Post on 19-Feb-2022
2017-10-05
21
“Un vaccin est une préparation biologique qui procure une immunité active contre une
maladie particulière”Wikipedia
Vaccination – rappels rapides
Une vieille Histoire
Stèle égyptienne représentant une victime de poliomyélite, 18ème dynastie (1403-1365
av. J.-C.)
https://fr.wikipedia.org/wiki/Poliomy%C3%A9lite#/media/File:Polio_Egyptian_Stele.jpg
Trace de pustules de variole sur la tête de Ramsès V (20ème
dynastie 1150-1145 av. J.-C.)
2017-10-05
22
Vaccination – Historique – Succès & échecs
Premiers procédés chinois de vaccination remonteraient au 10ème siècle…
• La variole tuait une personne sur 4 jadis.• En Chine, avec les croutes des enfants étaient inoculés en intranasale.• Un sur 10 mourait et c’était déjà un progrès…
http://amhistory.si.edu/polio/virusvaccine/history.htm
G. Mélingue
• Paysans ayant contracté la « picote »(cowpox) étaient épargnés par la variole.
• Jenner, 1796 : Inoculation de pus prélevésur la main d’une vachère contaminéesuivie d’une épreuve virulente.
VACCA (vache) Vaccination
(Variole éradiquée en 1977)
Vaccination – Historique – Succès & échecs
• En 1715, Lady Mary Wortley Montagu introduit la variolisation en Europe• Réduit le risque de mourir…• Invention du vaccin moderne par Edward Jenner en 1796, inocule du pus issu
d’une lésion de cowpox chez une paysanne (vaccination hétérologue)
2017-10-05
23
• Edward Jenner, Louis Pasteur…• Véritable essor au 20ème siècle• Vaccins contre choléra, typhoïde, tuberculose…• Révolution majeures de l’histoire de l’humanité• 1950, URSS élimine la variole de son territoire• Éradication variole (OMS 1979) et peste bovine (OIE 2011)
• 21ème siècle, 4 grands acteurs ont 85% du marchéet 15% de la production
Vaccination – Historique – Succès & échecs
Vaccination – Historique – Succès & échecs
• Mulkowal (Inde, 1902) des vaccins contre la peste contaminés par toxinetétanique provoquent la mort de 19 personnes.
• Lübeck (Allemagne, années 20), un BCG contaminé avec du bacille virulenttuent 75 enfants
• Incident Cutter (USA, 1955), 205 cas de poliomyélite dus au vaccin Salk• Test de mise au point d’un vaccin RSV aux USA dans les années 60 avec 2
morts et des dizaines d’hospitalisation…• Myofasciite à macrophages et Aluminium ? Des personnes à risques ?
Le risque vaccinal (définition) existe mais il est très faible et de mieux en mieux contrôlés
Exemple vétérinaire d’échecs et de risques : FMDV (Pirbright), PPCet Border Disease, SRRP, PPA, fibrosarcome
2017-10-05
24
Vaccination – 3. Historique – Succès & échecs
• Chez l’Homme• Chez l’Animal
• Éradication de la variole à la fin des années 70• Poliomyélite, 350.000 nouveaux cas/an en 1988, moins d’une centaine notifiés
en 2015 (En 2017 – 7 cas dans le monde signalé – CNR polio B. Linacommunication personnelle – France dernier cas autochtone en 1990, 1 casimportation en provenance Côte-Ivoire en 1995)
• Selon OMS, vaccination permet de sauver 2 à 3 millions de vie chaque année• Vaccins + hygiène + antibiotiques… Recul majeur des maladies infectieuses
• Éradication de la peste bovine• Disparation de la maladie d’Aujeszky de nos élevages de porcs• Contrôle de la rage en Occident (autres ex : Brucellose, FA – maîtrise et
éradication de ces maladies en Europe)• Vaccins + hygiène + antibiotiques… Recul majeur des maladies infectieuses
https://en.wikipedia.org/wiki/Smallpox_vaccine#/media/File:Poster_for_vaccination_against_smallpox.jpg
Louis Thuillier around 1880 Louis Pasteur (1822-1895)
Premier vaccin chez le porc ? 1883, vivant atténué contre le rouget
