Thromboprophylaxie et biosimilaires - samev-dz.com · Michalis LK et al. Am Heart J 2003; ... dans...

Thromboprophylaxie et biosimilaires

Pr CHERFI

6ème Congrès National de Médecine Vasculaire23 – 25 Avril 2015, Alger

La thromboprophylaxie veineuse

Fin années 80 : premières études

Depuis : plusieurs centaines de millions de patients traités par HBPM

Plusieurs indications : large supériorité des HBPM /HNF

Large efficacité Grande sécurité

PLANES

BERGQVIST

2002SAMAMA

ZUFFEREY

MISMITTY

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MEDENOX

SIMONNEAU

LEVINE

ENDORSE1991

WINDSOR

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53% de réduction par

rapport au placebo

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Enoxaparine HNF IV

Hémorragies 2% 1.2 % p=0,05

Thrombocytopénie 2% 2 %

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Warfarine Enoxaparine

-Evenement grave (récidive

TVP ou hémorragie 21% 10% p=0,04

- Décès 22.7% 11.3% p=0.07

- Décès par hémorragie 6cas 0 cas

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Multiplicité des moyens

EnoxaparineDalteparine

Nadroparine

Tinzaparine

Bemiparine

10.000

14.000

18.000

10.000

14.000

18.000

O.3ml 0.4ml

HNF HBPM

AODMoyens

physiques

EnoxaparineDalteparine

Nadroparine

Tinzaparine

Bemiparine

Unités

50000.2ml

O.3ml 0.4ml

Très large utilisation

Presque 30 ans d’utilisation

Plusieurs centaines de millions de patients traités

NB: - Besoins en 2009 : 620 Millions de porcs, soit 1 porc – 1 seringue- En France (2011): 1.7 Millions de personnes traités par HBPM (Assurances)

La connaissance parfaite de la molécule et

l’Expertise clinique sont indispensables

Comment appréhender les BIOSIMILAIRES ?

Evolution du marché mondial des biomédicaments

Problème de définition

GENERIQUE OU BIOSIMILAIRE?

Nandurkar et al Intern Med J 2014, 44: 497-

GENERIQUE BIOSIMILAIRE

Produit par synthèse chimique Produit de source biologique issue du

vivant

Petit PM 100 à 1000 Da PM élevé > 1000 Da

Structure définie et bien caractérisée

aisé à reproduire à l’identique

Structure complexe

Non intégralement caractérisée

(HBPM)

Difficile à reproduire à l’identique

Structure indépendante du procédé de

fabrication

Structure dépendante du procédé de

fabrication

Pureté et grande stabilité Contaminants et impuretés possibles

Qualité et stabilité délicate

Pas d’immunogénicité Immunogénicité potentielle

Bioéquivalence facile à démontrer Bioéquivalence compliquée à

démonter (programme de

comparabilité)

Définition d’un médicament biologique

• Substance produite ou extraite à partir d’une source biologique et qui

nécessite pour sa caractérisation et l’établissement de sa qualité une

combinaison de tests physico-chimiques et biologiques.

• Produits complexes: pas exactement identique à l’original mais il aurait un

haut degré de similarité et il serait utilisable à la même dose et dans les

mêmes indications que le produit de référence. Une série bien plus complexe

d’étapes est requise pour démontrer cette « biosimilarité »

• Difficiles à caractériser avec les méthodes analytiques usuelles ou de routine

(activité biologique)

• La qualité du produit dépend fortement du processus de fabrication :

la composition peut varier d’une préparation à l’autre

le changement du processus de fabrication entraîne des changements

importants dans la sécurité / efficacité.

• Immunogénicité liée à un changement de structure

Définition d’un médicament biologique

• Substance produite ou extraite à partir d’une source biologique et qui

nécessite pour sa caractérisation et l’établissement de sa qualité une

combinaison de tests physico-chimiques et biologiques.

• Produits complexes: pas exactement identique à l’original mais il aurait un

haut degré de similarité et il serait utilisable à la même dose et dans les

mêmes indications que le produit de référence. Une série bien plus complexe

d’étapes est requise pour démontrer cette « biosimilarité »

• Difficiles à caractériser avec les méthodes analytiques usuelles ou de routine

(activité biologique)

• La qualité du produit dépend fortement du processus de fabrication :

la composition peut varier d’une préparation à l’autre

le changement du processus de fabrication entraîne des changements

importants dans la sécurité / efficacité.

• Immunogénicité liée à un changement de structure

Y a-t-il une particularité des ‘’HBPM’’ ?

