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PRESCRIPTION ET SURVEILLANCE DES ANTIBIOTIQUES

(173)

Jacques AMAR

OBJECTIFS PEDAGOGIQUES :

Savoir traiter la plupart des infections bactériennes communautaires,

Connaître les signes de gravité nécessitant l’hospitalisation

Connaître les principales indications des différentes classes d’antibiotiques en

fonction de leur spectre antibactérien.

Connaître les indications de l’antibiothérapie probabiliste et à contrario les

situations dans lesquels une documentation bactériologique est indispensable.

PLAN

I - Position du problème et objectifs pédagogiques

II - Démarche thérapeutique

2.1 Indication à un traitement antibiotique

2.2 Abstention thérapeutique

2.3 Antibiothérapie en prophylaxie

2.4 Faut-il faire des prélèvements bactériologiques préalables ?

2.5 Le terrain et les interactions médicamenteuses

2.6 Les autres facteurs à prendre en compte pour la prescription

2.7 Monothérapie ou association

2.8 Le suivi thérapeutique

2.9 Arrêter le traitement

2.10 Après l’arrêt du traitement

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I - Position du problème et objectifs pédagogiques

Les antibiotiques sont une des familles les plus prescrites : 80% des antibiotiques sont

prescrits pour le traitement d’infection respiratoire d’étiologie majoritairement virale.

Les antibiotiques sont prescrits chez plus de 30% des malades hospitalisés et

représentent 20% des dépenses de médicaments dans les hôpitaux.

La résistance bactérienne directement liée à la pression de sélection exercée par les

antibiotiques atteint des niveaux préoccupants et constitue une menace pour la Santé

publique.

Il est essentiel de savoir ne pas prescrire les antibiotiques en particulier en cas:

-d’infection peu sévère d’étiologie présumée virale

-d’infections urinaires asymptomatiques sur sondes.

II - Démarche thérapeutique

2.1 Indication à un traitement antibiotique

– Argument en faveur d’une maladie infectieuse et d’origine bactérienne.

– Les germes les plus vraisemblablement impliqués sont suspectés sur des éléments

cliniques: E Coli dans l’infection urinaire, streptocoque dans l’érysipèle.

– Les grandes lignes de l’épidémiologie de résistance aux antibiotiques sur les germes

suspectés sont connues.

– Un antibiotique appartenant à une classe habituellement active sur le germe est

utilisée. En plus du spectre, la localisation de l’infection est importante à prendre en

compte dans certains foyers qui limitent la diffusion d’antibiotique (méningites, infection

prostatique ou osseuse).

– Les principaux éléments de terrain utiles à la prescription doivent être connus:

insuffisance rénale, insuffisance hépatique, femme enceinte, immuno - suppression,

allergie.

2.2 Abstention thérapeutique

Dans le cadre des affections communautaires, les situations où l’abstention thérapeutique

doit être la règle sont:

la rhinopharyngite et la bronchite aiguë du sujet sain.

l’angine: elle est virale dans 80% des cas. Depuis la mise à disposition des tests

de diagnostic rapide, on ne traite plus les angines reconnus d’origine virale par ce

test en l’absence de facteur de risque de rhumatisme articulaire aigu :

antécédents de RAA entre 5 et 25 ans associés à des antécédents d’épisodes

multiples d’angine à streptocoque du groupe A ou à la notion de séjours en région

d’endémie (Afrique, DOMTOM) et éventuellement à certains facteurs

environnementaux (conditions sociales, sanitaires ou économiques).

La bactériurie asymptomatique patient sondé ou non ne relève pas d’un

traitement à deux exceptions : la femme enceinte et le transplanté rénal.

Diarrhée aqueuse présumée virale : seul un traitement symptomatique

privilégiant la réhydratation est à proposer.

Source AFFSAPS-2008

« http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/492953895cf80422

cc6d9691c1a46347.pdf »

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Source

AFFSAPS-2008

http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/492953895cf80422cc

6d9691c1a46347.pdf

2.3 Antibiothérapie en prophylaxie

Ses indications sont bien définies.

-Antibioprophylaxie de l’endocardite : à noter une réduction du champ de la prescription

d’une antibiothérapie prophylactique proposée par les recommandations européennes de

2009 endossées par la société française de cardiologie

http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/492953895cf80422cc6d9691c1a46347.pdf

http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/492953895cf80422cc6d9691c1a46347.pdf

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http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/30/19/2369.full.pdf

-Chimioprophylaxie de l’entourage du patient atteint de méningite

Elle est toujours de courte durée (48h). Elle obéit à des règles de prescription spécifique

(posologie, rythmes d’administration).

2.4 Faut-il faire des prélèvements bactériologiques préalables ?

En cas d’infection aiguë communautaire courante et bien tolérée, le prélèvement n’est en

général pas indispensable.

2 exceptions: la pyélonéphrite aiguë, la cystite chez la femme enceinte.

Le prélèvement est indiqué le plus souvent en cas de non réponse au traitement initial,

en présence de signe de gravité ou sur un terrain à risque.

http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/30/19/2369.full.pdf

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En cas d’infection nosocomiale, les prélèvements sont indispensables pour documenter

l’infection et adapter l’antibiothérapie à des bactéries dont le profil de sensibilité aux

antibiotiques est souvent réduit.

2.5 Le terrain et les interactions médicamenteuses

Il doit être connu pour guider la prescription, exemples:

- allergie aux bétalactamines,

- grossesse qui contre indique les fluoroquinolones,

- les tétracyclines contre indiqués chez l’enfant,

- sujet âgé: néphrotoxicité accrue des aminosides.

Les principaux effets secondaires doivent être pris en compte exemples:

- néphrotoxicité et ototoxicité des aminosides

- tendinopathie et convulsion: fluoroquinolones

Les principales interactions médicamenteuses doivent être connues exemples :

- rifampicine et antivitamine K

- macrolides et cordarone ou sotalol: majoration du QT.

2.6 Les autres facteurs à prendre en compte pour la prescription

Le coût du traitement.

Le caractère sélectionnant de la famille d’antibiotique.

Choix de la posologie initiale: elle tient compte des facultés d’élimination et de la nature

des agents pathogènes: ex pneumocoque à sensibilité diminuée aux bétalactamines

imposant des posologies élevées.

2.7 Monothérapie ou association

Les associations permettent d’élargir le spectre antibactérien. Elles seront réévaluées une

fois le résultat des prélèvements acquis.

Elles peuvent faciliter ou accélérer l’effet bactéricide, exemple : association avec les

aminosides dans les infections sévères en début de traitement.

Elles permettent d’éviter l’émergence de mutants résistants: mycobactéries, au cours des

infections nosocomiales.

Certains antibiotiques sont proscrits en monothérapie en raison du risque de sélection:

rifampicine, fucidine, fosfomycine.

2.8 Le suivi thérapeutique

Une réévaluation du traitement antibiotique à 48h ou 72h est nécessaire.

Le rôle de proximité du pharmacien peut être utile pour détecter précocement un

accident allergique.

Paramètres de surveillance :

La courbe thermique,

La disparition des signes généraux: frissons ,

La disparition des signes cliniques locaux: toux, douleur.

Dans les situations d’infection communautaire banal, le suivi biologique est inutile.

-140 -

Lors de la réévaluation à 72H :

Evolution clinique favorable avec apyrexie: on poursuit la traitement antibiotique

éventuellement en le simplifiant, monothérapie, passage à une voie orale, etc..

Evolution défavorable: plusieurs hypothèses :

Diagnostic d’infection bactérienne erroné

Le traitement: mauvaise observance, posologie inadaptée

On peut essayer d’élargir le spectre si l’infection est bien tolérée et le patient

ambulatoire.

Dans les autres cas, il est nécessaire d’avoir des prélèvements.

On évoque de principe: une thrombophlébite sur cathéter, une intolérance

médicamenteuse

Surveillance de la tolérance pendant le traitement antibiotique

Essentiellement clinique, elle est parfois biologique avec certaines familles d’antibiotique

en cas de traitement prolongé.

Exemple: aminoside ou glycopeptide imposant une surveillance de la fonction rénale et

des taux sériques

A distance de l’épisode aigu, il faut savoir rechercher un facteur favorisant:

cancer bronchique révélé par une bronchite, uropathie révélée après une pyélonéphrite.

2.9 Arrêter le traitement

Pour la plupart des infections, la durée de traitement est inférieure ou égale à

10 jours.

Des traitements plus prolongés sont justifiés par :

la localisation: endocardite, infection articulaire sur prothèse, abcès cérébral

la bactérie: mycobactérie, listeria, légionelle

2.10 Après l’arrêt du traitement

L’absence de rechute à l’arrêt du traitement constitue le seul critère de guérison.

Les principales causes de rechute sont:

la persistance d’un foyer infectieux inaccessible au traitement médicamenteux (ex

infection osseuse chronique) et/ou la présence d’un corps étranger,

une durée de traitement insuffisant.

AMM et recommandations (ce texte est issu du site de l’AFSSAPS ;

http://www.afssaps.fr/Dossiers-thematiques/Antibiotiques/Bien-utiliser-les-

antibiotiques/(offset)/ »

« Il est possible que ces recommandations nationales ne soient pas strictement en adéquation avec

des AMM d’antibiotiques (libellés d’AMM accessibles sur le site internet de l’Afssaps, rubrique : Répertoire des spécialités pharmaceutiques). On peut en outre constater que des décisions

européennes relatives à l’information mentionnée dans les AMM de certains antibiotiques, résultant d’un consensus communautaire, peuvent ne pas prendre en compte pleinement des spécificités

nationales (épidémiologie, pratique médicale). En effet, des libellés d’AMM validés, notamment dans le cadre d’un consensus européen, contiennent dans la section dédiée aux indications thérapeutiques

une liste de pathologies, sans toujours

comporter de grandes précisions sur les limites d’emploi de l’antibiotique (exemples : absence d’information sur la reconnaissance d’une efficacité uniquement dans certaines populations, certains

groupes d’âge,

-141 -

certains grades de sévérité de la pathologie,….) Cette situation est prise en compte dans la rédaction

des AMM des antibiotiques. En effet conformément à la recommandation rédactionnelle européenne,

l’information suivante figure dans toutes les AMM d’antibiotiques: « Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens». La rédaction

prévue pour toutes les AMM d’antibiotiques laisse donc l’opportunité de mieux cadrer l’utilisation de l’antibactérien au-delà d’une « simple » énumération de maladies. Aussi, les AMM d’antibiotiques ont

une spécificité, puisque le libellé-même de ces AMM intègre le respect de recommandations de bon

usage. Il est donc important de considérer la complémentarité de deux sources d’information,

celle des AMM et celle des recommandations de bon usage, pour disposer d’une information optimisée sur un antibiotique tenant compte des spécificités nationales

françaises.

Ces recommandations officielles de bon usage constituent donc un moyen de cadrer l’utilisation de l’antibiotique en fonction des spécificités nationales et de positionner le médicament dans une

stratégie de prise en charge, tout en prenant en compte l’évolutivité possible des données. Le contexte infectiologique étant évolutif, l’Afssaps est vigilante pour juger du bien-fondé d’une

actualisation de ses recommandations. »

Bibliographie :

E MIT polycop national des enseignants de maladie infectieuse et tropicale

http://www.infectiologie.com/site/EMIT.php;

http://www.has-

sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/bon_usage_des_antibiotiques_r

ecommandations.pdf

Prescription et surveillance des antibiotiques (170)

Bruno MARCHOU

http://www.infectiologie.com/site/EMIT.php

-142 -

La Prescription et surveillance des antibiotiques en DIX questions

1. S’agit-il d’une infection ? si oui, d’une infection bactérienne ? Une infection est définie par l’invasion d’une bactérie au travers de la barrière cutanée ou

muqueuse avec multiplication de l’agent infectieux in situ et réaction tissulaire

(inflammatoire, immunitaire) de l’hôte. D’où la nécessité pratique de différencier une infection, processus tissulaire, d’une simple colonisation où il n’y a ni invasion ni réaction tissulaire.

L’origine bactérienne du processus infectieux devra être étayée sur les données cliniques et éventuellement para cliniques.

2. Dans quelle situation, est-il impératif d’isoler l’agent infectieux ? Dans la majorité des infections notamment respiratoires hautes, le traitement antibiotique reste probabiliste et

empirique : aucun examen complémentaire à visée microbiologique n’est alors nécessaire, exception faite du test de diagnostic rapide des angines. Dans certaines situations le

traitement antibiotique doit être bactéricide et l’identification bactérienne avant mise sous

traitement antibiotique est indispensable à savoir quand le pronostic vital (sepsis sévère, méningites, endocardite, tout tableau suspect de bactériémie..) ou fonctionnel est engagé

(infections ostéo-articulaires, génito-urinaires compliquées, .. )

3. Y –a-t-il des recommandations pour l’infection (présumée ou prouvée) ? Les sociétés savantes ont émis des recommandations de traitement des diverses infections

(respiratoires, urinaires, génitales, ostéo-articulaires, neuroméningées, cutanées). Il convient

de les connaître et de les appliquer en les adaptant au cas particulier de chaque patient.

4. Le terrain impose-t-il certaines précautions ? Antécédent d’allergie ? Grossesse ? Interactions médicamenteuses ?

5. A quelle posologie ? Dans la majorité des infections courantes, la posologie doit se fonder

sur les recommandations de l’AMM. Pour certaines infections où l’antibiotique doit franchir une barrière hémato-tissulaire pour atteindre des concentrations bactéricides in situ , la posologie

doit être majorée comme dans les infections ostéo-articulaires, neuroméningées et cardiovasculaires.

6. Comment administrer la dose quotidienne de l’antibiotique : en une ou plusieurs

doses ? Cela dépend des caractéristiques PK/PD de la molécule utilisée : demi-vie

d’élimination (PK), caractéristiques pharmacodynamiques (PD) de l’antibiotique : temps-dépendant (ß lactamines, glycopeptides) ou concentration-dépendant (aminosides).

7. Une monothérapie est elle suffisante ou faut il recourir à une association

d’antibiotiques ? La monothérapie est la règle de base. Les associations d’antibiotiques sont l’exception : elles ne sont indiquées que dans trois situations :

nécessité d’une synergie (ex : endocardite entérocoque traitée par amoxicilline +

gentamicine) ;

-143 -

complémentarité de spectre;

prévention d’une émergence de résistance sous traitement pour certains

« couples » bactéries-antibiotiques (ex : S. aureus et rifampicine, Enterobacter sp

et C3G, P. aeruginosa et ciprofloxacine, ..). Les infections à mycobactéries (BK,..)

relèvent toujours d’une association d’antibiotiques... L’association d’antibiotiques ne doit pas être la réponse à l’inquiétude du médecin devant un

état septique (considéré comme) grave. L’exemple type d’une infection gravissime traitée par monothérapie est le purpura fulminans où la simple pénicilline G suffit pour être bactéricide.

8. Comment surveiller l’efficacité de l’antibiothérapie ? Sur les données Cliniques: fièvre, signes fonctionnels et physiques

Biologiques : CRP, VS

Parfois microbiologiques : hémocultures pour le suivi d’infections bactériémiques

ou fongémiques

Voire pharmacocinétiques : dosage d’antibiotiques ( glycopeptides, aminosides)

afin de s’assurer de concentrations bactéricides quand la situation l’exige

9. Comment surveiller la tolérance du traitement antibiotique ? Clinique : hypersensibilité (fièvre, éruption), troubles digestifs, douleurs

tendineuses ou troubles neuropsychiques (fluoroquinolones), … ; en cas

d’administration par voie intraveineuse surveiller de façon biquotidienne le(s)

point(s) d’entrée du (des) cathéter(s) ++ Biologique : hémogramme, fonctions hépatique et rénale, enzymes musculaires..

Dosage des aminosides pour vérifier la concentration résiduelle avant ré-injection

10. Pour quelle durée ?

Pour la plupart des infections la durée de l’antibiothérapie doit suivre les recommandations « académiques ». En pratique, ces recommandations doivent être adaptées au cas de chaque

patient prenant en compte les données ( cliniques, biologiques et d’ imagerie) qui permettent

de juger de l’évolution sous traitement.

-144 -

PRESCRIPTION ET SURVEILLANCE DES ANTI-INFLAMMATOIRES STÉROÏDIENS

ET NON STÉROÏDIENS

(174)

Les AIS

Bernard CHAMONTIN

Les AINS

Bernard CHAMONTIN, Jacques AMAR

-145 -

AIS

(174)

Bernard CHAMONTIN


Connaître les principales indications de la corticothérapie par voie générale dans les

affections rhumatologiques et les maladies systémiques

Définir les modalités de prescription et de surveillance d’une corticothérapie orale

prolongée

Savoir prévenir certains risques de la corticothérapie

PLAN

I - Données Pharmacologiques

I – 1 - classification

I – 2 - principales spécialités

I – 3 - action pharmacologique

II - Les protocoles d’utilisation

III - Conduite du traitement corticoïde au long cours (oral)

IV - Arrêt de la corticothérapie

V - La corticothérapie locale

IV – 1 - Infiltrations / Inhalés / Dermocorticoïdes

VI - Accidents de la corticothérapie

VI – 1 - digestifs

VI – 2 - neuro-psychiatriques

VI – 3 - métaboliques

VI – 4 - osteoporomalacie

VI – 5 - myopathie

VI – 6 - inertie hypothalamo-hypophysaire

• haut risque de freination

• sevrage

• évaluation fonction surrénalienne

• principe général

• voies d’administration

• le terrain

VI – 7 - infectieux

VI – 8 – autres

VII - Contre-Indications

-146 -

I - Données Pharmacologiques

I – 1 – classification (Diapos 1,2,3,4)

Corticoïdes à effets courts (type prednisone, prednisolone, méthylprednisolone)

- Demie-vie biologique de 12 à 36 h

- Demie-vie plasmatique de 60 à 200 min

- Pouvoir anti-inflammatoire de 4 à 5

Corticoïdes à effets intermédiaires (type triamcinolone, paraméthasone)

- Demie-vie biologique de 12 à 36 h et de 36 à 54 h

- Demie-vie plasmatique de 200 à 300 min

- Pouvoir anti-inflammatoire de 5 à 10

Corticoïdes à effets prolongés (type betamethasone, dexaméthasone, cortivazol)

- Demie-vie biologique de 36 h à 54 h

- Demie-vie plasmatique de 200 à 300 min ou supérieure

- Pouvoir anti-inflammatoire de 25 à 30, et jusqu’à 60 (cortivazol)

- La demie-vie plasmatique mesure le temps au bout duquel la concentration

plasmatique d’un médicament tombe à la moitié de sa valeur maximale

- La demie-vie biologique mesure l’activité aux récepteurs

- Le pouvoir anti-inflammatoire est mesuré par référence à celui du cortisol

(coté 1)

Diapo 1

Noyau de base stérane

Manipulations : pouvoir anti-inflammatoire

pouvoir minéralocorticoïde

Les AIS : Données PharmacologiquesLes AIS : Données Pharmacologiques

CH2O

H OC

OH

O

F

CH3

11

9

6

5

4

3

2

1 16

17 OH

Diapo 2

CARACTERISTIQUES DES PRINCIPAUX GLUCOCORTICOÏDESCARACTERISTIQUES DES PRINCIPAUX GLUCOCORTICOÏDES

(voie locale et spécialités associant plusieurs principes actifs(voie locale et spécialités associant plusieurs principes actifs exclus)exclus)Activité Dose (mg) demi-vie

NomGlucocorticoïde Minéralo-

corticoïdeéquivalent à

20 mg d’hydro-Plasmatique

(minutes)Biologique

(heures)

Anti-inflam-matoire

Freinationhypophysaire

(Aldostérone= 3000)

cortisone

NATURELS

cortisol Hydrocortisone* 1 courte 1 20 65-170 8-12

cortisoneCortisone* 0.8 courte 0.8 25 110 8.12

SYNTHETIQUES à EFFETS COURTS * Dérivés DELTA

prednisone Cortancyl* 3.5 courte < 1 5 200 12-36Urtilone*

prednisolone Hydrocortancyl*Solupred* 4 courte < 1 5 200-225 12-36Predniretard*Phortisolone*

* Dérivés METHYLES

méthylprednisolone Dépo-médrol*Médrol* 5 courte 0 4 120-200 12-36Solu-médrol*

Diapo 3


(voie locale et spécialités associant plusieurs principes actifs(voie locale et spécialités associant plusieurs principes actifs exclus)exclus)

Activité Dose (mg) demi-vie

NomGlucocorticoïde Minéralo-

corticoïdeéquivalent à

20 mg d’hydro-Plasmatique(minutes)

Biologique(heures)

Anti-inflam-matoire

Freinationhypophysaire

(Aldostérone= 3000)

cortisone

SYNTHETIQUES à EFFETS INTERMEDIAIRES * Dérivés FLUORÉS C9HYDROXYLÉS C16

triamcinolone Hexatrione longuedurée*Kénacort* 5 intermédiaire 0 4 200-300 12-36Tédarol*Triamcinolone*

* Dérivés FLUORÉS

paraméthasone Dilar* ° 10 intermédiaire 0 2 ? 36-54

° n’est plus commercialisé

Diapo 4


(voie locale et spécialités associant plusieurs principes actifs(voie locale et spécialités associant plusieurs principes actifs exclus)exclus)

Activité Dose (mg) demi-vie

Nom Glucocorticoïde Minéralo-

corticoïde

équivalent à

20 mg d’hydro-

Plasmatique

(minutes)

Biologique

(heures)

Anti-inflam-

matoire

Freination

hypophysaire

(Aldostérone =

3000)

cortisone

SYNTHETIQUES à EFFETS PROLONGÉS * Dérivés DELTA HALOGENES (F)

METHYLÉS C16

Bétaméthasone

Betnesol*

Betnéval* 30 longue 0 0.75 > 300 36-54

Célestène*

Diprostène*

* Dérivés FLUORÉS

Dexaméthasone

Décadron*

Décadron TBA* 30 longue 0 0.30 190-320 36-54

Dectancyl*

Soludécadron*

-147 -

I – 2 - principales spécialités

DCI SPECIALITES PRESENTATION EQUIVALENCE (en mg)

INJECTABLES

Hydrocortisone Amp 100, 500 mg IV IM 1 g 25

Methylprednisolone

SOLUMEDROL°

Amp 20, 40, 120 500 mg IV

IM

4

Triamcinolone

KENACORT RETARD°

Amp 40, 80 mg IM

4

Dexamethasone

SOLUDECADRON°

Amp 4, 20 mg IM IV

0.75

Bethamethasone

BETNESOL°

CELESTENE°

Amp 4 mg IM IV

Amp 4, 8, 20 mg IM IV

0.75

0.75

ORAUX

Cortisone

CORTISONE°

HYDROCORTISONE°

Cp 5

Cp 10

25

20

Prednisone

CORTANCYL°

Cp 1. 5. 20 mg

5

Prednisolone

SOLUPRED°

HYDROCORTANCYL°

20 gt = 1 mg/ml

cp 5, 20 mg

cp 5 mg

5

5

Methylprednisolone

MEDROL°

Cp 4 mg-16 mg

4

Bethametasone

BETNESOL°

CELESTENE°

CELESTAMINE°

Cp 0.5 mg

Cp 0.5 mg, cp 1 mg LP

40 gt = 0.5 mg/ml

cp 0.25 mg

0.75

0.75

Dexamethasone

DECADRON°

DECTANCYL°

Cp 0.5 mg

Cp 0.5 mg

0.75

0.75

I – 3 - action pharmacologique

I – 3 – 1 - Effet anti-inflammatoire Inhibition de la phospho-lipase A2 par l’intermédiaire d’une protéine la lipocortine

synthèse PG (E2) et LT (B4)

I – 3 – 2 - Effet immunosuppresseur

Inhibition de la reconnaissance de l’Ag et des mécanismes amplificateurs de la réponse

immunitaire

Action sur la phase effectrice de cette réponse

- fonctions cellulaires - radicaux libres ()

- activation du complément

Inhibition de la prolifération cellulaire notamment lymphocytaire,

particulièrement les lymphocytes T et la synthèse de cytokines (IL2...)

I – 3 -3 - Effet anti-allergique

Inhibition de la dégranulation libérant les médiateurs de l’allergie : histamine,

sérotonine....

-148 -

I – 3 – 4 - Effet sur la circulation cellulaire

PNN

- augmentation de la libération à partir de la moelle

- diminution accumulation au niveau de l’inflammation : hyperleucocytose

Lymphopénie

Eosinopénie

II - Les protocoles d’utilisation

II – 1 - Prérequis :

- Diagnostic formellement établi

- Evaluation bénéfice/risque

- Indications :

- impératives (Horton)

- tardives (asthme, PR le plus tard possible)

II – 2 - Les différents protocoles (diapos 5,6):

- Le traitement bref

- l’urgence : conventionnel (ex : état de mal asthmatique)

- la corticothérapie flash ou assaut cortisonique (ex : maladie générale)

- Le traitement oral au long cours :

- moyen terme (type RAA)

- long terme (type maladie générale)

- Le traitement à visée substitutive ou freinatrice

- Le traitement bref :

- l’urgence, traitement conventionnel :

exemple : traitement de l’état de mal asthmatique

HYDROCORTISONE HHC° 4 mg/kg en bolus

1 mg/kg/h en continu ou 4 mg/kg toutes les 3 h

METHYLPREDNISOLONE SOLUMEDROL° 0.8 mg/kg en bolus

puis 5 mg/kg/j fractionné toutes les 4 h

ex : 40 mg x 6

60 mg x 6

dégression sur 2 à 4 semaines NB : pas de corticoïdes dans la crise d’asthme : ß2 mimétiques

Diapo 5

II II -- LES PROTOCOLESLES PROTOCOLES

PrérequisPrérequis ::

•• Diagnostic formellement établiDiagnostic formellement établi

•• EvaluationEvaluation bénéfice/risquebénéfice/risque

•• Indications :Indications :

- impératives (Horton)- tardives (asthme, PR le plus tard ...)

