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Vieillissement et sexualité masculine. (DALA)
Docteur François VIGNON
15 novembre 2013
Défini7on
*Andropause chez l’homme serait l’équivalent de la ménopause chez femme: NON il n’existe pas d’arrêt total et définiIf de la foncIon de reproducIon chez l’homme
*Androgen Deficiency in the Aging Male ( ADAM): terminologie plus descripIve
*Par;al Androgen Deficiency in the Aging Male (PADAM)
Insiste sur le caractère parIel du déficit *Déficit androgénique lié à l’âge (DALA)
Souligne que le déficit androgénique est lié à l’âge en lui-‐même et non aux autres causes d’hypogonadisme.
EVOLUTION DE LA TESTOSTERONE AVEC L’AGE Etude épidémiologique longitudinale Harmann S.M. JCEM 2001
• 890 hommes suivis en moyenne pendant 10 ans • Dosage de la testostérone totale et libre • DiminuIon à parIr de la 3eme décade (0.5% à 1% /an ) • Hypogonadisme :testostéronémie <3.25 ng /ml -‐5 % 20 à 29 ans -‐20% 60 à 69 ans -‐30 % 70 à 79 ans -‐50 % plus de 80 ans
La diminuIon est indépendante des maladies intercurrentes et des médicaments
Diminu7on de la testostérone avec l’age. Etude épidémiologique longitudinale Harmann S.M. JCEM 2001
Propor7on d’hommes en bonne santé dont le taux de TT et TL sont inférieurs aux seuils considérés comme normaux, d'après Harman, 2001.
Prévalence du déficit androgénique lié à l’âge. A.B. Araujo et col. JCEM 2007,92(11):4241-‐4247
• 1475 hommes .39 -‐79 ans. Blanc , noir et hispanique. • RandomisaIon the Boston Area Community Health Survey.
• SymptomaIque DALA : Testostérone totale<300 ng/ml, Testostérone libre <5 ng/ml. Baisse de la libido, DE, ostéoporose ou fracture ou 2 ou plus des signes suivants: troubles du sommeil, humeur dépressive, asthénie ou diminuIon des performances physiques.
Prévalence du déficit androgénique lié à l’âge. A.B. Araujo et col. JCEM 2007,92(11):4241-‐4247
*Prévalence de DALA symptomaIque : Sur l’ensemble de la populaIon:5.6 % Age < 50 ans :4.2 % Age > 50 ans :8.4 % Age >70 ans :18.4 % *Homme avec T T ou TL basse: Age < 50 ans 43 % avec symptômes Age > 50 ans 52 % avec symptômes *ProjecIon à 2025 : 6.5 M d’américains avec DALA symptomaIque
• 1822 hommes de 30 à79 ans • 181 (9.2 % ) TT<3 ng /ml, FT <5 ng /dl • 70 (5.7 % ) DA LA : baisse de la libido, DE ,ou ostéoporose ou2 ou plus des signes suivants: troubles du sommeil, de l’humeur ,asthénie, diminuIon des performances physique
Symptoma;c AD N=70 (3.5%)
Asymptoma;c AD N=111 (5.7%)
Normal N=1641(90.8 %)
Age (an) 52.5 52.1 46.5
BMI > 30 67.4 48.6 30.7
T de T( cm) 116.4 104.2 96.4 Physical AcIvity Score (%)low
59.1 13.5 23.5
Cardiac disease (%) 25.7 10.5 7.6
HTA (%) 44.5 36.3 24.8
Diabetes (%)* 14.8 18.1 8.4
High cholesterol * 47.8 38 36.3
Self reported health status (%) poor
37 10.8 13.3
Vieillissement et sexualité masculine. (DALA)
• Physiopathologie du déficit androgénique lié à l’âge
Différente forme de testostérone du plasma chez l’homme
Varia7ons nycthémérales de la testostérone.
Baisse de 30 à 35 % à 20 h chez le sujet jeune
Diminu7on de la Testostérone totale avec l’âge
Diminu7on de la testostérone bio disponible avec l’âge.