Copies connues des HBPM

Simoens et Huys, Sem Thromb Haemost 2013, 39: 250-257

Les HBPM sont produites par dépolymérisation

Héparine non fractionnée

Dépolymérisation oxydative

Clivage par désamination avec le nitrate d’isoamyle

Clivage par β-élimination par traitement alcalin

Clivage par désamination avec l’acide nitreux

Clivage par β-élimination avec l’héparinase

Adéparine

PamaparineCertoparine

Enoxaparine

Daltéparine

NadroparineTinzaparine

Fareed J et al. Are the Available Low-Molecular-WeightnHeparin Preparations the Same? Seminars in thrombosis and hemostasis 1996; 22 (S1):77-91

Les HBPM qui en résultent sont un ensemble complexe de sucres hétérogènes

Les HBPM sont préparées à partir d'HNF par divers procédés de

dépolymérisation chimique ou enzymatique

La dépolymérisation

L adépolymérisation n’affecte pas seulement le PM mais aussi :

- La structure, la localisation et la distribution des séquences pentasaccharidiques (sites de liaison de l’AT), responsable de l’activité anticoagulante

- Le rapport anti-Xa/anti-IIa

Structure fonctionnelle de l’héparine(sites variable de localisation du pentasaccharide)

(sites variable de localisation du pentasaccharide)

HÉTÉROGÉNÉITÉ DES HBPM

European Pharmacopoeia 2010

Héparines PM moyen(Da)

Anti-Xa/anti-IIa

Anti-Xa/mg

HNF 15000 1 193 UI

Tinzaparine 6500 1.8 90 IU

Dalteparine 6000 2.5 160 IU

Enoxaparine 4500 3.6 100 IU

Nadroparine 4300 3.2 95–130 IU

Reviparine 3800 3.25 106 IU

Bemiparine 3600 9 80 IU

Keire DA and al. Caracterisation of currently marketed heparin products: Key tests for quality assurance. Anal Bioanal Chem 2011; 399:581-591

Indication enoxaparin nadroparin tinzaparin dalteparin bemiparin reviparin

General

surgery P P P P P P

orthopedic

surgeryP P P P P P

Medical

patients P - - P - -Unstable

angina,

Non Q AMIP - - - - -

Treatment

of VTE P P P P P P

Hemofil-

tration P P P P P P

Prévention

de la MTEV

traitement

FDA & EMA : HBPM et AMM

30% des chaines (PS) sont anticoagulantes mais…

les 70% restant sont-elles dénuées d’effet?

Adapted from Lovenox

pharmacopeia

Anticoagulan

anticoagula

Clinical ImpactPharmacological

Activities

30% des chaines (PS) sont anticoagulantes mais…

les 70% restant sont-elles dénuées d’effet?

Adapted from Lovenox

pharmacopeia

Anticoagulant

anticoagula

Clinical ImpactPharmacological

Activities

Activités anti-Xa et anti-IIa (penta-saccharide-AT) : 15 à 25%

75 à 85% des chaines restantes :

-Activités connues :Inhibition facteur tissulaire (TFPI); diminution facteur Willebrand circulant; action anti-inflammatoire;profibrinolytique; antiprolifératif (anti-tumoral)

- Activités non connues : 30%

HBPM : COMPLEXITE ET DIVERSITE

7,5 mg/24h* TVP, EPArixtra®

171 UI/kg/24hTVPFraxodi®

Schémas à 1 seule injection SC par jour

85 UI/kg/12hTVP, EPFraxiparine®

100 UI/kg/12hTVP±EP, SCALovenox®

120 UI/kg/12hTVP, EPFragmine®

Schémas à 2 injections SC par jour

PosologieIndicationsHBPM

Angor : angor instable en phase aiguë sans onde Q

* Si patient entre 50 et 100 kg, 5 mg si < 50 kg, 10 mg si > 100 kg

175 UI/kg/24hTVP, EPInnohep®

HBPM : TRAITEMENTS CURATIFS

All DVT Proximal DVT

Enoxaparin (N=219)

Tinzaparin (N=221)

Chirurgie Orthopédique :

Pas de Différence entre 2 HBPMD

Planes A et al. Thromb Haemost 1999; 81: 22–5

Bleeding Events

Pre- and postoperatively, no difference was observed between the two groups as regards immediate bleeding

tendency, assessed by the total blood loss in the two groups. Homologous blood requirements were similar in both

groups. All major bleeds were observed at the wound site

Enoxaparin 4000 IU anti-Xa versus tinzaparin 4500 IU anti-Xain Major Orthopedic Surgery

25,5%21,2%

Day 7 Day 30 Month 6

Enoxaparin Tinzaparin

Michalis LK et al. Am Heart J 2003;146:304–10

Katsouras C et al. Am Heart J 2005;150:385–91

P=0.015

P=0.012

P<0.001

Bleeding Events

Day 7 : No difference was found in the rate of serious hemorrhagic complications between the enoxaparin group