Les différents protocoles :Les différents protocoles :

•• Le traitement bref Le traitement bref - l’urgence : conventionnel (ex : état de mal asthmatique)

- la corticothérapie flash ou assaut cortisonique(ex : maladie générale)

•• Le traitement oral au long cours :Le traitement oral au long cours :- moyen terme (type RAA)- long terme (type maladie générale)

•• Le traitement à visée substitutive ouLe traitement à visée substitutive ou freinatricefreinatrice

Diapo 6

III III -- CONDUITE DE LA CORTICOTHERAPIE ORALECONDUITE DE LA CORTICOTHERAPIE ORALE

AU LONG COURSAU LONG COURS

Effet antiEffet anti--inflammatoireinflammatoire

•• Fortes doses, puis doses palliatives faibles

•• Prise unique, matinale, alternée

•• Risques : infectieux, rebond, freination H-H

“ Une corticothérapie indispensable est toujours utilisable,

mais le maniement est plus difficile et les indications

doivent faire l’objet d’une réflexion approfondie “

P. GODEAU

-149 -

II – 3 - corticothérapie en flash

l’usage en embol “bolus” = les assauts cortisoniques = les “flashs”

- permet de conjuguer les effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs, en

contexte d’urgence et de gravité.

- aucune étude n’a démontré sa réelle supériorité par rapport à la corticothérapie

conventionnelle.

- quelques cas mortels (perfusion trop brève, troubles du rythme par hypokaliémie)

Technique : 1* g de methyl prednisolone (SOLUMEDROL) dans 250 cc G iso (G5)

perfusion lente 30 min à 3 h

* (250 mg à 1000 mg)

Répétitions : 3 jours de suite

Relais par PREDNISONE (CORTANCYL) 1 mg/kg/j

II –4- Les assauts cortisoniques - Indications

- Poussées graves des vascularites

Lupus érythémateux aigu disséminé

Périarthrite noueuse et syndrome de Churg et Strauss

Syndrome de Wegener

Maladie de Behcet

Polychondrite atrophiante

Syndrome de Goodpasture

- Dermatopolymyosite

- Maladie de Horton

- Polyarthrite rhumatoïde

- Spondylarthrite ankylosante

- Purpura thrombopénique idiopathique

- Anémie hémolytique à agglutinines froides

- Glomérulonéphrite d’aggravation rapide

- Exophtalmie maligne

- Polyradiculonévrite

- Dermatoses bulleuses

- Asthme

etc…

II-5 Le traitement oral au long cours :

• “attaque”, affections sévères

pronostic vital / fonctions essentielles

Doses fortes : Prednisone, Prednisolone

1 à 2 mg/kg adulte ; 2 à 3 mg/kg enfant

• “entretien”

- la dose efficace la plus faible possible

- dégression par palliers

Pb de la freination (qs)

Retard de croissance

- durée selon l’étiologie, et la dépendance se rappeler pour le sevrage :

Prednisolone 5 mg = HC 20 mg

-150 -

II – 6 Traitement corticoide oral à action locale :

(maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)

Le Budesonide ENTOCORT °

Corticoïde à usage local (biodisponobilité limitée), le budésonide est un

glucocorticostéroïde exerçant une action anti-inflammatoire.

Les gélules sont remplies de granules gastrorésistants destinés à la voie orale.

Ces granules sont pratiquement insolubles dans le milieu gastrique et

libèrent de façon prolongée le budésonide au niveau de l'iléon et du côlon ascendant.

Il existe un effet de 1e passage à 90% (Cyt P 450)

Le passage systémique du budésonide est faible, mais il convient de suivre les

recommandations générales de la corticothérapie

Le budesonide est proposé dans le traitement de la maladie de Crohn :

- Traitement d'attaque de la maladie de Crohn d'intensité légère à modérée affectant l'iléon et/ou le côlon ascendant.

La dose recommandée est de 3 gélules (soit 9 mg de budésonide) en une seule prise le

matin, pendant 8 semaines

- Traitement d'entretien de la maladie de Crohn (durée maximale de 9 mois) : en l'attente

d'efficacité d'un traitement immunosuppresseur, substitution de la prednisolone chez les patients corticodépendants à des doses inférieures ou égales à 30 mg/j de prednisolone ou équivalent.

La dose recommandée est de 2 gélules (soit 6 mg de budésonide), en une seule prise le matin. Au besoin, le traitement peut être poursuivi pour une durée maximale de 9 mois,

avec réduction progressive de la posologie.

- Prolongation de la rémission de la maladie de Crohn après traitement d'attaque.

La dose recommandée est de 2 gélules (soit 6 mg de budésonide), en une seule prise le

matin. Au besoin, le traitement peut être poursuivi pour une durée maximale de 9 mois, avec réduction progressive de la posologie. Avis de transparence : ASMR de niveau IV pour les 2 nouvelles indications (en italiques)

II – 7 Traitement à visée substitutive ou freinatrice :

Utilisation en Endocrinologie

ex : Insuffisance surrénalienne : traitement à visée substitutive,

Hyperandrogénie d’origine surrénalienne : traitement à visée freinatrice

III - Conduite du traitement corticoïde au long cours (oral)

“ Une corticothérapie indispensable est toujours utilisable, mais le maniement est plus

difficile et les indications doivent faire l’objet d’une réflexion approfondie “ (P. GODEAU)

III - 1 - EEffffeett aannttii--iinnffllaammmmaattooiirree

-151 -

- Fortes doses, puis doses palliatives faibles

-- Prise unique, matinale, alternée

-- Risques : infectieux, rebond, freination hypothalamo-hypophysaire

III - 2 - PPrroottooccoollee QQSS

III - 3 - RRééaalliissaattiioonn pprraattiiqquuee

-- Bilan pré-traitement : ATCD : diabète, ..., ostéoporose, UGD

-- Mesures préventives

- Restriction sodée et apport potassique

- Régime alimentaire : ration glucides, protides, Ca++

- Protection gastrique : inutile de principe, ATCD à considérer,

- Mauvaise tolérance digestive = endoscopie

- Les co-prescriptions à considérer :

o calcium, vitamine D o biphosphonates o IPP

-- Surveillance

- Clinique : morphologie, poids, peau

- Associations médicamenteuses à éviter : AIS - AINS - AVK - sulf. Hypo

- Biologie : glycémie, FN

- Os : ostéroporose, ostéonécrose (Rx bassin, Rx rachis lombaire)

IV - Arrêt de la corticothérapie (diapos 7,8)

IV – 1 - Sevrage “traditionnel”

- 10 % de la dose totale

- Dégression progressive par paliers de 8 jours à 2-3 semaines (2.5 mg)

- Lorsque la posologie atteint 5 mg (= 20 mg HYDROCORTISONE, “niveau

physiologique”)

décroissance lente de la posologie

par ex. : 1 mg/sem si Tt < 18 sem

1 mg/15 j si Tt > 18 sem

pour certains :

- remplacement par 20 mg HYDROCORTISONE

- après 2 à 4 sem, dosage de la cortisolémie et arrêt d’HYDROCORTISONE

si > 10 µg/100 ml

- test de stimulation à discuter : ACTH, hypoglycémie insulinique

Prévention

- supplémentation hormonale en cas de stress majeur

- carte mentionnant l’insuffisance surrénalienne potentielle

-152 -

Diapo 7

Sevrage Sevrage ““traditionneltraditionnel””

•• 10 % de la dose totale

•• Dégression progressive par paliers de 8 jours à 2-3 semaines (2.5 mg)

•• Lorsque la posologie atteint 5 mg (= 20 HC, “niveau physio”)

décroissance lente de la posologie par ex. 1 mg/sem si Tt < 18 sem

1 mg/15 j si Tt > 18 sem

pour certains :- remplacement par 20 mg HC- après 2 à 4 sem, dosage de la cortisolémie et arrêt de HC

si > 10 µg/100 ml- test de stimulation à discuter

. ACTH

. hypoglycémie insulinique

Diapo 8

Test ACTHTest ACTH

11 •• Cortisol de base normalaprès stimulation normal pas de Ttpas de Tt

22 •• Cortisol de base normalaprès stimulation réponse faible HC en cas de stressHC en cas de stress

33 •• Cortisol de base diminué

après stimulation peu réactif Tt substitutif par HCTt substitutif par HC

“Récupération”“Récupération” surrénaliennesurrénalienne

• •

•

••*

** *

*

1 2 2.5 5-9 >9

mois

ACTHCortisol

IV IV -- ARRÊT DE LA CORTICOTHÉRAPIEARRÊT DE LA CORTICOTHÉRAPIE

IV- 2 - Autres protocoles d’arrêt

- Réduction alternée

Dégression rapide : 20 mg /j

puis 40 mg 1 j/2

puis diminution de 2.5 mg/semaine

jusqu’à 10 mg

- Sauf maladie où la prise quotidienne apparaît préférable :

- Horton, Collagénose (corticothérapie quotidienne)

- Asthme, PR, N (corticothérapie alternée parfois possible)

- Dermatomyosite, Sarcoïdose, Pemphigus (corticothérapie alternée)

V - La corticothérapie locale

Infiltrations / Inhalés / Dermocorticoïdes

V – 1 - Infiltrations intra-articulaires (diapo 9)

Justifications

- Efficacité AI des composés estérifiés et µcristallin

Incidents et Accidents

- Recrudescence de l’inflammation (transitoire)

- Infection +++

- Nécrose de l’os épiphysaire

- Risque généraux +++

Contre-Indications

- Infection articulaire ! et cutanée de voisinage +

- Anticoagulants !+

- Ulcère G-D évolutif

- Chirurgie prothétique envisagée

Les produits

- Acétate de Methylprednisolone DEPOMEDROL°

- Hexacetonide de triamcinolone HEXATRIONE°

- Phosphate/dipropionate de Bethamethasone DIPROSTENE°

Phosphate/acetate de Bethamethasone CELESTENE° chronodose

En intra-articulaire et péri-articulaire

sauf HEXATRIONE, exclusivement en intra-articulaire

-153 -

Indications, selon MF KAHN

- synovites rh. infl.

- arthropathies µcristallines (grosses articulations)

- poussées congestives arthrosiques

- arthrosynovites chroniques ; de bons résultats avec l’HEXATRIONE

Diapo 9V V -- CORTICOTHÉRAPIE LOCALECORTICOTHÉRAPIE LOCALE

JustificationsJustifications

•• Efficacité AI des composés estérifiés et µcristallin

Incidents et AccidentsIncidents et Accidents

•• Recrudescence de l’inflammation (transitoire)

•• Infection ++++++

•• Nécrose de l’os épiphysaire

•• Risque généraux +++ +++

ContreContre--IndicationsIndications

•• Infection articulaire !!et cutanée de voisinage ++

• • Anticoagulants !+!+

•• Ulcère G-D évolutif

•• Chirurgie prothétique envisagée

Infiltrations intraInfiltrations intra--articulairesarticulaires

V - 2 - Corticoïdes inhalés

Les produits

- Dexamethasone AUXISONE°

- Beclomethasone BECOTIDE° :

50 µg, 250 µg, aérosol-doseur

- Budesonide PULMICORT° :

100 µg, 200 µg, aérosol-doseur, turbuhaler, poudre pour inhalation

- Fluticasone FLIXOTIDE° :

aérosol-doseur 250 µg

inhalateur de poudre 500 µg FLIXOTIDE DISKUS°

Corticoïde trifluoré

Spécificité accrue pour les récepteurs glucocorticoïdes

1/2 vie plus longue, rétention plus longue, Clairance hépatique 100 %

lipophilie +++

Données pharmacologiques (diapo 10)

- Une bouffée : déglutie 90 % (usage correct)

- Catabolisme hépatique : effet de 1er passage

- 10 % inhalé

passage dans la circulation

-154 -

Diapo 10

10 %poumons

effets IIsystémiques

absorption

corticoïdeinhalé

90 %avalé*

1er passage hépatique

Poumons

circulationsystémique

estomac

* Chambre d’inhalation rinçage de bouche

Utilisation

Posologie référente à la béclométhasone BECOTIDE°

- Asthme léger à crises intermittentes :

Pas de corticoïde inhalé

- Asthme persistant léger, modéré

Doses initiales 200 à 500 µg/j

- Asthmes sévères

Doses : 1000 à 1500 µg/j en 3-4 prises

Indications à retenir : contrôle d’un asthme sévère nocturne, obstruction

bronchique sévère, sevrage de corticothérapie générale, dans les cas les plus sévères ,

1500 à 2000 µg/j de béclométhasone 3 à 4 prises par jour (1/2 dose pour la Fluticasone

en 2 prises par jour)

- efficacité comparée

- Beclomethasone BECOTIDE 1500 µg = Fluticasone FLIXOTIDE 750 µg

- Budesonide PULMICORT 1600 µg = Fluticasone FLIXOTIDE 1000 µg

Effets secondaires (sécurité des corticoïdes inhalés)

locaux : pharyngo-laryngés : dysphonie, candidoses

généraux : à considérer

- le système d’administration

objectif : réduire la déposition buccale et l’absorption systémique

intérêt de : la chambre d’inhalation, le rinçage de la bouche

- freination hypophysaire Résultats contradictoires des études : des doses de béclométhasone et de budésonide ³

1600 µg/j, le cortisol plasmatique matinal, mais niveau toujours normal

- pas d’incidence établie sur la cataracte, le métabolisme glucido-lipidique

métabolisme osseux

- modifications métaboliques, en particulier l’excrétion de Ca pour des doses de 2000

µg/j

- les corticoïdes inhalés avec large chambre d’inhalation ne paraissent pas avoir d’effets

significatifs à la différence de l’inhalation conventionnelle...

- effets difficiles à analyser sur la densité osseuse, les patients ayant reçu des

corticoïdes par voie générale.

croissance

-155 -

- une étude longitudinale ne montre pas d’effet tangible du budésonide sur la croissance

d’enfants 2 à 7 ans à la dose de 200 µg/j

- meta-analyse de 21 études, 800 enfants : pas d’effet de la béclométhasone sur la

taille

En bref, effets systémiques mineurs

jusqu’à 400 µg/j enfant ; 800 µg/j adulte

Prendre en compte :

- la freination pour des posologies élevées >2000 µg/j =2 mg

- le système d’inhalation

- le choix du corticoïde inhalé

- le terrain ; incidence osseuse chez la femme ménopausée

En l’absence de corticoïdes oraux,

- les corticoïdes inhalés (< 1500 µg/j chez l’adulte ; < 400 µg/j chez l’enfant) ont peu

d’effets systémiques freinateurs.

V – 3 – Dermocorticoïdes (diapo 11)

Effet réservoir

- couche cornée = réservoir intra-épidermique ,saturable

- relargage progressif , activité thérapeutique prolongée

Tachyphylaxie : resistance au traitement lors d’pplications prolongées et ininterrompues

- effet anti-inflammatoire : corrélé à la vasoconstriction,

si surdosage : pas de vasoconstriction accrue mais vasodilatation : tachyphylaxie

Principes

- en attaque : 2 applications /j - en entretien : posologie et fréquence

- pas de sevrage brutal

- effets généraux +++

- l’absorption est augmentée par l’occlusion

Les produits

classification selon activité

4 - TRES FORTE : DERMOVAL°

3 - FORTE : BETNEVAL° , DIPROSONE°

2 - MODEREE : TRIDESONIT°

1 - FAIBLE : HYDROCORTISONE°

Contre-indications

- dermatoses virales

- surinfection bactérienne

Complications locales

- atrophie cutanée

- vergetures

NE PAS OUBLIER LES EFFETS GÉNÉRAUX +++

-156 -

Diapo 11

Les produits Les produits

classification selon activitclassification selon activitéé

44 - TRES FORTE : DERMOVAL°3 - FORTE : BETNEVAL°

2 - MODEREE : TRIDESONIT°1 - FAIBLEE : HYDROCORTISONE

ContreContre--indications indications

•• dermatoses virales•• surinfection bactérienne

Complications locales Complications locales

•• atrophie cutanée

•• vergetures

NE PAS OUBLIER LES EFFETS GNE PAS OUBLIER LES EFFETS GÉÉNNÉÉRAUXRAUX +++ +++

DermocorticoDermocorticoïïdesdes

Pour en « savoir plus » sur le traitement dermocorticoide :

Document du college des enseignants de Dermatologie

CEDEF : http://sfdermato.actu.com/cedef/dcem.php

Ann. Dermatol. Venerol 2005 ;132 :7S156-7S159

VI - Accidents de la corticothérapie (diapos 12,13)

VI – 1 – digestifs

- sujet toujours débattu

- risque très inférieur à celui des AINS

- incidence : 2.6 % vs 1.5 %, risque très majoré si association aux AINS = CI

- peu de manifestations : perforations / hémorragies

pas de lien à la posologie quelle que soit ancienneté du traitement

sujet à risque : âgé (perforation), ATCD, ulcère en évolution = CI

VI – 2 - neuro-psychiatriques

VI – 3 – métaboliques

- Cushing iatrogène

- Diabète

VI – 4 – osteoporomalacie

- nécrose aseptique de la tête fémorale

- Retard de croissance

VI – 5 - myopathie

VI – 6 - inertie hypothalamo-hypophysaire

corticothérapie à haut risque de freination

- Le type de corticoïde :

les corticoïdes à effets prolongés et 1/2 vie biologique longue

- La durée du traitement :

plus la corticothérapie est longue, plus le freinage et le temps de récupération

sont importants

une corticothérapie brève n’est pas obligatoirement sans risque après 3 semaines,

4 jours d’inertie

- L’horaire :

la reproduction du rythme nycthéméral du cortisol la freination

http://sfdermato.actu.com/cedef/dcem.php

-157 -

la corticothérapie alternée est préférable chaque fois que possible

- La dose :

plus la dose est élevée, plus le “freinage” est fréquent / indissociable de 1 et 2

• sevrage : qs (cf paragraphe IV et diapo 7)

• évaluation fonction surrénalienne : qs (cf paragraphe IV et diapo 8)

• principe général

corticothérapie alternée (à nuancer)

- les doses les plus faibles possibles

- pas de corticoïdes à effets prolongés pour les corticothérapies au long cours

• voies d’administration

- certes la voie générale P.O. ; IM ; IV

- mais surtout la corticothérapie locale (inhalés, intra-articulaires et dermocorticoïdes)

• le terrain

- l’insuffisance hépatique : 1/2 vie x 2 dans la cirrhose !

- l’hypoalbuminémie (fixation alb. ; CBP) : % libre ; effets secondaires x 2

- les inducteurs enzymatiques : barbituriques, rifampicine (1/2 vie )

- rappel des autres interactions : jamais AIS + AINS et/ou AVK ; sulfamides

hypoglycémiants

VI – 7 – infectieux

- tuberculose : Si ATCD traitement antituberculeux à discuter

- zona

- staphylococcies : ATCD, manoeuvres instrumentales (cathéters, ponctions)

VI – 8 – autres

- accidents oculaires

- valeur de la formule-numération (distinguer anémie inflammatoire ou par saignement

et hyperleucocytose liée au traitement ou à une surinfection)

- aménorrhée

- phlébites

- lithiase calcique

Diapo 12

1.1. digestifsdigestifs

•• sujet toujours débattu

•• risque très inférieur à celui des AINS

•• incidence :- 2.6 % vs 1.5 %- risque très majoré si association aux AINS = CICI

•• peu de manifestations :perforations / hémorragies

pas de lien à la posologiequelle que soit ancienneté du traitement

sujet à risque :- âgé (perforation)- ATCD- ulcère en évolution = CICI

VI VI -- ACCIDENTS DE LA CORTICOTHÉRAPIEACCIDENTS DE LA CORTICOTHÉRAPIE

Diapo 13

2.2. NeuroNeuro--psypsy

3.3. MétaboliquesMétaboliques•• Cushing iatrogène

•• Diabète

4.4. OstéoporomalacieOstéoporomalacie•• NA de la tête fémorale

•• Retard de croissance

5.5. MyopathieMyopathie

6.6. InertieInertie hypothalamohypothalamo--hypophysairehypophysaire

VII - Contre-Indications

- UGD en poussée aiguë / récent

Tuberculose ou herpès en évolution

-158 -

Diabète et HTA mal contrôlés (±)

Troubles psychiatriques, I. Rénale sévère

- Sauf ulcère GD en évolution

Herpès cornéen

Pas de CI de principe

- Attention

• maladie susceptible de se décompenser

• impossibilité de surveillance

• manque de coopération

Bibliographie :

Bannwarth B.

Prescription et surveillance des anti-inflammatoires stéroïdiens : p 265-275

In L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11

Livre de l’Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique

(APNET)

Editions Medline 2003

College des enseignants de Dermatologie

Le traitement dermocorticoide

CEDEF : http://sfdermato.actu.com/cedef/dcem.php

Ann. Dermatol. Venerol 2005 ;132 :7S156-7S159

A Ruyssen et al

Risque cardiovasculaire associé à la corticothérapie à faible dose dans la PR

Revue du rhumatisme 2010 ;77 :542-49

http://sfdermato.actu.com/cedef/dcem.php

-159 -

AINS

(174)

Bernard CHAMONTIN


Reconnaître les indications, précautions d’emploi et les contre-indications des anti-

inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Indiquer les modalités de prescription et de surveillance des AINS.

Adapter la prescription des AINS chez les malades à risque majoré.

PLAN

I – Mécanisme d’action des AINS

II – Les différents AINS

II – 1 - PYRAZOLES

II – 2 - INDOLIQUES

II – 3 - PROPIONIQUES

II – 4 - PROPIONIQUES du groupe IV

II – 5 - LES SALICYLÉS

II – 6 - DICLOFENAC et OXICAMS

II – 7 - INHIBITEURS SELECTIFS DE COX 2

III - AINS et RISQUE IATROGENE

III – 1 – Le risque iatrogène : les effets secondaires communs aux AINS

III – 2 - Les inhibiteurs sélectifs de la Cox2 : les coxibs

III – 3 - Cas particuliers

III – 4 - AINS et interactions médicamenteuses

IV – Le choix d’un AINS

IV – 1 - Le choix d’un AINS

IV - 2 - AINS d’action prolongée

IV – 3 - AINS d’action rapide IV – 4 - La maladie causale

-160 -

I – Mécanismes d’action des AINS (diapo 1)

La synthèse des PG dépend d’une cyclo-oxygénase (Cox).

Les AINS sont des inhibiteurs de la Cox.

On distingue :

- Cox 1 : enzyme physiologique à l’origine de la synthèse des PG cytoprotectrices.

- Cox 2 : enzyme liée à l’inflammation à l’origine de la synthèse des PG impliquées

dans l’inflammation. La Cox 2 n’est habituellement présente que dans SNC, cortex rénal,

pancréas, vésicules séminales, mais “virtuellement” ailleurs, sa synthèse augmentant

sous l’effet des stimuli bactériens, inflammatoires ou hormonaux.

- Tous les AINS “classiques” inhibent la Cox 2 et Cox 1 sauf faible dose d’Aspirine qui

inhibe Cox 1 sélectivement (effet antiagrégant).

Les connaissances sur la Cox ont fait émerger ces dernières années le concept de rapport

Cox 2 / Cox 1 bas pour caractériser un AINS ; avec une meilleure tolérance mais

hypothétique attendue, incidence clinique ?

Des AINS, inhibiteurs sélectifs de la Cox 2 sont apparus : le Celecoxib et le Rofecoxib,

récemment retiré (2004) en raison d’un surcroît d’événements cardiovasculaires sous

traitement.

- L’effet sur Cox 1 mesurable : qté de Tx B2, métabolite de Tx A2 libéré par les

plaquettes

- L’effet sur Cox 2 mesurable :concentration PGE2

Les AINS modifient ou atténuent la réaction inflammatoire mais ne l’enrayent pas.

Les éléments du mécanisme d’action sont (diapo 2) :

- l’inhibition de la synthèse des PG et éventuellement des leucotriènes... - l’inhibition de la phosphodiestérase et de fait AMPc, et effet stabilisateur de

membrane avec inhibition de la libération enzymatique

- diminution de la synthèse des superoxydes

- vasodilatation, libération de protéines en PM élevé permettant la fixation des AINS !

