interstitiel (doses-dépendantes jusqu’à 20 ppm) Effects of different doses of inhaled nitric oxide on pulmonary capillary pressure and on longitudinal distribution of pulmonary vascular resistance in ARDS. A. Benzing and al. British journal of anaesthesia. 1998; 80, 440-446

– 5 ppm SFAR 98

– 5,6 +/- 1,8 ppm pour durée 8 +/- 1,3j Inhaled nitric oxide: clinical applications, indications, and toxicology. E Troncy, M Francoeur, G Blaise. ANAESTH 1997 / 44:9 / pp 973-988

• Pédiatrie: résultats identiques:– 0,13 à 16 ppm sur 2 semaines > P/F jusqu’à 4 ppm puis

plateau Efficacy of Inhaled Nitric Oxide in Children With ARDS.K Okamoto, MD; M Hamaguchi; I Kukita ;K Kikuta; and T Sato, MD. Chest 1998;114;827-833

– 1 ppm aussi efficace que 20 sur P/F avec moins toxicité Randomised trial of three doses of inhaled nitric oxide in acute respiratory distress syndrome. S Fong Tang, M C Sherwood, O I Miller. Arch Dis Child 1998;79:415–418

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Doses, Durée (5)

• Plus P/F de base mauvais > plus NO efficace.

• Phénomène d’adaptation NO avec épuisement de l’effet après 24H traitement.

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Résultats (1)

• L’utilisation systématique du NO inhalé chez les patients en SDRA n’est pas justifiée et pourrait avoir un impact délétère sur la fonction rénale. Réactualisation SRLF 2007

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Résultats (2) Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury: systematic review and meta-

analysis. N K J Adhikari, K E A Burns, J O Friedrich, J T Granton, D J Cook, M O Meade. BMJ,

doi:10.1136/bmj.39139.716794.55 (published 23 March 2007)

• Métanalyse sur 10 dernières années > 9 principaux essais randomisés étudiés évaluant conséquences administration NO:– Oxygénation– Pression artérielle pulmonaire– Mortalité– Réduction durée hospitalisation– Réduction durée VM

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Résultats (3)

Amélioration oxygénation à H24

Pas de réduction de mortalité liée à inhalation NO

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Résultats (4)

Amélioration P/F J1 +/- J4

Pas d’effets sur PAP et mortalitéPas de réduction du nombre de jours sous VMPas de réduction du nombre de jours sans VM

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Résultats (5)

Augmentation dysfonction rénale…

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Marqueurs inflammation

• Etude marqueurs prédictifs réponse au NO > Endotheline 1

• Association between inflammatory mediators and response to inhaled nitric oxide in a model of endotoxin-induced lung injury. S Trachsel, G Deby-Dupont, E Maurenbrecher, M Nys, M Lamy and G Hedenstierna. Critical Care 2008, 12:R131 (doi:10.1186/cc7099)

• Endothelin-1 Influences the Efficacy of Inhaled Nitric Oxide in Experimental Acute Lung Injury. T Busch, B Petersen,M Deja, B Donaubauer, S Laudi, S Jaumann, S Bercker, W Boemke, U Kaisers. 2006 by the Society for Experimental Biology and Medicine:

– Élevée pendant ALI ou ARDS > vasoconstriction pulmonaire

– NO + efficace chez sujets ont taux élevé ET1 > baisse taux ET1 après administration > effet anti-inflammatoire

– Explication pour baisse efficacité à H24 du NO?

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Conclusion

• NO efficace sur amélioration transitoire oxygénation dans le cadre SDRA

• Pas efficacité sur devenir malades en terme de morbidité (durée VM, séjour hôpital) et de mortalité.

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Bibliographie• Efficacy of Inhaled Nitric Oxide in Children With ARDS.K Okamoto, MD; M Hamaguchi; I Kukita ;K Kikuta; and T Sato,

MD. Chest 1998;114;827-833• Randomised trial of three doses of inhaled nitric oxide in acute respiratory distress syndrome. S Fong Tang, M C

Sherwood, O I Miller. Arch Dis Child 1998;79:415–418• Update in ARDS management: Recent randomized controlled trials that changed our practice. J. F Santacruz.

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• Endothelin-1 Influences the Efficacy of Inhaled Nitric Oxide in Experimental Acute Lung Injury. T Busch, B Petersen,M Deja, B Donaubauer, S Laudi, S Jaumann, S Bercker, W Boemke, U Kaisers. 2006 by the Society for Experimental Biology and Medicine

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• Inhaled nitric oxide: clinical applications, indications, and toxicology. E Troncy, M Francoeur, G Blaise. ANAESTH 1997 / 44:9 / pp 973-988

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