Physiopathologie du déficit androgénique lié à l’âge
• RéducIon de la capacité stéroidogène du tesIcule:
RéducIon du nombre de cellules de Leydig Phénomène inconstant observé
chez 50 % des hommes âgés.
Physiopathologie du déficit androgénique lié à l’âge
• Altéra;on de l’axe hypothalamo hypophysaire: -‐DiminuIon de l’amplitude des pulses de GnRH, la rythmicité reste stable ( diminuIon de la sensibilité hypothalamique au rétrocontrôle stéroïdien)
Tableau hypogonadisme hypo gonadotrope. Seul 13 % des hommes de plus de 50 ans avec T basse présentent des valeurs élevées de LH ou-‐et FSH ( Legros 2008)
Physiopathologie du déficit androgénique lié à l’âge
Altéra;on de l’axe hypothalamo hypophysaire: -‐La capacité de réponse Hypophysaire au GnRH semble conservé avec l’âge.
Physiopathologie du déficit androgénique lié à l’âge • ElévaIon du taux de TEBG plasmaIque: -‐DiminuIon du taux des androgènes. -‐augmentaIon de la masse grasse lié à l’âge→ augmentaIon de l’aromaIsaIon de T en E2→sImulent la synthèse de TEBG
Vieillissement et sexualité masculine. (DALA)
Vieillissement, testostérone et fonc;on sexuelle
Vieillissement, testostérone et fonc7on sexuelle
• La concentraIon de testostérone requise pour une acIvité sexuelle est basse .
• AugmentaIon de DE si T < 2.5 ng /ml (Marberger 2006)
• Comparaison de 2 groupes avec DE , sans DE :testostérone idenIque
( Rhoden 2001)
Vieillissement, testostérone et fonc7on sexuelle
• Chez le sujet jeune hypogonadique baisse de la libido, des érecIons nocturnes et de l’acIvité sexuelle après arrêt TTR ( Shiavi 1996)
• Massachusens male aging study (Traviston2006) : -‐au niveau de la populaIon corrélaIon libido et TT -‐ Au niveau individuelle la baisse de libido est un indicateur peu fiable hypo testostéronémie .
Vieillissement, testostérone et fonc7on sexuelle
Symptomatologie en fonction de l’importance du déficit androgénique dans un groupe de 434 hommes consultant dans une unité d’andrologie . (Zitzmann et col 2006)
Vieillissement et sexualité masculine. (DALA)
• Physiopathologie du déficit androgénique lié à l’âge: le rôle des pathologies associées et du style de vie
Maladie et style de vie N Testo Totale (% de baisse )
Testo libre (% de baisse )
0 maladie T1 et T2 382 -‐4.0 -‐7.3
0 maladie T1,1 ou plus T2 162 -‐6.3 -‐13.1
<6nr T1 et T2 889 -‐5 -‐9.6
<6 nr T1 et > 6 nr T2
49 -‐9.9 -‐13.4
Marié T1 et T2 680 -‐6 -‐12.0
Marié T1 et veuf T2 25 -‐16.9 -‐21.2
Sur l’ensemble de la population baisse de 14.5 % pour la TT et 27 % pour TL par décade d’age . Chez les sujet en bonne santé baisse de 10.5 % pour la TT et 22.8 % pour TL par décade d’age .
Rôle de la prise de poids dans la baisse de la TT avec l’age .
Manifesta7ons cliniques du déficit androgénique lié à l’âge
Manifesta7ons cliniques du déficit androgénique lié à l’âge
• Il s’agit d’un tableau clinique très hétérogène. • Aucun des symptôme n’est réellement pathognomonique. • Les symptômes sont liés au déficit en testostérone? Au vieillissement ? : -‐ troubles du sommeil , trouble de l’humeur très fréquent en dehors de tout contexte hormonal.
-‐ Les trouble de l’érecIon ne se trouvent associés à un hypogonadisme que dans 8.3 % des cas.
Manifesta7ons cliniques du déficit androgénique lié à l’âge
• Symptômes fonc;onnels: Asthénie, faIgabilité, troubles du sommeil, hypersudaIon ou bouffées vasomotrices .
• Modifica;on de la composi;on corporelle : diminuIon de la masse maigre , de la force musculaire , augmentaIon de la masse grasse viscérale.