Diapo 1

InfectionsImmuns complexesTraumatismes

STIMULUS

SOUFFRANCECELLULAIRE

EICOSANOIDES

Radicauxlibres

LCPG

Afflux PN

Ag - Ac

Ct

Coagulation

Lésiontissulaire

Libérationenzymatique

{

Diapo 2PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES

ACIDE ARACHIDONIQUE

HYDROXYPEROXYDES

LEUCOTRIENES

Pouvoirchimiotactique

RADICAUXLIBRES

ENDOPEROXYDES

Signes CardinauxInflammatoires

Cytoprotection

PHOSPHOLIPASE A2 CORTICOIDES

CYCLOOXYGENASE (COX)

COX1COX2

PGI2

TXA2

PG rénales.....PG induites (COX 2)

PG physiologiques (COX1)

PHOSPHOLIPASE A2

AINS

Lésionstissulaires

-

-

II – Les différents AINS (diapo 3)

II – 1 – PYRAZOLES : la PHENYLBUTAZONE

Groupe I :liste 1 restrictions d’indications

AI puissant

-161 -

Pharmacocinétique

2 caractéristiques : 1/2 vie très longue (72 h), biotransformation hépatique

métabolite actif, oxyphenbutazone (état hépatique), élimination rénale, inconnue

à 80 %

REMANENCE d’EFFET (7-10 jours) et LENTEUR de METABOLISME

Indication :

limitée à SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE, “ailleurs” préférer un autre AINS

exceptionnellement usage en cure brève

Effets indésirables

cf effets secondaires AINS

Pour la phénylbutazone (PBZ) on doit insister sur :

- le risque HEMATOLOGIQUE +++, agranulocytose, thrombopénie, anémie

- le risque DIGESTIF + : PBZ très agressive

- la rétention hydrosodée très marquée

- réactions cutanées, troubles neuro-sensoriels, hépatites

Dérivé pyrazolé disponible :

- PHENYLBUTAZONE° : cp 100 mg, suppo 250 mg

- forme injectable retirée du commerce

- NB : Amidopyrine et Noramidopyrine appartiennent à la même famille des

Pyrazolés : allergies croisées, toxicité médullaire

Posologies

300 mg par jour, maximum 500 à 600 mg (Tt d’attaque)

Dose la plus faible possible

C. I.

- C.I. des AINS

- atteinte hépatique

II – 2 - INDOLIQUES

Groupe II :

liste 1 : AINS à risque élevé, INDOMETACINE, INDOCID°

Pharmacocinétique

- 1/2vie brève (4 h, P0)

Diapo 3

CLASSIFICATION des AINS

Groupe I :- pyrazolés- liste 1 (tab A) avec restriction d’indications

Groupe II :- AINS à risque élevé : Indométacine- liste 1 (tab A)

Groupe III :- AINS avec toutes indications rhumatologiques : les propioniques- liste 2 (tab C)

Groupe IV :- AINS à action antalgique à faible posologie ;

compatible avec large utilisation (± antipyrétique)- Aspirine

A part (?)- Les AINS inhibiteurs sélectifs Cox2 : Celecoxib (seul

représentant de la classe disponible par voie orale (Paracoxib,Cf antalgiques module 6)commercialisé en France en 2005-2006)

-162 -

- modifications des conc. plasmatiques en fonction de la DOSE, l’heure de PRISE,

l’ALIMENTATION, la GALENIQUE, l’heure de PRISE de la forme galénique,

- biotransformation hépatique

métabolites inactifs

cycle entéro-hépatique

Action pharmacologique :

Effets : AI puissant, de référence, Effets Antipyrétique, Antalgique

Présentation :

- INDOCID 25 mg gelules

- INDOCID suppositoires 50 - 10 mg

- CHRONO-INDOCID gelules 75 mg

- INDOCID injectable A = 50 mg IM

Effets indésirables :

- cf effets secondaires AINS

- Pour l’indométacine, on doit insister sur : digestifs (classiques), neuro-sensoriels

(fréquents), IR fonctionnelle (cf effets communs, cours reins et médicaments)

C. I. :

cf C.I. AINS : ..... grossesse, comitialité

Posologie :

liste 1 100 - 150 mg par jour

Indications :

“larges” mais prise en compte du risque ... alternative à considérer pour la tolérance :

PR, goutte, rhumatismes abarticulaires, arthrose, divers ( péricardites virales, colique

néphrétique d’origine lithiasique), contexte immunitaire : lupus (LED)

II – 3 - PROPIONIQUES

Groupe III :

toutes indications rhumatologiques, liste 2, référence Kétoprofène PROFENID°

Pharmacocinétique

- 1/2vie : courte pour kétoprofène (3-5 h), longue pour naproxène

- élimination rénale sous forme conjuguée

Indications

“larges”, en alternative à l’Indométacine : PR, SPA, goutte, arthrose

Ketoproféne PROFENID

liste 1

Présentation :

PROFENID° gelule 50 mg,

PROFENID° suppo 100 mg,

BIPROFENID° LP 100 mg : cp sécable 100mg (2 prises/j)

PROFENID° LP 200 mg : gelule 200 mg (1 prise/j)

PROFENID° IM 100 mg

PROFEMIGR 150 mg cp sécable (reservé à la migraine)

Posologies

100 à 200 mg/j

-163 -


gastralgies, nausées, céphalées, vertiges

cf effets II communs aux AINS

Le rapport éfficacité/effets indésirables du Ketoproféne n’est favorable qu’aux

posologies ne dépassant pas 200 mg (commission de transparence)

La révaluation du SMR : important dans les rhumatismes inflammatoires

,radiculalgies,arthrites microcristallines mais moyen dans le traitement de l’arthrose.

De la même famille :

- IBUPROFENE : BRUFEN°

- FLURBIPROFENE : CEBUTID°

- Ac. TIAPROFENIQUE : SURGAM°

- NAPROXENE : NAPROSYNE°, APRANAX°

II – 4 - PROPIONIQUES du groupe IV

AINS proposés comme antalgiques

- Ibuproféne : BRUFEN°, NUROFEN°

- Kétoproféne : TOPREC°

- Ac Méfénamique : PONSTYL°

AINS d’action locale : Prendre en compte les effets généraux

- Ac niflumique : NIFLUGEL°, NIFLURIL° pommade

- Oxicam : GELDENE°

- Kétoproféne : PROFENID° SUSPENSION DE L’AMM des gels de Ketproféne

Decembre 2009 / rapport benefice risque défavorable reactions de photoallergie rares

mais graves et efficacité faible à modéré dans des pathologies bénignes.+++

II – 5 - LES SALICYLÉS

Action pharmacologique :

Anti-inflammatoire, Antalgique, Anti-pyrétique, Anti-agrégant,

Cinétique

- Absorption : insoluble, agressif, soluble, sel alcalin, gastrique, pH acide (forme non

ionisée), intestinale, pH neutre (grande surface d’absorption)

- Fixation protéique : Interactions

- 1/2 vie 4 h : variabilité interindividuelle, auto-induction, rhum. inflam. (12 h) - Elimination rénale : FG (libre), sécrétion tubulaire, réabsorption distale ( si pH )

Présentations :

Nombreuses

- Aspirine du Rhône, Aspirine Bayer, Aspro

- Aspirine tamponnée - vit C UPSA, Aspirine entérique Sarein, Aspirine pH 8

- Sels dépouvus de Na

Salicylate de lysine : ASPEGIC Carbasalate calcique : SOLUPSAN

100 mg 100 mg

250 mg

500 mg 500 mg

1000 mg 1000 mg

- A visée anti-agrégante :

Salicylate de lysine : KARDEGIC 75 mg / 160 mg / 300 mg

-164 -

Utilisation :

- Antalgique < 2 g/j

- Anti-inflammatoire : 2.5 à 4 g/j (ex : PR, RAA)

- Anti-agrégant : présentation “spécifique” (AMM) à 75 mg, 160 mg et 300 mg.

Effets indésirables de l’Aspirine :

Se référer au § Effets secondaires des AINS

Pour l’Aspirine, on doit plus particulièrement insister sur les effets secondaires:

- Digestifs

- Neuro-sensoriels : acouphènes, hypoacousie, vertiges = surdosage

- Cutanés : érythème d’origine allergique, oedème de Quincke - Risque hémorragique : TS, interactions ++ AVK, terrain

Contre-indications (cf C.I. des AINS) :

mais NB : La goutte

II – 6 - DICLOFENAC et OXICAMS

6 – 1 – DICLOFENAC - VOLTARENE°

Présentations :

cp 25 mg, cp 50 mg, cp 75 mg LP, cp 100 mg VOLTARENE L.P., suppo 100 mg, IM 75 mg

NB : molécule génériquée.

Posologie :

150 mg/j max

Usuelle : 1 cp à 100 mg LP, 1 cp à 50 mg x 3/jour, 1 cp 75 mg LP x 2/jour

Efficacité :

Indocid

Propioniques

Alternative à l’indométacine, aux propioniques

Effets indésirables :

tolérance comparable aux AINS récent : digestifs (gastralgies, nausées, diarrhées),

céphalées, vertiges, allergies

C. I. :

cf C.I. AINS

Réévaluation du rapport bénéfice /risque des médicaments à base

de diclofénac 2013 : « Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)

is the committee at the European Medicines Agency that is responsible for assessing and

monitoring safety issues for human medicines. »

Le PRAC a initié une réévaluation des médicaments contenant du diclofénac, afin de

préciser leur sécurité d’emploi sur le plan cardiovasculaire.

Le diclofénac est un médicament largement prescrit (deuxième rang des prescriptions en

France parmi tous les AINS), appartenant à la classe des anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS) de type non sélectifs, utilisés dans le traitement de la douleur et de

l’inflammation.

Une analyse de données les plus récentes de la littérature scientifique sur les effets

-165 -

indésirables cardiovasculaires des AINS non sélectifs (notamment infarctus du myocarde

et accident vasculaire cérébral) a été effectuée et met en évidence un risque

cardiovasculaire plus élevé avec le diclofénac qu’avec les aux autres AINS non

sélectifs. Ce risque est similaire à celui des coxibs (inhibiteurs des Cox-2, autre classe

de médicaments utilisés dans le traitement de la douleur et de l’inflammation)[3] .

La réévaluation va prendre en compte l’ensemble des spécialités contenant du diclofénac

à usage systémique (c'est-à-dire les formes orales ou injectables). Le PRAC va évaluer

ainsi l’impact de ces dernières données sur le rapport bénéfice-risque des spécialités à

base de diclofénac. L’autorité sanitaire danoise en charge du médicament est responsable

de cette évaluation.

6 – 2 – OXICAMS

PIROXICAM - FELDENE°, BREXIN°, CYCLADOL°

Cinétique :

- 1/2 vie longue 36 h +++

- action prolongée

- 1 prise /j

- Elimination rénale sous forme inactive

Protocole et posologie :

Toutes présentations à action prolongée

- gel 20 mg FELDENE°

- cp 20 mg FELDENE° “dispersible”

- A IM 20 mg 1 ml ; suppo : 20 mg

- dose proposée : 20 mg/j

- 1 cp ou gel le matin

1 suppo au coucher

Effets indésirables (cf) :

- allergies cutanées +++

- effets indésirables digestifs à risque élevé

Contre-indications : Idem

En 2007, l’agence européenne du médicament a réévalué le bénéfice/risque du

piroxicam :

Le piroxicam est réservé au traitement symptomatologique de l’arthrose, la

polyarthrite rhumatoïde, et la spondylarthrite ankylosante. Dans ces indications, ce

médicament n’est pas un médicament de première intention. Il doit être administré à

la dose la plus faible et pour la durée la plus courte possible.

La prescription doit être instaurée par un médecin ayant l’expérience de la prise en

charge des patients atteints de pathologies rhumatismales dégénératives ou

inflammatoires et le traitement doit être reconsidéré au bout de 14 jours.

Il convient d’envisager la prescription de piroxicam avec un médicament

gastroprotecteur.

Ce médicament reste contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de

saignements gastro-intestinaux ou de réaction cutanée avec tout autre médicament.

Il ne doit pas être prescrit également avec un autre AINS ou un anticoagulant.

-166 -

En 2009 La commission de transparence (HAS) précise en synthése

l’utilisation du piroxicam (BREXIN ° ,CYCLADOL°,FELDENE°,PROXALYOC°) :

Les indications de l’AMM du piroxicam ont été restreintes au traitement symptomatique de l’arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante.

Lorsqu’un AINS est indiqué, le piroxicam ne doit être choisi qu’en seconde intention en raison de son risque d’effets indésirables gastro-intestinaux et cutanés graves.

Le piroxicam n’a d’intérêt clinique qu’en tant qu’AINS de seconde intention dans la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante et l’arthrose symptomatique de la hanche et du genou. Cet intérêt est modéré par voie orale et faible par voies IV et rectale.

Dans les autres types d’arthroe le,piroxicam n’a pas d’intérêt clinique.

Apparentés

TENOXICAM - TILCOTIL°

- cp à 20 mg

- suppo 20 mg

- 1 prise/ j

- A (IM) 20 mg

- 1/2 vie élimination 70 h +++

MELOXICAM - MOBIC°

- cp 7.5 mg et 15 mg

- ne pas dépasser 7.5 mg chez l’I. Rénal hémodialysé

- 1/2 vie élimination 20 h

Indications

- Poussée aigues d’arthrose 7.5 mg/j

- PR 15 mg/j

II – 7 - INHIBITEURS SELECTIFS DE COX 2

Les COXIBS : Célécoxib CELEBREX°,

Rofécoxib VIOXX°, retiré par le laboratoire en octobre 2004

Efficacité

Essais cliniques

Celécoxib 100 - 200 mg/j

Rofecoxib 12.5 - 25 mg/j

- Douleur et gêne fonctionnelle dans l’arthrose des membres : Efficacité comparable à

diclofenac, naproxène, ibuprofène

- Amélioration des symptomes (douleur dérouillage matinal, impotence fonctionnelle) de

la PR pour le Célécoxib.

Données de Pharmacocinétique

Celécoxib

-167 -

- 1/2 vie 8 - 12 h

- Métabolisation CYP 2 C9

- sujet âgé : en général pas d’adaptation

- insuffisant hépatique : réduction de dose

- insuffisant rénal : pas d’études et CI si clairance créatinine < 30 ml/min

- pas d’adaptation dans les autres cas

Présentations

- Célécoxib, CELEBREX°: gel à 100 et 200 mg

Indications (AMM)

- Avant le retrait le Rofécoxib avait obtenu une AMM dans le traitement de l’arthrose.

- Célécoxib: soulage les symptômes dans le traitement de l’arthrose ou de la

polyarthrite rhumatoïde

Posologie

- Célécoxib: 200 mg/j : en 1 ou 2 prises, voire 400 mg/j


- les études sur la tolérance digestive : études endoscopiques : 3 à 4 fois moins

d’ulcères sous coxibs mais il s’agit de données endoscopiques et non cliniques

- Oedème, rétention sodée et HTA

- réactions allergiques possibles

Précautions d’emploi

Comme pour tout AINS

- En cas d’hypoperfusion rénale, insuffisance cardiaque, cirrhose et oedèmes ...

- Attention aux deshydratations

- ATCD d’HTA

- patients âgés ± insuffisance rénale, hépatique, cardiaque

- Pas d’utilisation chez l’enfant

- CI grossesse

Interactions

- AVK : INR à surveiller (risque hémorragique accru)

- IEC : légère diminution de l’effet AH, détérioration de la fonction rénale

supplémentaire chez l’insuffisant rénal

- Aspirine .....?!

- Ciclosporine, lithium, methotrexate

- Médicaments métabolisés par le CYP 2D6 (célécoxib) : “sérotoninergiques”

Autre Coxib : ARCOXIA 30 mg, 60 mg, Etoricoxib

Pas d’avantage clinique par rapport aux autres AINS dans l’arthrose

ASMR V : non infériorité comparé aux autres AINS,

la tolérance digestive n’est pas améliorée

Contre indiqué chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire (cf paragraphe

III.2 risque iatrogène sous coxibs)

-168 -

Effets secondaires (voir chapitre III.2 risque iatrogène sous coxibs)

III - AINS et RISQUE IATROGENE

467 millions de prescriptions d’AINS dans le monde en 1995

Ajouter les unités délivrées sans ordonnance à visée antalgique

9 à 25 % des effets indésirables recensés par la pharmacovigilance.

- Chez les patients avec arthrose ou PR : effets indésirables x 2.5 et 6.8

respectivement sous AINS.

- Les études cas-témoins suggèrent risque d’ulcère, d’hémorragies

et perforations x 3 à 5 (RR)

Facteurs favorisants : grand âge, ATCD ulcéreux, posologie élevée d’AINS,

Anticoagulant – corticoïde, Insuffisance cardiaque, Pathologie osteo-articulaire

invalidante

III – 1 – Le risque iatrogène : les effets secondaires communs aux AINS

III – 1 - 1 - Digestifs

• Description (diapos 4 – 5)

AINS et lésions digestives

- oesophage : attention aux patients avec reflux

- estomac :les AINS / la prévalence des ulcères gastriques

- duodénum :la prévalence n’est pas établie mais, 30 % des complications d’ulcère

(hémorragies, perforations) , survenant sous AINS sont le fait d’un ulcère duodénal.

- les complications sévères G.D. : RR d’H. Digestive haute sous AINS entre 1.5 et 3,

risque accru après 60 ans, la femme de plus de 65 ans est particulièrement à risque

(explications ?)

- grêle : quelques observations

- colon : exposition au risque hémorragique ou perforation > (x2)et colites ischémiques

Facteurs de risque pour le développement d’ulcères gastro-duodénaux

associés aux AINS

Wolfe, New Engl. J. Med 1999 ; 340 : 1888-99 (diapos 4 – 5)

Diapo 4

RECOMMANDATIONS pour le TRAITEMENT des LESIONS

GASTRO-DUODENALES DUES aux AINS

Wolfe, New Engl. J. Med 1999 ; 340 : 1888-99

Eradication infection

Seulement en cas d’ulcère peptique

Helicobacter pylori

Traitement empirique

-Anti H2 : - cimétidine 400 mgx2

- - ou ramitidine 150 mgx2

-IPP : - omeprazole 20 mg

- - lanzoprazole 30 mg

- traitement individualisé

Dyspepsie

RECOMMANDATIONSSITUATION CLINIQUE

NB : Anti -H2 en préventif non recommandés - sucralfate : pas de preuve d’effet sur ulcères liés aux AINS

Diapo 5

NB : Anti -H2 en préventif non recommandés - sucralfate : pas de preuve d’effet sur ulcères liés aux AINS

RECOMMANDATIONS pour le TRAITEMENT des LESIONS

GASTRO-DUODENALES DUES aux AINS

Wolfe, New Engl. J. Med 1999 ; 340 : 1888-99

Traitement concomitant avec :Misoprolol 200 µgx3jIPP - omeprazole 20 mg

- lanzoprazole 30 mgAINS inhibant préférentiellement ou sélectivement la Cox2

Traitement prophylactique

IPP - omeprazole 20 mg- lanzoprazole 30 mg

Poursuite des AINS

Anti H2 :- cométidine 800 mg (ou ranitidine)- chaque jour avant le coucher

Arrêt AINS

Ulcère gastro-duodénal

RECOMMANDATIONSSITUATION CLINIQUE

Facteurs de risque établis

Age, ATCD d’ulcère, Corticoïdes concomitants, Fortes doses d’AINS, associations,

Anticoagulants, Pathologie systémique

-169 -

Voici plusieurs années, une “RMO’’ avait précisé ‘‘il n’y a pas lieu et il peut être

dangereux d’associer deux AINS par voie générale’’… une évidence mais attention aux

co-prescriptions et/ou prescriptions succesives, à l’automédication.

Facteurs de risque possibles

Infection hélicobacter pylori, Tabac, Alcool

Risque iatrogène digestif des AINS , en bref , actualisation 2009-2010 ,

Dr J Moreau , Service de gastroenterologie CHU rangueil.

Situations de risque clairement identifiées :

- plus de 65 ans

- antécédent d’ulcère gastrique ou duodénal, compliqué ou non compliqué. Dans

ce cas une infection à Helicobacter pylori doit être recherchée et traitée

- association à un antiagrégant plaquettaire, notamment l’aspirine à faible dose et

le clopidogrel, et/ou les corticoïdes et/ou un anticoagulant

Les IPP sont efficaces à demi-dose (sauf Oméprazole pleine dose), il n’y a pas de

bénéfice clinique supplémentaire à prescrire une pleine dose

Le Misoprostol est efficace à pleine dose (200 μg x 4/j) mais il n’est pratiquement

plus prescrit.

Le respect du Bon Usage

Poser la question du rapport bénéfice/risque de la prescription d’un AINS avant de

se « rassurer » par une prescription concomitante d’IPP

La première attitude de prévention consiste à prescrire l’AINS choisi à la posologie

la plus faible possible et pendant la durée la plus courte

L’association de deux AINS est contre-indiquée

La prescription d’une biothérapie en remplacement d’un Tt AINS /corticoïdes

mérite d’être envisagée dès que l’indication correspond au cadre l’AMM

Les risques se « déplacent » :

• des AINS vers les Antiagrégants

• des Ulcères GD HP+ vers des UGD HP -

• des sujets âgés vers des sujets plus âgés

• de la Rhumatologie vers la Cardiologie

• de l’Estomac vers le Colon

III – 1 - 2 - cutanés et allergiques

III – 1 - 3 – cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Des études suggèrent que l’utilisation de certains AINS peut être associée à

une légère augmentation du risque d’événement thrombotique artériel

(IDM,ou AVC).

Une étude récente (analyse post hoc d’essai clinique, Am J Med 2011) montre

un excès de risque cardiovasculaire et décès chez les hypertendus

coronariens consommateurs chroniques d’AINS.

Une surveillance adequate et des recommandations sont requises chez les

patients présentant des ATCD d’HTA et/ou d’ICard(rétention sodée)

-170 -

La consommation chronique d’AINS expose les hypertendus au déséquilibre

tensionnel, à la résistance au traitement et à l’insuffisance rénale et les

insuffisants cardiaques à la décompensation , par l’intermédiaire de la

rétention sodée et l’augmentation des résistances vasculaires.

III – 1 - 4 – neurosensoriels

III – 1 - 5 – hématologiques

III – 1 - 6 – hépatiques

III – 1 - 7 - accidents rénaux

mécanismes : dépendant de la nature de l’AINS, dépendant des PG,

autres effets rénaux PG dépendants (cf Reins et Médicaments – Item 171)

III – 2 - Les inhibiteurs sélectifs de la Cox2 : les Coxibs

Bénéfice/Risque d’un traitement par inhibiteur sélectif de la Cox

Complications gastro-duodénales sévères : les données de la

pharmacovigilance, et les recommandations de l’AFSSAPS :

En 2002, le suivi international de pharmacovigilance a mis en évidence un certain

nombre de notifications d’effets indésirables digestifs en particulier des hémorragies

digestives et des ulcères gastro-duodénaux. En France, les résultats du suivi national de

pharmacovigilance de Celecoxib et Rofecoxib confirment ces données. Des cas de

perforations, ulcères et saignements digestifs ont été notifiés : 320 cas sous Celecoxib

(3.5/10.000 patients-années) ; 70 cas sous Rofecoxib (2.5/10.000 patients-années).

Ces complications digestives graves sont observées le plus souvent chez des patients

présentant les facteurs de risque suivants :

- âge supérieur à 70 ans,

- antécédents digestifs, en particulier ulcère,

- associations à l’aspirine ou autre anti-agrégant ou un anticoagulant.

Ces effets indésirables pourraient être expliqués en partie par une prescription chez des

personnes plus âgées que celles traitées par AINS conventionnels.

Risque cardiovasculaire :

Les Coxibs ont fait l’actualité en 2005 suite à la publication dans le New England Journal

of Medecine de 3 articles démontrant la majoration du risque cardiovasculaire chez les

patients traités au long cours par inhibiteur sélectif de la Cox 2.

Dans un essai thépeutique effectué avec le Rofecoxib (randomisé double

aveugle)avec l’objectif de tester l’hypothèse d’un bénéfice du Rofecoxib (VIOXX) dans la

prévention des adénomes colo-rectaux avec un suivi de 3 ans :2586 patients étaient

inclus, 1287 ont reçu 25 mg de Rofecoxib et 1299 le Placebo. 46 patients dans le

groupe Rofecoxib ont présenté un événement thrombotique soit 1.5 % d’événement

pour 100 patient-années, comparé à 0.78% patient-années dans le groupe Placebo, soit

un RR de 1.92, p=0.008.

Ceci traduit pour l’essentiel un plus grand nombre d’infarctus du myocarde ou d’AVC

ischémique sous rofécoxib.

Un 2e essai clinique conduit avec le Celecoxib (200 à 400 mg x 2 par jour) a été

conduit chez 2035 patients avec un antécédent de néoplasie colo-rectale avec l’objectif

-171 -

de tester l’hypothèse d’un effet préventif de cet inhibiteur sélectif de la Cox 2,avec un

suivi de 3 ans.

Le critère combiné d’évaluation de cet essai thérapeutique (événements

cardiovasculaires : infarctus du myocarde, AVC et insuffisance cardiaque) est observé à

1% dans la population placebo, 2.3 % avec RR 2.3 dans la population 200 mg de

Celecoxib et 3.4 % avec un RR 3.4 également dans le groupe 400 mg de Celecoxib.

Un 3e essai clinique a concerné l’utilisation du Valdecoxib et du Parecoxib (métabolisé

en Vadecoxib et acide propionique) utilisé comme antalgique chez les patients venant

de faire l’objet de pontage aorto-coronarien. Dans cet essai randomisé double aveugle,

sur 10 jours de traitement et 30 jours de suivi 1671 patients ont été inclus. Le critère

d’évaluation principal associait les événements cardiovasculaires, l’altération de la

fonction rénale et les complications digestives. Ainsi le critère primaire était d’atteindre

7.4% des patients recevant le Coxib contre 4% dans le groupe Placebo si l’on considère

les événements cardiovasculaires, 2% dans le groupe Coxib et 0.5% dans le groupe

Placebo, soit un RR de 3.7, p=0.03.