Actuellement plusieurs types de vaccins… Contre maladies, cancer…
Immunité maternelle - systémique
2017-10-05
25
Vaccin = • Antigène(s)• Excipients (adjuvants…)• Conservateurs…
Charles Janeway (1943-2003)
« Adjuvants, The dirtylittle secret »
Rationnellement conçu contre la maladie cible
Différent types de vaccins sont disponibles
• Vivant atténuéRecombinant ou pas
• Inactivé/Tué• Sous-unitaire :• ADN• Vectorisé
� Anatoxine� Conjugué� Bactérine
Vaccination – rappels rapides
Bonanni & Ignacio Santos, 2011
2017-10-05
26
Tableau I : Vivant atténuéAvantages1. Bonnes réponses humorale & cellulaire
2. Conception relativement aisée
3. Moindre besoin d’adjuvants
4. « Imite » l’infection naturelle
5. Voies d’administration, plus de
fexibilité (IM, ID, per os)
Désavantages1. Risque biologique
2. Pas toujours adapté (immuno-
déprimé)
3. Moins stable, conservation
4. Dissémine, recombine
5. Plus grand risque de contamination
7. Difficile a développer pour certains
virus (Rétrovirus, Orthomyxovirus…)
Vivants atténuésPORCILIS PRRS (IM, ID), INGELVAC PRRS MLV (IM), UNISTRAIN PRRS (IM), ENTERISOL ILEITIS (PO), FOSTERA PRRS (IM),COLIPROTECT F4 (PO)…
Vivants recombinantsPORCILIS AD Begonia (DIVA gE- et TK-), SUVAXYN AUJESZKY (DIVA, gE- et TK-)…
Vaccins – chez le porc
Tableau II : Inactivé – Sous-unitaireAvantages1. Biosécurité
2. Stable
3. « Facile » à produire (pour certains)
4. Réponse humorale +++
5. Possibilité de faire des vaccins DIVA
Désavantages1. Moindre persistance de l’ag, doses
multiples nécessaires, adjuvants
2. Moindre stimulation des CPAs,
besoin d’adjuvants
3. CMH, variation individuelle (vaccins
peptidiques)
4. Moindre réponse cellulaire (besoin
d’adjuvants)
InactivésPORCILIS PARVO (IM), GRIPOVAC 3 (IM), INGELVAC PRRS KV (IM), PROGRESSIS PRRS (IM), CIRCOVAC (IM), PARVORUVAX(IM), PARVOSUIN-MR (IM), PORCILIS ERY-PARVO (IM), SUVAXYN PARVO/E (IM), HYORESP (IM), INGELVAC MYCOFLEX (IM),M+Pac bactérine (IM), MYPRAVAC SUIS (IM), PORCILIS M.HYO (IM), STELLAMUNE MYCOPLASMA (IM), STELLAMUNE ONE(IM), SUVAXYN M.HYO (IM), SUVAXYN MH-ONE (IM), SUVAXYN M.HYO-PARASUIS (IM), PORCILIS GLASSER (IM), PORCILISERY (IM)…
Vaccins – chez le porc
2017-10-05
27
Sous-unitairesPORCILIS APP (IM), BAYOVAC CSF E2 (IM), NEOCOLIPOR (IM), PORCILIS ColiClos(adhésines + anatoxines LT et Clostridium B) (IM), SUISENG (IM) (adhésines + anatoxinesLT et Clostridium B et C), IMPROVAC (analogue GnRH conjugué à l’anatoxinediphtérique) pour réduire l’odeur du verrat (SC)…
Autres inactivés – Sous-unitaires
« Les très riches heures du Duc de Berry », 1411-1486, Chantilly
RecombinantPORCILIS PCV (IM), SUVAXYN PCV (PCV-1 tué exprimant ORF2 PCV-2) (IM), INGELVACCIRCOFLEX (IM), RHINISENG (IM), ECOPORC SHIGA (IM), PORCILIS PORCOLI (IM)(adhésines + anatoxines LT), PORCILIS Pesti (IM), PORCILIS AR-T (IM)…
Vaccins – chez le porc
Tableau III : ADN et ARN…Avantages1. Biosécurité
2. Stabilité
3. Réponses humorale et cellulaire
4. Peu d’interférence avec l’immunité
maternelle
5. « Plus facile » à produire
Désavantages1. Mutagenèse insertionelle (préférer
ARNm)
2. Induction de tolérance
3. Variation entre espèces en terme
d’efficacité (+++ souris)
ADNWEST-NILE INNOVATOR DNA, chevalMERIAL DNA VACCINE, tumeur orale du chienELANCO, maladie du pancréas du saumonEncéphalite japonaise chez l’Homme dans certains pays (Inde)
Rien chez le porc jusqu’à présent
Vaccins – chez le porc
2017-10-05
28
Différente voies d’administration…
+ voie orale…Escherichia coli et Lawsonia enterocolitis
Sans aiguille, IDAL
Most frequent
Éviter !