• Altéra;on des caractères sexuels secondaires: dépilaIon pubienne et axillaire, gynécomasIe, hypotrophie tesIculaire.
Manifesta7ons cliniques du déficit androgénique lié à l’âge
• Troubles sexuels: diminuIon de la libido, de l’acIvité sexuelle, dysfoncIon érecIle, diminuIon de l’intensité de l’orgasme.
• Troubles neuro-‐psychiques: irritabilité , perte de l’esIme de soi, manque de moIvaIon, de combaIvité, troubles de la concentraIon.
• Accéléra;on de la perte osseuse et développement d’ostéoporose: risque fracturaire accru.
Manifesta7ons cliniques du déficit androgénique lié à l’âge
• La majorité des paIents a une plainte d’ordre sexuelle. • Ceux qui sont persuadés d’avoir une « andropause »: 50-‐55 ans ,milieu socio économique élevé , ont fait leur diagnosIc en lisant des magazines….
• Bilan d’ostéoporose ou fracture • Les paIents interrogé par leur médecin à la recherche d’une dysfoncIon érecIle • Les paIents examinés par leur médecin qui note des signes hypogonadismes
Manifesta7ons cliniques du déficit androgénique lié à l’âge
*Interrogatoire : médicaments , pathologie associée, Tabac, alcool, DE *examen clinique : poids, taille, TdeT , HTA, gynécomasIe , hypotrophie tesIculaire, caractères sexuels secondaires, TR
*La prescrip;on: le bilan biologique
Base : 1004 324 271 198 211
Prévalence de la dysfonction érectile en France selon l'âge
Adapté de Giuliano F et al Eur Urol 2002; 42:382-89
Différence significative entre toutes les classes d'âge
Échantillon national d'hommes de 40 ans et plus Questionnaire IIES
31,6% (317)
11,4% (37)
23,4% (63)
38,3% (76)
66,7% (141)
Rappel de l'ensemble
40-49 ans 50-59 ans 60-69 ans 70 ans et plus
23/11/2013 34
7.8 6.8
8.8 8.3
7.9 7.4
8.8
4.8 6.0
5.0 5.0 5.9 5.9
4.9
3.0 3.3 2.6 2.5
3.6 3.7 2.8
0
2
4
6
8
10
US FR DE IT NL SP UK
50-59 60-69 70-80
Nbre
de
rapp
ort s
exue
l / m
ois
14,000 hommes âgés de 50 à 80 ans
Rosen J.C et al Int.J.Impot.Res.2002, 14, Suppl 3 # C3.8
Activité Sexuelle de l'Homme Agé Étude MSAM-7
d ’après MARTIN C.E :Factors affecting sexual functionning in 60-79 year old married males Arch. Sex. Behav .1981; 10;399
Évolution des comportements sexuels avec l'âge
Persistance de l'activité sexuelle en fonction de sa fréquence antérieure
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Ages 20-39 Ages 40-59 ≥ 60 ans
Très actif
Modérément actif
Peu actif
91 %
61 % 77 %
29 %
68 %
6 %
Fréq
uenc
e moy
enne
par
sem
aine
Actudes vis à vis d’une informa7on et d’un traitement chez des hommes avec D E
Auteur année
Nb.hommes Pays
Prévalence D.E
Intéressés à en parler /être traités
En ont Effectivement parlé
Souhaitent initiative du
médecin
Sandoica 1997 102 E 56%
diabétiques 54% 30%
Dunn 1998 789 GB 34% 52% 10% Zweifler 1998 82 USA 60%
diabétiques 90% 58% 66%
Baldwin 2000 500 USA 44% 86% 22% 82% Leriche 2001 7689 F 65%
DNID et HTA 72% 27% 66%
Vieillissement et sexualité masculine. (DALA)
La biologie
La biologie
-‐ bilan lipidique, hépaIque, NFS , Sd inflammatoire Glycémie, creat, -‐PSA -‐ Bilan hormonal
Le bilan hormonal: quel seuil ?