(3.6%) and the tinzaparin group (3.2%). Serious hemorrhagic complications related to revascularization

procedures occurred in 1 patient in the enoxaparin group and in 2 patients in the tinzaparin group

Composite Efficacy Endpoint

Death, MI, and Recurrent Angina

Enoxaparine versus Tinzaparine

dans le SCA non STEMI

Enoxaparin 100 IU anti-Xa/Kg BID versus tinzaparin 175 IU anti-XaQD in Unstable Angina / NSTE-MI (EVET study)

HBPM : COMPLEXITE ET DIVERSITE

PAS D’INTERCHANGEANBILITE

Interchangeabilité des HBPM

Ressemblance et Dissemblance

La reproduction exacte du médicament ‘’ Vivant’’ est techniquement impossible: Nous parlons donc de BIOSIMILAIRE et

non de BIOGENERIQUE

Similaire ≠ Identique

non de BIOGENERIQUE

L’Homologation doit donc être donné sur la base d’une équivalence de résultats thérapeutiques (études cliniques) et non pas seulement sur la

base d’une équivalence pharmaceutique (cas des produits chimiques)

Similaire ≠ Identique

Mesure de l’activité anti-Xa de l’enoxaprine et de ses copies

Gerotziafas et al poster 3334, 52nd ASH meeting Orlando 2010

Lovenox (3425 Da)

Enoxaparin (3694 Da)

Cutenox (3746 Da)

Dilutol (3976 Da)

Dalteparin (6281 Da)

Tinzaparin (6038 Da)

Minutes32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

Aug.05ISTHPoster

Differential Digestion of LMWHs by Heparinase-II: Drug

Development Implications

W.P.Jeske

J. Maddineni

Différences dans la distribution des poids moléculaires au sein des copies et par rapport au modèle par l’analyse en chromatographie

Procédé de Fabrication d’Enoxaparine

W.P.Jeske, J.Walenga. Pharmacodynamic Differentiation of Generic Low Molecular Weight Heparins. Abstract & Poster #75. ASH, Dec 2007.

Différences détectées dans un Modèle de saignement chez l’animal pour diverses copies.

Modèle de saignement : oreille du lapin

Le modèle de saignement de l'oreille du

lapin a été réalisé conformément à la

publication de Cade, J.F. et al (Thromb.

Res. 35:613-25, 1984.) Chaque HBPM a

été administrée en bolus IV de 5 mg/kg.

Après un temps de circulation de 15

minutes, la perte sanguine a été mesurée

sur une période de 10 minutes.

Quels en sont les risques ?

Efficacité et tolérance différentes ?

Critères de comparaison?

Critères simplifiés Critères peu discriminatifs

Critères de comparaison?

Critères simplifiés Critères peu discriminatif

‘’L’absence de preuves n’est pas la preuve de l’absence de différence’’ L. Drouet 2011

Harenberg J et al J Thromb Haemost 2013; 11: 1421–5.

RECOMMANDATIONS POUR LA

COMPARAISON DE BIOSIMILARITÉ PHYSICO-CHIMIQUE

Origine matière première connue, spécifiée et identique

Caractérisation physico-chimique par chromatographie d’affinité sur

AT, digestion sélective par héparinase, analyse par RMN, HPLC

combinée à ESI-MS

Analyse des variation inter-lots avec seuils définis

Divers Essais expérimentaux de similarité « tous tests avec

dispersion statistique »

Même ratio de disaccharides et recomposition des oligosaccharides

identique

Vérifier absence d’autres oligosaccharides ou impuretés par RMN

combinée à ESI-MS

identique

combinée à ESI-MS

identique

combinée à ESI-MS

Même ratio de disaccharides et recomposition des

oligosaccharides identique

combinée à ESI-MS

identique

COMPARAISON DE BIOSIMILARITÉ PHARMACOLOGIQUE

Mêmes activités Anti-Xa, Anti-IIa, inhibition de la génération de thrombine,

libération de FT in vitro et ex vivo, neutralisation par protamine,

interactions in vitro avec Ac TIH et tests d’immunogénicité (≥ 5 lots ≠).

Etudes de toxicité sur ≥ 2 modèles animaux et absence de ≠ sur modèles

expérimentaux standard de thrombose veineuse/artérielle et d’hémorragie.

Etudes de Phase I chez volontaires sains avec doses prophylactiques et

curatives (pdt 5 à 7 jours chacune)

En cas de différences observées lors des étapes antérieures, une étude

chirurgicale sur la MTEV post-opératoire et une étude cardiologique

préférentiellement dans l’angor instable sont requises

En cas d’AMM, mise en place d’un Plan de Gestion des Risques rigoureux et

prolongé avec suivi de pharmacovigilance collaboratif (FDA ou EMEA)

libération de FT in vitro et ex vivo, neutralisation par protamine, interactions in

vitro avec Ac TIH et tests d’immunogénicité (≥ 5 lots ≠).