Ces résultats étaient prévisibles si on se réfère à l’étude VIGOR publiée en 2000 qui

montrait un surcroît d’IdM chez les patients sous Rofécoxib comparé aux patients traités

par Naproxène.

Un déséquilibre PGI2/TXA2 sous Coxib est avancé pour expliquer ces constatations.

Les recommandations de l’AFSSAPS : ces études montrent une augmentation du

risque d’effets indérables cardiovasculaires a priori, effet de classe des Coxibs.

Les Coxibs sont contre-indiqués chez les patients présentant une maladie cardiaque

(angine de poitrine, infarctus du myocarde ou insuffisance cardiaque) ou une maladie

cérébrovasculaire (antécédent d’AVC et d’AIT).

En outre les Coxibs doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des

facteurs de risque cardiovasculaire tels qu’une HTA, un taux de cholestérol élevé, un

diabète ou un tabagisme.

En cas de co-traitement anti-agrégant par l’Aspirine il faut prendre en compte le risque

d’une augmentation des effets indésirables gastro-intestinaux lors de la prescription

associée à un Coxib.

En bref :

- moindre potentiel ulcérogène mais complications possibles (cf pharmacovigilance)

L’avantage des coxibs comparé à un AINS classique + IPP en prévention reste très

hypothétique et non établi.

- le risque rénal est similaire

-augmentation du risque d’événements cardiovasculaires

- en cas de traitement antiagrégant par l’aspirine, celui-ci ne doit pas être interrompu :

toutefois, il faut prendre en compte le risque d’une augmentation des effets indésirables

gastro-intestinaux, lors de la prescription associée à un coxib (!). Dans cette situation,

l’intérêt de poursuivre un traitement par coxib plutôt que par un AINS conventionnel doit

être réévalué par le médecin prescripteur, au regard du bénéfice attendu et des

caractéristiques individuelles du patient. L’AFSSAPS rappelle « qu’il convient de respecter

les indications des coxibs, d’utiliser les doses les plus faibles et le traitement le plus court

possible ».

III – 3 - Cas particuliers

Femme enceinte, Enfant, Sujet âgé

-172 -

AINS et sujet âge

Affections de l’appareil locomoteur à l’origine de la prescription d’AINS.

- La pharmacocinétique du médicament évolue avec l’âge

Caractéristiques pharmacologiques des principaux AINS

(AINS à cinétique prolongée)

- La prévalence des accidents iatrogènes : 6 % < 60 ans, 12 - 20 % > 60 ans

le risque digestif, le risque rénal, le risque d’interactions médicamenteuses

- La morbidité d’origine cardiovasculaire est susceptible

de modifier la prescription des AINS : l’insuffisance cardiaque, l’HTA

III – 4 - AINS et interactions médicamenteuses

- Déplacement des protéines plasmatiques AINS et AVK sulf hypoglycémiants

- Prostaglandines

AINS et IEC, inhibiteurs et PG vasculaires et rénales, diminution effet AH : effets

secondaires fonctionnels rénaux (cf Reins et Médicaments – Item 171)

IV – Le choix d’un AINS et Bon usage

IV – 1 - Le choix d’un AINS

- la maladie causale

- Le terrain

- Nature de l’AINS : les données de pharmaco-clinique, la durée prévue du traitement,

la prévention des effets II

action rapide ou prolongée ?

IV - 2 - AINS d’action prolongée

Objectif

confort et observance

Inconvénient

accumulation sujet âgé-

1/2 vie longue : FELDENE° disponible injectable, TILCOTIL°

Intermédiaire : APRANAX°, ARTHROCINE°

forme galénique

24 h, 1 prise : PROFENID LP 200°

CEBUTID LP 200°,

VOLTARENE LP 100°

24 h, 2 prises : BIPROFENID° 100mg LP°

IV – 3 - AINS d’action rapide

-173 -

Objectif

Sédation rapide ou dérouillage matinal bref

Injectables

PROFENID°, VOLTARENE°, INDOCID°

A part : action rapide et effet prolongé FELDENE injectable

Administration orale :

APRANAX°

IV – 4 - La maladie causale

Exemples

- Rhumatismes inflammatoires : PR (Indocid, Aspirine....), SPA, FLR : Phenylbutazone,

(propioniques)

- Rhumatismes articulaires : Voltarene, Indocid

- Goutte : Indocid, Phénylbutazone (alternative : la Colchicine !)

- Arthrose : gonarthrose, coxarthrose , Indocid, Propioniques, Aspirin

IV – 5 – Bon usage des AINS +++

Actualisation 2009-2010 Pr A Constantin, Service de Rhuamtologie

Avant de prescrire

• Evaluer le risque digestif en recherchant les facteurs de risque

Notamment : antécédents de saignement digestif ou de perforation sous AINS ;

antécédents d’ulcère gastro-duodénal ou d’hémorragie (au moins deux épisodes

objectivés).

• Evaluer le risque cardiovasculaire

� Les AINS peuvent entraîner une rétention hydrosodée. Ce risque doit être pris en

compte, tout particulièrement chez les patients présentant des antécédents à type

d’hypertension artérielle, d’insuffisance cardiaque, d’oedèmes.

� Les AINS peuvent entraîner une faible augmentation du risque thrombotique artériel.

Avec les AINS sélectifs de la Cox-2 ou coxibs (célécoxib et parécoxib), des études ont

suggéré que ce surrisque concernerait plus particulièrement les patients présentant des

antécédents récents (angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral,

accident ischémique transitoire) ; avec les AINS non sélectifs, le sur-risque se

manifesterait plus particulièrement à posologies élevées et lors d’utilisation à long terme.

En conséquence, les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée, une

insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique avérée, une artériopathie

périphérique et/ou une pathologie vasculaire cérébrale, ainsi que ceux présentant des

facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme…),

doivent faire l’objet d’une évaluation approfondie avant la prescription de tout AINS.

� Les coxibs sont contre-indiqués en cas de cardiopathie ischémique avérée,

d’artériopathie périphérique et/ou d’antécédent d’accident vasculaire cérébral (y compris

l’accident ischémique transitoire).

• Evaluer le risque rénal

Comme d’autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, les

AINS sont susceptibles d’induire une insuffisance rénale aiguë. Il convient donc d’être

particulièrement attentif aux sujets traités par diurétiques, présentant un risque

d’hypovolémie ou une altération de la fonction rénale.

-174 -

Lors de la prescription

• Choix de l’AINS

� Le choix d’un AINS doit se faire en tenant compte de son profil de sécurité d’emploi

(sur la base du Résumé des Caractéristiques du Produit) et des facteurs de risque

individuels du patient.

� Il ne doit pas être procédé à la substitution d’un AINS par un autre, sans avoir pris en

considération les profils de sécurité respectifs de chacune des substances actives, les

facteurs de risque individuels du patient.

• Respecter les indications et la posologie

Les AINS doivent toujours être prescrits et utilisés :

� à la dose minimale efficace,

� pendant la durée la plus courte possible.

La poursuite du traitement par AINS, y compris par un coxib, ne se justifie pas en dehors

des manifestations symptomatiques d’arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde.

• Respecter les contre-indications

En particulier, il ne faut pas prescrire d'AINS conventionnels ou de coxibs :

� en cas d’ulcère peptique évolutif ou de saignement gastro-intestinal,

� en cas d’antécédents de saignement digestif ou de perforation survenu au cours d’un

traitement par AINS,

� en cas d’insuffisance cardiaque sévère,

� dès le début du 6ème mois de grossesse.

Le célécoxib est contre-indiqué au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de

procréer. En

cas de découverte d’une grossesse au cours du traitement, le célécoxib devra être arrêté.

• Respecter les précautions d’emploi

Il est déconseillé de prescrire un AINS, y compris un coxib, chez un patient qui présente

un risque d'insuffisance rénale fonctionnelle (sauf cas exceptionnel qui nécessite alors

une surveillance biologique) : sujet âgé, hypovolémique, traité par diurétique, inhibiteur

de l'enzyme de conversion ou antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2.

Il faut prendre en compte le risque accru d’effets indésirables chez le sujet âgé,

notamment d’hémorragie et de perforations digestives potentiellement fatales.

Les AINS doivent être prescrits et utilisés avec prudence chez les patients présentant des

antécédents de maladie inflammatoire chronique des intestins (rectocolite hémorragique,

maladie de Crohn).

• Prendre en compte le risque d’interaction médicamenteuse

� Ne pas co-prescrire deux AINS, y compris coxib ou aspirine à doses supérieures à 500

mg/j.

� Prendre en compte la potentialisation des effets sur la crase sanguine en cas

d’association à un anticoagulant.

� Prendre en compte le risque hémorragique digestif en cas d’association avec un

antiagrégant plaquettaire (y compris l’aspirine à dose antiagrégante), un antidépresseur

inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.

� Ne pas associer un AINS, y compris un coxib, à une corticothérapie, sauf dans certaines

maladies de système en phase évolutive (lupus érythémateux disséminé, angéites

nécrosantes, certaines polyarthrites rhumatoïdes…) ; dans ce cas, le risque d’hémorragie

et d’ulcération digestive devra être prisS u r v e i l l a n c e d u t r a i t e m e n t

• Rechercher les effets indésirables, en particulier digestifs

Bien que les complications sévères (ulcères, perforations, hémorragies), potentiellement

fatales, ne s’accompagnent pas toujours de signes annonciateurs, elles peuvent survenir

à tout moment au cours d’un traitement par AINS. La survenue d’épigastralgies ou

d’autres symptômes digestifs impose l’arrêt du traitement.

Chez les patients présentant des antécédents de maladie coronarienne et traités par un

coxib, rechercher une aggravation de l’état clinique. Toute manifestation clinique

évocatrice impose l'arrêt du traitement et une réévaluation de la pathologie concernée.

• Etre attentif aux éventuelles manifestations cutanées

-175 -

Les AINS (qu’il s’agisse d’AINS conventionnels ou de coxibs) sont susceptibles d’entraîner

des réactions cutanées graves, parfois fatales, à type de dermatite exfoliatrice, de

syndromes de Stevens- Johnson et de Lyell (épidermolyses bulleuses). Ces réactions

apparaissent le plus souvent durant le premier mois de traitement. Le traitement doit

être arrêté dès l’apparition de rash cutané, de lésions muqueuses ou de toute autre

manifestation d’hypersensibilité.

Ref : AFSSAPS 2006 et lettre AFSSAPS aux prescripteurs 2010.

Bibliographie :

Bannwarth B., Bouvenot G.

Prescription et surveillance des Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) : p 254-264.



(APNET)


Harmful effects of NSAIDs among patients with hypertension and coronary artery

disease . Bavry AA et al ; Am J Med 2011 ; 124 : 614-620.

-176 -

PRESCRIPTION ET SURVEILLANCE

DES ANTI-THROMBOTIQUES

(175)

Les héparines

Jacques AMAR, Pierre SIE , Bernard CHAMONTIN

Les nouveaux anticoagulants oraux anti IIa, anti Xa « NOACS »

Jacques AMAR,Bernard CHAMONTIN

Les antivitamines K

Jacques AMAR, Pierre SIE, Bernard CHAMONTIN

Les antiagrégants plaquettaires

Jacques AMAR

OBJECTIFS PEDAGOGIQUES TERMINAUX :

Reconnaître les indications et les contre-indications, et indiquer les modalités de

prescription, de surveillance et d’adaptation thérapeutique, ainsi que les modalités

d’arrêt des héparines (héparines non fractionnées et héparines de bas poids

moléculaire) et des antivitamines K.

Adapter la prescription d’anticoagulants chez les malades à risque majoré.


prescription, de surveillance et d’adaptation thérapeutique des médicaments

antiagrégants plaquettaires.

-177 -

LES HEPARINES

(175)



Prescrire et surveiller un traitement héparinique à titre préventif et curatif à court

et à long terme

PLAN :

I - Héparine standard et héparines de bas poids moléculaires :

similitudes et différences

I-1 - Mécanisme d’action

I-2 - Propriétés pharmacologiques

I-3 - Conséquences pratiques

II - Indications

II.1 - Héparine standard

II.2 - Héparines de bas poids moléculaires

II-3 - Fondaparinux

II.4 - Traitement préventif de la maladie thromboembolique veineuse

II.5 - Traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse

II.6 - Traitement de l’angor instable

III - Contre indications et précautions d’emploi

IV - Modalités de prescription et de surveillance au cours de la maladie

thrombo embolique veineuse

IV.1 – Traitement préventif

IV.2 - Traitement curatif

-178 -

I - Héparine standard et héparines de bas poids moléculaire :

similitudes et différences

I-1 - Mécanisme d’action

– L’exposition du sous endothélium entraîne l’activation en cascade des enzymes de la

coagulation dont le facteur X a et le facteur II a (thrombine) aboutissant à la formation

d’un caillot de fibrine.

– Ce système est freiné notamment par l’antithrombine III (ATIII),

– L’héparine catalyse l’action inhibitrice de l’ATIII.

I-2 - Propriétés pharmacologiques

L’héparine est un mélange de chaînes de sucres de longueur variable.

– L’héparine standard est constituée d’une majorité de chaînes longues.

Ces longues chaînes peuvent inhiber l’ensemble des enzymes de la coagulation: le

rapport activité antiXa/anti IIa de l’héparine standard est de 1.

Elles sont éliminées par le rein (élimination lente et non saturable) et les cellules

endothéliales (élimination rapide et saturable): la demi vie est dose dépendante. La

biodisponibilité de ces chaînes longues est médiocre et variable.

–Les HBPM sont constituées d’une majorité de chaînes courtes.

Ces chaînes courtes peuvent inhiber en association à l’ATIII l’ensemble des enzymes

activés de la coagulation sauf la thrombine : les HBPM ont une activité anti Xa> à leur

activité anti IIa. Les HBPM se distinguent entre elles par leur rapport anti Xa/anti IIa.

L’HBPM la plus ‘extrême’ est le fondaparinux (ARIXTRA) constituée de cinq sucres et

dépourvue d’activité anti IIa.

Elles ne sont éliminées que par le rein. Leur demi vie n’est pas dose dépendante.

Injectées par voie sous cutanée, elles ont une excellente biodisponibilité.

I-3 - Conséquences pratiques

L’héparine standard:

–La complexité de sa pharmacocinétique

• Demi vie dose dépendante

• Biodisponibilité médiocre et variable

rend en pratique difficile même en ajustant la posologie au poids de prévoir la

concentration plasmatique et impose des ajustements fréquents de posologie.

–Sa double voie d’élimination limite les risques d’accumulation en cas d’insuffisance

rénale.

–Son rapport antiXa/anti II a=1 conduit à évaluer sa concentration plasmatique par la

mesure du Temps de céphaline activée (TCA : proportionnel à l’activé antithrombine).

Les héparines de bas poids moléculaire

–La simplicité de leur pharmacocinétique :

Permet de prévoir la concentration plasmatique obtenue en ajustant la

posologie au poids (sous réserve de l’absence d’insuffisance rénale),

Limite les ajustements de posologie.

–L’élimination rénale conduit à l’accumulation en cas d’insuffisance rénale: risque de

surdosage chez le sujet âgé.

–Le rapport antiXa/antiIIa<1 conduit à évaluer leur concentration par la mesure de

l’activité anti Xa.

-179 -

Le Fondaparinux (ARIXTRA)

Il est constitué de la séquence de 5 sucres susceptibles de se lier et d’activer

l’antithrombine III (c’est la forme la plus aboutie des héparines de bas poids moléculaire).

Il est dépourvu de toute activité anti II a. Son élimination est exclusivement rénale.

II - Indications

II.1 - Héparine standard

–Produit de référence

–Indiquée dans le traitement préventif et curatif de la maladie thrombo embolique

veineuse et artérielle.

II.2 - Héparines de bas poids moléculaire

–Chaque HBPM dispose d’indications spécifiques.

II.3 – Fondaparinux (ARIXTRA°)

Il est indiqué dans :

Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique

majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou

chirurgie majeure du genou.

Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie abdominale chez

les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques, tels que les

patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer

Prévention des événements thromboemboliques veineux chez le patient, jugé à haut

risque d'événements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë

telle qu’insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse

ou inflammatoire aiguës.

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies

pulmonaires (EP) aigues, à l'exclusion des patients hémodynamiquement instables ou

des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire.

II-4- Traitement préventif de la maladie thromboembolique veineuse

En milieu chirurgical

- Héparine standard

- Toutes les HBPM

En milieu médical

- Héparine standard

L’enoxaparine dispose d’une AMM dans le traitement préventif de la thrombose

veineuse en milieu médical. Elle est indiquée chez les patients alités pour une

infection médicale aiguë: insuffisance cardiaque stade III et IV, insuffisance

respiratoire aiguë, épisode d’infection aiguë ou d’affection rhumatologique

associée à au moins un autre facteur de risque thrombo embolique.

La daltéparine dispose aussi d’une AMM dans le t raitement prophylactique des

thromboses veineuses profondes chez les patients alités pour une affection

médicale aiguë : une insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la classification

-180 -

NYHA, une insuffisance respiratoire aiguë, ou un épisode d'infection aiguë ou

d'affection rhumatologique aiguë, associé à au moins un autre facteur de risque thromboembolique veineux.

II.5 - Traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse

– Héparine standard

- HBPM: nadroparine, enoxaparine, dalteparine, tinzaparine; la tinzaparine est indiquée

dans le traitement de l’embolie pulmonaire. Son libellé d’AMM est toutefois assez

restrictif: la tinzaparine est indiquée dans le traitement curatif des embolies pulmonaires

sans signe de gravité en l’absence de pathologie cardio pulmonaire préexistante et à

l’exclusion de celle susceptibles de relever d’un traitement thrombolytique ou chirurgical.

De même l’enoxaparine est indiquée dans le Traitement curatif des thromboses

veineuses profondes constituées, avec ou sans embolie pulmonaire sans signe de gravité

clinique, à l'exclusion des embolies pulmonaires susceptibles de relever d'un traitement

thrombolytique ou chirurgical.

II.6 - Traitement de l’angor instable et de l’infarctus

En association avec l’aspirine: indications pour l’enoxaparine, la dalteparine, et

la nadroparine.

La nadroparine (FRAXIPARINE) et la dalteparine (FRAGMINE) sont indiqués

dans le traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q

à la phase aiguë, en association avec l'aspirine mais ne disposent pas d’une

AMM dans le traitement d l’infarctus avec onde Q ;

L’enoxaparine dispose d’une indication plus large:

Traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans

onde Q à la phase aiguë, en association avec l'aspirine.

Elle s’administre selon le protocole suivant : 2 injections sous-cutanées par jour

(espacées de 12 heures), de 100 UI anti-Xa/kg chacune, en association avec

l'aspirine (posologies recommandées : 75 à 325 mg par voie orale, après une

dose de charge minimale de 160 mg).

La durée recommandée de traitement est de 2 à 8 jours environ, jusqu'à

stabilisation clinique.

Traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du

segment ST, en association à un traitement thrombolytique, chez

des patients éligibles ou non à une angioplastie coronaire secondaire.

Elle s’administre selon le protocole suivant : Bolus IV initial de 3000 UI anti-Xa

suivi d'une injection SC de 100 UI anti-Xa/kg dans les 15 minutes puis toutes les

12 heures (au maximum 10 000 UI anti-Xa pour les deux premières doses SC).

La première dose d'énoxaparine est administrée dans un délai compris entre

15 minutes avant et 30 minutes après le début du traitement thrombolytique

(fibrino-spécifique ou non). La durée recommandée de traitement est de 8 jours

ou jusqu'à la sortie de l'hôpital, si l'hospitalisation est inférieure à 8 jours.

-181 -

III - Contre indications et précautions d’emploi

Communes à toutes les héparines

–Antécédent de thrombopénie immuno allergique à l’héparine,

–Lésion organique susceptible de saigner,

–Endocardite infectieuse à l’exception des endocardites sur valves mécaniques,

–Hypertension artérielle non contrôlée.

Spécifiques aux HBPM

–Patients insuffisants rénaux :

Contre indication ABSOLUE dans la traitement curatif si la clairance est <30ml/min.

Contre indication RELATIVE

Traitement curatif : si la clairance est >30ml/min ET <60 ml/min

Traitement préventif : si la clairance est <30 ml/min

–Patients de plus de 75 ans : l’utilisation des HBPM impose la calcul de la clairance de la

créatinine par la formule de Cockroft.

–Femmes enceintes : l’héparine standard est seule clairement habilitée à être utilisée

chez la femme enceinte. Les HBPM sont déconseillées dans cette situation. Seule

l’enoxaparine dispose de mentions légales permettant ‘si nécessaire’ son utilisation dans

le cadre d’un traitement préventif au 2 et 3 ème trimestres.

L’héparine et les HBPM peuvent être utilisées chez la femme qui souhaite allaiter.

Concernant le fondaparinux Hypersensibilité connue au fondaparinux ou à l'un des excipients de Saignement évolutif

cliniquement significatif. D’Endocardite bactérienne aiguë.

Patients ayant une thrombocytopénie induite par l'héparine : Fondaparinux ne se lie pas

au facteur 4 plaquettaire et il n'existe pas de réaction croisée avec le sérum des patients

ayant une thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) de type II. L'efficacité et la

tolérance de fondaparinux n'ont pas été étudiées de façon formelle chez des patients

ayant une TIH de type II »

IV - Modalités de prescription et de surveillance au cours de la maladie

thrombo embolique veineuse

4.1 - Traitement préventif

En milieu chirurgical Diapo 1

Du niveau de risque dépendent les modalités de prescription.

–Risques liés à la chirurgie

»Les situations sont trop nombreuses pour être toutes énumérées. Voici quelques

chirurgies à haut risque : néoplasiques digestives, cystectomies, prostatectomies

radicales, chirurgies gynécologiques pour néoplasie (sauf sein en dehors d’un traitement

par tamoxifène), chirurgie traumatologiques du rachis, du bassin, des membres

inférieurs.

–Risques liés au malade

»Risque modéré : Obésité, Prise de contraceptifs oraux, Insuffisance cardiaque

décompensée, Présence de varice, infection profonde, Age >50 ans.

-182 -

»Risque élevé : Antécédent de maladie thromboembolique, Cancer évolutif,

Syndrome myeloprolifératif, Déficit en protéine C et S.

Diapo 1

3500 UI SC/jour

4500 UI pour la chirurgie

de genou et de hanche

3436 UI SC/jour

38UI/kg SC/jour

4000 UI SC/jour

5000 UI SC/jour

5000 UI à 7500 UI x 3

/jour en injection sous

cutanée

Risqué élevé

2500 UI SC/jourTinzaparine

1432 UI SC/jourReviparine

2850UI SC/jourNadroparine

2000 UI SC/jourEnoxaparine*

2500 UI SC/jourDalteparine

5000 UI x 2/jour en

injection sous

cutanée

Héparine standard

Risque modéré

Modalités de prescription dans le traitement préventif de la maladie thromboembolique

de l’héparine standard en milieu médical et chirurgical et des HBPM en milieu chirurgical

L enoxaparine dispose seule d’une AMM en milieu médical; l’étude MEDENOX a montré qu’en

milieu médical la posologie de 40 mg était efficace alors que la posologie de 20 mg était

insuffisante. En l’absence d’études randomisées précisant leur posologie efficace l’utilisation des

autres HBPM en milieu médical ne peut être préconisée.

Surveillance du traitement préventif

– Chez tous les patients: surveillance deux fois par semaine pendant les 3 premières

semaines puis une fois par semaine des plaquettes.

– Chez les sujets âgés et les sujets qui s’écartent des normes par leur poids, leur âge ou

leur fonction rénale, la surveillance du TCA ou de l’activité anti Xa est nécessaire.

Durée du traitement

–En milieu médical, la durée du traitement ne peut être standardisée.

–En milieu chirurgical,

Chirurgie générale: on propose par consensus la poursuite du traitement jusqu’à

déambulation complète du patient.

Chirurgie orthopédique: l’intérêt d’un traitement préventif antithrombotique

prolongé à été montré seulement avec l’enoxaparine et la dalteparine (traitement de 35

jours)

IV.2 - Traitement curatif

Héparine standard: Diapo 2

- Bolus de 50 UI/kg

- Puis perfusion à la seringue électrique de 500 à 600 UI/kg/24 h. En l’absence de

seringue électrique ou en relais de celle-ci, on aura recours à des administrations sous

cutanées d’héparine calcique toutes les 8 heures sans dépasser la dose unitaire de 10000

UI;

- Le traitement par héparine requiert une surveillance quotidienne du TCA et 4 heures

après l’instauration de la perfusion d’héparine ou une modification de posologie. Une

surveillance deux fois par semaine pendant les 3 premières semaines puis une fois par

semaine des plaquettes est requise.

-183 -

Diapo 2

1.5Avant l’injection

suivante

Sous-cutanée

2-3À mi chemin entre

deux injections

Sous cutanée

2- 3 indifférentIV continue

TCA

(malade/témoin)

Moment du

prélèvement

Mode

d’administration

Héparine de bas poids moléculaire

–On se rapportera aux spécifications données par le fabricant. En synthèse la posologie

d’HBPM se situe aux environs de 200 UI/Kg/24h réparties en une (tinzaparine et

nadroparine) ou deux injections sous cutanées.