IM
Sites d’injection
2017-10-05
29
Comparaison des différentes voies d’administration en terme de mécanismes…
• PRRs/PAMPs-DAMPs-MAMPs• Nécessaire d’avoir une inflammation au début• Vaccination muqueuse demande agent vivant ou
bon adjuvant• Pas de LTs résidents…• CPA numéro 1 = cellule dendritique• Homing• Plaque de Peyers
Vaccins – chez le porc
• Recherche en plein développement actuellement
– HIV
– Échec des vaccins par voie systémique• Localisation muqueuse de l’agent pathogène
• « Vaccins muqueux » existants
– Poisson, volaille +++
– Renard / Rage• Induction d’une immunité systémique le plus souvent !
– Chien /Bordetella bronchiseptica
– Chevaux / Streptococcus equi
– Porc / Lawsonia intracellularis
Vaccination muqueuse
Vaccins – chez le porc
2017-10-05
30
• Avantages
– Administration facile
– Efficace en présence d’anticorps maternels
– Immunité protectrice au niveau du site de l’infection
– Blocage précoce de l’infection
– Immunité muqueuse et systémique
– Protection de nombreux sites muqueux
• Désavantages
– Accessibilité - dose• Barrière cutanéo-muqueuse
– Tolérance
+
-
Vaccination muqueuse
Vaccins – chez le porc
Immunisation Voie muqueuse Voie générale
Immunité muqueuse X -
Immunité périphérique X X
Prévention de l’infection X -
Prévention de la maladie X X
Vaccination muqueuse
Vaccins – chez le porc
2017-10-05
31
Immunité maternelle et interférence
L’immunité maternelle protège
Mais peut…
• Ralentir la mise en place des réponses immunes du jeune…
• Perturber ses réponses vaccinales (réponse humorale essentiellement)
http://schoenhalshart.com/symptoms/
Si la protection passe par la réponse T, pas/peu d’influence de l’interférence maternelle et au final il y aura protection même si
vaccination en présence d’anticorps maternels (ex maladie d’Aujeszky)
Immunité maternelle & interférence
2017-10-05
32
Interfère comment ?Via quels éléments ?
• Essentiellement par les anticorps (IgM, IgA, IgG)• Cellules ? (moins connu)
http://www.clipartpanda.com/categories/antibody-20clipart
Immunité maternelle & interférence
Problème complexe• Différents éléments à prendre en compte
http://topsy.one/hashtag.php?q=%23COMPLEX
Immunité maternelle & interférence
2017-10-05
33
Comment les anticorps interfèrent ?