En cas d’AMM, mise en place d’un Plan de Gestion des Risques rigoureux

et prolongé avec suivi de pharmacovigilance collaboratif (FDA ou EMEA)

En Pratique: un cadre bien défini

Guide UE sur HBPM biosimilaire

Études non cliniques(Études pharmacodynamiques comparatives )

1 - Études in vitroActivité anti-FXaActivité anti-FIIa

2 - Études in vivo"suitable animal venous" or "arterial thrombosis model"

(rats ou lapins, primate non-humain)Comparaison des activités anti-FXa, anti-FIIa et libération du TFPI

3 - Études toxicologiques de sécurité et de reproduction non requises.Éventuellement tolérance locale.

1 - Activités anti-FXa et anti-FIIa comme "surrogate markers" des concentrations circulantes.

• Chez volontaires sains à dose unique en crossover (sc et/ou iv)

• Marges d'équivalence pré-spécifiées et justifiées

Études cliniques

• Essai randomisé, double aveugle, en groupe parallèle

• Cadre : prévention thromboses veineuses ou artériels ou traitements des thromboses veineuses

• Patients de chirurgie à haute prévalence (hanche ou genou)

• "Composite Endpoint" : nombre total d'évènements thromboemboliques

– total DVTs (+ asymptomatic distal),

– PE and VTE-related death

• Suivi sur 60 jours pour événement tardifs

Études cliniques (Efficacité clinique)

1 - Type, fréquence et sévérité des effets secondaires

- Saignements majeurs

- Saignements non majeurs cliniquement pertinents

(évaluation centralisé en aveugle par comité d'experts)

-Tests fonction hépatique

2 - Comparaison de l'immunogénicité (référence versus copie)

- Immédiate TIH type II (plaquettes et PF4-Heparin complexAb)

- Suivi en PGR car TIH type II < 0,1%

Alger 2014 73

Études cliniques(Comparaison des profils de sécurité entre référence et copie)

1 - Suivi de pharmacovigilance

• PSUR + PGR (plan de gestion des risques)

– Suivi en PGR

» HIT II car fréquence faible (< 0,1%)

» Réactions anaphylactoïdes et anaphylactiques

2 - Extrapolation des indications

• Si comparabilité efficacité et sécurité démontrée chez patients chirurgicaux à haut risque de VTE

• Possibilité d'extrapolation aux autres indications du produit de référence (avec justification par le demandeur)

Alger 2014 74

Études cliniques (Suivi)

- Des études pharmacodynamiques- Des études toxicologiques- Des études cliniques d’efficacité et de tolérance- Un suivi de sécurité des patients et un plan de gestion des risques (PGR)

Equivalence des propriétés physico-chimiquesEquivalence de l’origine de la matière première et de la méthode de dépolymérisationEquivalence de la structure et de la séquence oligosaccharidiqueEquivalence des tests biochimiques et biologiquesEquivalence du profil pharmacodynamique in vivo

EMEA : a. Etudes non cliniques :

- pharmacodynamie comparative in vitro (anti-Xa /anti-IIa)- modèles animaux veineux et/ou artériels (anti-Xa/anti-IIa et TFPI)

b. Etudes cliniques :- étude pharmacodynamique (anti-Xa/anti-IIa et libération TFPI)- volontaires sains en cross-over - efficacité randomisé double aveugle en parallèle (TVP, prvention, TART, orthopédie…etc.)- sécurité clinique (effets secondaires, hémorragies, immunogénicité)- suivi de pharmacovigilance (PGR+++)

► HBPM : produits biologiques de structure encore non complètement caractérisée

► HBPM agents multi-cibles aux actions anti-coagulantes et non-anticoagulantes

►Production d’HBPM est issue d'un procédé de fabrication complexe et unique

à chaque fabriquant, contrôlé au plan qualité et reproductibilité aboutissant

à un mélange unique d’oligosaccharides de structure spécifique aux actions

pharmacologiques démontrées,

Conclusion

La Biosimilarité doit être démontrée à travers une exacte similitude par toute

une série d’essais analytiques précliniques et cliniques associées à un plan

de Gestion des risques (PGR) pour la surveillance des effets adverses dans

la vraie vie

A la lumière de ces données et compte tenu des standards scientifiques et

reglémentaires, la biosimilarité d’une HBPM ne se limite pas à la simple

comparaison des poids moléculaires, de l’activité anti-Xa et du ratio

anti-Xa/anti-IIa.

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