Syndrome Coronarien Aigu ST- Quel traitement anti-thrombotique ?

Martine Gilard

CHRU Brest

La Baule: 18 Juin 2011

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Plus de thromboseMoins de saignement

Moins de thrombosePlus de saignement

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Traitementoptimal

Risque thrombotique

Risque saignement

Traitementactuel

Anticoagulants

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

HNF et HBPM

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

HNF et HBPM

Eikelboom J. Lancet 2000;355:1936–42

SCA ST- : Méta analyse HNF et HBPM versus Placebo

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

HNF et HBPMSCA ST- : Méta analyse HBPM versus HNF

DC 1 mois

DC ou IDM 1 mois

Petersen et al. JAMA 2004;292:89-96.

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

HNF et HBPMSCA ST- : Méta analyse HBPM versus HNF

Saignements majeurs à 7 jours

Petersen et al. JAMA 2004;292:89-96.

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Anti XaFondaparinux

Mortalité

OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006

DC, IDM, ATC, Saignements majeurs

OASIS 5 à 6 mois

Plus de thrombose de cathéter

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-Anti Thrombine

BivalirudineACUITY PCI à 30 jours

Stone et al. Lancet 2007;369:907-19

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-Anti Thrombine

BivalirudineACUITY PCI mortalité à 1 an

Stone et al. Lancet 2007;369:907-19

0,1 1 10

Bivalirudin better UFH/Enox + IIb/IIIa better

Clopidogrel avant randomiation ou à la fin de la coro (n=3,429) 1.02 (0.69-1.50)

Clopidogrel après coro ou 30’ post ATC (n=1,044)

1.14 (0.89-2.03)

Clopidogrel après 30’ post ATC (n=519)

0.43 (0.17-1.11)

No clopidogrel (n=88) 3.20 (0.34-31.1)

Nouveaux Anticoagulants

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Steffel et al Eur Heart J 2011 Mars

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Mega et al Lancet 2009:374:29-38

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Mega et al Lancet 2009:374:29-38

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Saignements

AnticoagulantsESC recommandations

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Guidelines Eur Heart J 2010;31:2501-55

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Guidelines Eur Heart J 2010;31:2501-55

Antiagrégants

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Antiagrégants plaquettaires

• Classe des Pyridines

– Thienopyridines

Clopidogrel

Prasugrel

– Ticagrelor

Inhibiteurs du P2Y12

Antiagrégants plaquettaires

• Classe des Pyridines

– Thienopyridines

Clopidogrel

Prasugrel

– Ticagrelor

Inhibiteurs du P2Y12

Thiénopyridines

Ticlopidine

(1ère géneration)

N

SCl

Clopidogrel

(2ème géneration)

N

SCl

O

O CH3C

Prasugrel (CS-747) (LY640315)

(3ème géneration)

N

F

O

S

O

OCH3

Pro-drogue

Métabolismepré-hépatique

Esterases ds sang

N

S

O

Cl

O CHCH33CC O

PrasugrelPrasugrel

ON

S

CH 3

CO

F

85%

ClopidogrelClopidogrel

N

S

O

FO

N

S

O

Cl

O CHCH33CC

HOOC

* HS

N

O

Cl

OCH3

Métabolite actifMétabolite actif

Métabolisme Métabolisme hépatique hépatique

Cytochrome P450Cytochrome P450HOOC

* HS

N

O

F

Métabolite actifMétabolite actif

Thiénopyridines

Etude de phase I

Thiénopyridines

Brandt et al Am heart J 2007;153:66

Thiénopyridines

-20.0-20.0

0.00.0

20.020.0

40.040.0

60.060.0

80.080.0

100.0100.0

Inhi

bitio

n de

l’ A

ggre

gatio

n pl

aque

ttai

re (

%)

Inhi

bitio

n de

l’ A

ggre

gatio

n pl

aque

ttai

re (

%)

Clopidogrel Clopidogrel 300 mg300 mg

PrasugrelPrasugrel60 mg60 mg

Clopidogrel RépondeurClopidogrel Répondeur**Clopidogrel Non-répondeurClopidogrel Non-répondeur