• On ne dispose de défini;on consensuelle de l’hypogonadisme de l’homme âgé
* Testostérone totale <2 ng/ ml – hypogonadisme probable Rechercher le niveau :
hypothalamo hypophysaire ou tesIculaire :FSH LH
Hypogonadisme hypo gonadotrope :PRL IRM
• Testostérone totale est entre 2 et 3 ng /ml •« simple »baisse liée à l’age ? pas de norme de TT en foncIon de l’age
•Maladie chronique ou prise médicamenteuse •Prélèvement effectué au moment d’un nadir de sécréIon de Testostérone : nouveau dosage 8 j plus tard. •Hypogonadisme débutant
Le bilan hormonal: quel seuil ?
• Testostérone totale est entre 2 et 3 ng /ml
C’est dans ce cas que les dosages de testostérone bio disponible et de la SHBG peuvent être u;les:
-‐ Baisse de la SHBG = TT basse mais TBD normale ( Obèse, sd Métabolique , hypothyroïdie )
-‐ ElévaIon importante de la SHBG avec fausse normo testostéronémie qui masque un hypogonadisme
Dosage de la testostérone plasma7que totale
Une élévation de la SHBG surestime et à l’inverse une diminution de la SHBG sous estime la testostérone totale
Le bilan hormonal: quel seuil ?
• Valeurs en dessous de laquelle on entre dans la zone d’hypogonadisme ( JM Kuhn) :
• Testostérone totale : 3 ng /ml -‐ 10.4 nmol /ml • Testostérone bio disponible : 0.7 ng /ml -‐ 2.4 nmol /ml • Testostérone libre :0.07 ng /ml -‐ 0.25 nmol / l
Homme mature et androgène: déficit ,traitement et surveillance
Le traitement
Traitement par les androgènes.
• Voie intra musculaire , forme « retard »
• Voie orale
• Voie transdermique • Gel • patchs
Traitement par les androgènes.
• Voie intra musculaire -‐Enanthate de testostérone: Androtardyl* ampoule de 250 mg 1 IM toutes les 3 à 4 semaines Prix : 10.29 € Remb SS : 65 %
-‐Undécaonate de testostérone: Nebido* ampoule de 1 gr 1IM toutes les 10 à 14 semaines Prix : Remb SS : 0%
Traitement par testostérone par voie intra musculaire.
-‐Les avantages: Testostérone aromaIsable Pas d’oubli Faible cout pout l’Androtardyl* -‐Les inconvénients IM parfois douloureuse « Pic » d’acIvité la 1 ere semaine et « chute » dès la 3 eme semaine Contre indicaIon avec AVK
Testostérone sérique après IM de 250 mg d’énanthate de testostérone à différents intervalles de temps. D’après Nieschlag et col 1990
Traitement par les androgènes.
• Voie orale -‐ Undécaonate de testostérone : Pantestone* capsule de 40 mg (à conserver au réfrigérateur) 40 mg 3 x jour Prix :17.65 € Remb SS 65 %
Traitement par testostérone par voie orale.
-‐Les Avantages: Prise orale facile AdaptaIon progressive possible Pris en charge par la SS -‐ Les inconvénients
-‐ Demi vie courte 3 prises par jour. -‐ FluctuaIon très importantes inter et intra individuelle -‐ Surveillance du nr difficile : faible élévaIon de la TT et augmentaIon plus importante de la DHT
Les effets de la subs7tu7on du DALA sur la libido
Effet de 2 ans de traitement chez des hommes hypogonadique Hajjar 1997
Les effets de la subs7tu7on du DALA sur l’érec7on
• Inconstante amélioraIon de l’érecIon (origine mulIfactorielle de la DE) chez le sujet âgés hypo gonadique.
• 120 H de 50-‐70 ans ,nr double aveugle Placebo DHT gel 6 mois (Kunelius JCEM 2002)
Les effets de la subs7tu7on du DALA sur l’érec7on
123 H hypogonadique de 19-68 ans 32 DALA TTR androgel* 36 mois Le changement est plus faible après 60 ans activité sexuelle: p=0.0129 >60 ans et p =0.0001 < de 60 ans
Les effets de la subs7tu7on du DALA sur le comportement et la qualité de vie
• AmélioraIon de la qualité du sommeil • DiminuIon de la faIgue • AmélioraIon de l’humeur • AmélioraIon de la sensaIon de bien être • AmélioraIon des foncIons cogniIves
Ces données ont été montrées chez le sujets hypo gonadiques jeunes; des données solides manquent dans le DALA.