–La surveillance de l’activité anti Xa n’est pas obligatoire. Elle est particulièrement

recommandée chez les sujets âgés, en cas d’altération de la fonction modérée de la

fonction rénale et bien entendu en cas d’hémorragie Afin de détecter une possible

accumulation après plusieurs administrations, il est, le cas échéant, recommandé de

prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles),

c'est-à-dire environ 4 heures après la 3 e administration lorsque le médicament

est délivré en 2 injections SC par jour et 4 heures après la deuxième

administration, lorsque le médicament est délivré en une injection SC par jour.

La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple

tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage

précédent, et une éventuelle modification de la dose de HBPM sera envisagée.

Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est

différente.. Dans un schéma en deux injections le taux souhaitable d’établit entre 0.5 et

1. En une injection un taux supérieur à 1.5 UI anti Xa suggère un surdosage.

–Une surveillance deux fois par semaine pendant les 3 premières semaines puis une fois

par semaine des plaquettes est requise.

Durée du traitement curatif

–Elle dépend de la date du relais AVK.

–Le relais précoce est à préconiser: il permet avec une efficacité non différente une

réduction des durées d’hospitalisation, des coûts et des risque de thrombopénie immuno

allergique à l’héparine.

Comparaison héparine standard/HBPM

–L’efficacité des HBPM est égale ou supérieur à celle de l’héparine standard dans le

traitement préventif ou curatif de la thrombose veineuse.

–Le risque hémorragique dans les études randomisées apparaissait de même amplitude.

Cependant en condition réelle d’utilisation, un certain nombre d’accidents hémorragiques

graves sont survenus sous HBPM principalement en raison d’un surdosage facilitée par

l’altération de la fonction rénale chez le sujet âgé.

Traitement ambulatoire de la phlébite par HBPM

Il est envisageable dans des populations sélectionnées :

- Absence d’embolie pulmonaire et

- Absence de comorbidité et

- Absence de déficit de la coagulation ou de maladie thromboembolique récidivante.

-184 -

De plus, ce traitement est à réserver à des patients disciplinés ayant bien compris la

conduite du traitement. Sa mise en place suppose d’avoir recueilli l’adhésion du médecin

traitant.

Coût du traitement par HBPM

–Bien que les HBPM soient beaucoup plus chères que l’héparine standard, le coût global

est voisin en raison du temps de travail infirmier, du prix du petit matériel et de la

surveillance biologique

Modalités particulières pour le fondaparinux ARIXTRA°

La difficulté prévisible d’utilisation du fondaparinux tient à son élimination rénale et à

l’absence de modalité de surveillance de son taux plasmatique. Les risques de

surdosage et donc de saignement sont importants si on y prend pas garde chez le sujet

âgé.

Par contre, il ne semble pas exister de risque de thrombopénie immuno allergique à

l’héparine et la surveillance des plaquettes n’est pas requise.

En traitement préventif, la dose est de 2.5 mg/jour par voie sous cutanée.

Attention chez les patients ayant une insuffisance rénale définie par une clairance entre

20 et 30 ml/min, la dose de 1.5mg est recommandée. Chez les patients ayant une

insuffisance rénale modérée voici les recommandations et précautions proposées : « Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 50 ml/min, l'administration

d'Arixtra 1,5 mg peut être envisagée d'après des résultats de modélisation pharmacocinétique pour la prophylaxie

à court terme. »

En traitement curatif, la dose dépend du poids :

-au dessus de 50 kg : 7.5 mg

-<50 kg : 5mg

->100 kg : 10 mg

Chez les Sujets âgés : on nous dit qu’aucune adaptation posologique n'est

nécessaire. Cependant on s’empresse de rajouter que « Chez les patients de 75 ans et

plus, Arixtra° doit être utilisé avec précaution, du fait de la dégradation de la fonction

rénale liée à l'âge » ; De même, il est noté que le fondaparinux doit être utilisé avec

précaution chez les sujets de moins de 50 kg, ou ayant une insuffiance rénale modérée.

Arixtra° ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère

(clairance de la créatinine < 30 ml/min) : cf Comme dans le traitement préventif, il n’est pas nécessaire de surveiller les plaquettes.

Bibliographie :

J. Amar, B. Chamontin.

Prescription et surveillance d’un traitement héparinique : p 304-312

L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11 Livre de l’Association Pédagogique

Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique (APNET). Editions Medline 2003

-185 -

LES ANTICOAGULANTS ORAUX Anti IIa et Anti Xa

(175)

Jacques AMAR, Laurence PEREZ, Bernard CHAMONTIN

Deux nouvelles molécules sont disponibles :

-le rivaroxaban : XARELTO

-le dabigatran exetilate : PRADAXA

Le dabigatran (PRADAXA)

Il s’agit d’un inhibiteur de la thrombine administrable par voie orale.

Il est indiqué :

1. en prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients

adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de

genou.

2. En Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique (ES)

chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou

plusieurs des facteurs de risque suivants : Antécédent d'AVC, d'accident ischémique

transitoire ou d'embolie systémique., Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 %.,

Insuffisance cardiaque symptomatique, classe >= 2 New York Heart Association

(NYHA)., Age >= 75 ans., Age >= 65 ans associé à l'une des affections suivantes :

diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle. A la posologie de 150 mg x 2 par jour

il fait mieux en terme de prévention des AVC dans l’étude RELY que la warfarine avec

toutefois un risque digestif.

Pharmacocinétique : il est absorbé via la P glycoprotéine et il est éliminé par le rein. De

fait, il interagit avec les drogues passant aussi par la PGP tels que l’amiodarone, le

verapamil, les imidazolés. Il s’accumule en cas d’insuffisance rénale.

Posologies habituelles

Posologie habituelle dans la prévention de la MTEV après chirurgie de hanche ou de

genou 110 mg x 2 par jour. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée

(Clcr 30-50 ml/min) et les patients de 75 ans ou plus , la dose recommandée est de

150 mg une fois par jour, soit 2 gélules à 75 mg en une prise

prothèse totale de genou : Il est recommandé d'instaurer le traitement par voie

orale à la posologie d'une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention

chirurgicale, puis de poursuivre à la posologie de 2 gélules une fois par jour

pour une durée totale de traitement de 10 jours.

prothèse totale de hanche : Il est recommandé d'instaurer le traitement par voie

orale à la posologie d'une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention

chirurgicale, puis de poursuivre à la posologie de 2 gélules une fois par jour

pour une durée totale de traitement de 28 à 35 jours.

-186 -

Posologie habituelle dans la prévention des embols en présence de FA : 150 mg x 2 par

jour. Chez le sujet de plus de 80 ans, la dose quotidienne doit être de 220 mg, soit une

gélule à 110 mg deux fois par jour, du fait d'un risque hémorragique accru dans cette

population.

Principales contre indications : PRADAXA est Contre indiqué en cas d’insuffisance

rénale sévère (clairance <30 ml/min) , d’ Insuffisance hépatique ou de Traitement

concomitant avec le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine,

l'itraconazole et le tacrolimus

PRADAXA et insuffisance rénale. Une évaluation de la fonction rénale avec

calcul de la clairance de la créatinine est requise dans tous les cas.

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une

insuffisance rénale légère (Clcr 50 à <= 80 ml/min). Pour les patients présentant une

insuffisance rénale modérée (Clcr 30-50 ml/min), la dose recommandée de Pradaxa est

également de 300 mg, soit une gélule à 150 mg deux fois par jour. Toutefois, pour les

patients à risque élevé de saignement, une réduction de la dose de Pradaxa à 220 mg, soit

une gélule à 110 mg deux fois par jour, devra être envisagée Une surveillance clinique

étroite est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Avant l'initiation d'un traitement par Pradaxa, la fonction rénale doit être évaluée en

calculant la Clcr afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr

< 30 ml/min).

Au cours du traitement, la fonction rénale doit également être évaluée au minimum une

fois par an chez les patients traités par Pradaxa et, si nécessaire, plus fréquemment dans

les situations cliniques pour lesquelles la fonction rénale pourrait être altérée (en cas

d'hypovolémie, de déshydratation ou d'association avec certains médicaments par

exemple).

Facteurs nécessitant une réduction posologique lorsque PRADAXA est utilisé dans

le traitement préventif de la MTE de la FA Age >=80 ans : la dose doit être de 110 mg x 2 par jour

Age de 75 à 80 ans : la dose pourra être réduite à 110 x2 par jour si le risque thrombo-

embolique est faible et le risque hémorragique est élevé

Insuffisance rénale modérée : clairance comprise entre 30 et 50 : la dose pourra être

réduite à 110 x2 par jour si le risque thrombo-embolique est faible et le risque

hémorragique est élevé

Traitement par Verapamil : la posologie doit être réduite à 110 mg x 2 par jour avec

Pradaxa et verapamil pris simultanément.

Antécédents digestifs : maladie ulcéreuse gastro intestinale active : gastrite oesophagite

reflux gastro oesophagien : la posologie doit être réduite à 110 mg x 2 par jour du fait du

risque de saignement gastro intestinal majeur.

Surveillance

Il n’est pas proposé de surveillance de la coagulation chez tous les patients. Cependant il

a été proposé le niveau d’anticoagulation des les patients traités par PRADAXA dans les

cas suivants :

- les patients présentant un risque hémorragique élevé

-187 -

- suspicion de surdosage

- situation d’urgence

Il est relevé par la Tutelle l’absence d’antidote en cas d’hémorragie grave.

On aura recours pour évaluer le niveau d’anticoagulation à une mesure du temps de

thrombine (Hemoclot). Une mesure du TT avant la prise suivant indiquant une

concentration supérieure à 200 ng/ml (>65s) indique un surdosage.

Le Rivaroxaban

Mode d’action : Il s’agit d’un inhibiteur du facteur Xa administrable par voie orale.

Indications

1. Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients

adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou

(prothèse totale de hanche ou du genou).

2. Prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des embolies systémiques

chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et présentant un ou

plusieurs facteur(s) de risque, tels qu'insuffisance cardiaque congestive, hypertension

artérielle, âge >= 75 ans, diabète, antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire.

3. Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et prévention des récidives

sous forme de TVP et d'embolie pulmonaire (EP) suite à une TVP aiguë chez l'adulte.

Pharmacocinétique : l’élimination est mixte rénale et particllement hépatique.

Posologie habituelle :

Prévention de la maladie MTEV après chirurgie de genou et de hanche : 10 mg par

jour La durée du traitement dépend du risque thromboembolique veineux individuel de

chaque patient et du type d'intervention chirurgicale orthopédique.

Chez les patients bénéficiant d'une intervention chirurgicale majeure de la hanche,

une durée de traitement de 5 semaines est recommandée.

Chez les patients bénéficiant d'une intervention chirurgicale majeure du genou,

une durée de traitement de 2 semaines est recommandée.

Voici les conclusions de la commission de transparence sur l’utilisation de la

molécule dans cette indication. « Après pose d’une prothèse totale de hanche, la

thromboprophylaxie par 10 mg/j per os de rivaroxaban a été plus efficace que celle

de 40 mg d’énoxaparine par voie SC après 35 jours de traitement, en termes de

prévention des ETEV totaux et des ETEV majeurs. La taille de l’effet a été modeste

(< 2% sur ETEV totaux) après 35 jours. Ce bénéfice provient essentiellement d’une

différence de fréquence des TVP proximale (1 (<0,1%) versus 31 (2%) dans le

groupe énoxaparine), 5 seulement ayant été symptomatiques. La fréquence de MVTE

symptomatique (TVP proximales et TVP distales, EP fatales et EP non fatales) a été

de 0,3% (6/2 209) chez les patients traités par rivaroxaban et de 0,5% (11/2 224)

chez les patients traités par énoxaparine : différence de -0,23%, IC 95% [-0,59%,

0,14%]. Cette analyse ne porte pas sur toute la population randomisée (analyse en

ITT « modifiée »). Après pose d’une prothèse totale de genou, une

thromboprophylaxie pendant 13 jours par 10 mg/j per os de rivaroxaban a été plus

efficace que celle par 40 mg d’énoxaparine par voie SC en termes de prévention des

ETEV totaux et des ETEV majeurs. La taille de l’effet a été modeste (< 1,6% après

-188 -

13 jours). Ce bénéfice provient essentiellement d’une différence de fréquence des

TVP distale (8,5% versus 15,9%), majoritairement asymptomatiques. La fréquence

des événements symptomatiques sous rivaroxaban a été inférieure à 1%. Cette

analyse ne porte pas sur l’ensemble de la population randomisée (analyse en ITT «

modifiée »). »

Prévention des AVC et des embolies systémiques en cas de FA : La dose recommandée,

qui est également la dose maximale recommandée, est de 20 mg en une seule prise par

jour.

Traitement des TVP et prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP : La dose recommandée pour le traitement initial des TVP aiguës est de deux prises par

jour de 15 mg pendant les 3 premières semaines, puis de 20 mg en une seule prise par

jour pour la poursuite du traitement et la prévention des récidives sous forme de TVP et

d'EP (voir tableau ci-dessous).

Surveillance : il n’y pas de surveillance des plaquettes à proposer ou d’autre

paramètre de la coagulation.

Rivaroxaban et insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à

49 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les posologies

recommandées sont les suivantes :

Pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de

fibrillation.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50

à 80 ml/min) : aucun ajustement posologique n'est nécessaire

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de

30 à 49 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les posologies

recommandées sont les suivantes :

Pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de

fibrillation atriale non valvulaire, la dose recommandée est de 15 mg en une seule prise

par jour

Pour le traitement des TVP et la prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP : les

patients doivent être traités par deux prises par jour de 15 mg pendant les 3 premières

semaines. Ensuite, la dose recommandée est de 15 mg en une seule prise par jour ;

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15

à 29 ml/min), les données cliniques sont limitées mais montrent une augmentation

significative des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Chez ces patients, Xarelto

doit donc être utilisé avec prudence.

L'utilisation n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la

créatinine est < 15 ml/min

Prévention de la maladie MTEV après chirurgie de genou et de hanche

-189 -

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la

créatinine de 50 à 80 ml/min) - (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) : aucun

ajustement posologique n'est nécessaire

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à

29 ml/min), les données cliniques sont limitées Xarelto doit donc être utilisé avec

prudence.

L'utilisation n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la

créatinine est < 15 ml/min

Interactions à prendre en compte (liste non exhaustive)

L'utilisation de Xarelto n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément

un traitement systémique par un antifongique azolé (tel que le kétoconazole,

l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole) ou un inhibiteur de la protéase du VIH

(ritonavir par exemple) en raison d’une interactions avec le CYP3A4

Synthèse sur ces nouveaux anticoagulants

Leur intérêt tient à leur administration orale, à l’absence de risque décrit de

thrombopénie immuno-allergique et donc l’absence de nécessité de surveiller les

plaquettes. Une supériorité discrète du XARELTO et la non infériorité du PRADAXA

comparée à l’enoxaparine ont été mentionnées par la commission de transparence dans

la prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse après une intervention

chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du

genou)..

La supériorité Du dabigatran à la posologie de 150 mg x2 par jour dans la prévention des

complications thrombo-emboliques de la FA mérite d’être prise en compte dans cette

indication avec toutefois la nécessité de peser en même temps l’absence d’antidote en

cas de saignement.

Leur utilisation impose une éducation renforcée du patient en particulier dans le post

opératoire. Leur utilisation dispense en effet du passage de l’infirmière qu’imposait le

recours à l’héparine.

Il faut donc souligner explicitement oralement et éventuellement par écrit auprès du

patient la nécessité d’une observance rigoureuse.

-190 -

LES ANTIVITAMINES K

(175)




prescription, de surveillance et d’adaptation thérapeutique, ainsi que les modalités

d’arrêt des antivitamines K.

Adapter la prescription d’anticoagulants chez les malades à risque majoré.

PLAN

I - PROPRIETES

I – 1 - Mode d’action

I – 2 - Pharmacocinétique

I – 3 - Interactions

II – CONTRE INDICATIONS

III - INDICATIONS

III - EFFETS INDESIRABLES

IV – CONSEILS A UN PATIENT SOUS AVK

V - INSTALLATION DU TRAITEMENT

V - 1 - Choix de la molécule

V - 2 - installation du traitement et surveillance biologique

-191 -

I - PROPRIETES

1 – 1 - Mode d’action

–Ils inhibent la synthèse de 4 protéines activant l’hémostase secondaire: facteur II, VII,

IX, X.

–Il inhibent la synthèse de 2 protéines inhibant la coagulation: les protéines C et S.

1 – 2 – Pharmacocinétique

- Absorption rapide,

–Fixation protéique importante,

–Catabolisme hépatique,

-Elimination urinaire,

-Demi-vie : variable selon les spécialités (diapo),

-Traversent la barrière placentaire et sont présents dans le lait maternel

1 – 3 - Interactions

Elles sont nombreuses, parfois redoutables par leur ampleur et leur brutalité (exemple le

miconazole : contre indication absolue). Elles imposent chez un patient sous AVK de

limiter la polymédication et d’envisager la possibilité d’une interaction avant toute

nouvelle prescription.

Pharmacodynamiques: autres médicaments anti-thrombotiques

- Héparines

- Antiagrégants plaquettaires

- Thrombolytique

Pharmacocinétiques

– Réduction de l’absorption digestive et diminution de l’effet anticoagulant:

Exemple : résines le QUESTRAN°

– Déplacement de la fixation protéique : augmentation de la fraction libre et de

l’effet anticoagulant exemple: les fibrates, les AINS

– Réduction du catabolisme hépatique des AVK aboutissant à une augmentation

de l’effet anticoagulant: exemple la simvastatine ou l’atorvastatine, le miconazole (contre

indication absolue: potentialisation brutale et de grande ampleur), les AINS.

– Augmentation du catabolisme hépatique des AVK entraînant une réduction de

leur effet : antiépileptiques comme les barbituriques, la carbamazepine, antibiotiques

comme la rifampicine, etc.

– Augmentation de la synthèse des facteurs vit K dépendants: oestrogènes,

hormones thyroïdiennes

-192 -

Interactions avec le métabolisme de la vitamine K

– Antibiotiques large spectre: ils modifient la flore digestive et perturbent la

production de vitamine K. A ce titre, ils peuvent potentialiser l’action des AVK

– Alimentaires (diapo 2): certains légumes sont de grands pourvoyeurs de

vitamine K et peuvent réduire l’effet des AVK.

SOURCES DE VIT K DANS L’ALIMENTATION

> 100*Brocolis, choucroute, épinards, laitues, choux-rouges,

choux verts, choux de Bruxelles, Persil

50-100*

Foie de boeuf

Cresson, asperges, salades

* µg vit K / 100 g de poids frais

II - INDICATIONS

1. Prévention des complications thromboemboliques artérielles et veineuses

des cardiopathies emboligènes, dans les situations suivantes :

Fibrillations auriculaires (FA)

Valvulopathies mitrales (particulièrement le rétrécissement mitral) si facteur(s)

favorisant(s) :

Prothèses valvulaires :

2. Infarctus du myocarde :

Prévention des complications thromboemboliques des infarctus du myocarde

compliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie

emboligène...

Prévention de la récidive d'infarctus du myocarde en cas d'intolérance à l'aspirine

3. Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie

pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de

l'héparine

4. Prévention des thromboses veineuses et de l'embolie pulmonaire en

chirurgie de hanche

Voici les indications et les cibles issues des RCP de la warfarine.

Indications Recommandations INR -

Durée de traitement

Prévention des complications

thromboemboliques artérielles et veineuses

des cardiopathies emboligènes, dans les

situations suivantes :

Fibrillations auriculaires (FA) selon les conditions

suivantes :

âge :

cible 2,5 ;

INR 2 à 3 ;

à vie ou tant que dure la fibrillation

-193 -

< 65 ans avec facteurs de risque1

65 à 75 ans

> 75 ans2

auriculaire

Valvulopathies mitrales (particulièrement le

rétrécissement mitral) si facteur(s)

favorisant(s) :

dilatation de l'oreillette gauche et/ou image de

contraste spontané décelé en échographie

transœsophagienne et/ou thrombus intra-

auriculaire gauche à l'échocardiogramme

cible 3,7 ;

INR 3 à 4,5 ;

à vie

Prothèses valvulaires :

- prothèses mécaniques en position mitrale cible 3,7 ;

INR 3 à 4,5 ; à vie

- prothèses mécaniques en position aortique :

- avec autre facteur de risque embolique

(dysfonction ventriculaire gauche sévère,

antécédent thromboembolique, FA...) ou de 1 re génération

cible 3,7 ;

INR 3 à 4,5 ; à vie

- sans autre facteur de risque ou de

2e génération

cible 2,5 ;

INR 2 à 3 ; à vie

- prothèses mécaniques en position tricuspide cible 2,5 ;

INR 2 à 3 ; à vie

- prothèses biologiques cible 2,5 ;

INR 2 à 3 ; 3 mois

Infarctus du myocarde :

Prévention des complications

thromboemboliques des infarctus du myocarde

compliqués : thrombus mural, dysfonction

ventriculaire gauche sévère, dyskinésie

emboligène...

cible 2,5 ;

INR 2 à 3 ;

1-3 mois

Prévention de la récidive d'infarctus du myocarde

en cas d'intolérance à l'aspirine

cible 2,5 ;

INR 2 à 3 ;

à vie

Traitement des thromboses veineuses

profondes et de l'embolie pulmonaire ainsi

que la prévention de leurs récidives, en

relais de l'héparine

cible 2,5 ;

INR 2 à 3 ;

3-6 mois3

Prévention des thromboses veineuses et de

l'embolie pulmonaire en chirurgie de

hanche

cible 2,5 ;

INR 2 à 3 ;

durée en fonction

du risque thromboembolique

*1 antécédent d'accident cérébral ischémique transitoire ou constitué, HTA, insuffisance cardiaque, diabète, rétrécissement

mitral. En l'absence de facteur(s) de risque avant 65 ans, la prescription d'aspirine est recommandée

2 après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque

3 traitement prolongé si persistance du risque thromboembolique (certaines anomalies constitutionnelles ou acquises de la

coagulation, thromboses récidivantes, cancer en évolution)

-194 -

Ces indications et ces cibles diffèrent dans certain cas si l’on prend en compte les

recommandations européennes sur la fibrillation auriculaire et sur les valvulopathies

endossées par la société française de cardiologie.

Nous avons reproduit ici les éléments du score de risque CHADS2 VASC (table 8) auquel

fait référence la société européenne de cardiologie et les indications (table 9) des

traitements anticoagulants oraux dans le cadre de la fibrillation auriculaire. Parmi les

différences les plus notables la notion de maintien du traitement anticoagulant pendant la

durée où la FA est présente est récusée dans les recommandations européennes compte

tenu de la fréquence des récidives asymptomatiques.

-195 -

-196 -

-197 -

III – CONTRE INDICATIONS

Absolues :

Insuffisance hépatique sévère.

Acide acétylsalicylique à forte dose, miconazole utilisé par voie générale ou en gel

buccal, phénylbutazone par voie générale ; millepertuis (plante utilisée en

phytothérapie) : cf Interactions.

Allaitement.

Relatives :

Risque hémorragique.

La décision de débuter ou de continuer le traitement par AVK doit être prise en

fonction du rapport bénéfice/risque propre à chaque patient et à chaque situation.

Les situations à risque sont en particulier les suivantes :

o lésion organique susceptible de saigner ;

o intervention récente neurochirurgicale ou ophtalmologique, ou possibilité

de reprise chirurgicale ;

o ulcère gastroduodénal récent ou en évolution ;

o varices œsophagiennes ;

o hypertension artérielle maligne

o accident vasculaire cérébral (excepté en cas d'embolie systémique).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min).

Grossesse

Acide acétylsalicylique à dose antalgique et antipyrétique par voie générale, AINS par voie générale, chloramphénicol, diflunisal :

-198 -

Le score de risque hémorragique HASBLED a été mis en avant dans le cadre des

recommandations de la société européenne de cardiologie sur la gestion de la

fibrillation auriculaire (table 10). Un score >=3 représente un haut risque hémorragique.

Grossesse

Un syndrome malformatif a été décrit dans l'espèce humaine dans environ 4 % des

grossesses exposées au 1 e r trimestre (malformations des os propres du nez,

ponctuations épiphysaires).

Quelques rares cas d'anomalies du système nerveux central ont été rapportés chez des

enfants exposés in utero aux 2 e et 3 e trimestres.

La possibilité de perte embryonnaire ou fœtale est rapportée pendant toute la durée de la

grossesse. Voici les recommandations de l’AFFSAPS (avril 2009)

-199 -

Allaitement :

Voici la position de l’AFFSAPS (avril 2009)

III - EFFETS INDESIRABLES

Cf accidents des anticoagulants

IV – CONSEILS A UN PATIENT SOUS AVK et à son PRATICIEN

Il est IMPERATIF de délivrer au patient placé sous AVK une information de

qualité orale : c’est l’étape essentiel et écrite sous la forme d’un carnet. La

nature de cette information a été explicitée par l’AFFSAPS.

-200 -

Voici une synthèse des messages clés à délivrer au Patient

Voici les 7 règles d’or proposés par l’AFFSAPS

-201 -

V - INSTALLATION D’UN TRAITEMENT AVK

V-1 . Choix de la molécule

Consensus actuel en faveur des molécules ayant une durée de vie longue

Longue durée de vie

- meilleure stabilité

- une seule prise

- risque hémorragique plus faible

- surdosage : effet anticoagulant plus long

Courte durée de vie

- équilibrage plus difficile

- fractionnement de posologie

- surdosage théoriquement plus facile à traiter

-202 -

V-2 . installation du traitement et surveillance biologique

Voici les recommandations de l’AFFSAPS 2009

Relais héparine/ AVK et AVK/héparine

On se conformera aux recommandations très détaillés proposés par la HAS 2008.