N = 66N = 66

Phase I: étude en cross-over et Volontaires sainsTest d’agrégation plaquettaire (20 µM ADP) à 24h

Thiénopyridines

Etude de phase IIITRITON-TIMI 38: 13 600 patients

Wiviot et al N Engl J Med 2007;357:2001-15

Thiénopyridines

Wiviot et al N Engl J Med 2007;357:2001-15

Thiénopyridines

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004

Prasugrel

Clopidogrel

Jours

En

dpo

int (

%)

12.1

9.9

138 évènements

Critère primaireCritère primaireDC CV/ IDM / AVC

N=643

N=781

Wiviot et al N Engl J Med 2007;357:2001-15

Thiénopyridines

Décés cardiovasculairesDécés cardiovasculaires

Wiviot et al N Engl J Med 2007;357:2001-15

ThiénopyridinesSaignements majeurs (sauf pontages)Saignements majeurs (sauf pontages)

ThiénopyridinesTRITON-TIMI 38 et IDM

Suivi à 15 mois

Montalescot et al Lancet 2009;373:723-31

Saignements hors pontages Saignements totaux

Saignements:

Prasugrel> clopidogrel

p = 0,0033

ThiénopyridinesSous groupe des diabétiques n=3146

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 30 60 90 180 270 360 450Days

En

dp

oin

t (%

) 68 events

DC cv / IDM / AVC

Saignements majeurs

hors pontages

NNT = 46

17.0

12.2

Prasugrel

Clopidogrel

Prasugrel

Clopidogrel 2.6

2.5

Thiénopyridines

HRPost-hoc analysisPost-hoc analysis

OVERALL

>=60 kg

< 60 kg

< 75

>=75

No

Yes

0.5 1 2

Prior Stroke / TIA

Age

Wgt

Risk (%)+ 37

-16

-1

-16

+3

-14

-13

Prasugrel Better Clopidogrel Better

Pint = 0.006

Pint = 0.18

Pint = 0.36

Bénéfices: DC, IDM, AVC, Saignements majeurs

Thiénopyridines

Chez les patients ayant un SCA et devant bénéficier d’une ATC

Patient < 75 ans, > 60Kgs, sans ATCD AVC/AIT

Prasugrel

Antiagrégants plaquettaires

• Classe des Pyridines

– Thienopyridines

Clopidogrel

Prasugrel

– Ticagrelor

Inhibiteurs du P2Y12

Nouveaux antiagrégants

Un inhibiteur,de la classe des Pyridines (CycloPentylTriazoloPyrimidine)

Un inhibiteur,de la classe des Pyridines (CycloPentylTriazoloPyrimidine)

HO

HN

HO OH

O S

F

F

NN

N

NN

Ticagrelor (AZD6140)

1er antagoniste oral reversible des recepteurs ADP P2Y12

Action directe via le recepteur P2Y12 receptor – Pas de

metabolisme necessaire pour activité

DISPERSE 2 Etude double-aveugle, randomisée comparant

Ticagrelor et clopidogrel

• 50% des patients de chaque bras d’ AZD6140 arm recoivent une dose de 270 mg

• Dans le bras clopidogrel la dose de charge est de 300mg

Visitefinale+7 j

Randomisation

Visite1

J 1

Visite 2 Visite 3 Visite 4 Follow-up

1mois 2mois 3mois

AZD6140 90 mg /j

AZD6140 180 mg /j

Clopidogrel 75 mg /j

SCA ST-

<48 heures

n = 334

n = 329

n = 327

Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51

Nouveaux antiagrégants

Pas d’effet dose-response pour les saignements majeurs

0

2

4

6

8

10

1 mois

Sa

ign

emen

t to

tal (

%)