• Neutralisation/agglutination/exclusion de l’antigène• Opsonisation• Activation du complément (bactérie, virus enveloppé…)• Antibody derived cell cytotoxicity (ADCC)
4 mécanismes décrits (neutralisation agent atténué, masquage des épitopes, inhibition des cellules B par couplage RFc et BCR, phagocytose FcR dépendante
Immunité maternelle & interférence
http://www.microbiologybook.org/French-immuno/immchapter9.htm
Macrophage, neutrophile
OPSONISATIONRendre plus appétant
Yokoyama et Plougastel, Nature Reviews Immunology, 2003
Tue par libération de diverses molécules
Cell. NK, éosinophiles
(Macrophage, neutrophile)
ADCC
http://classes.midlandstech.edu/carterp/Courses/bio225/chap19/lecture1.htm
Mastocyte, basophile
Réaction de type 1Dégranulation cellulaire =>
réaction inflammatoire
IgE
Immunité maternelle & interférence
2017-10-05
34
RFcBCR BCR
Vaccin vivant atténué
1. Neutralisation du vaccin vivant
2. Masquage épitope
3. Inhibition activation des cellules B, pontage
RFc
4. Capture par macrophage des
structures opsonisées
Lymphocyte B
Macrophage
IgGÉpitope
Activation des lymphocytes B
Lymphocyte B
IgG
Épitope
MÉCANISMES
Siegrist, Vaccine, 21, 3406-3412, 2003Niewiesk, Frontiers Immunol, 5, 446, 2014
Edwards, Vaccine, 33, 6469-6472, 2014
Immunité maternelle & interférence
Siegrist, Vaccine, 21, 3406-3412, 2003Niewiesk, Frontiers Immunol, 5, 446, 2014
Edwards, Vaccine, 33, 6469-6472, 2014
Contradiction avec Siegrist
(2003)…
Immunité maternelle & interférence
2017-10-05
35
Niewiesk, Frontiers Immunol, 5, 446, 2014
Immunité maternelle & interférence
Mécanismes ?
1. Capture par macrophages des complexes Ag/Ac• Pas vraiment de preuves scientifiques…• Pourquoi la réponse T pas affectée ?
2. Neutralisation des vaccins atténués• Alors pourquoi interférence aussi bien avec vaccins vivants et tués ?• Vaccination avec vecteur portant des Ags non neutralisables de
rougeole est inhibée par interférence ? Pq ?• Anticorps non neutralisants peuvent bloquer la vaccination avec
vaccins atténués. Pq ?
Contradiction avec Siegrist
(2003)…
Immunité maternelle & interférence
2017-10-05
36
Mécanismes ?
3. Inhibition des cellules B par masquage des épitopes• Alors ça devrait être clairement lié à la concentration en Acs ? Et
devrait être constaté avec Ac complet ou incomplet F(ab)2…• Seulement anticorps complet bloque bien… Et pas vraiment lien clair
avec la concentration de l’Ac• Inhibition pas spécifique de l’épitope reconnu par l’Ac inhibiteur…
4. Inhibition des cellules B• Par pontage BCR et RFcγ qui inhibe activation des cellules B.• Peut-être surmonté si utilisation d’IgM spécifiques de l’Ag.
Immunité maternelle & interférence
Dans la littérature scientifique porc ?• Impact des MDAs : Influenza A (Kitikoon et al, Vet Immunol Immunopathol, 2006)• Pas d’impact des MDAs : M. hyopneumoniae (Martelli et al, J Vet Med, 2006)• Possible de la surmonter : B. pertussis/parapertussis (Polewicz et al, Vaccine, 2013)• Pas d’impact des MDAs : PCV2 (Haake et al, Vet Microbiol, 2014)• Impact limité : Peste porcine classique (Eblé et al, Vet Microbiol, 2014)• Possible de la surmonter : Influenza A (Pyo et al, Vaccine, 2015)• Un impact mais contrôlable : PCV2 (Martelli et al, BMC Vet Res, 2016)• Impact des MDAs : SRRP (Fablet et al, Vet Microbiol, 2016)• Impact limité des MDAs : PCV2 (Feng et al, Vaccine, 2016)• Possible de la surmonter : A. pleuropneumoniae (M. Faldyna)
En conclusion ?