Parmi les éléments saillants de ces recommandations, on notera que

– - l’arrêt des AVK n’est requis que pour certains gestes invasifs

-le relais par héparine n’est obligatoire que pour les patients à haut risque embolique

défini par une maladie thrombo-embolique datant de moins de trois mois, ou une maladie

thrombo-embolique récidivante idiopathique (nombre d’épisodes ≥ 2, au moins un accident

-203 -

sans facteur déclenchant), un antécédent de FA déjà responsable d’une embolie ou les

patients porteurs de prothèse valvulaire mécanique.

– Le recours aux HBPM à posologie curative en deux injections est

autorisé ; concernant les patients porteurs d’une prothèse

valvulaire mécanique : l’enoxaparine et la dalteparine sont seules

mentionnées.

Voici un exemple de relais proposé dans la recommandation

En cas de surdosage

On se conformera aux recommandations de la HAS d’avril 2008. Il faut bien entendu

faire une différence entre les surdosages asymptomatiques et les surdosages

accompagnés de saignements.

-204 -

-205 -

Bibliographie :

Recommandations HAS

http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2008-

09/surdosage_en_avk_situations_a_risque_et_accidents_hemorragiques_-

_recommandations_v2.pdf

http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2008-09/surdosage_en_avk_situations_a_risque_et_accidents_hemorragiques_-_recommandations_v2.pdf



-206 -

ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES

(175)

Jacques AMAR


Connaître les principaux anti-agrégants plaquettaires :

Aspirine, Clopidogrel,

Connaître le mode d’action des anti-agrégants plaquettaires

Connaître les principales indications thérapeutiques des différents anti-agrégants

plaquettaires et les modalités d’utilisation

Connaître les moyens de surveillance des anti-agrégants plaquettaires

Connaître les effets indésirables des anti-agrégants plaquettaires

Connaître les contre-indications des anti-agrégants plaquettaires

PLAN

I - MECANISMES D’ACTION

II – ASPIRINE

II-1 - Pharmacologie et pharmacodynamie

II-2 - Indications

II-2-1 – Indications reconnues

II-2-2 – Indications à discuter II-3 - Effets indésirables de l’aspirine

II-4 - Surveillance biologique

II-5 - Situations particulières

II-6 - Interactions médicamenteuses II-7 - Contre indications

III - CLOPIDOGREL

III-1 - Pharmacologie et pharmacodynamie

III-2 - Ticlopidine

III-2–1 Indications

III-2-2 Effets secondaires de la ticlopidine

III-2-3 Situations particulières

III-2-4 Interactions médicamenteuses

IV – PRASUGREL ET TICAGRELOR

VI - ASSOCIATION ASPIRINE-DIPYRIDAMOLE

VI–1 - Indication

VI-2 – Précaution

-207 -

I - MECANISMES D’ACTION

Adhésion des plaquettes au sous endothélium grâce au récepteur GP IB

Libération par la plaquette de TXA2 et d’ADP

Ces substances mettent en conformation active le récepteur GP IIb IIIa

Le fibrinogène se fixe sur ces récepteurs activés et forme des ponts entre les

plaquettes, le caillot plaquettaire se forme et croît

Mécanismes d’action

L’aspirine inhibe la formation de TXA2 en inhibant de manière irréversible

l’enzyme qui le forme : la cyclooxygénase.

La famille des thienopyridines : le clopidogrel et la ticlopidine, le prasugrel et le

ticagrelor s’opposent à l’action de l’ADP.

Les bloqueurs du récepteur GPIIb IIIa :

- abciximab

- eptifibatide.

Le dipyridamole s’oppose à la destruction de l’AMPc intraplaquettaire, élément

d’inhibition de la fonction plaquettaire.

II – ASPIRINE

II-1 - Pharmacologie et pharmacodynamie

L’aspirine inhibe de manière irréversible la cyclooxygénase plaquettaire et endothéliale.

L’action de la cyclooxygénase conduit à la formation de TXA2 et de prostacycline.

A des posologies de 10mg/j à 30mg/j, l’effet paraît prédominer sur la formation de TXA2.

En effet, les cellules endothéliales sont pourvues d’un noyau et synthétisent en continu

de la COX alors que les plaquettes dépourvues de noyaux ont un stock limité de COX.

La demi-vie de l’aspirine est de 20 minutes mais son effet sur la plaquette est égal à la

durée de vie de celle-ci de 8 à 10 jours.

II-2 - Indications

II-2-1 – Indications reconnues

En phase aiguë d’infarctus du myocarde ISIS II 1988:

- en association au traitement thrombolytique

- aspirine à la dose de 160mg/j vs placebo

- bénéfice absolu à 5 semaines : 8% vs 13% (mortalité) vs placebo

-208 -

- bénéfice relatif de l’association 38%

En prévention secondaire après un IDM : Métaanalyse : Antiplatelet trialist

collaboration

- suivi de 1 à 7 ans ; aspirine vs placebo

- Bénéfice absolu sur la mortalité cardio-vasculaire : 7,9% vs 8,8%: 0,9%

- Bénéfice relatif sur la mortalité de 13%

- Bénéfice absolu sur la récidive de l’IDM : 5,5% vs 7,4%: 1,9%

- Bénéfice relatif sur la récidive de l’IDM 31%

- La dose préconisée est de 300mg/j.

- Les doses élevées d’aspirine de 900 à 1500mg n’ont pas apporté de bénéfice

supplémentaire et ont majoré le risque d’effets secondaires.

En prévention secondaire dans l’angor instable (Étude Vétérans)

- Aspirine vs placebo,en association avec l’héparine

- Suivi 12 semaines

- Bénéfice absolu en terme de mortalité : 1,6% vs 3,3%

- Bénéfice relatif en terme de mortalité 50% vs placebo

- A la dose de 324mg/j

- Diminution du risque de récidive d’IDM : 4% vs 21%

En prévention secondaire dans l’angor stable(étude SAPAT):

- Suivi 50 mois : Aspirine vs placebo

- L’ensemble des patients était sous bétabloqueur

- Bénéfice absolu en terme de survenue d’un IDM et/ou d’une mort subite : 4%

(8% vs 12%)

- Bénéfice relatif de 34% (IC à 95% 24 à 49%)

- Dose utilisée de 75mg/j

En prévention secondaire après un AVC ischémique sans origine embolique à

point de départ cardiaque documenté (étude SALT)

- Dose d’aspirine utilisée de 75 mg/j vs placebo

- suivi 32 mois

- bénéfice absolu 4,6%

- bénéfice relatif en terme de survenue d’un AVC ou d’un décès de 18% (IC à

95%: 33% à 1%)

En prévention secondaire après un pontage

- L’aspirine limite le taux d’occlusion des pontages veineux (critère intermédiaire).

II-2-2 – Indications à discuter

Fibrillation Auriculaire

- Dans les FA avec valvulopathies:

pas d’indication de l’aspirine,

supériorité de l’AVK .

En prévention secondaire du risque embolique:

Pas d’indication de l’aspirine

-209 -

supériorité de l’AVK.

8% d’évènements sous AVK vs 17% sous placebo

Pas d’effet significatif de l’aspirine.

En prévention primaire du risque embolique chez les sujets en FA sans

valvulopathie

5% d’événements/ an sous placebo,

3% sous aspirine 325mg/j,

2% sous AVK.

Le groupe à haut risque tire le plus bénéfice des AVK . on propose pour évaluer

le risque thromboembolique de prendre en compte les élements suivants : Haut

risque : hypertendus, âge>75 ans, insuffisants cardiaques. A un moindre degré

le diabète, la maladie coronaire, la thyrotoxicose sont reconnus comme des

éléments de risque.

De fait, l’aspirine chez les gens à faible risque c’est à dire ne présentant pas ces

éléments ou ayant un bénéfice/risque des AVK ‘limite’ est une alternative.

En prévention secondaire chez les patients souffrant d’AOMI ?

Cf ticlopidine et clopidogrel

En prévention primaire: pas d’indication reconnue.

II-3 - Effets indésirables de l’aspirine

Saignements digestifs:

Hémorragies massives : 0,3% des cas.

Hémorragies occultes : la prise répétée d’aspirine augmente la quantité de sang présente

dans les selles de 2 à 3 ml/j.

Ulcère gastrique: érosion après l’administration en aiguë d’aspirine quasi constante.

Ulcère chronique : 1% /an.

Les effets secondaires sont doses dépendants :

- Entre 300 mg et 1g les effets secondaires augmentent.

- Entre 30mg et 300mg les effets secondaires surviennent avec la même fréquence.

Phénomènes allergiques :

Ils sont à redouter surtout chez les enfants, les patients allergiques et les insuffisants

rénaux.

II-4 - Surveillance biologique

Pas de contrôle de l’hémostase.

Utilité d’une NFS à la recherche de saignements occultes ?

II-5 - Situations particulières

Aspirine et grossesse

- Comme pour tout médicament il vaut mieux l’interrompre pendant la grossesse.

- Un traitement bref pendant le 1er et le 2ème trimestre ne paraît pas poser de

problème.

- En revanche pendant le 3ème trimestre, il existe un risque pour le foetus d’une toxicité

cardio-pulmonaire en raison de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines favorisant

une HTAP, et une fermeture prématurée du canal artériel.

- Intérêt dans la toxémie gravidique ?

-210 -

Aspirine et anticoagulants oraux

C’est une association en règle a éviter car elle majore le risque hémorragique.

Cette association sera à discuter dans quelques situations particulières telles que :

- les accidents emboliques sur prothèse valvulaire malgré un traitement AVK efficace

(sans image de thrombus visible ou de dysfonction de la valve), en cas de récidive d’AVC

en dépit d’un traitement antiagrégant plaquettaire bien conduit. Un protecteur gastrique

est alors indiqué.

Elle peut aussi être envisagé mais sur des périodes limitées chez des patients nécessitant

des anticoagulants oraux et ayant subi l’implantation de stents.

II-6 - Interactions médicamenteuses

avec les autres AINS :

augmentation de la toxicité gastrique

avec l’héparine :

augmentation du risque hémorragique

avec les diurétiques :

accroît le risque rénal propre aux AINS

avec les sulfamides hypoglycémiants :

majoration de l’effet antidiabétique

corticoïdes :

majoration considérable du risque gastrique :une association à éviter

association à reconnaître pour son risque d’hyperkaliémie

héparine, aspirine, IEC, diabète ancien

ex : patient diabétique hypertendu angineux

II-7 - Contre indications

- Allergies aux salicylées et aux AINS.

- Ulcère gastrique en évolution.

• Prix : de l’ordre de 13 à 15f les 20 cp à 100 ou 250 mg

III - CLOPIDOGREL, PRASUGREL, TICAGRELOR

III-1 - Pharmacologie et pharmacodynamie

Ils inhibent la sécrétion et l’agrégation des plaquettes en réponse à la présence d’ADP.

On observe une augmentation plus importante du temps de saignement qu’avec

l’aspirine avec cependant une grande variabilité individuelle pour le clopidogrel

secondaire à une hétérogénéité gouvernée par des polymorphismes génétiques. C’est la

raison pour laquelle d’autres molécules agissant sur la voie de l’ADP ont été mise au

point pour tenter de surmonter cet obstacle.

.

Contrairement à l’aspirine il y a un délai d’action d’environ 2 jours pour le clopidogrel ,

l’équilibre n’est obtenu qu’au bout d’une semaine.

L’effet sur la plaquette étant irréversible, il faut une semaine en moyenne pour que les

fonctions plaquettaires soient restaurées.

-211 -

III-2 CLOPIDOGREL

Il a été testé à grande échelle dans l’étude CAPRIE.

Cette étude à comparé :

- le clopidogrel à la dose de75mg/j

- à l’aspirine (325mg/j),

en prévention secondaire

dans 3 groupes de patients (au total 19185 patients) :

6341 ayant eu un AVC,

6302 ayant eu un IDM

6452 ayant eu une AOMI.

Le suivi moyen a été de 1,9 an.

Le critère principal défini était l’association AVC, IDM et mort vasculaire.

Il a été trouvé une efficacité légèrement supérieure du clopidogrel vs aspirine sur le

critère principal.

Risque d’événements CV sous aspirine 5,83% par an

Risque d’événements CV sous clopidogrel : 5,32% par an

Bénéfice absolu : 0,5% événement par an

Bénéfice relatif aspirine vs clopidogrel 8,7% à la limite du statistiquement significatif

(p=.043)

Le clopidogrel s’est avéré dépourvu de la toxicité hématologique de la ticlopidine dans

l’étude CAPRIE. Cependant des cas de thrombopénie ont été signalés par la suite ; une

certaine réserve est donc de mise Les rashs et les diarrhées étaient présents. Le risque

hémorragique a été identique dans les deux groupes.

Indication

Le clopidogrel est indiqué dans la réduction des évènements liés à l’athérosclérose (IDM,

AVC, décès d’origine cardiovasculaire) chez les malades présentant des antécédents de

manifestations cliniques d’athérosclérose définies par un accident vasculaire cérébral

ischémique datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois, un infarctus du myocarde

datant de quelques jours à moins de 35 jours ou une AOMI établie..

Chez les patients souffrant d'un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment

ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), en association à l'acide

acétylsalicylique (AAS). On l’administrera dans cette indication de la manière suivante :

le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge unique de 300 mg et

doit ensuite être poursuivi par une prise quotidienne de 1 comprimé de clopidogrel à

75 mg (en association à l'AAS à la dose quotidienne de 75 mg à 325 mg). Les doses les

plus élevées d'AAS ayant été associées à un risque plus élevé de saignement, il est

recommandé de ne pas dépasser une dose d'AAS de 100 mg/j. La durée optimale du

traitement n'a pas été formellement établie. Les données de l'essai clinique supportent

son utilisation jusqu'à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté au 3e mois.

III-3 Prasugrel

Cet AAP appartient à la famille des thienopyridines. Sa prescription n’est à envisager que

dans le cadre d’un SCA devant bénéficier d’une angioplastie. Globalement, il n’amène pas

d’amélioration du service médical rendu. Sa prescription pourrait être utile dans des sous

groupes de patients à faible risque hémorragique.

Voici en synthèse le rapport de la commission de transparence.

-212 -

-213 -

-214 -

TICAGRELOR

Indications thérapeutiques Brilique, en association avec l’acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des

événements athéro-thrombotiques chez les patients adultes ayant un syndrome coronaire aigu (angor

instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou infarctus du

myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]), incluant les patients traités médicalement et

ceux traités par une intervention coronaire percutanée (ICP) ou un pontage aorto-coronaire (PAC).

Posologie et mode d’administration Posologie

Le traitement par Brilique doit être initié à une dose de charge unique de 180 mg (deux comprimés de

90 mg) puis poursuivi à la dose de 90 mg deux fois par jour.

Les patients sous Brilique doivent également prendre de l’acide acétylsalicylique (AAS) tous les jours,

sauf contre-indication spécifique. Après une dose initiale d’AAS, Brilique doit être utilisé avec une

dose d’entretien d’AAS de 75-150 mg

Un traitement d’une durée allant jusqu’à 12 mois est recommandé, à moins qu’un arrêt de Brilique soit

cliniquement indiqué

L’expérience thérapeutique au-delà de 12 mois est limitée.

Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Saignement pathologique en cours

Antécédent d’hémorragie intracrânienne (voir rubrique 4.8)

Insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

-L’administration concomitante de ticagrelor avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par

exemple kétoconazole, clarithromycine, néfozodone, ritonavir et atazanavir) est contre-

indiquée, en raison du fait qu’elle peut entraîner une augmentation substantielle de

l’exposition au ticagrelor

Efficacité

L’étude PLATO a inclus 18624 patients ayant un syndrome coronaire aigu (angor instable, infarctus

du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-

décalage du segment ST [STEMI]) avec apparition des symptômes depuis moins de 24 heures et

traités initialement soit médicalement, soit par intervention coronaire percutanée (ICP) ou par pontage

aorto-coronaire (PAC) (voir rubrique 4.1).

Sur la base d’une administration quotidienne d’AAS, le ticagrelor à la dose de 90 mg administré 2 fois

par jour s’est montré supérieur au clopidogrel à la dose de 75 mg administré une fois par jour, quant à

la prévention du critère composite primaire de décès cardiovasculaire [CV], d’infarctus du myocarde

[IdM] ou d’accident vasculaire cérébral, avec une différence liée à une réduction des décès CV et des

IdM. Les patients ont reçu 300 mg de dose de charge de clopidogrel (possiblité d’administrer 600 mg

en cas d’ICP) ou 180 mg de ticagrelor.

A noter que ce bénéfice n’est pas perceptible dans le cadre des analyses en sous groupe chez les

patients recrutés en Amérique du nord.


- Ce sont avant tout les saignements, majorés par rapport au clopidogrel

-215 -

-Il s’y associe de façon significative :

-Dyspnée

Une dyspnée a été rapportée chez 13,8 % des patients traités par Brilique et chez 7,8% des

patients traités par clopidogrel. Chez 2,2% des patients, les investigateurs ont considéré que la dyspnée

était reliée au traitement par Brilique. Elle est généralement légère à modérée et disparaît souvent sans

qu’il soit nécessaire d’arrêter le traitement.

-Bradycardie :

les patients avec un risque accru de bradycardie (par exemple, patients ayant un syndrome de

dysfonctionnement sinusal sans stimulateur cardiaque, un bloc auriculoventriculaire du 2ème ou du 3ème

degré ou une syncope liée à une bradycardie) ont été exclus de l’étude principale PLATO évaluant

l’efficacité et la tolérance de Brilique. Par conséquent, en raison de l’expérience clinique limitée, la

prudence s’impose quant à l’utilisation de Brilique chez ces patients.

De plus, Brilique doit être administré avec précaution en cas d’association à des médicaments

connus pour induire des bradycardies. Cependant, aucune manifestation d’un effet indésirable

cliniquement significatif n’a été observée dans l’étude PLATO après l’administration concomitante de

médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96% de patients sous

bétabloquants, 33% sous inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil, et 4% sous digoxine)

-Augmentation de la créatinine

V – BLOQUEUR DES RECEPTEURS GP IIB IIIA

V-1 - Abciximab (REOPRO).

Il s’agit d’un AC ayant une partie murine et une partie humaine : Il est indiqué en

complément de l’héparine (posologie ajustée au poids et au TCA) et de l’aspirine

(300mg/j) dans l’angor instable réfractaire au traitement médical conventionnel chez

lesquels une intervention coronarienne percutanée est programmée.

L’abciximab réduit dans ces situations de 50% à 1 mois le risque d’événements

ischémiques versus placebo.

Il n’agit pas sur la resténose.

-216 -

Ses inconvénients

- risque de saignements au point de ponction.

- son immunogénicité avec un risque allergique potentiel en cas de réadministration.

- l’absence de forme orale.

- Son coût.

V-2 - Autres anti GPIIb IIIa non peptidiques

Tirofiban (AGRASTAT) ; Eptifibatide (INTEGRILINE) : Angor instable ou

infarctus sans onde q à haut risque de développer un infarctus ; usage réservé

aux centres spécialisés dans la prise en charge de la pathologie coronarienne

aiguë.

Echec relatif des bloqueurs des GPIIB IIIA par voie orale

VI - ASSOCIATION ASPIRINE-DIPYRIDAMOLE

VI–1 - Indication

- prévention de l’AVC après un AVC ou un AIT lié à l’athérosclérose datant de moins de 3

mois. Posologie : ASASANTINE 2gel/jour

Cette indication repose sur l’étude European Stroke Prevention Study2 1996.

- Population: 6602 patients ayant fait un AVCI ou un AIT dans les 3 mois précédant

l’inclusion ont été randomisés et répartis en quatre groupes : aspirine seule 50mg/j,

dipyridamole 400 mg/j, association des deux, placebo.

- La fréquence de survenue des AVCI a été ainsi rapportée dans les 4 groupes avec un

suivi de 2 ans : Placebo: 15,8% , AAS:12,9%, Dipyridamole:13,2%, Association des

deux: 9,9%

- Comparé au placebo ceci équivaut à un bénéfice relatif :

18,1% dans le groupe traité par aspirine,

16,3% dans le groupe traité par dipyridamole

37% chez les sujets traités par l’association des deux

VI-2 – Précautions

Chez le patient coronarien, le dipirydamole est un vasodilatateur malin; de fait,

l’asasantine est à employer avec précautions en présence d’une coronaropathie sévère ou

d’une instabilité hémodynamique.

Les effets indésirables de l’asasantine :

- effets indésirables coronariens de l’asasantine,

- effets indésirables de l’aspirine,

- intolérance digestive lié au dipydamole ++.

Coût : 98,30 f les 60 gel

VII – PROBLEMES POSES PAR L’ARRET DES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES

Les antiagrégants plaquettaires sont un élément essentiel du traitement de prévention

secondaire de la maladie athérothrombotique.

La combinaison d’aspirine et de clopidogrel est proposée lors du traitement des

syndromes coronaires aigus par angioplastie avec stenting et la durée est prolongée lors

de la mise en place d’un stent actif (endoprothèse pharmacologiquement active).

Ainsi, chez les patients stables ayant eu une angioplastie, le clopidogrel est poursuivi en

association à l’aspirine au moins 3 à 4 semaines après endoprothèse nue

-217 -

(Recommandation grade 1A) et au moins 6 mois voire 1 an après endoprothèse active

(Recommandation grade 1C).

L’interruption temporaire dans le contexte d’une anesthésie est une situation fréquente

où il convient d’analyser le bénéfice/risque (discussion pluridisciplinaire) de cette

stratégie.

Il ne faut pas interrompre de façon rituelle le traitement antiagrégant plaquettaire en

raison du risque de thrombose à l’arrêt.

Il convient d’évaluer le risque hémorragique de l’intervention et de le mettre en

parallèle avec le risque ischémique.

On peut se référer aux Recommandations de la SFAR (Société Française d’Anesthésie

Réanimation). (cf référence bibiographique J Ph. Collet, G Montalescot).

Si le risque hémorragique est mineur, il faut maintenir le traitement antiagrégant

plaquettaire.

Si le risque hémorragique est majeur, le mieux est de reporter l’intervention au-delà de

6 mois à 1 an après la pose de l’endoprothèse.

Si le risque ischémique est majeur, il faut toujours s’assurer d’être dans une situation où

la maladie coronaire est stable et la monothérapie antiagrégante plaquettaire devient

alors suffisante. En cas d’impossibilité, il est volontiers proposé d’arrêter le clopidogrel

5 jours (durée de vie des plaquettes :10 j) avant et reprise précoce après l’intervention.

Cette attitude est empirique.

Bibliographie :

I. Mahé

Prescription et surveillance des anti-agrégants plaquettaires : p 295-302

L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11


(APNET)


J. Ph. Collet, G. Montalescot

La gestion de l’arrêt des antiagrégants plaquettaires : un véritable enjeu médical

Médecine Thérapeutique 2006, n° spécial décembre p 30-36.

-218 -

ACCIDENTS DES ANTICOAGULANTS

(182)

Les accidents des anticoagulants

Jacques AMAR, Pierre SIE

OBJECTIFS PEDAGOGIQUES TERMINAUX :

Adopter l’attitude pratique appropriée en fonction des signes et de la gravité d’un

accident hémorragique sous héparine et d’un accident sous antivitamine K.

Déduire les mesures préventives en fonction des pathologies et des malades

traités par anticoagulants.

PLAN :

I - COMPLICATIONS D’UN TRAITEMENT PAR AVK

I-1 : Complications hémorragiques

I-2 : Complications cutanées

I-3 : Complications immuno-allergiques

I-4 : Autres

I-5 : Prévention des accidents

II - COMPLICATIONS D’UN TRAITEMENT PAR HEPARINE

II-1 : Complications hémorragiques

II-2 : Thrombopénie

II-3 : Autres

-219 -

I - COMPLICATIONS D’UN TRAITEMENT PAR AVK

I-1 : Complications hémorragiques

Estimation du risque

Saignement majeur :

On entend par saignement majeur:

- rétropéritonéal

- intracranien.

- saignement imposant une hospitalisation ou une intervention.

Incidence : 7,5/1000 patients années,

- mettant en jeu le pronostic vital : 1,1/1000 patients années,

- entraînant le décès : 0,2/1000 patients années.

Saignement mineur : 17,3/1000 patients années.

Localisation des hémorragies

Dans 20% des cas elle est située au niveau des tissus mous.

Dans 15% des cas : il s’agit d’une hémorragie gastro-intestinale ou urinaire.

Dans 2% des cas : il s’agit d’une hémorragie intracrânienne (souvent fatale).

Facteurs de risque d’hémorragie

Intensité du traitement et risque hémorragique

Le risque augmente de manière exponentielle avec l’INR.

Entre un INR compris entre 2 à 3

et un INR compris entre 3 à 4,5 : le risque augmente d’un facteur 3

Facteurs de risque liés aux malades

La raison du traitement :

Prothèse valvulaire : cette indication est associée à un risque accru probablement en

raison de la durée et de l’intensité du traitement.

L’Age : au-delà de 40 ans : le risque augmente de 32% tous les 10 ans pour le risque

global d’hémorragie. Ce risque augmente de 46% tous les 10 ans pour le risque de

saignement majeur.

Le sexe : les femmes sont plus exposées (différence de pathologie).

L’insuffisance rénale et hépatique sont des facteurs de risque constamment

retrouvés.