0

Suivi

Sa

ign

emen

t to

tal (

%)12

2

4

6

8

10

12

9.6%

7.7% 8.0%

10.2% 10.2%9.2%

AZD614090 mg/jN = 334

AZD6140180 mg /jN = 323

Clopidogrel75 mg /jN = 327

AZD614090 mg /jN = 334

AZD6140180 mg /jN = 323

Clopidogrel75 mg /jN = 327

Saignements mineurs* Saignements majeurs

Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51

DISPERSE 2Saignements à 1 mois et suivi

Nouveaux antiagrégants

Aucune différence significative entre les 3 groupes

DISPERSE 2Critère primaire: DC cv, IDM, AVC

Nouveaux antiagrégants

Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51

Critère primaire: DC cardiovasc/IDM/AVC

Critères secondaires: DC cv, IDM, AVC, ATC DC cv, IDM, AVC, Ischemie sevère

12-mois12-mois(Min = 6 mo, Max = 12 mo, Moy = 11 mo)(Min = 6 mo, Max = 12 mo, Moy = 11 mo)

ASA + Clopidogrel300 mg /75 mg /j600 mg si ATC

ASA + Ticagrelor180 mg /90 mg /j

SCA à moyen ou haut risque (SCA st+ st-, ATC, Tt medical, ou Pont)

(N=18,000)(N=18,000)

Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361: 1045-57

Nouveaux antiagrégants

Critère primaire: DC cardiovasc, IDM, AVC

Nouveaux antiagrégants

Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361: 1045-57

Saignements majeurs (sauf pontage)

Nouveaux antiagrégants

Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361: 1045-57

Bellemain-Appaix et al J Am Coll Cardiol 2010;56:1542-51

Bellemain-Appaix et al J Am Coll Cardiol 2010;56:1542-51

Avant chirurgie à haut risque de saignement

Durée de l’arrêt des pyridines avant chirurgie Clopidogrel: 5 jours Prasugrel: 7 jours Ticagrelor: 5 à 7 jours

Efficacité

Facteurs Cellulaires

P2Y12 efficacité

P2Y12 nombre

Dose de charge

Efficacité dans le tps

Facteurs Génétiques

H2 haplotype P2Y12

CYP2C19 génotype

Nb Pts

Facteurs Cliniques

Prescription

Compliance

Absorption

Interaction

SCA

« Résistance » au clopidogrel

« Résistance » au clopidogrel

VASP PRI (%) à J1PR

I (%

)

VASP PRI (%) à J7

Results

Omeprazole Placebo

0

20

40

60

80

100

NS

p<0.0001

50

IPP et clopidogrel

OCLA: Oméprazole Clopidogrel Aspirine 140 patients double aveugle

Gilard et al, JACC 2008;51:256-60

« Résistance » au clopidogrelIPP et clopidogrel

Meta analyse: 11 études (46 037 pts)

L’interaction des IPP est significative sur les risques cardiovasculaire, seulement chez les patients à haut risque

Hulot et al J Am Coll Cardiol 2010;56:134-43

Efficacité

Mega et al NEJM 2009;22:354-82

CYP2C19 et clopidogrelEvènements cardiovasculaires en fonction des variations

génétiques du cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

P=0.01

Collet et al Lancet 2009;24:309-17

P=0.003

FAST- MI 2005 TRITON-TIMI 38

Efficacité

Hulot et al J Am Coll Cardiol 2010;56:134-43

CYP2C19 et clopidogrelEvènements cardiovasculaires en fonction des variations

génétiques du cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

25 à 30% de la population

AntiagrégantsESC recommandations

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Guidelines Eur Heart J 2010;31:2501-55

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Guidelines Eur Heart J 2010;31:2501-55

Depending on approval and availabilityDirect comparaison between prasugrel and ticagrelor is not availableLong term FU is awaited for both drugs

• Anticoagulants: – éviter le mélange entre HBPM et HNF– Arrêter les antithrombines après l’ATC– Si fondaparinux: ajouter HNF si ATC

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Conclusion

• Antiagrégants: – Aspirine: dose de charge puis d’entretien ≤ 320 mg– Clopidogrel: dose de charge à 600 mg puis 75 à 150 mg– Prasugrel si SCA avec ATC sans ht risque hémorragique

(Age < 75 ans, Poids > 60 Kgs, sans ATCD AVC et AIT)