• Il y a un impact mais…
� Son importance est dépendante des agents pathogènes considérés (humorale vs. cellulaire)� Pas toujours évident à évaluer (Séroneutralisation vs. ELISA). Tous les acs pas neutralisants…� Possibilité de la surmonter (adjuvants, voies d’administration, nombre de doses, quantité d’ag,
IgM, interférons…)
Immunité maternelle & interférence
2017-10-05
37
Quel est l’impact de l’immunité maternelle sur la vaccination du
porcelet ?
Pour évaluer, besoin de précisions
Ainsi plusieurs facteurs doivent être considérés. Dans certains cas l’interférence peut poser problème mais pas toujours.
See Salmon et al, DCI, 2009
Peut-on mesurer ce qui est passé ? (Ig totale, Ig spécifique et Igneutralisante)
Aspects quantitatifs
1. Quel niveau d’immunité développé par la truie ?2. Quel niveau d’immunité transmis au porcelet ? (variations entre individus)3. Quelle quantité de colostrum/lait ?4. Quelle quantité passe la barrière intestinale ?
Immunité maternelle & interférence
Quel est l’impact de l’immunité maternelle sur la vaccination du
porcelet ?
Aspects qualitatifs
1. Cellules/anticorps/cytokines/facteurs de croissance/…2. Anticorps neutralisants ou pas ?3. Quelles Igs ? Quelle cinétique ?4. Quelle spécificité pour les anticorps ?
5. Contre quels pathogènes ?6. Dans quel système ? (respiratoire, intestinal, génital…)7. Protection systémique ou mucosale ?
Ainsi plusieurs facteurs doivent être considérés. Dans certains cas l’interférence peut poser problème mais pas toujours.
See Salmon et al, DCI, 2009
Pour évaluer, besoin de précisions
Immunité maternelle & interférence
2017-10-05
38
Qu’est-ce qui est transmis ? Exemple du SRRP
Lunney et al, Ann Rev Anim Biosc, 4, 129–154, 2016
Interférence = Anticorps
neutralisants (NAbs)(le + souvent)
Immunité maternelle & interférence
Dans la littérature scientifique ?• Impact des MDAs : Influenza A (Kitikoon et al, Vet Immunol Immunopathol, 2006)• Pas d’impact des MDAs : M. hyopneumoniae (Martelli et al, J Vet Med, 2006)• Possible de la surmonter : B. pertussis/parapertussis (Polewicz et al, Vaccine, 2013)• Pas d’impact des MDAs : PCV2 (Haake et al, Vet Microbiol, 2014)• Impact limité : Peste porcine classique (Eblé et al, Vet Microbiol, 2014)• Possible de la surmonter : Influenza A (Pyo et al, Vaccine, 2015)• Un impact mais contrôlable : PCV2 (Martelli et al, BMC Vet Res, 2016)• Impact des MDAs : SRRP (Fablet et al, Vet Microbiol, 2016)• Impact limité des MDAs : PCV2 (Feng et al, Vaccine, 2016)• Possible de la surmonter : A. pleuropneumoniae (M. Faldyna)
En conclusion ?
• Il y a un impact mais…
� Son importance est dépendante des agents pathogènes considérés (humorale vs. cellulaire)� Pas toujours évident à évaluer (Séroneutralisation vs. ELISA). Tous les acs pas neutralisants…� Et immunité cellulaire ?� Possibilité de la surmonter (adjuvants, voies d’administration, nombre de doses, quantité d’ag…)
Immunité maternelle & interférence
2017-10-05
39
Concentration en AMs
Antigènes vaccinaux
0
50
100
Inhibition de la réponse du porcelet (%)
AMs en excès Équivalence Ags en excès
Épitopes à LB masqués
Épitopes à cellules B partiellement masqués
Épitopes à cellules B non masqués
Inhibition de la
réponse B
Issue variable (dépend du
titre, de la spécificité pour
l’épitope) Réponses B
préservée
Influence des anticorps maternels (AMs) sur la réponse à des vaccins sous-unitaires Adapté de Siegrist et al, Vaccine, 21, 3406–3412, 2003
Modèle intéressant développé sur base de travaux réalisés
chez Homme
Immunité maternelle & interférence
Questions/réponses en vaccinologie porcine
2017-10-05
40
http://www.snut.fr/image-de-question/
Questions - réponses
1. Est-ce qu’il y a un impact de l’infection SRRP simultanée sur la vaccination ?
2. Qu’est ce qui peut influencer la vaccination ?3. Puis-je vacciner un très jeune porcelet ?4. Est-ce qu’il y a un nombre maximum de vaccin par animal ?5. Puis-je injecter tous les vaccins le même jour ? Au même site ?6. Combien de temps devrais-je attendre entre deux vaccins ?