Les antécédents d’hémorragie digestive x par 3 le risque: Une fibroscopie

gastrique s’impose au moindre doute avant d’initier le traitement ou au cours de celui-ci.

Risques liés aux caractéristiques du traitement.

Le début du traitement est une période à haut risque.

Le risque serait 10 fois supérieur dans les premiers mois par rapport au risque après un

an de traitement.

La durée du traitement : le risque croît avec la durée.

-220 -

Après 8 ans de traitement, la fréquence des hémorragies sévères serait de 40% et celles

des hémorragies engageant le pronostic vital de 9%.

La stabilité du traitement :

Les patients nécessitant de nombreux ajustements de posologie (plus de 4 / an) ont un

risque supérieur au patient stable. Ces résultats incitent à utiliser des AVK à demi vie

longue plus stable. De fait, les études nord américaines ont été faites avec de la

warfarine (coumadine) :1/2 vie 35 heures.

Risques liés aux associations médicamenteuses

Toute introduction de médicament ou toute modification de posologie doit faire contrôler

l’INR dans les jours qui suivent.

Conduite à tenir en cas d’hémorragie sous AVK

Toute manifestation douloureuse (en particulier abdominale) chez un patient sous AVK

est un hématome jusqu’à preuve du contraire.

Un interrogatoire soigneux permettra d’affiner le diagnostic.

Quelques éléments à rechercher:

-Traumatisme récent ,

-Douleur abdominale d’apparition brutale,

-Interactions médicamenteuses : modification récente du traitement , auto médication,

-Modification récente des habitudes alimentaires,

-Date du dernier contrôle et niveau de l’INR.

En cas de saignement mineur:

Interruption du traitement pendant 24 à 48 heures avec reprise à posologie moindre s’il

existait un surdosage.

En cas de saignement majeur:

-Interruption immédiate du traitement .

-L’injection intraveineuse en perfusion de PPSB permet de rétablir immédiatement un

taux suffisant de facteur II, VII, IX et X.

Accident lors d'un traitement anticoagulant efficace avec un taux de prothrombine

compris entre 25 et 40 % ou INR (International Normalized Ratio) compris entre 2

et 3,5 : administrer 10 à 20 UI/kg de PPSB, exprimées en unités de facteur IX,

afin de ne pas prendre de risque thrombotique.

Accident en cas de surdosage en antivitamines K : administrer 20 à 30 UI/kg de PPSB exprimées en unités de facteur IX.

En cas d’AVK à demi vie longue (Warfarine) cette injection peut être à renouveler.

I-2 : Complications cutanées

La nécrose cutanée est une complication peu fréquente : incidence inférieure à 1/1000.

Elle se manifeste le plus souvent les 10 premiers jours du traitement et se localise dans

les tissus riches en graisse: seins, fesses, cuisses, mollets.

Cette complication pourrait être relative à une baisse trop rapide des protéines C et S.

I-3 : Complications immuno-allergiques

Elles sont propres aux dérivés de l’indane dione (PREVISCAN, PINDIONE).

Elles se manifestent par un tableau d’insuffisance rénale aiguë, d’insuffisance hépatique

et médullaire. Cela impose une surveillance clinique en début de traitement.

-221 -

La survenue entre la 4 et la 6e semaine d’épisodes fébriles avec éruption nécessite l’arrêt

immédiat du traitement et un bilan clinique hépato rénal et hématologique.

Actuellement ces épisodes ont été signalés avec la PINDIONE (Phénindione).

2 cas de néphropathie interstitielle signalés avec le PREVISCAN (Fluindione).

I-4 : Autres

Troubles gastro intestinaux

dyspepsies

Embols de cholestérol

L’antivitamine K empêcherait la cicatrisation de la plaque athéroscléreuse facilitant la

migration de cristaux microscopiques de cholestérol.

Ces cristaux seraient responsable d’une oblitération artériolaire diffuse.

Le tableau clinique associe: orteils bleus, livedo des membres, douleurs digestives,

insuffisance rénale avec hypertension artérielle.

I-5 : Prévention des accidents

Education du patient

-Bénéfice et risque du traitement.

-Surveillance par l’INR.

-Risque de l’automédication.

-Nécessité d’une observance rigoureuse.

-Signaux d’alerte à connaître.

Gestion du traitement

-Surveillance planifiée de l’INR.

-Envisager systématiquement la possibilité d’une interaction en cas de prescription

associée.

II - COMPLICATIONS D’UN TRAITEMENT PAR HEPARINE

II-1 : Complications hémorragiques

La fréquence des hémorragies graves est d’environ 5%. Ils sont souvent favorisés par

des actes médicaux vulnérants (atériographie).

Ils peuvent survenir à l’occasion d’un surdosage vrai ou d’un traitement correctement

équilibré.

Les effets anticoagulant de l’héparine peuvent être neutralisés par l’injection de sulfate

de protamine. Le sulfate de protamine neutralise complètement les effets de l’héparine

standard et incomplètement les effets anticoagulants des HBPM.

On recommande d’injecter 1 mg de sulfate de protamine pour neutraliser100 UI d’HNF et

100 UI d’anti Xa d’HBPM.

La prise en charge des accidents hémorragiques doit tenir compte:

-de la gravité de l’accident,

-de la pharmacologie des héparines :

Après injection intra veineuse d’HNF, le temps de demi disparition est d’environ 1h.

Après injection sous cutanée d’HNF, le temps de demi disparition est d’environ 2h.

Après injection sous cutanée d’HBPM, le temps de demi disparition est d’environ 4h .

-des possibles conséquences de l’injection de sulfate de protamine :

Une bradychardie,

Une hypotension,

Une réaction anaphylactique,

-222 -

Une Insuffisance Ventriculaire Droite aigue .

II-2 : Thrombopénie

Il faut essayer de distinguer deux types de Thrombopénies:

-transitoires et bénignes

-sévères et compliquées de thrombose .

Thrombopénie transitoire bénigne

Elle survient avant le 5ème jour: l’héparine potentialise l’action proagrégante

plaquettaire de l’ADP .

Elle est modérée (nombre de plaquettes: entre 100000 et 150000/mm3).

Elle se corrige le plus souvent malgré la poursuite de l’héparine.

Elle ne s’accompagne d’aucune complication thrombotique.

Elle n’entraîne pas l’apparition de complexe AC héparine PF4.

Thrombopénie sévère induite par l’héparine (TIH)

Mécanisme

La thrombopénie est périphérique d’origine immunologique.

Elle est liée à la formation d’ anticorps-dirigés contre le complexe Héparine-PF4 capables

de se fixer sur les plaquettes sans les détruire.

Il en résulte une activation des plaquettes avec dégranulation et phénomène d’agrégation

et de thrombose .

Circonstance de survenue

Elle peut survenir pour n’importe quel traitement héparinique (posologie, dose,

voie d’administration).Elle concerne l’HNF et les HBPM.

Elle est plus fréquemment rencontrée dans les traitements curatifs ou les traitements

préventifs pour chirurgie avec mise en place de prothèse.

Elle survient dans plus de 80% des cas entre le 5ème et le 15ème jour. Elle est

rare après le 21 ème jour.

Elle se corrige après arrêt de l’héparine en 2 à 5 jours.

Le tableau clinique:

Il est dominé par l’atteinte thrombotique:

-L’atteinte aortique et iliaque est fréquente.

-Des thromboses veineuses ou pulmonaires peuvent aussi être observées (30% des cas).

-Les thrombi extraits chirurgicalement ont un aspect blanchâtre car très riches en

plaquettes.

Les manifestations hémorragiques

sont rares et le plus souvent bénignes.

Diagnostic:

il repose sur un faisceau d’arguments :

1.Thrombopénie et/ou diminution du nombre de plaquettes.

-Plaquettes <150000 ou

-Une diminution de 30% à 50% (même sans thrombopénie) par rapport au

chiffre de départ. Cette diminution est aussi évocatrice, qu’une diminution

importante en valeur absolue

2.Un temps de latence de 5 jours ou plus.

3.L’absence d’autres causes de thrombopénie.

4.La correction de la thrombopénie en 2 à 5 jours est un argument décisif mais a

posteriori.

-223 -

5.La présence d’AC dirigé contre le complexe héparine PF4 constitue une aide importante

mais souvent différée.

Il ne faut pas attendre d’avoir une certitude pour interrompre le

traitement par héparine.

Traitement de laThrombopénie induite par l’héparine

Arrêt de l’héparine

Relais par un héparinoide : le Danaparoide ORGARAN : dans 90% des

cas, il n’y pas de réactivité croisée avec l’héparine. Il est indiqué en

situation de traitement préventif ou curatif des manifestations

thromboemboliques chez les patients atteints de thrombopénie induite par

l'héparine (TIH) de type II aiguë ; ou ayant des antécédents documentés

de TIH de type II et nécessitant un traitement antithrombotique par voie

parentérale.

Une alternative à l’ORGARAN : la lépirudine (REFLUDAN). Il s’agit

d’une antithrombine au maniement délicat. Elle est indiquée dans le

traitement des thromboses artérielles et veineuses survenant dans un contexte de thrombopénie immunoallergique à l’héparine.

Installation des AVK et mesures spécifiques de désobstruction le cas

échéant.

II-3 : Autres effets indésirables

- Ostéoporose, provoquée par des traitements de plus d’un mois.

- Nécrose cutanée au point d’injection.

- Hypoaldostéronisme avec hyperkaliémie.

- Élévation des transaminases.

- hyperéosinophilie.

Bibliographie :

P. Ambrosi

Accidents des anticoagulants : p 304-312

L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11


(APNET)


Recommandations de la haute autorité de santé http://www.has-

sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2008-

09/surdosage_en_avk_situations_a_risque_et_accidents_hemorragiques_-

_recommandations_v2.pdf

-224 -

Il est important de se reporter aux recommandations HAS 2008 http // www.has.fr

Prise en charge :

- des surdosages en AVK

- des situations à risque hémorragique

- des accidents hémorragiques chez les patients traités par AVK

cf polycopie chapitre AVK

-225 -

PRESCRIPTION ET SURVEILLANCE DES DIURETIQUES

(176)

Bernard CHAMONTIN, Jacques AMAR, Laurence PEREZ

OBJECTIF PEDAGOGIQUE :

Prescrire et surveiller un traitement appartenant aux principales classes de diurétiques.

PLAN

I - LE TRAITEMENT DIURÉTIQUE : PRINCIPES GÉNÉRAUX

I - 1 - Définition

I - 2 - Echanges hydro électrolytiques et tubule rénal (rappel)

II - PRESCRIPTION DES PRINCIPALES CLASSES DE DIURETIQUES

II - 1 - Bases pharmaco-cliniques

II - 1 - 1 - Mécanisme d’action des différents diurétiques

• l’action natriurétique

• l’action vasodilatatrice

II - 1 - 2 - Classification des diurétiques selon le site

II - 2 - Caractéristiques des différentes classes de diurétiques

et protocoles d’utilisation

II - 2 - 1 - Les thiazidiques

II - 2 - 2 - Les diurétiques de l’anse

II - 2 - 3 - Les anti-aldostérones et les diurétiques distaux

III - INDICATIONS ET SURVEILLANCE DU TRAITEMENT DIURETIQUE

III - 1 - Les indications

III - 2 - Surveillance du traitement diurétique

III - 2 - 1 - Complications du traitement diurétique : description

et prévention

III - 2 - 2 - Interactions médicamenteuses

III - 2 - 3 - Conduite et suivi du traitement diurétique

-226 -

I - LE TRAITEMENT DIURÉTIQUE : PRINCIPES GÉNÉRAUX

I - 1 – Définition

Les salidiurétiques inhibent la réabsorption tubulaire d’une partie du sodium filtré par le

glomérule, mais l’inhibition sélective de la réabsorption tubulaire n’est pas possible.

De fait, l’usage des diurétiques s’accompagne de modifications électrolytiques liées au

mécanisme et au site d’action de la classe de diurétiques considérée.

I - 2 - Echanges hydro électrolytiques et tubule rénal (rappels)

(Diapos 1, 2 et 3)

Diapo 1 : Rappels physiologiques

isotonique de

SANS H2O

Gradient osmol. cortico-papillaire

Urines hypotoniques

Segment de dilution

Diapo 2 et 3

IMPLICATIONS DES SITES D’ACTION

• Site 1 : diurétiques de l’anse– Segment intra médullaire de la branche ascendante de l’anse de Henlé

– Réabsorption Na+, K+, Cl- sans H2O (formation d’eau libre)

– Formation du gradient de concentration cortico-papillaire

• Site 2 : diurétiques thiazidiques et apparentés– Segment de dilution : partie corticale de la branche ascendante de

l’anse de Henlé et partie droite du tube distal

– Urines hypotoniques

• Sites 3 et 4 : diurétiques distaux– Tube contourné distal et tube collecteur

– Régulation hormonale au niveau du tube collecteur : • Aldostérone : régule la production du canal sodique épithélial

• ADH (Hormone Antidiurétique) : régule la synthèse des aquaporines

Site 1 : diurétiques de l’anseSite 2 : diurétiques thiazidiquesSites 3 et 4 : diurétiques distaux

Thiazidiques et apparentés

Anti-aldostéroneAmiloride

FurosémideBumétanidePirétanide

site1

site 3site 2

site4

II - PRESCRIPTION DES PRINCIPALES CLASSES DE DIURETIQUES

II - 1 - Bases pharmaco-cliniques

II - 1 - 1 - Mécanisme d’action des différents diurétiques

• l’action natriurétique (Diapos 4 à 8)

-227 -

Diapo 4L’ACTION NATRIURETIQUEL’ACTION NATRIURETIQUE

• Na - K ATPase non impliquée• Inhibition de transports transépithéliaux de nature protéique

MECANISMEMECANISME

Diurétiques de l’anseDiurétiques de l’anseCo-transport Na-K-2Cl(Greger 1988)

• effet salidiu = inhibition du CoT br. AscendanteCoT br. Ascendante de Henlé• diurèse

H2O et brbr descendantedescendante de Henlé ( gradient) • Kaliurèse

Natubule 2 Cl

K

Furosémide

Na

K+ capillaire

D’après JL Imbs et D StephanEMC Thérapeutiques 25-355-B20 ; 1994:1-11

Diapo 5

LesLes ThiazidiquesThiazidiques

• Mécanisme incomplètement élucidé• Hypothèse du cotransport électroneutre Na+ - Cl-

Na+tubule

Cl-

HCZ

Na

K capillaire

Ceci n’explique pas la de la calciurie


Diapo 6Les Distaux :Les Distaux : l’amiloridel’amiloride

Na+Na

K+

capillaire

• L’amiloride bloque le canal sodique du TCD, inhibe le transport de Na.inhibe le transport de Na.• En modifiant le gradient électrochimique, il réduit la sortie de réduit la sortie de

potassiumpotassium, et de fait diminue la kaliurèse

AMILORIDE

IndirectDirect

K+ K+


(partie droite)BLA de BLA de HenlHenléé ( partie corticale ) +( partie corticale ) +

Co-transport Na+-dépendant

,H+

Cellule de partie contournée du tube distal

Canal sodique épithélial

Versant luminalVersant plasmatique

Diu

réti

qu

es

de

l’a

ns

e

Th

iazid

iqu

e

Diu

réti

qu

es

dis

tau

x

ép

arg

ne

urs

de

K+

Amiloride : inhibe le canal sodique

épithélial

Anti-aldostérone : inhibe la

production du canal sodique

épithélial

Contre-transport Na+-dépendant

Diapo 7

L’action des diurétiques est contrebalancée par l’augmentation de la réabsorption du

sodium au niveau des autres segments du tubule. Ainsi leur effet natriurétique est

diminué.

Les diurétiques agissant avant le tube collecteur, diurétique de l’anse et diurétique TZD,

sont des diurétiques HYPOkaliémiants car la déplétion hydro-sodée proximale qu’ils

induisent est responsable d’un hyperaldostéronisme secondaire avec réabsorption distale

du Na+ et élimination du K+.

A l’inverse, les diurétiques distaux agissant au niveau du tube collecteur sont

HYPERkaliémiants.

Diapo 8

L’Accès aux sites d’actionL’Accès aux sites d’actions’effectue par le versant luminal (à nuancer) de la cellule tubulaire ;Il existe de fait une sécrétion tubulaire des Diu.

La durée de l’effetLa durée de l’effet natriurétiquenatriurétique est déterminanteest déterminanteUn diurétique est caractérisé par :

- le pic natriurétique- le délai- la durée de l’effet

La puissance du diurétique est “intéressante” mais en pratique clinique on utilise des doses equipotentielles.La posologie est reliée à la durée de l’effet Na U et à la fonction rénale

Effet Na U et insuffisance rénale :Effet Na U et insuffisance rénale :Réduction de la sécrétion tubulaire (“substances acides endogènes”)

- posologie

- la puissance peut intervenir (bumétamide)

CARACTÉRISTIQUESCARACTÉRISTIQUES

SITES D’ACTIONSITES D’ACTION

cf classification des Diu

Les diurétiques sont des molécules fortement fixées aux protéines plasmatiques (>

98%).

-228 -

• l’action vasodilatatrice (Diapo 9)

Diapo 9

Baisse des résistances périphériques sous diurétiquesBaisse des résistances périphériques sous diurétiquesdocumenté expérimentalement (ex : indapamide)et cliniquement dans l’HTADissociation de l’effet AH et Na U

L’ACTION VASCULAIREL’ACTION VASCULAIRE

Effet initial des diurétiques : Effet initial des diurétiques : du volume sanguinA terme, diminution des résistances périphériques.

On n’est pas en mesure actuellement de distinguer l’effet vasculaire etnatriurétique dans l’analyse de l’effet AH

Effet AH 100 %Effet Na U

Na U

AH

II - 1 - 2 - Classification des diurétiques selon le site (Diapo 3)

II - 2 - Caractéristiques des différentes classes de diurétiques

et protocoles d’utilisation

II - 2 - 1 - Les thiazidiques (Diapos 10 à 12)

Diapo 10

D.D. sulfamidésulfamidé :: chlorothiazidechlorothiazide 1958 1958

Lieu et mode d’actionLieu et mode d’action- segment de dilution

- co-transport neutre Na-Cl

Diurèse :Diurèse :- Réponse hydrosodée assez abondante- Pertes : K+, H+, Cl-- Alcalose hypokaliémique

Urines hypertoniques- En surcharge aqueuse : négativation CH2O- Hypocalciurie- Très hyperuricémiant

Délai d’actionDélai d’action- 1 h

Durée d’actionDurée d’action- Prolongée : effet soutenu sur 24 h

THIAZIDIQUESTHIAZIDIQUESDiapo 11

Tt par voie orale, en entretienTt par voie orale, en entretien- ESIDREX 25 mg (HCZ) ;

HYGROTON 25 mg (chlortalidone) (retiré du commerce en France)

- FLUDEX 2.5 mg1.5 mg LP (1995) 1 cp/j

- Diurétiques d’association (cf tableau)

IntérêtIntérêt- Prise unique- Effet progressifprogressif, non brutal- Traitement de l’HTA

et de l’IC, après réduction

NBNB- L’hyponatrémie de dilution chez le sujet âgé.- L’action salidiurétique des thiazidiques s’accompagne d’une baisse de la filtration glomérulaire et d’une augmentation de la résistance vasculaire rénale, en mesure d’aggraver une insuffisance rénale préexistante.

PROTOCOLEPROTOCOLE

- perte leur efficacité salidiurétique en cas d’insuffisance rénale (Clairance < 30 ml/min)

Diapo 12

2 énantiomères2 énantiomères

un diurétique apparenté auapparenté au ThiazidiqueThiazidique

un vasodilatateur (mécanisme d’action ?)

L’effet AH apparaît peut dissociable de l’effetL’effet AH apparaît peut dissociable de l’effet natriurétiquenatriurétique

CICLETANINE TENSTATEN °CICLETANINE TENSTATEN °

En fait inclassableEn fait inclassableSulfamidé agissant au niveau du segment de dilution, mais aussi au niveau de la branche ascendante de Henlé

Effet prolongé sur 24 h, Effet prolongé sur 24 h, conservé en cas d’insuffisance rénale (plus proche à cet égard des diu. de l’anse).

Traitement proposé 1Traitement proposé 1 cpcp/j à 20 mg dans/j à 20 mg dans l’HTA l’HTA

XIPAMIDE LUMITENS°XIPAMIDE LUMITENS°

APPARENTÉS :APPARENTÉS :

II - 2 - 2 - Les diurétiques de l’anse (Diapos 13 à 16)

-229 -

Diapo 13

SulfamidéSulfamidé > 20 ans> 20 ans

Lieu et mode d’actionLieu et mode d’action- branche ascendante de Henlé

- co-transport Na-K-2Cl

Diurèse :Diurèse :- Réponse hydrosodée abondante- Pertes : K+, H+, Cl-- Réabsorption HCO3-

Alcalose hypokaliémique- Urines iso-osmotiques au plasma- calciurie

Délai d’actionDélai d’action- court 5’ IV

15’ PO

FUROSEMIDEFUROSEMIDE

DIURETIQUES de l’ANSEDIURETIQUES de l’ANSE Diapo 14 Durée d’actionDurée d’action

- Brève 2 à 4 h- Déplétion brutale rapide

ProtocoleProtocole- selon les ° présentations

IntérêtIntérêt- L’urgence

traitement de l’OAP

- L’insuffisance rénale action persistante sans néphrotoxicité

adaptation de posologie au niveau de la créatininémie

POPO Lasilix faible 20 mg

Lasilix 40 mg

Lasilix retard 60 mg

Lasilix Spécial 500 mg

IVIV Lasilix A = 20 mg

Lasilix Spécial A = 250 mg

Diapo 15

Diurétique de l’ansel’anse

Persistance de l’effet en cas de sécrétion diminuée suggérant un

accès au site d’action accès au site d’action à partir du pôle vasculairedu pôle vasculaire

Plus grande puissancepuissance que le furosémide, de fait moindres posologies ; à nuancer en pratique clinique

PosologiesPosologies

dans l’ICdans l’IC 1 à 3 cp/j à 1 mg1 mgOAPOAP 1 A à 2 mg 2 mg IVI. Rénale 1 à 4 cp à 5 mg5 mg

1 à 6 A à 5 mg5 mg

BumétadineBumétadine BURINEX°BURINEX°

cp 1 mg IV 0.5 mg / 2 ml et 2 mg /4 mlcp 5 mg IV 5 mg / 20 ml

Diapo 16

SulfamidéAffinité élevée pour le site d’action au niveau branche ascendante debranche ascendante de

HenléHenléAction sur le versant luminal avec inhibition duinhibition du cotransport cotransport

NaNa++ --KK++ -- 2 Cl2 Cl

L’effet diurétique est quantitativement et qualitativement qualitativement

comparablecomparable à celui du furosémide (KK++ ;; AcAc. Urique ; calciurie). Urique ; calciurie)

La galénique permetpermet de diminuer le pic d’activité diurétique et prolonge l’effet, étalé sur 8 h (diurèse)

EfficacitéEfficacité antihypertensiveantihypertensive établie sur 24 h, avec tolérance métabolique améliorée, 1 gel à 6 mg LP/j.

Conservation de l’efficacité en Insuffisance Rénale à posologie majorée (12-24 mg), non utilisé en pratique à ces doses.

Pirétanide Pirétanide EURELIX°EURELIX°

gel à 6 mg LP

Equivalence pratique : BURINEX 1mg = LASILIX 40 mg

II - 2 - 3 - Les anti-aldostérones et les diurétiques distaux

(Diapos 17-18)

Diapo 17

Lieu et mode d’action : Lieu et mode d’action : inhibition de l’aldostérone au niveau du TD.

EffetEffet NaUNaU : : diurèse hydro-sodée peu abondante, pauvre en K+ et H+ acidose hyper Kacidose hyper K

Délai : Délai : long 36 - 48 hRémanence d’effet

Effets hormonaux indissociables

PROTOCOLEPROTOCOLEALDACTONE 75 mg micronisé ou 50 mg de 1/2 à 2ALDACTONE 75 mg micronisé ou 50 mg de 1/2 à 2 cpcp /j/j

INTERETINTERETeffet antialdostérone spécifique en cas d’hypo K et en association

EFFETS SECONDAIRESEFFETS SECONDAIRESEffets sexuels : impuissance, gynécomastie

SPIRONOLACTONESSPIRONOLACTONES

Diapo 18

Diurétique distal apparenté :Diurétique distal apparenté : AmilorideAmiloride MODAMIDE°MODAMIDE°

•• peupeu natriurétiquenatriurétique, , comme tout diurétique distal

•• pas d’effet hormonalpas d’effet hormonal

• en cas d’hypokaliémie, et en association

• en cas d’utilisation d’un diurétique d’association diurétique d’association prendre en compte les effets des 2 composants HCTZ + DD

Dilution HCTZI. Rénale HCTZ + DD

NB : l’Eplérénone (INSPRA° cp à 25 mg) est une nouvelle anti aldostérone récemment

commercialisée avec une affinité moindre pour les récepteurs des androgènes et une

AMM restrictive, limitée à l’insuffisance cardiaque post-IDM récent.

Des travaux ont été réalisés dans l’HTA incomplètement publiés.