Le traitement androgénique du DALA
bilan pré thérapeu7que • Les contre indica;ons : -‐le cancer de la prostate : TR et PSA Difficulté des formes infra clinique de cancer de la prostate ( >50 % après 70 ans )aggravée par une androgénothérapie
Quelle a~tude k de la prostate traité par prostatectomie radicale + PSA in dosable ??
-‐le cancer du sein(très rare chez l’homme) -‐une polyglobulie : hématocrite -‐insuffisance cardiaque sévère classe 3 ou 4 du NYHA
Le traitement androgénique du DALA bilan pré thérapeu7que
• Les précauIons d’emplois -‐HBP -‐Le sd d’apnée du sommeil -‐hyperlipidémie
Le traitement androgénique du DALA Le bilan pré thérapeu7que.
• NFS • Bilan hépaIque • PSA • Bilan lipidique
Le traitement androgénique du DALA Suivi thérapeu7que
• Il faut que le paIent soit conscient des risques théoriques du traitement (révélaIon d’un K de prostate latent ) et de la nécessité de se soumenre à un contrôle clinique et biologique régulier.
• Rythme des consulta;on de surveillance: *1 ère visite à 3 mois *ConsultaIon tous les 6 mois pendant 2 ans *Puis suivi annuel
Le traitement androgénique du DALA Suivi thérapeu7que
• Objec;fs des consulta;on de surveillance:
*Evaluer le bénéfice de l’androgénothérapie : Interrogatoire et l’examen clinique DMO *Vérifier l’adéquaIon des modalité du traitement à l’objecIf de restauraIon d’un taux de testostérone physiologique : Dosage plasmaIque de de testostérone
Le traitement androgénique du DALA Suivi thérapeu7que
• Objec;fs des consulta;on de surveillance:
*Dépister les effets secondaires : émergence d’un K de prostate Dysurie sévère liée à HBP AppariIon ou majoraIon d’une gynécomasIe hématocrite bilan lipidique , bilan hépaIque Trouble de l’état psychologique
La DHEAge study: Effets sur la sexualité
Intérêt du traitement par DHEA?
• Il n’existe pas de récepteur à la DHEA • La DHEA :préhormone→∆4androstendione→Testostérone • Les effets éventuelles ( amélioraIon de la masse osseuse ) sont indirects. PerInence de subsItuIon par DHEA plutôt que stéroïde acIf??
• Effet de la DHEA au niveau cérébral –R gabaergique de type central .Effets d’un nr sur l’humeur et la faIgue; Résultats discordant.
• Effets bénéfiques(sensaIon de bien être, libido , profil lipidique) d’un nr 50 mg / j DHEA chez femme Insuffisance SR
Les médicaments interférant avec l’équilibre androgénique
Mécanisme d’ac7on des androgènes dans les 7ssus cibles.
Le récepteur cytosolique a une affinité très élevée pour la DHT , 5 x moindre pour la T. Il peut lier la progestérone et ses dérivés comme l’acétate de cyprotérone.
Mécanisme d’ac7on des androgènes dans les 7ssus cibles.
• La Testostérone est l’hormone prépondérante au niveau des tesIcules, de la glande mammaire ,du muscle , de l’os, du larynx, du Issu adipeux.
Mécanisme d’ac7on des androgènes dans les 7ssus cibles.
• La DHT est l’hormone prépondérante au niveau de la prostate et du follicule pilosébacé.
2 isoformes de la 5 α réductase : -‐type 1 : peau, foie, glandes sébacées et prostate -‐type 2 :prostate ,peau des OGE, follicules de la face et du cuir chevelu Les inhibiteurs de la 5 α réductase : Le finasteride (Chibro proscar * Propecia*)inhibe le type 2, le dutasteride (Avodart*) inhibe les deux en réduisant la DHT sérique de 70 à 90 % dans la prostate (accumulaIon de T non converIe )