1. Est-ce qu’il y a un impact d’une
infection simultanée par le SRRP sur les vaccinations ?
Aggrave l’infection
Importance de la vaccination dans un contexte d’infection, importances des co-infectionsTravail actuel : voir Dobrescu et al, Vet Microbiol, 2014; Deblanc et al, J Gen Virol, 2016
Questions - réponses
2017-10-05
41
2. Qu’est-ce qui peut influencer la
vaccination ?
1. Manipulation/entreposage2. Âge de l’animal3. Interférence avec l’immunité maternelle4. Timing vaccination/exposition à l’agent pathogène5. Alimentation (mycotoxines…)6. Taux de vaccination7. Environnement8. Infection simultanée (parasitisme…)9. Type de vaccin, qualité10. Variation génétique11. …
Plusieurs facteurs peuvent influencer le succès d’une vaccination
https://www.dreamstime.com/stock-images-dutch-pig-image28259484
Questions - réponses
3. Puis-je vacciner un très jeune
porcelet ?
Oui, c’est possible
• Leur système immunitaire est suffisamment mature.• Mais il y a des différences.• Ces différences doivent être prises en compte.
� Immunité maternelle� Biais Th2� Importance des adjuvants, de la voie d’administration
• Ces différences sont considérées par les producteurs.• Protection vaccinale testée avant la mise sur le marché• Regarder les RCPs.
Questions - réponses
2017-10-05
42
Questions - Responses
4. Nombre maximal de vaccin par
animal ?
Jusqu’à présent, réponse est non• Different models, tested in mice (limit +) and humans (limit -)• Persisting Ag model, Polyclonal stimulation model, Plasma cell niche
competition model, and Plasma cell imprinted lifespan model• Plasma cell imprinted model, the more convincing ?
� Every plasma cell being imprinted with a specific lifespan at the time of induction
� Importance of T-cell help for longer immunity� How is the B cell activated ? Very important
• Do not play on our own and follow producer recommandations!
Amanna & Slifka, Immunological reviews, 236, 125-138, 2010 Slifka & Amanna, Vaccine, 32, 2948-2957, 2014
Questions - Responses
5. Puis-je injecter tous les vaccins le
même jour ? Au même site ?
Toujours suivre les recommandations !
• Multivalent vaccines have been tested to get marketing authorization.
• If there are different vaccines, be careful! Adjuvants can bedifferent and even antagonist. Physo-chemical compatibility (pH…)
• Do not mix vaccines!
• If two vaccines the same day, at least three inches betweeninjection sites or one on the left and one on the right
http://www.pigplacementnetwork.org/
2017-10-05
43
Questions - Responses
Pas une réponse facile…
• Homologous (neutralizing antibodies ?) or heterologous ? +/- ?• If possible, use licensed multivalent vaccine, less injections, less
stress, better immune response• When possible a few weeks between heterologous vaccines
« Perhaps there is a window of vulnerability in which newly generated plasma cells orplasmablasts are susceptible to inflammatory signals that results in decreasedsurvival rates » (Slifka and Amanna, 2014, Vaccine)
• If not, at least different sites (3 inches in between minimum) todecrease risk of interference
• Follow manufacturer recommendations !
6. Combien de temps devrais-je
attendre entre deux vaccins ?
Léonard, Touraine 2008, France
• Importance de concevoir les vaccins
rationnellement
• Lire attentivement les RCPs
• Intéressant de voir les tests terrains…
• Suivre les recommandations du
producteur!
Conclusions finales