II - 2 - 4 - Tableaux récapitulatifs : les différentes familles de diurétiques

Diapos 19-20

-230 -

La distinction entre diurétique hypokaliémiant et hyperkaliémiant est adaptée à

la pratique quotidienne mais ne résume pas les problèmes posés par la conduite

du traitement diurétique. Diapo 19

FAMILLE DCI SPECIALITES PRESENTATION(mg)

POSOLOGIE

(24 h)

Thiazidiques Hydrochlorothiazide ESIDREX° Cp 25 0.5 à 1.5

Apparentéssulfamidés

Xipamide

Indapamide

LUMITENS°

FLUDEX LP°

Cp 20

Cp 1.5

1

1

Apparentés

non sulfamidés

Ciclétanine TENSTATEN° Cp 50 1

Diurétiques

de l’Anse

Furosémide LASILIX° Cp 40

Amp 20

var iable

var iable

LASILIX FAIBLE°

LASILIX RETARD°

LASILIX SPECIAL°

Cp 20

Cp 60 LP

Cp 500

Amp 250

1

1

var iable

var iable

Bumétanide BURINEX° Cp 1 et 5

Amp 0.5 - 2.5

var iable

var iable

Pirétanide EURELIX° Cp 6 LP 1

Tableau 1 : LES DIFFÉRENTES CLASSES DE DIURÉTIQUES, PRINCIPALES SPECIALITES

Diapo 20

FAMILLE DCI SPECIALITES PRESENTATION

(mg)

POSOLOGIE

(24 h)

Epargneurs K Spironolactone

Canréonate K

Amiloride

ALDACTONE°

SOLUDACTONE°

MODAMIDE°

Cp 25, 50 et 75

Amp 100 et 200

Cp 5

1/2 à 2

variable

1 à 2

Thiazidique *

+ Epargneurs

Th + Spironolactone

Th + Triamtérène

Th + Triamtérène

Th + Amiloride

Th + Triamtérène

ALDACTAZINE°

PRESTOLE°

ISOBAR°

MODURETIC°

CYCLOTERIAM°

Cp 20 + 25

Cp 25 + 50

Cp 35 + 150

Cp 50 + 5

Cp 90 + 150

5 à 10 / s

1

1/2 à 1

1/2

1/2

Furosémide

+ Epargneurs

F + Amiloride

F + Spironolactone

L0GIRENE°

ALDALIX°

Cp 40 + 5

Gel 20 + 50

1

1

* Dosage en Thiazidique converti en mg d’Hydrochlorothiazide

Tableau 2 : LES DIFFÉRENTES CLASSES DE DIURÉTIQUES, PRINCIPALES SPECIALITES

III - INDICATIONS ET SURVEILLANCE DU TRAITEMENT DIURETIQUE

III - 1 - Les indications (Diapos 21-22)

Diapo 21INDICATIONSINDICATIONS

11 •• HYPERTENSION ARTÉRIELLEHYPERTENSION ARTÉRIELLE

- Traitement de première intention(Actuellement 6 classes (4+2) ß-, IEC, Diu, ICa , AA II, -)

- Faible posologie efficacité / effets métaboliques

- Intérêt particulier chez le sujet âgé (grands essais) : thiazidique

- Les reproches : . surveillance. effets métaboliques

- Si fonction rénale normale, thiazidique à faible posologie d’action progressive(le furosémide reste le diurétique de l’insuffisance rénale)

22 •• INSUFFISANCE CARDIAQUEINSUFFISANCE CARDIAQUE

- OAPDiu de l’anse, action rapide + Nitrés + O2

- IC chronique . surveillance : poids, diurèse, PA C et Dt. associations : nitrés, IEC

Diapo 22INDICATIONSINDICATIONS

33 •• INSUFFISANCE RÉNALEINSUFFISANCE RÉNALE

- AigüeAprès échographie (cause obstructive)Fortes doses de Furosémide

- ChroniqueLes diu de l’anse seuls utilisables (les thiazidiques la FG)

44 •• SYNDROME NEPHROTIQUESYNDROME NEPHROTIQUE

55 •• CIRRHOSE HEPATIQUECIRRHOSE HEPATIQUE-- Les antialdostérones

66 •• DIVERSDIVERS- Hypercalcémie (Furosémide)- Hypercalciurie (Thiazidique)

Traitement des oedèmes généralisés

Les diurétiques sont utilisés dans le traitement des oedèmes généralisés d’origine

cardiaque, rénale ou cirrhotique.

Dans le contexte d’insuffisance cardiaque ou rénale, les salidiurétiques ne constituent

qu’une partie de la prise en charge thérapeutique.

• L’insuffisance cardiaque réalise un tableau d’hyperaldostéronisme secondaire à

résistances périphériques élevées.

-231 -

Au cours de l’insuffisance cardiaque, les diurétiques de l’anse injectables sont très

efficaces dans le traitement de l’OAP volontiers associés aux dérivés nitrés. Ils sont

également utilisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique à fonction VG

altérée.

Les diurétiques thiazidiques restent utilisables dans le traitement de fond de l’insuffisance

cardiaque, plus volontiers diastolique (fonction systolique préservée), tant que la fonction

rénale est normale.

Les diurétiques accompagnent la prescription au long cours des autres traitements ayant

prouvé un intérêt sur la morbi-mortalité cardiovasculaire : certains bétabloquants,

certains IEC ou AA II, anti aldostérone à faible dose.

L’hypokaliémie induite par les thiazidiques ou les diurétiques de l’anse peut être

compensée par l’IEC ou l’anti aldostérone. Si besoin, une supplémentation potassique

supplémentaire sera prescrite. On doit en effet rappeler les effets délétères de

l’hypokaliémie dans le contexte de l’insuffisance cardiaque et de la digitalisation (risque

de troubles du rythme : ACFA, torsades de pointe).

• La cirrhose œdémato-ascitique réalise un tableau d’hyperaldostéronisme secondaire à

résistances périphériques basses.

De fait, une cirrhose œdémato-ascitique peut répondre rapidement à un traitement anti

aldostérone dans des conditions de repos et de régime pauvre en sel. Les diurétiques de

l’anse sont utilisés avec prudence car il existe une hypovolémie artérielle relative, les

œdèmes étant en partie secondaires à l’hypoalbuminémie de la cirrhose.

• Les œdèmes de l’insuffisance rénale chronique

Les thiazidiques perdant leur activité en cas de diminution de la clairance de la créatinine

< 30 ml/min, ils ne sont pas utilisés dans cette circonstance.

Les diurétiques de l’anse, à savoir le Furosémide et le Bumétanide, sont les seuls

utilisables au cours de l’insuffisance rénale.

Là encore, la prescription des diurétiques ne résume pas la prise en charge du patient, ils

peuvent être associés au cours de l’insuffisance rénale chronique à la prescription d’un

IEC/AA II (sous réserve que l’insuffisance rénale ne soit pas d’origine ischémique).

Ils seront également utilisés en présence d’un syndrome néphrotique, mais il conviendra

de prendre en compte l’hypoalbuminémie source d’hypovolémie artérielle efficace.

Traitement de l’Hypertension artérielle

Le traitement diurétique thiazidique constitue un traitement de première intention de

l’HTA essentielle.

Ils font partie du 1er choix thérapeutique possible parmi les 5 classes d’antihypertenseurs

actuellement proposée (ayant démontré un bénéfice en terme de morbi-mortalité), à

savoir diurétiques, bétabloquants, IEC, AA II, ICa.

On utilise de faibles posologies qui autorisent un effet antihypertenseur sans induire de

distorsions électrolytiques significatives ni d’effet métabolique néfaste.

Un faible coût est à souligner mais une surveillance biologique est cependant nécessaire.

Ils sont d’une particulière efficacité dans l’HTA du sujet âgé.

Ils ont fait leur preuve d’un bénéfice sur la morbi-mortalité de l’hypertendu en

association aux bétabloquants dans le traitement de l’HTA légère de l’adulte d’âge

moyen, et tout particulièrement dans l’HTA du sujet âgé.

Le traitement diurétique thiazidique faible dose constitue le traitement de première

intention de l’hypertendu âgé.

A côté de la surveillance biologique nécessaire au long cours, il convient d’attirer

l’attention sur la possibilité de désordres électrolytiques aigus en cas de pathologie

intercurrente (ex : augmentation des pertes hydro-sodées en cas de fièvres,

vomissements, diarrhées ou fortes chaleurs). Les personnes âgées restent les plus

vulnérables dans ces situations et le traitement diurétique devra être transitoirement

stoppé sous couvert d’une réhydratation suffisante.

-232 -

En cas d’altération de la fonction rénale, le thiazidique laisse la place aux diurétiques de

l’anse (furosémide).

Il reste à évoquer la place du traitement diurétique au sein d’une combinaison anti

hypertensive (bi ou trithérapie), et il est actuellement admis qu’une HTA ne peut être

déclarée résistante sans avoir établi une trithérapie incluant un diurétique à dose

adaptée.

Divers

On peut mentionner la possibilité de recourir à l’usage du Furosémide en cas

d’hypercalcémie. A l’inverse, la prescription de thiazidiques peut être indiquée pour

réduire la calciurie au long cours, par exemple dans la prévention des lithiases calciques

récidivantes.

En bref :

Le choix du diurétique est fonction : de la pathologie prise en

charge, du contexte aigü ou chronique, de la sévérité du tableau,

de la fonction rénale.

Les diurétiques de l’anse sont seuls utilisables au cours de

l’insuffisance rénale.

Une condition d’urgence requiert l’utilisation d’un diurétique

d’action rapide, brutale et brève, obtenue avec un diurétique de

l’anse. Une utilisation en chronique requiert un diurétique

d’action progressive et soutenue obtenue soit par un diurétique

thiazidique ou apparenté, soit par une forme galénique de

diurétique de l’anse.

III - 2 - Surveillance du traitement diurétique

III - 2 - 1 - Complications du traitement diurétique : description

et prévention (Diapos 23-24-25)

Prescrire un traitement diurétique, c’est assumer les complications potentielles

de ce traitement et savoir assurer leur prévention.

• Description et prévention

Les complications des traitements diurétiques peuvent être analysées comme les

conséquences :

- de l’inhibition de la réabsorption non sélective du sodium associée à d’autres

modifications électrolytiques : K+, HCO3-, Ca2+, Mg2+, diminution de la tolérance au

glucose.

- de modifications de la clairance de l’eau libre (CH2O) et de l’augmentation de la

natriurèse : hyponatrémie.

- de la diminution du volume sanguin et de la pression artérielle, associée à la

diminution du débit sanguin rénal et du débit de filtration glomérulaire, avec diminution

de l’excrétion de l’acide urique et augmentation de la créatininémie.

Les effets secondaires peuvent être analysés en fonction de la classe de diurétique

considérée et relèvent de mesures préventives et/ou curatives. Elles sont récapitulées

dans les tableaux 4 et 5.

La déplétion potassique :

Elle est le fait des diurétiques dits proximaux : diurétiques thiazidiques et de l’anse.

-233 -

En cas de kaliémie < 3.6 mmol/l, une supplémentation potassique sera prescrite.

Les associations fixes diurétiques proximaux / distaux ou TZD / IEC-ARA2 permettent de

limiter cet effet indésirable potentiellement grave.

La déplétion hydrosodée et la déshydratation :

Elles sont responsables d’insuffisance rénale aigüe fonctionnelle. Elles peuvent être le fait

de diurétiques puissants prescrits à trop fortes doses, ou trop longtemps. Elles justifient

la surveillance accrue chez un malade âgé en régime désodé strict et fébrile, et parfois à

l’interruption momentanée du traitement diurétique.

L’hyperkaliémie :

Elle est le fait des diurétiques épargneurs de potassium, Spironolactone, Amiloride, et

doit pouvoir être évitée avec le respect des contre-indications, à savoir, en cas

d’insuffisance rénale et par une utilisation d’une particulière prudence en cas de diabète

et d’association avec un IEC (contre-indication relative ou indication spécialisée).

L’hyponatrémie :

Elle sera surtout le fait des diurétiques thiazidiques.

Sa constatation suppose de reconnaître l’origine de l’hyponatrémie (par surcharge ?

déshydratation ? ou dilution ?).

Elle peut en effet être le fait de la négativation de la clairance de l’eau libre imputable à

un thiazidique, mais aussi le fait d’une dilution observée en cas d’insuffisance cardiaque

avancée, voire enfin et plus rarement le fait d’une déplétion sodée majeure. Un examen

clinique orienté permettra facilement de reconnaître une situation de surcharge (prise de

poids, OMI, TJ/RHJ, crépitants) ou de déplétion hydrosodée (pli cutané, langue rôtie, PA

basse, perte de poids).

En cas de dilution liée à l’Hydrochlorothiazide (maladie des diurétiques), il est nécessaire

d’interrompre le diurétique thiazidique, de réduire les apports hydriques et d’assurer une

recharge sodée prudente chez un patient hypertendu ou insuffisant cardiaque.

En cas de dilution observée au cours d’une insuffisance cardiaque, les thiazidiques sont

contre-indiqués et seule la restriction hydrique conjuguée à la prescription de Furosémide

associée au traitement spécifique de l’insuffisance cardiaque peut corriger ou améliorer

l’hyponatrémie. Parfois, le recours à des inotropes positifs s’impose. L’hyponatrémie dans

cette situation est un marqueur de mauvais pronostic.

En cas de déplétion sodée majeure, le traitement diurétique est interrompu et la

recharge hydrosodée peut faire appel à la voie parentérale sous surveillance.

Enfin, il est important de savoir rechercher dans l’ordonnance la prescription d’autres

médicaments responsables d’hyponatrémie : inhibiteur de la pompe à proton,

neuroleptique.

Les troubles de l’équilibre acide-base :

L’alcalose hypokaliémique peut s’observer sous diurétiques thiazidiques ou diurétiques de

l’anse, et l’acidose hyperkaliémique peut s’observer sous diurétiques distaux. Une

surveillance hydroélectrolytique est requise pour les prévenir.

L’hyperuricémie :

Elle est le fait soit des diurétiques thiazidiques ou des diurétiques de l’anse. Le problème

posé est en fait celui de la prescription du diurétique chez le patient goutteux.

Dans la mesure du possible, le diurétique est évité : chez l’hypertendu goutteux, on

s’oriente vers la prescription d’un autre antihypertenseur, mais en cas d’usage

indispensable (insuffisance cardiaque), il est nécessaire de recourir en premier lieu à

l’établissement d’un traitement hypouricémiant par Allopurinol (ZYLORIC) avant de

pouvoir entreprendre un traitement diurétique, en sachant que les variations de

l’uricémie risquent de provoquer une crise de goutte.

-234 -

Troubles métaboliques :

Il est établi que les diurétiques thiazidiques et à un moindre degré les diurétiques de

l’anse peuvent être sources de troubles métaboliques, à savoir majoration de la glycémie

chez un diabétique, majoration d’une hyperlipidémie, associé aux modifications toujours

possibles de la kaliémie. L’utilisation de faibles doses de thiazidiques permet de palier en

partie à ces effets métaboliques. Ils peuvent amener à préférer des médications anti

hypertensives neutres au plan métabolique comme les IEC ou les ICa. Il faut bien avoir à

l’esprit que le pronostic des patients à haut risque vasculaire est généralement beaucoup

plus lié à l’état métabolique pré-existant qu’au traitement médicamenteux et à

l’aggravation éventuellement induite par le médicament anti-hypertenseur.

Les effets cutanés :

Ils sont le fait des diurétiques thiazidiques ou de l’anse du fait de leur structure

sulfamidée et peuvent parfois s’accompagner d’une cytopénie sanguine.

L’impuissance :

L’impuissance est rapportée avec tous les traitements diurétiques, particulièrement aux

fortes posologies.

En cas d’utilisation d’une anti aldostérone (Spironolactone), on peut observer une

gynécomastie et une impuissance chez l’homme, et des métrorragies chez la femme du

fait des effets anti androgènes et « progestatif like ». Il est nécessaire d’en informer au

préalable le patient.

Enfin, il a été rapporté la possibilité d’une surdité et de vertiges lors de l’utilisation du

Furosémide volontiers IV à fortes doses.

Diapo 23

COMPLICATIONS des DIURETIQUESCOMPLICATIONS des DIURETIQUES

Inhibition

de la Réabs de Na

Modifications

HE : K+, HCO3-

Tolérance au glucose

Modifications de C H2O

et NaU

VS et PA

DSR

DFG

HypoNa

excrétion

Ac. Urique

créat

Diapo 24

DIURETIQUE ENCAUSE

EFFETSSECONDAIRES

MESURES PREVENTIVESOU CURATIVES

Diurétiqueshypokaliémiants(diurétiques thiazidiqueset de l'anse)

Déplétion potassique Supplémentation potassiqueet surtout association d'undiurétique épargneur depotassium (associations fixes)

Diurétiques puissantsfortes dosesou longtemps prescrits

Déplétion hydrosodée.Deshydratation(asthénie, insuffisancerénale fonctionnelle)

Surveillance accrue chez unmalade âgé, sous régime désodé,et fébrile.

Diurétiques épargneurs depotassium (spironolactone,amiloride)

Hyperkaliémie Contre-indication en casd'insuffisance rénale, éviter sidiabète

Diurétiques thiazidiques Hyponatrémie Savoir reconnaître l'origine : +++- dilution liée à l'HCTZ- dilution de l'I.Card- déplétion Na majeure

Diurétique thiazidique etanse

Alcalose Hypo KSurveillance électrolytique

Diurétiques distaux Acidose hyper K

Tableau 3 : EFFETS SECONDAIRES DES DIURETIQUES (1)

Diapo 25

DIURETIQUE ENCAUSE

EFFETS SECONDAIRES MESURES PREVENTIVESOU CURATIVES

Diurétiques thiazidiqueset diurétique de l'anse(furosémide, bumétanide)

HyperuricémieTraitement d'une goutte(allopurinol)

Diurétiques thiazidiques ;furosémide

Aggravation d'un diabète Surveillance de la glycémie

Diurétiques thiazidiques Hypercholestérolémie,Hypertriglycéridémie,Hypokaliémie.

Faibles posologies

Diurétiques thiazidiques Allergie cutanéeCytopénie sanguine

Sprinonolactone Gynécomastie, Impuissance,Dysménorrhée, Métrorragies

Diurétiques de l'anse : Surdité, vertiges Adaptation posologique

furosémide Toxicité aminosides Surveillance biologique

Tableau 4 : EFFETS SECONDAIRES DES DIURETIQUES (2)

III - 2 - 2 – Interactions (Diapo 26)

Il s’agit principalement d’interactions de type pharmacodynamiques qui peuvent être

résumées de la façon suivante :

- augmentation de la toxicité des digitaliques par l’intermédiaire d’une hypokaliémie.

-235 -

- majoration du risque d’insuffisance rénale sous AINS en cas de déplétion sodée.

- augmentation de la lithémie au cours du traitement de la psychose

maniaco-dépressive par les sels de lithium en cas d’utilisation des diurétiques (contre-

indiqués dans cette circonstance).

- augmentation de la toxicité des Aminosides lors d’un traitement associé par

Furosémide.

- risque d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale lors de l’association anti

aldostérone et IEC. Cette association n’est pas recommandée pour la pratique courante,

mais peut être utilisée dans l’insuffisance cardiaque réfractaire et mis en place en milieu

cardiologique spécialisé au cours d’une hospitalisation, avec obligation d’une surveillance

clinique et biologique régulière. Diapo 26

INTERACTIONSINTERACTIONS

DIGITALIQUESDIGITALIQUES

AINSAINS

LITHIUMLITHIUM

AMINOSIDESAMINOSIDES

IEC ;IEC ;

ANTIALDOSTERONESANTIALDOSTERONES

DIURÉTIQUESDIURÉTIQUES

III - 2 - 3 - Conduite et suivi du traitement diurétique (Diapos 27-28)

Plusieurs étapes sont à considérer dans la conduite du traitement diurétique.

La prescription du diurétique suppose sa justification, la préparation à la prescription liée

aux mesures thérapeutiques associées, le choix de la classe de diurétiques selon la

situation clinique, l’utilisation d’une dose adaptée au traitement initial puis d’entretien,

mettre en place les éléments du suivi, savoir analyser un éventuel échec et rechercher

un effet indésirable du traitement au cours de ce suivi.

Justification de la prescription

L’existence d’œdèmes des membres inférieurs n’est pas synonyme de la prescription

systématique de diurétique. Les œdèmes des membres inférieurs peuvent avoir une

origine locale, veineuse ou lymphatique, être le fait d’un effet secondaire des ICa, être

observés au cours d’une grossesse normale, s’inscrire dans le cadre d’une toxémie

gravidique ; ces circonstances ne sont pas des indications du traitement diurétique.

Les oedèmes cycliques idiopathiques peuvent être aggravés par la prescription de

diurétiques thiazidiques.

Le pré requis à la prescription du diurétique réside dans l’argumentation clinique de la

rétention hydrosodée, par exemple dans le cadre d’une insuffisance cardiaque, d’une

insuffisance rénale chronique, ou d’une cirrhose œdémato-ascitique.

La préparation à la prescription

Les œdèmes de l’insuffisance cardiaque constituent l’exemple démonstratif. Ils sont à

l’évidence redevables d’un traitement diurétique. Toutefois le préalable est de mettre le

patient au repos et de s’assurer de l’observance d’un régime sans sel, voire de moduler

les apports hydriques.

L’amélioration du débit cardiaque par la prescription d’un digitalique peut constituer une

mesure thérapeutique essentielle dans l’accompagnement de la prescription de

diurétique, c’est particulièrement le cas de l’insuffisance cardiaque en arythmie par FA.

-236 -

Enfin dans cette circonstance l’IEC constitue le partenaire « obligé » de la prescription du

diurétique : il peut être introduit de façon préalable, ou de façon secondaire prenant en

compte l’état d’équilibre sodé pour leur introduction.

Choisir la classe de diurétiques

Le diurétique est choisi en fonction du contexte, de l’objectif du traitement et du mode

d’action du diurétique. Schématiquement, la mise en place du traitement dans un

contexte d’urgence fait appel aux diurétiques de l’anse injectables, et le traitement

chronique (insuffisance cardiaque, HTA) amènent à prescrire un thiazidique, ou un

diurétique de l’anse de type Furosémide en cas d’altération de la fonction rénale.

On peut être amené à discuter soit un diurétique hypokaliémiant ou hyperkaliémiant ou

bien de choisir d’associer ces 2 types de diurétiques.

L’adaptation posologique :

L’élément important est de savoir adapter la posologie et de ne pas poursuivre indument

le diurétique à posologie initiale élevée.

L’adaptation de la posologie pourra être proposée sur les données cliniques, l‘évaluation

des pertes sodées extra-rénales, le poids du patient et la fonction rénale.

Les posologies initiales de l’insuffisance cardiaque peuvent être relativement élevées et

seront secondairement réduites. Les posologies utilisées dans le traitement de l’HTA sont

initialement volontiers faibles et peuvent être secondairement majorées.

La surveillance du traitement diurétique :

Le poids mieux que la diurèse, la mesure de la PA en position couché et debout,

l’évaluation des apports sodés alimentaires, et hydriques constituent les éléments

cliniques simples à prendre en compte pour le suivi du traitement.

Le contrôle des électrolytes s’impose en aigü comme en chronique, particulièrement chez

le sujet âgé souvent soumis à ce traitement.

Savoir analyser un échec de traitement :

L’échec d’un traitement diurétique peut faire discuter une erreur de conduite

thérapeutique ou une décision inadaptée du fait d’une étiologie méconnue.

L’absence d’observance du régime désodé, du repos, constituent des facteurs

déclenchants et d’échec du traitement de l’insuffisance cardiaque.

L’absence de traitement IEC associé et/ou de traitement digitalique peuvent expliquer

l’échec, et non la conduite, en elle-même, du traitement diurétique.

Enfin, il peut s’agir d’une étiologie méconnue qui doit être recherchée en cas d’échec d’un

traitement bien conduit, par exemple l’existence d’une hyperthyroïdie, d’une adiastolie

d’origine péricardique, voire d’une endocardite.

Diapo 27

LA CONDUITE DU TRAITEMENT DIURETIQUELA CONDUITE DU TRAITEMENT DIURETIQUE

11 -- Justifier Justifier la prescription

• oedèmes ° IC !

22 -- PréparerPréparer la prescription

oedèmes d’origine cardiaque :• repos, régime sans sel• I+ (digitale)

33 -- ChoisirChoisir le Diu

• contexte• objectif du Tt• mode d’action du Diu

44 -- AdapterAdapter la dose

• le poids• les données cliniques• pertes sodées extrarénales• la fonction rénale

Diapo 28

55 -- Surveiller Surveiller le traitement

• PA C et Dt• Apports en Na, mais aussi H2O

• biologie : Tt chronique (sujet âgé)

66 -- Savoir analyseranalyser un échec de traitement

• erreur de conduite thérapeutique- régime, repos- Vasodilatateur (IEC), I+ (Digitale)

• étiologie méconnue- hyperthyroidie- endocardite- adiastolie péricardique

-237 -

Savoir rechercher un effet indésirable du traitement :

Pour rechercher un effet indésirable, il faut les connaître : cf paragraphe III - 2 - 1

Bibliographie :

1. Imbs JL, Stéphan D., Grima M.

Diurétiques. EMC Thérapeutiques 25-355-B-20 ; 1994 : 1-11

2. Chamontin B., Fauvel JP, Amar J., Laville M.

Prescription et surveillance des diurétiques : p 330-347



(APNET)


3. Collége universitaire des enseignants de Nephrologie

Publications pédagogiques du CUEN 2009-2011

http://cuen.fr/umvf/spip.php?rubrique34

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